Faculté de médecine – A.

Mira – Béjaia
Module histoire de la pharmacie
Année universitaire : 2023 - 2024

Les grandes découvertes

thérapeutiques

Dr BENIDIRI
Les grandes découvertes
• L’hygiène
• La vaccination
• Les médicaments de la douleur
▫ Morphiniques
▫ Aspirine
▫ Paracétamol
• Les digitaliques
• Les antibiotiques
• Les anticancéreux
Inventions Pharmaceutiques
 La médecine du XIXe siècle

Faute de pouvoir soigner avec efficacité

(médicaments), la médecine du XIXe siècle
s’attache à prévenir les maladies via les vaccins et
l’hygiène médicale et publique (mouvement
hygiéniste, politiques de prévention).
Hygiène

Les scientifiques et médecins formulent des

recommandations comme :
• le lavage des mains
• la toilette quotidienne à l'eau et au savon
 le début des salles de bain et des toilettes
dans les logements (Fin XIXe siècle).
Définitions
Asepsie :
• Absence de tous germe microbien susceptible de
produire l’infection.
• Méthode, technique, visant à protéger
l’organisme de toute contamination microbienne
en particulier dans les salles d’opérations
chirurgicales.
Définitions
Antisepsie :
Ensemble des méthodes qui ont pour but de
détruire les microbes dans un organisme vivant
à sa surface.
Antiseptique :
Solution de DAKIN, eau oxygénée, eau de Javel,
alcool iodé.
L’aseptie:
Ignace Philippe Semmelweis
• Médecin hongrois (1818-1865).
• Il préconisa l’asepsie au cours de
l’accouchement.
• Il reconnut, avant les travaux de Pasteur, le
caractère infectieux de la fièvre puerpérale.
la fièvre puerpérale
• Maladie infectieuse (due à un streptocoque) qui
survient après un accouchement.
• Les antibiotiques ont pratiquement fait
disparaitre cette maladie.
 Ignace Philippe Semmelweis

- Observa que les étudiants se déplaçaient des salles de

dissection cadavériques vers les salles
d'accouchements, sans précaution particulière.
- Il remarqua que des relents cadavériques s'exhalaient
des mains des professeurs, assistants, étudiants qui
pratiquaient des dissections sur les cadavres.
- Il en conclut qu'il devait y avoir un AGENT INVISIBLE
, causant la mort et que l'on devait éviter de transférer
cet agent de la salle d'autopsie à la salle
d'accouchement.
 Ignace Philippe Semmelweis

- Il eut donc l'idée, de faire pratiquer un lavage

systématique des mains, de tous les étudiants, à l'aide
d'une solution de chlorure de calcium, partir de 1847, il
interdit aux étudiants en médecine de quitter les salles
de dissection sans s'être lavé les mains, ce qui entraîne
immédiatement une baisse significative des taux de la
mortalité qui passe de 12% à 3%. Il étend ses formalités
de désinfection à toute personne ayant été au contact
d'une malade, d'instruments de chirurgie ou de
pansements, il ordonne l'isolement des femmes
malades : la mortalité tombe à 1%.
- Semmelweis fait part de son observation à son Maître
Klin, auquel il demande de se soumettre également au
lavage systématique des mains. Klin qualifia ceci de
• Après les découvertes de Pasteur, le respect des
règles d’hygiène, au sens bactériologique du
terme, devient une urgente nécessité. Les
hôpitaux sont équipés en matériel de
stérilisation. On se préoccupe de toute la chaîne
de contamination et en premier lieu des déchets.
La construction de buanderies se généralise.
• Les étuves pour la désinfection apparaissent : le
Poupinel et l’autoclave. Le docteur Poupinel
met au point le premier stérilisateur à chaleur
sèche (170°C).
• Terrillon et Terrier introduisent l’autoclave
en 1888.
L’antiseptie:
Joseph Lister (1827-1912)
• Il préconisait (1870) des
pulvérisations phéniquées.
(acide phénique)

• Cette technique permettait de

limiter les suppurations
postopératoires et la
mortalité: diminution de 40%
Les premières vaccinations

• Les vaccins font partie des médicaments

immunologiques.
• Leur origine remonte à la fin du XVIIIe siècle.
Variole

• (variola du latin: tachetée).

