Opioïdes: Surdose et prise

en charge de la
dépendance

Dr. Maysaloun Merhi – Octobre 2017

Note: Ce cours contient une modification d'un cours donné à l'Université de
Sydney - 2009 ©

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Introduction
•  Les opiacés sont des médicaments dérivés directement du
pavot à opium (papaver sominiferum), par ex. la morphine et
la codéine
•  C'était l'un des rares médicaments efficaces qu’on pouvait
offrir aux paBents, il était uBlisé pour traiter la fièvre, la
diarrhée, la douleur et comme sédaBf.
•  Il était considéré moins dangereux et moins douloureux que
les autres thérapies standard disponibles
•  C'était aussi moins cher qu'une visite chez le médecin
•  Les opioïdes sont principalement uBlisés pour leurs effets
analgésiques, mais aussi pour leurs propriétés anBtussives.
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Introduction
•  La morphine a été purifiée pour la première fois à parBr de
l'opium en 1804
•  C'est l'alcaloïde le plus répandu dans l'opium, représentant
environ 10-16% du poids total de l'opium brut
•  la diacétylmorphine - l'héroïne - est produite à parBr de la
morphine

Morphine Heroin
Introduction
•  Les opioïdes foncBonnent de manière similaire aux composés
endogènes que nous avons dans notre corps appelés
endorphines
•  Ils se lient à des récepteurs spécifiques dans le système
nerveux central et périphérique.
•  La plupart des récepteurs opioïdes se trouvent dans le
système nerveux central et dans le tractus gastro-intesBnal.
•  Il existe trois grandes classes de récepteurs opioïdes
•  Les récepteurs les plus importants en termes d'acBons des
opioïdes sont les récepteurs Mu (μ) (μ1 et μ2)

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 Agonistes, agonistes
partiels, antagonistes
•  Les opioïdes produisent leur effet en agissant sur les
récepteurs opioïdes du système nerveux
•  Le récepteur μ -opioïde le plus important
•  Agonistes
•  se lie au récepteur et sBmule l'acBvité physiologique
•  Héroïne, morphine, méthadone, codéine
•  Agonistes par-els
•  se lie au récepteur mais ne produit pas de sBmulaBon maximale
•  Buprénorphine
•  Antagonistes
•  n'ont pas d'effet pharmacologique intrinsèque, mais se lient au 6
récepteur et peuvent bloquer l'acBon d'un agoniste
•  Naltroxone, Naloxone
 Introduction
•  Les récepteurs mu sont concernés par l'analgésie, l'euphorie, le centre
médullaire de la toux, la foncBon respiratoire, dans le tractus gastro-
intesBnal et dans les terminaisons nerveuses sensorielles.
•  Ils sont impliqués avec:
• μ1 - Analgésie supraspinale, analgésie périphérique, sédaBon et euphorie
• μ2 - Analgésie spinale, dépression respiratoire, moBlité gastro-intesBnale,
bradycardie, prurit
•  Le processus de liaison implique des protéines G. Les protéines G sont
liées aux récepteurs opioïdes situés sur les membranes cellulaires.
•  Lorsque le récepteur opioïde est sBmulé par un opioïde, la protéine G
déclenche certains effets cellulaires - mécanismes inhibiteurs è
diminuBon de la respiraBon, sédaBon, etc.
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 Pharmacocinétique
•  Les opioïdes sont bien absorbés après ingesBon et injecBon.
•  Ils peuvent également être inhalés (l'héroïne est souvent fumée) et
peuvent être absorbés par voie cutanée
•  Ils sont métabolisés par le foie et certains métabolites jouent un rôle
acBf dans les effets et la toxicité de l'opioïde:
•  le propoxyphène et la mépéridine produisent des métabolites toxiques
•  la codéine est métabolisée en morphine
•  La morphine en un composé plus acBf: morphine-6-glucuronide
•  L'excréBon se fait principalement par voie rénale
•  l'héroïne intraveineuse a`eint son maximum en moins d'une minute
(elle est très liposoluble et traverse la barrière hémato- 8
encéphalique). Au cours des 20-30 minutes suivantes, l'héroïne est
converBe en morphine
 Effet pharmacologique
•  Les opioïdes produisent les effets suivants:
•  Somnolence et analgésie sans perte de conscience,
•  Analgésie périphérique,
•  Myosis dû à la sBmulaBon du nerf oculaire parasympathique,
•  DiminuBon de la température du corps,
•  diminuBon de l'acBvité musculaire,
•  Dépression respiratoire,
•  Dépression du réflexe de la toux.
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 Effet pharmacologique - suite
•  Nausée et vomissements
•  Diminution de la tension artérielle et vasoconstriction
•  La fréquence cardiaque est diminuée, tout comme la
force de contraction.
•  Les opioïdes augmentent l'activité parasympathique
tout en diminuant l'activité sympathique.
•  Diminution de la motilité gastro-intestinale,
diminution de la sécrétion biliaire et pancréatique
•  Prurit
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Effet pharmacologique - résumé

