Chapitre 8:

HETEROCYCLES
SATURES
INTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES

1- Cycles à 3 ou 4 sommets
1-1- Relations structure-réactivité
1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités
1-2-2- Régiochimie
1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation
1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets
2-1- Conformation des cycles à 6 sommets
2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés
2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation
2-4- Exemples d’intérêt biologique

hétérocyles composés chimiques très importants

très variés et abondants à l’état naturel

place majeure dans l’industrie des colorants et des produits pharmaceutiques

un quart des publications de chimie organique

Hétéroatomes les plus fréquents : N, O, S

chimie complexe très dépendante de la structure considérée

 
facteurs structuraux influençant la réactivité
la nature des hétéroatomes le degré de saturation du cycle
H H
H
N N N
N O S

saturé partiellement insaturé

saturé

la taille du cycle le nombre d’hétéroatomes

H H H H

H H N N N N

N N N
etc...

N N

le nombre de cycles
N N

monocycle bicycle etc...

hétérocycle abordés

nombre et nature des hétéroatomes = 1 ou 2 hétéroatomes (N et O)

degré de saturation = saturé ou insaturé

taille = 3 à 6 sommets

nombre de cycles = 1 ou 2

 
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1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation
1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets
2-1- Conformation des cycles à 6 sommets
2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés
2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation
2-4- Exemples d’intérêt biologique

cycles très réactifs

forte contrainte angulaire
tendance à s’ouvrir facilement
cycles à 3 sommets plus contraints que cycles à 4 réactivité plus importante

différence d’électronégativité
___ δ− δ+ δ−
liaisons carbone-hétéroatome (C Z) polarisées Z Z
C voisins de Z électroniquement appauvris
sensibles à l’action des nucléophiles
δ+ δ+ δ+

Z posséde au moins un doublet d’électrons libres Z Z Z=N H

ou
propriétés de basicité et de nucléophilie
Z =O

cas des cycles azotés non substitués sur l’hétéroatome H a caractère acide arrachement
en présence d’une base forte (NaH par exemple).
+ +
Hδ Hδ
− N δ−
Nδ

 
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2-2-1- Cycles azotés
2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation
2-4- Exemples d’intérêt biologique

attaque de Nu ouverture du cycle

Z Z

Nu Nu

Nu
Z Z Nu

H2O, H H2O, H

Nu
HZ HZ Nu

 
 nombreux nucléophiles peuvent être utilisés
R
(CH2)n H (CH2)n OH (CH2)n N
R'
HZ HZ HZ

R
H
NH
(LiAlH4) HO R'

(CH2)n
n = 1 : oxirane ou aziridine
n = 2 : oxétane ou azétidine

RLi ou RMgX
Li
ou
(CH2)n R Z = O ou NR Z
Z = NH MgX
HZ
(CH2)n

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1-4- Exemples d’intérêt biologique
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2-4- Exemples d’intérêt biologique

 
 cycle symétrique addition sur l’un ou l’autre des C même composé
Z

R R
R ZH
Nu
ZH R
Nu idem
R

R Nu
chacun des C mono substitué par alkyles différents régiochimie faible et peu prévisible

R R'
R ZH
Nu
ZH R'
Nu R

± 50% R' ± 50% Nu

cycle dissymétrique par le nombre de substituants présents sur chacun des C

prédiction possible de la régiochimie liée à l’absence ou la présence d’une catalyse
acide
Sans catalyse acide :
orientation de l’addition régie par effets stériques
addition du Nu préférentiellement sur le C le moins encombré
Z Z
R'

R R"
R
Nu Nu

ZH ZH
R'
R"

R R
Nu
majoritaire Nu majoritaire

 
 Avec catalyse acide (H2SO4 cat.) :
Z protoné deux phénomènes :
augmentation de la polarisation des liaisons C____Z réactivité accrue
compensation électronique de la charge par C voisins
plus importante de la part du C ayant la plus grande densité
électronique (C le plus substitué) appauvrissement électronique attaque du Nu favorisée
régiochimie inversée par rapport aux réactions en absence de catalyse

Z H Z

R R

Nu

ZH
Nu
majoritaire
 

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2-4- Exemples d’intérêt biologique

 
 mécanisme généralement SN2
processus concerté
inversion de configuration selon Walden (inversion géométrique) du C attaqué

SN2 avec inversion SN2 avec rétention

de configuration absolue de configuration absolue
O O
R R
C C C C
H CH3 H CH3
H3C CH3 H3C CH3
HO H3CH2C MgBr
puis H2O, H puis H2O, H
H OH H OH
H3C H3C
C C C C
S CH3 R CH3
HO CH3 H3CH2C CH3
majoritaire majoritaire

mécanisme S N 1 réaction acido-catalysée

+
C susceptible de se former fortement stabilisé par conjugaison

O O
H H5C6
CH2OH
S HO
H5C6 H5C6
H3COH
HO HO

H
OCH3 H5C6 CH2OH
HO
H5C6 S R
HO CH2OH
OCH3
racémique

 
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2-2-2- Cycles oxygénés

2-3- Préparation
2-4- Exemples d’intérêt biologique

cf. formation des oxiranes par action de RCO3H sur C=C

SNi stréréochimie selon SN2 (attaque anti du doublet de l’atome Z)
Z
Z
(CH2)n X (CH2)n
X

exemples : oxiranes à partir de bromydrines

HO H Na O H
CH3 NaH CH3

H H
H3C Br Br
H3C

NaBr

H H
H3C CH3

 
 exemples : aziridines quelques différences
N suffisamment nucléophile pour réagir par SN en absence de base
dérivé halogéné préparé in situ
après cyclisation aziridinium très réactif retour possible au produit acyclique
mise en place d’un équilibre
solution solvant protique polaire (ROH par exemple)
-
solvatation du Cl libéré impossibilité de réattaquer l’ aziridinium
R R