• Maladie infectieuse, virale, grave, contagieuse,
souvent mortelle.
• Le corps et le visage sont couverts par une
éruption de petites vésicules pleines de liquides.
La Vaccine
• Maladie de la vache (cow pox) ou du cheval
(horse pox).
• Forme voisine mais bénigne de la variole.
• Depuis longtemps, en Angleterre comme en
France et ailleurs on avait remarqué que la
vaccine transmissible aux paysannes lors de la
traite des vaches provoquait l’immunisation
contre la variole.
Histoire de la vaccination
• Tout a commencé à la fin du XVIIIème siècle lorsqu’on
s’aperçut que des fermiers en contact avec des bovins atteints
de la « vaccine » (la variole de la vache) et qui avaient contracté
la maladie, n’attrapaient jamais la « variole humaine ».
• Comme si la vaccine, bénigne, aussi bien pour les animaux que
pour les humains, protégeait contre cette maladie beaucoup
plus grave et hautement contagieuse
• C’est alors qu’un médecin de campagne anglais, Edward
Jenner, eut l’idée en 1796 de s’inspirer de cette simple
observation et de prélever un peu de pus dans la pustule d’une
paysanne atteinte de vaccine et décida de l’inoculer à un enfant
de 8 ans : James Phipps. Ce dernier ne s’en trouva que très
légèrement affecté.
• Ce procédé était donc appelé : la
variolisation

• Il fallut attendre encore une

centaine d’années et les
expériences de Louis Pasteur
pour que l’on utilise vraiment la
vaccination.
Louis Pasteur
• 1822-1895.
• Professeur à la faculté des sciences de Lille.
• Il fait une découverte capitale:
les levures sont des êtres vivants responsables de
la fermentation.
• Il propose de chauffer le vin à 57 °C afin de tuer
les germes et résout ainsi le problème de sa
conservation, c’est la pasteurisation.
Louis Pasteur: cholera de poule
• En 1879, Il avait réussi à isoler le microbe qui était
à l’origine de la maladie et à le cultiver. Lorsqu’il
injectait sous la peau d’une poule une très petite
quantité de ces préparations, l’animal mourrait en
quelques heures. Un jour, alors qu’il voulut
recommencer son expérience, il utilisa une vieille
culture oubliée à l’air libre durant toute une
semaine. Et il s’aperçut, à sa grande surprise, que
ces poules ne tombèrent que légèrement malades
pour se rétablir ensuite.
Louis Pasteur
• Puis, Pasteur inocula d’autres cultures qui tuèrent toutes les
poules inoculées sauf celles qui s’étaient déjà remises de
l’injection des vieilles préparations oubliées. Pasteur
comprit alors que les poules infectées par des cultures de
microbes « atténués » développaient des défenses qui leur
permettaient de lutter contre ces mêmes microbes lorsqu’ils
étaient encore en pleine possession de leur virulence.

• Il baptisa son procédé « vaccination » en hommage aux

découvertes de Jenner.

• Il chercha ensuite à l’appliquer à des maladies animales

comme celles que l’on appelait alors « le rouget du porc » ou
« le charbon des ovins » et à la rage.
Louis Pasteur
• Il débute ses recherches sur la rage en 1880.
• « La moelle épinière infectée et desséchée, protège
les chiens de la maladie ».
• Le 6 Juin 1885, Pasteur reçoit la visite d’une dame
dont le fils « Joseph » a été mordu par un chien
soupçonné de porter la rage.
• Il commence les injections et 3 mois plus tard,
l’enfant sauvé.
• Pasteur présente ses travaux à l’Académie des
Sciences.
Louis Pasteur

• En 1888, l’Académie propose alors de créer un

établissement destiné à traiter la rage après
morsure : l’Institut Pasteur.
• 1894 : création de l’Institut Pasteur d’Algérie.
Les médicaments de la douleur
• Morphiniques (alcaloïdes)
• Aspirine
• Paracétamol
Les alcaloïdes
• Les alcaloïdes sont des substances naturelles,
organiques, azotés.
• Ils ont un caractère alcalin et donnent avec les
acides des sels cristallisés.
Les morphiniques
• Origine: Pavot à opium, pavot
somnifère (Papaver somniferum
L, Papaveraceae)
• Le pavot induit le sommeil,
possède des propriétés
narcotiques, antalgiques;
considéré come stupéfiant.
• Source des alcaloïdes: morphine, L'opium, latex produit
par incision de la
codéine, thébaine, papavérine… capsule avant maturité
Pavot à Opium

Champ de pavot médical

en Tasmanie, Australie
La morphine
• Premières tentatives d'isolement par Jean-François Derosne
Il parvint en 1803 à isoler un sel, le sel de Derosne, mélange
de narcotine et de morphine.