Les opioïdes ralenBraient alors la fréquence cardiaque,

diminueraient la force de contracBon myocardique et
abaisseraient la tension artérielle. L'hypotension
orthostaBque est fréquente. Le débit et la profondeur
respiratoires seraient diminués. La température du corps
diminuerait. Le paBent éprouverait un soulagement de la
douleur et serait somnolent. Il peut se senBr nauséeux et
vomir. Une rétenBon urinaire, une consBpaBon et les
démangeaisons sont possibles.

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 Effets toxiques
•  Dépression respiratoire. La mort par surdose d'opioïdes est
presque toujours due à une dépression respiratoire
•  Œdème pulmonaire non cardiogénique (NCPE): Il s'agit d'une
d’un effet peu fréquemment observé dans les surdoses d'héroïne
•  Effets cardiovasculaires. Bien que les opioïdes puissent abaisser
la tension artérielle et provoquer une bradycardie, ces effets ne sont
généralement pas graves. Fentanyl est le plus susceptible de
provoquer une hypotension significative alors que la mépéridine
l’est moins probablement
•  Effet de stabilisation de la membrane. La propoxyphène et son
métabolite, la norpropoxyphène, provoquent un blocage des canaux
ioniques du sodium dans le myocarde. Cela produit une stabilisation
de la membrane cardiaque (connue sous le nom quinidine-like- 12
effect) et entraîne une inotropie négative et une prolongation de
QRS - ces effets sont courants dans les surdoses de propoxyphène.
 Effets toxiques - suite
•  Convulsions: complication non fréquente: habituellement due à
l'hypoxie. Un surdosage de mépéridine (métabolite=normépéridine),
de propoxyphène et de tramadol provoque des convulsions
•  Myosis
•  Hypothermie
•  Contamination de la plaie
•  Leucoencéphalopathie toxique
•  Rhabdomyolyse et insuffisance rénale: La rhabdomyolyse se
produit lorsqu'il y a une lésion musculaire et que le contenu des
myocytes fuit dans le plasma; C'est une cause fréquente
d'insuffisance rénale.
•  Les contaminants è répondent aux doses standard de naloxone

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 Effets toxiques - suite
Ø  Coma, dépression respiratoire et myosis; ce sont les
caractéristiques d'une surdose d'opioïdes.

Ø Expositions mortelles
•  La plupart des expositions mortelles aux opioïdes sont dues
à l'héroïne, et la grande majorité d'entre elles sont survenues
lorsque le médicament a été administré par voie intraveineuse
- bien que des décès aient été signalés par voie intranasale et
orale.
•  La consommation de drogues multiples est courante - l'alcool
et les benzodiazépines sont des co-ingérants fréquents.
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Héroïne et cocaïne: le speedball

•  La combinaison de l'héroïne et de la cocaïne s'appelle

speedball
•  Les utilisateurs rapportent que la combinaison des deux
produit entraine un niveau de plaisir plus élevé et que
l'héroïne peut aider à atténuer les effets
sympathomimétiques inconfortables de la cocaïne.
•  Cette combinaison a longtemps été considérée comme
particulièrement dangereuse, mais il y a en fait très peu
dans la littérature médicale à l'appui de cette affirmation

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Traitement d’un surdosage d'opioïdes
•  La naloxone est un antidote spécifique contre l'empoisonnement
aux opioïdes
•  La naloxone est un dérivé de l'oxymorphone et un antagoniste
compétitif au niveau des récepteurs opioïdes Mu
•  La naloxone se lie aux récepteurs opioïdes et empêche les
opioïdes de s'y lier. Elle ne produit aucune action
pharmacologique propre
•  En se liant préférentiellement aux récepteurs Mu, il réduit la
dépression du système nerveux central, la dépression
respiratoire et la bradycardie causées par un opioïde