HN H SOCl2 HN H
CH3 CH3

H H
H3C OH SO2 + HCl H3C Cl

R H R
KOH (1 éq.)
N N

H H H H
H2O + KCl
H3C CH3 H3C CH3
Cl
 

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2-3- Préparation
2-4- Exemples d’intérêt biologique

 
forte réactivité cycles à 3 sommets est mise à profit
soit lors de synthèses de composés biologiquement actifs
soit directement dans le milieu biologique
exemple synthèse de la caryolysine
attaque nucléophile de la méthylamine sur l’oxirane

O H3C NH2 OH
H 3C N

H
O

Cl OH
SOCl2
H 3C N H 3C N

Cl OH
caryolysine
agent anticancéreux

forte réactivité cycles à 3 sommets est mise à profit

soit lors de synthèses de composés biologiquement actifs
soit directement dans le milieu biologique
caryolysine injection intraveineuse disparition très rapide du plasma
transformation en aziridium attaque par les groupements Nu de l’ADN
inhibition de la réplication de l’ADN et de sa transcription en ARN
blocage de la multiplication cellulaire
caryolysine classée dans la catégorie des « agents alkylants »
Cl
Cl
milieu aqueux H3C
H3C N N
SNi Cl
Cl

Nu ADN

Nu ADN Cl

H3C N H3C N

Nu ADN Nu ADN
 
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2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation
2-4- Exemples d’intérêt biologique

conformations privilégiées mêmes considérations que dans le cas des carbocycles.

exemple : N-méthylpipéridine
CH3 préférenciellement en équatorial car plus encombrant que doublet libre de N

N
CH3
N
H
H CH3

 
 cas particulier C voisin de Z substitué par un hétéroatome
exemple : 2-chlorotétrahydropyrane conformation majoritaire avec Cl axial
phénomène appelé effet anomère
expliqué par des considérations d’ordre électronique et orbitalaire

O
O Cl

Cl

effet anomère chez les hydrates de carbones (ou glucides, oses, sucres)
cas du glucose 1 CHO 6 CH OH CH2OH
2
5 O H O OH
2 R H H
H OH
4 H S 1 H R 1
3 S OH H OH H
HO H OH H
HO HO
3 2
4 R H OH OH
H OH H
α-D-glucopyranose β-D-glucopyranose
H
5 R
OH Projections de Haworth
(utilisées pour les formes cycliques)

6
CH2OH
Projection de Fischer
(utilisées pour les formes ouvertes)
formes α et β = couple d’épimères (diastéréoisomères ne différant que par la configuration

absolue d’un seul C*)

sucres : épimères au niveau du C 1 = anomères

dissolution dans l’eau soit anomère α soit anomère β du D-glucopyranose au bout de
quelques heures mélange des anomères α et β +
? trace de la forme ouverte phénomène
appelé mutarotation s’explique par le passage par la forme ouverte du sucre

 
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principales caractéristiques idem que pour les cycles plus petits

polarisation des liaisons C____Z
propriétés de basicité et de nucléophilie
acidité de l’atome d’hydrogène porté par un azote
une différence majeure cycles à 5 ou 6 beaucoup moins contraints
très peu réactifs pas de réactions d’ouverture de cycle

 
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basicité : généralement plus basiques que leur homologue acyclique

explication libre rotation dans le cas des amines acyclique
gène stérique plus importante au voisinage du doublet de N

N H 3C N
N H3C CH2 N
H CH2 H
H H 3C CH2 H
H3C CH2
pyrrolidine diéthylamnie
pyrrolidine
(pKa = 11,3) diéthylamine
(pKa = 11,3) (pKa = 10,5)
(pKa = 10,5)

 
 nucléophilie des cycles azotés : semblable à celle des amines IIaires acycliques
réactions similaires
exemple :

C O
Cl R
N H N

HCl O

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 très faible réactivité utilisation comme solvant polaire aprotique bonne
solvatation des cations meilleure libération de la base associée au cation

n-Bu Li
(CH2)n action
ou
H K basique
etc... O
O (CH2)n (CH2)n
B A O O B
(CH2)n A
solvant O
n = 3 : tétrahydrofurane
n = 4 : tétrahydropyrane
(CH2)n

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 adaptation des méthodes utilisées pour préparer les cyclanes produit de départ
incluant un hétéroatome
par réduction de leur homologue insaturé

N N

H2, Pt

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Pyrrolidine nucléophilie utilisée pour la synthèse de substances médicamenteuses
exemple : synthèse du clémizole agent antihistaminique

H
O O
N

o-H2NH4C6 C Cl o-H2NH4C6 C N
N CH2 N CH2

CH2 CH2
p-ClH4C6 HCl p-ClH4C6

N
N
CH2

CH2

p-ClH4C6
H
exemple : noyau présent dans la structure
N
d’un acide aminé naturel : la proline CO2H

Pipéridine hétérocycle le plus fréquemment rencontré dans les agents pharmaceutiques

exemple : synthèse du diphénoxylate (Diarsed®) agent antidiarrhée

C6H5

CH2 CH2
C
H H2C OH H2C CN
O C6H5
N N N

H5C6 CO2C2H5 H 5C 6 CO2C2H5 H5C6 CO2C2H5

 
Tétrahydrofurane présent dans la structure du naftidrofuryl (Praxilène®)
agent vasodilatateur

O CH2 O CH2
CH(CO2C2H5)2 H2, Pt/C CH(CO2C2H5)2

CH2
CH2 N(C2H5)2

O CH2 CO2
CH
CH2