• En 1806, un autre chimiste français, Armand Seguin réussit

à séparer la morphine mais ne publia pas sa découverte.

• Le pharmacien allemand, Friedrich Wilhelm Sertürner

montra que la morphine était combinée dans l'opium sous
forme de sel de l'acide méconique et lui donna le nom
de morphium en référence au dieu des songes de la Grèce
antique « morphée »
18 • Extraction du sel de Derosne (narcotine +
morphine) par Jean-François Derosne.
0
3
18 • Extraction de morphine par Friedrich Wilhelm
Sertürner.
0
4
19 • La structure moléculaire de la morphine est établie
par le chimiste britannique Robert Robinson.
2
5
19 • Première synthèse de la morphine.
5
2
Dérivés de la hémi-synthèse de la
morphine
• La morphine est une source de nombreux
composés hémi-synthétiques.
• Exemple de l’Héroine:
- synthétisé par le chimiste allemand Dreiser en
1874 par diacétylation de la morphine.
- action analgésique 3 fois > morphine.
- commercialisée en 1898 par Bayer.
- Indication: antitussive, antalgique, traitement
de morphinomanie.
L’aspirine
• L’acide acétylsalicylique (A.A.S).
• Premier grand médicament de synthèse.
 • Pierre Joseph Leroux:
18 • Isole le PA de l’écorce de saule (Salix
Alba).
2 • Il le nomma salicine.
9
• Rafael Piria:
18 • Prépare de l’acide salicylique, à partir de
3 la salicine.
9
18 • Charles Frédéric Gerhardt:
• Synthétise l’acide acetylsalicylique.
5
3
L’aspirine
• La synthèse de l’acide acétylsalicylique est
reprise, 45 ans plus tard, par Félix Hoffman,
pharmacien des laboratoires Bayer.
• Il obtint l’acide acétylsalicylique chimiquement
pur et stable le 10 octobre 1897.
• Le mécanisme d’action de l’aspirine n’était pas
démontré jusqu’au 1971 par John Vane
(inhibition de la cyclo-oxygénase, enzyme clé de
la synthèse des prostaglandines: impliqués dans
le processus inflammatoire)
Le paracétamol
• Acétaminophène.
• Le médicament le plus vendu, en nombre de
boite, depuis les années 1990.
 • Acétanilide est synthétisé par Harmon Northrop Morse à

18 l’université de Baltimore.
• Il fut délaissé au profit de la phénacétine à cause de sa
7 néphrotoxicité ( erreur scientifique du fait de l’absence des
essais cliniques).
8
• Bernard Brodie et Julius Axelrod, démontrent que
l’acétanilide se dégrade dans l’organisme en paracétamol mais
19 aussi en phényl hydroxylamine, ce dernier est responsable de
la formation de méthémoglobine.
4 • Ils suggèrent donc aux industriels de remplacer l’acétanilide
par le Paracétamol.
8
19 • Le Paracétamol est commercialisé par Mc Neil Laboratories
sous le nom de Tylenol Children’s Elixir (sirop pour enfants
5 contre la fièvre et la douleur).