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 Traitement d'overdose d'opioïde
•  Indications: La naloxone doit être administrée aux patients qui
ont ingéré une quantité toxique d'un opioïde et qui présentent
des signes de troubles respiratoires.
•  L'objectif principal de l'administration de naloxone est d'assurer
une oxygénation adéquate, et non de restaurer la pleine
conscience du patient.
•  La restauration de la pleine conscience peut être très
inconfortable pour le patient (agitation, diaphorèse, céphalée,
tachycardie, tremblement, nausée et vomissement) et
potentiellement dangereuse pour le personnel (comportement
confus et / ou agressif du patient).
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Traitement d'overdose d'opioïde
•  Contre-indications de Naloxone:
•  Il n'y en a essentiellement pas
•  Sauf : éviter l'utilisation de naloxone pour restaurer la pleine
conscience.
•  Les effets indésirables de Naloxone:
•  La naloxone est une drogue très sûre
•  Chez des volontaires humains, des doses excessivement
élevées ont produit très peu d'effets secondaires mineurs:
•  Effets gastro-intestinaux: les nausées et les
vomissements sont des effets secondaires courants de
la naloxone
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•  L'agitation et la confusion sont courantes et peuvent
être dangereuses pour le personnel et le patient.
 Traitement d'overdose d'opioïde
Dose de naloxone
•  La dose recommandée de naloxone est variable selon la
source
•  Une dose standard est souvent indiquée comme 0,4-2 mg IV
•  Cette dose peut être répétée à des intervalles de 2 à 3
minutes jusqu'à ce qu'un total de 10 mg ait été atteint
•  Cependant, d'autres données notent que 0,4 mg est une
quantité qui produira un sevrage chez un patient opioïde, et
0,05 mg IV est recommandée, suivi de doses de 0,4 et 2 mg.
•  La meilleure recommandation serait de commencer par la
dose la plus faible qui inverse la dépression respiratoire et 19
qui évite le sevrage.
Traitement à la naloxone
Coma, bien sûr, comporte ses propres risques,
mais les patients qui succombent à des doses
toxiques d'héroïne meurent en raison d'une
dépression respiratoire, et non parce qu'ils sont
dans le coma.

Rappel: l'objectif du traitement par la

naloxone n'est pas le traitement du coma et
rétablissement de la pleine conscience; c'est
de rétablir et de maintenir une respiration 20
adéquate et d'assurer l'oxygénation du
patient
Traitement à la naloxone
•  La plupart des surdoses d'opioïdes répondront d'une
certaine manière à une dose allant jusqu'à 10 mg de
naloxone, mais il existe des exceptions: la naloxone a
ses effets les plus importants sur les récepteurs Mu et:
•  propoxyphène et pentazocine se lient plus étroitement
aux récepteurs kappa et delta è Les surdosages avec
ces médicaments peuvent nécessiter des quantités de
naloxone supérieures à la normale
•  Oxycodone et fentanyl (narcotiques puissants)
peuvent également être réfractaires à de fortes doses
de naloxone 21
Traitement à la naloxone
Voies d’administration:
•  La naloxone peut être administrée par voie IV, SC, IM, par
voie orale, endotrachéale, intralinguale, intranasale,
entérale, transdermique, sublinguale et par nébulisation
•  Pour les cas de surdosage aigu d'opioïde, les voies
parentérales sont préférées.
•  Traditionnellement dans le cas d'un surdosage
symptomatique, la naloxone a été administrée par voie
intraveineuse.
•  Occasionnellement, les voies IM ou SC peuvent être
utilisées pour prolonger l'effet, mais le début de l'action sera 22
plus lent que la voie IV.
Traitement opioïde de la douleur
chronique: Préoccupations majeures

•  Dépendance
•  Tolérance
•  Effets neuropsychologiques
•  Symptômes
•  Nausées, vomissements, constipation
•  Vertiges, transpiration
•  Démangeaisons, etc.

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 DéDinitions
•  Dépendance (abus)
•  Perte de contrôle sur l'usage de drogues
•  Utilisation compulsives de drogues
•  Utilisation continue malgré les dommages