5
Les digitaliques
• Les glycosides (hétérosides) cardiotoniques.
• Une classe thérapeutique de médicament utilisée en
cardiologie.
• Un digitalique est une substance apparentée à la
digitaline, issue de la digitale (plante).
• Les digitaliques sont extraits de végétaux :
Digitalis lanata et Digitalis purpurea (la digoxine,
la métildigoxine et la digitoxine utilisés en
thérapeutique).
 Digitalis
• Le nom provient du latin digitus
« doigt », et se réfère à la facilité
avec laquelle la fleur de Digitalis
purpurea peut s’adapter à
l’extrémité d’un doigt humain.
• Bien que, l’on puisse maintenant
produire de la digitaline de façon
synthétique, la plante est encore
cultivée pour l’industrie
pharmaceutique pour la
production du médicament.
Les Digitaliques
• En 1779, WITHERING fait les premières
descriptions des effets bénéfiques de la digitale
pourprée dans les états congestifs.
• En 1867, extraction de la digitaline (digitoxine)
par Claude-Adolphe Nativelle (pharmacien
français).
Les grandes découvertes
thérapeutiques
Les antibiotiques
Les anticancéreux
Les antibiotiques
•Origine grecque anti :
« contre », et bios : « la vie »
•Une molécule naturelle ou
synthétique qui détruit
(bactéricide) ou bloque
(bactériostatique) la
croissance des bactéries.
•Un même antibiotique
peut être bactériostatique à
faible dose et bactéricide à
dose plus élevée.
• Antibiotique – antibactérien, toxicité sélective.

• Antiseptique – local, non spécifique (tue un

maximum de germe: bactéries, champignons,
virus).

• Antiviral – actif contre les virus.

• Antibiotique – antibactérien, toxicité sélective.

• Antiseptique – local, non spécifique (tue un

maximum de germe: bactéries, champignons,
virus).

• Antiviral – actif contre les virus.

• Antibiotique – antibactérien, toxicité sélective.

• Antiseptique – local, non spécifique (tue un

maximum de germe: bactéries, champignons,
virus).

• Antiviral – actif contre les virus.

• Antibiotique – antibactérien, toxicité sélective.

• Antiseptique – local, non spécifique (tue un

maximum de germe: bactéries, champignons,
virus).

• Antiviral – actif contre les virus.

Antibiotiques:
Naturels vs. Synthétiques
• Molécules naturelles, fabriquées par des micro-
organismes :
1. des champignons
2. d'autres bactéries
Seul un petit nombre des antibiotiques naturels
est utilisable en thérapeutique humaine.

•  Molécules de synthèse (dérivées ou non

d'antibiotiques naturels)
= pour contourner les problèmes de résistance.
 L’usage généralisé des antibiotiques
Introduction généralisée des antibiotiques
(après la seconde guerre mondiale)

=> un des progrès thérapeutiques les plus importants

du XXe siècle

=> ↑ l'espérance de vie de plus de 10 ans.

Découverte

• Le premier antibiotique
identifié fut la pénicilline.

• La découverte de la
pénicilline est à mettre au
crédit de Sir Alexander
Fleming en 1928.
Alexander Fleming

1. Il fut le premier à démontrer

que la moisissure Penicillium
notatum synthétisait une
substance antibactérienne.

2. Il fut le premier à concentrer

cette substance qu'il appela
« pénicilline ».
La pénicilline
Historique
La pénicilline – Historique
La chine antique:
• L'utilisation des moisissures pour traiter des
infections est connue dès la plus haute antiquité.
=> faire régresser des panaris à l'aide de peaux de
fruits moisis.
• L'efficacité de ce traitement vient de ce que
certaines moisissures, dont Penicillium,
produisent des antibiotiques. Néanmoins, on ne
pouvait alors distinguer, isoler et produire la
substance active.
Moisissures – remèdes traditionnels
• Les Arabes qui travaillaient dans les étables
utilisaient des moisissures pour traiter les
chevaux.
• En Serbie & Grèce, les moisissures du pain
étaient utilisées dans le traitement des blessures
et des infections.
• Les paysans russes utilisaient de la terre pour
traiter des plaies infectées.
La pénicilline – Historique

Moyen-âge:
L'idée d'utiliser des moisissures en tant que
traitement a été formulée par des apothicaires
comme John Parkington (Angleterre) qui fit
allusion à ce sujet dans son « Book on
pharmacology » en 1640.
La pénicilline – Historique
• Joseph Lister: (chirurgien anglais, le père de l'asepsie
moderne)
• Il décrit en 1871 que des échantillons d'urines
contaminées par de la moisissure ne permettent pas la
croissance de bactéries.
• Il décrit également l'action antibactérienne sur les tissus
humains d'une moisissure qu'il nomme Penicillium
glaucum.
• Une infirmière du Kings College Hospital, dont les
blessures ne répondent pas aux antiseptiques, est guérie
par Lister avec une substance à base de ce Penicillium.
 La pénicilline – Historique
Ernest Duchesne: (de l'École du Service de santé
militaire à Lyon)

• Il découvre les propriétés curatives d'un Penicillium

glaucum sur des porcs infectés par une Salmonella,
agent de la typhoïde, et publie ce résultat dans sa
thèse, en 1897.

• Mais il fut ignoré par l'Institut Pasteur: Il n'affirme

pas que la moisissure contient une substance
antibactérienne, mais simplement que la moisissure
protège les animaux.
La pénicilline – Historique
Ernest Duchesne:
• Il traita avec succès la typhoïde porcine, alors
que la pénicilline G, découverte par Fleming, ne
traite pas la typhoïde.
• Il injecta une moisissure contenant Penicillium
glaucum, alors que Fleming concentra la
pénicilline G de Penicillium notatum.
• Le terme Penicillium glaucum était utilisé à
l'époque pour désigner diverses moisissures,
mais pas Penicillium notatum. Il est aujourd'hui
impossible de savoir exactement quelle
moisissure Duchesne a utilisée.
La pénicilline – Historique
Alexander Flemming:
• Le 3 septembre 1928 à Londres, Alexander Fleming
remarque un halo d'inhibition autour d'une
moisissure bleu-vert qui a contaminé une culture de
staphylocoque.
• Il en conclut que la moisissure produit une
substance qui diffuse dans la gélose et inhibe la
croissance bactérienne.
• Il cultive alors cette moisissure et l'identifie comme
étant un Penicillium notatum.
La pénicilline – Historique
Alexander Flemming:
• Avec l'aide d'un chimiste, il concentre la substance
antibactérienne qu'il nommera "pénicilline".
• Il publie en 1929 dans le « British Journal of
Experimental Pathology » le premier compte rendu
de l'effet de cette substance.
La pénicilline – Historique
Alexander Flemming:
• Pendant les douze années suivantes, Flemming ne
parvient pas à mettre au point une forme stable de
pénicilline.
• Cependant il prouve que la pénicilline n'est pas
nocive pour l'animal et suggère de l'utiliser comme
antiseptique, mais aussi "en injections".
La pénicilline – Historique
Howard Florey: (pathologiste australien)
• À Oxford, Howard Florey, Ernst Chain
(biochimiste et pathologiste allemand) et
Norman Heatley (biologiste anglais) arrivent à
purifier la pénicilline sous une forme stable en
1939.

• En 1945, Fleming, Florey et Chain se partagent

le prix Nobel de physiologie ou médecine pour
leurs travaux sur la pénicilline et son application
thérapeutique.
Autres antibiotiques
Année Antibiotique
1944 Streptomycine (découverte par Waksman,
Schatz et Bugie; 1er antibiotique contre la
tuberculose)
1952 Érythromycine (isolée par McGuire de la firme
Eli Lilly; 1er macrolide)
1956 Vancomycine
1962 Quinolones
1980 Fluoroquinolones
2000 Linezolide (oxazolidinones)
Les anticancéreux
La chimiothérapie
• La chimiothérapie est l'usage de certaines
substances chimiques pour traiter une maladie.
• De nos jours et dans le langage courant, le terme
« chimiothérapie » est principalement utilisé
pour désigner les traitements médicamenteux
contre le cancer.
La chimiothérapie
• La majorité des substances chimiothérapeutiques
fonctionnent par arrêt de la mitose (division du
noyau des cellules), en ciblant efficacement les
cellules se divisant trop rapidement.
• Comme ces substances peuvent endommager les
cellules, elles sont dites « cytotoxiques ».
Certaines de ces molécules provoquent un
véritable « suicide cellulaire » : l'apoptose.
Les anticancéreux
• Le gaz moutarde
• Les antifolates
• Les alcaloïdes de Vinca
• Les taxanes
Le gaz moutarde
• Toxine développée par l’industrie militaire.
• Travaux des pharmacologistes Louis Goodman et
Alfred Gilman (1942).
• Autopsies de soldats exposés au gaz moutarde
soufré = une importante hypoplasie lymphoïde