•  Dépendance physique
•  L'arrêt du médicament conduit à un syndrome de
sevrage

•  Tolérance
•  Moins d'effet après une utilisation prolongée; 24

Augmentation de dose requise pour maintenir l'effet

 Dépendance
≥  3 survenant à n'importe quel moment au cours d’une période de
12 mois
1.  Tolérance
2.  sevrage
3.  Opioïdes pris en plus grandes quantités ou plus longtemps que
prévu.
4.  Désir persistant ou tentatives infructueuses pour réduire ou
contrôler l'utilisation.
5.  Une grande partie du temps est consacrée aux activités
nécessaires pour obtenir des opioïdes, utiliser des opioïdes ou
se remettre de leurs effets.
6.  Les activités sociales, professionnelles ou récréatives
importantes sont abandonnées ou réduites en raison de
l'utilisation d'opioïdes.
7.  L'utilisation d'opioïdes est maintenue malgré la connaissance
des méfaits causés ou exacerbés par les opioïdes. 25
Effet des opioïdes
Ø  Opioïdes et fonc-on neuropsychologique
•  PréoccupaBons: performance psychomotrice, foncBon
cogniBve, troubles affecBfs

Ø  Opioïdes et fonc-on endocrinienne

•  Les opioïdes abaissent les taux de testostérone chez les
animaux et les héroïnomanes
•  Les opioïdes peuvent entrainer une perte de libido et une
impuissance chez les hommes; aménorrhée et l'inferBlité chez
les femmes.
•  Faible taux de testostérone: faBgue, perte de masse
musculaire, troubles de l'humeur, ostéoporose
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Ø Nausées, vomissements, verBges, démangeaisons,
transpiraBon, dysphorie, consBpaBon
Liste de contrôle des symptômes de détresse
pendant l'analgésie opioïde (symptom
distress)

Symptôme Aucun Léger Modéré Sévère

Nausea

VomiBng

Dizziness

Drowsiness
27

Jamison, Katz, 1998

 Conclusions
•  Les opioïdes sont généralement des médicaments
sûrs.
•  La réponse au traitement semble durable; cependant,
la tolérance n'a pas été systémaBquement étudiée.
•  Des échelles de détresse ou de toxicité doivent être
uBlisées pour évaluer l'effet global du traitement.
•  La dépendance, la préoccupaBon majeure dans le
traitement chronique, n'a pas été étudiée en uBlisant
des méthodes légiBmes.
•  Les endocrinopathies peuvent être la majeure
toxicité des opioïdes au niveau des organes corporels 28
 Effets et sevrage opioïdes

Effets opioïdes Sevrage des opioïdes

•  Analgésie •  Douleur accrue
•  Sédation •  Agitation, mauvais
•  Euphorie sommeil
•  Pinpoint élèves •  Dysphorie
•  Faible BP •  Pupilles dilatées
•  Peau sèche, bouche, •  BP accrue
ò urine •  En sueur, ñ urine
•  Constipation, action •  Diarrhée, crampes
ò bowel abdominales
•  Nausées •  Nausées 29
Vomissements Vomissements
 30

Source: NSW Department of Health (2007) NSW Drug and Alcohol Withdrawal Clinical Practice Guidelines
 Qu'est-ce que l'héroïne?
Di-acétylmorphine

•  Opiacé semi-synthétique
•  obtenu par acétylation de la morphine, le
principal alcaloïde issu du pavot à opium
•  Vaste majorité des effets = morphine

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Traitement de
substitution

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 Buprénorphine

•  Agoniste partiel au niveau du récepteur µ

des opioïdes
•  Une faible activité intrinsèque
•  n'active que partiellement les récepteurs

•  Haute affinité pour le récepteur µ

-  Se lie aux récepteurs plus étroitement que
les autres opioïdes

-  Développé dans les années 1980 comme

analgésique 33
 LAAM
•  Levo-alpha-acétylméthadol (LAAM) est un
congénère de la méthadone à longue durée
d'action
•  Deux métabolites actifs sont responsables de la
plupart des effets de LAAM
•  nor-LAAM (demi-vie> 30 heures)
•  dinor-LAAM (demi-vie> 100 heures)
•  La molécule mère (également active) et les
métabolites ont tous une affinité sélective pour le
récepteur opioïde µ
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White JM and Lopatko OV (2007) Expert Opin Pharmacother., 8(1):1-11. Review

 LAAM

•  Administré comme une solution orale

•  LAAM peut être administré tous les deux jours, ou
trois fois par semaine.
•  Au moins aussi efficace que la méthadone dans le
traitement d'entretien aux opiacés
•  Le médicament initial a prolongé l'intervalle QT (une
cause potentielle des cas de torsades de pointes) et
a ensuite été retiré par le fabricant.
•  Il existe un potentiel d'utilisation thérapeutique du
métabolite nor-LAAM et de réintroduction du LAAM
avec une surveillance attentive.
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White JM and Lopatko OV (2007) Expert Opin Pharmacother., 8(1):1-11. Review