 régression du système lymphatique

 régression du nombre de globules sanguins
 une dépression immunitaire
Le gaz moutarde
• Son nom vient du fait qu'une forme impure de ce gaz
avait une odeur qui ressemblait à celle de la
moutarde, de l'ail .
• Il est aussi nommé parfois ypérite (dérivé du nom de
la ville d'Ypres (Ieper) en Belgique où il fut pour la
première fois utilisé au combat en septembre 1914)
• L’ypérite a servi de base aux recherches menées à
l’université de Yale et qui ont conduit aux premiers
anticancéreux (agents alkylants).
Les agents alkylants
• Le cyclophosphamide, le chlorambucile et
d’autres devinrent des standards pour traiter les
patients atteints de lymphomes, de leucémies, et
à moindre échelle de tumeurs solides.
• Malheureusement ces tumeurs devenaient
rapidement chimiorésistantes à ces
médicaments.
 Les antifolates
• Une seconde approche des thérapies moléculaires
contre les cancers commença après la Seconde Guerre
Mondiale, quand Sydney Farber investigua les effets
de l’acide folique sur les leucémies.
• Cette vitamine, dite B9, a été identifiée par Lucy Wills
en 1937 comme l’élément déficient chez des patients
atteints d’anémie, et semblait stimuler la prolifération
des leucémies lymphoblastes aiguës (LLA).
Les antifolates

A la fin des années 1940, les antifolates

synthétisés, tels que l’aminoptérine puis
l’améthoptérine (méthotréxate), devinrent les
premières molécules à permettre la rémission
complète chez l’enfant atteint de LLA.
Les antifolates
• Les antifolates pouvaient supprimer la
prolifération de cellules malignes, permettant le
rétablissement du fonctionnement normal de la
moelle osseuse.
• Le mécanisme d’action des PAs antifolates était
découvert en 1958: inhibition sélective d’une
enzyme, la dihydrofolate réductase (DHFR).
Les alcaloïdes de Vinca
• Les alcaloïdes naturels de Vinca découverts dans
la pervenche de Madagascar:
▫ Vinblastine
▫ Vincristine
• Isolés en 1958.
• Leur action anti-tumorale mise en évidence en
1965.
• 1 tonne de pervenche => 1 g de vinblastine et 10g
de vincristine.
Les alcaloïdes de Vinca
• Ces PAs se lient au protéine en bloquant ainsi le
processus de mitose :
« Poisons du fuseau cellulaire »
Les Produits Naturels
• Entre 1960 et 1980, un vaste programme de
recherche est mis en œuvre au USA pour
analyser et étudier les propriétés anticancéreuses
d’échantillons de plantes du monde entier.
• Ce programme de collecte et d’analyse de
molécules extraites de végétaux et d’organismes
marins permit la découverte des taxanes en 1964
et des camptothécines en 1966.
Les taxanes
• Extrait de l’écorce de l’if ( conifère) .
• La toxicité des feuilles et de l’écorce de l’if est
connue depuis l’antiquité:
▫ Les grecs anciens pensaient que dormir sous un if
était mortel.
▫ Les gaulois enduisaient les pointes de leurs flèches
de sa sève.
Taxol
• En 1971, les chimistes Wani, Wall et Taylor
isolent la molécule active, le paclitaxel ou Taxol®
à partir de l’écorce de l’if du pacifique.

• 100mg/kg => inexploitable à grande échelle .

Les taxanes
• La révolution vint de Pierre Potier (Directeur de
l’Institut de Chimie des Substances Naturelles)
• Au milieu des années 80, il fut le premier à en
proposer une hémi-synthèse.
• Il découvrit que l’on pouvait extraire des feuilles
de l’If européen (Taxus baccata) une molécule
apparentée, la 10-désacétyl-baccatine III (DAB
III), et la transformer en peu d’étapes et en
grandes quantités en Taxol.
Docetaxel ( taxotère®)
• Potier mit en évidence parmi les composés
intermédiaires de cette hémi-synthèse, un
composé non-naturel plus actif que le Taxol lui-
même et présentant un spectre d’activité plus
large => docetaxel (2 x plus actif que le
paclitaxel )
• Il constitue actuellement le principal traitement
de nombreux types de cancers (11 indications
dans le traitements de 5 tumeurs majeures)
Feuilles d’If européen
Résumé
• L’ère de la chimiothérapie a commencé dans les
années 1940 avec les premières utilisations des
gaz moutarde azotés et des antifolates.
• Le développement de nouveaux médicaments
anticancéreux est alors passé d’une recherche à
petit budget supportée par les gouvernements, à
une industrie multimilliardaire.