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Interaction contenant-contenu. I. Réglementation.

Article  in  S.T.P. Pharma Pratiques · January 2007

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11 authors, including:

Francois Caire-maurisier Marc G J Feuilloley

Pharmacie centrale des armées Université de Rouen
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L. Pisarik
Sanofi
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Probiotics and antimicrobial substances View project

The metabolomic approach to understand the environmental influence on healh, disease and well being View project

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 Interaction contenant-contenu
I. Réglementation
Commission SFSTP, A. Laschi, N. Senhal
A. Alarcon, B. Barcelo, F. Caire-Maurisier, M. Delaire, M. Feuilloley, S. Genot, C. Lacaze, L. Pisarik, C. Smati
L ors d’une demande d’autorisation de mise sur le
marché d’un nouveau produit pharmaceutique ou
suite à des modifications touchant le conditionne-
ment, des études de compatibilité entre le contenant
et le contenu sont requises. Cet article résume les
exigences des principaux textes des trois grandes
régions du globe (Europe, États-Unis et Japon) et
montre la complexité de la mise en œuvre de ces
textes.
Mots clefs : Interaction contenant-contenu – Réglemen-
tation – Conditionnement – Compatibilité – Contenants
plastiques – Médicaments – Produits alimentaires.
I I
Introduction
Pour un médicament, les études d’interactions
contenant-contenu sont des éléments parmi d’autres
à fournir dans le dossier de demande d’autorisation
de mise sur le marché. Puis, après AMM, toute modi-
fication touchant le conditionnement peut nécessiter
également de fournir des informations aux autorités
dans le cadre des variations.
Des textes réglementaires pharmaceutiques sont
disponibles en Europe (EMEA-CPMP, Pharmacopée
européenne) et aux États-Unis (FDA-CDER, USP).
Aujourd’hui il n’y a pas de réglementation spécifique
et précise issue d’ICH (International Conference on
Harmonisation) s’appliquant dans les trois régions :
Europe, Amérique du Nord et Japon.
Dans le domaine alimentaire, on trouve des
textes en Europe et aux États-Unis publiés par des
organismes ou administrations réglant ce secteur
d’activité.
II
Le principe : exigences
réglementaires/risque
Les exigences réglementaires concernant le médi-
cament et son conditionnement primaire sont issues
des domaines pharmaceutique et alimentaire. Elles
STP PHARMA PRATIQUES - volume 17 - N° 3 - mai-juin 2007
laschi-senhal I 1
Container-content interaction
I. Regulation
C ontainer-content compatibility studies are re-
quired for the submission of a new product marke-
ting authorization file or a change relating to the pri-
mary packaging. This article summarizes the main
regulatory publications for the three main world
regions (Europe, the USA and Japan) and shows the
complexity for their technical implementation
Key words: Extractables and leachables – Regulatory
– Packaging – Compatibility – Plastic containers – Drug
products – Foods.
Introduction
For a pharmaceutical product, the container/content
interaction studies represent one part of the dossier
submitted for a marketing authorization. Then, after
the MA, any packaging modification can also make it
necessary to provide the authorities with information,
as part of the variation.
Several pharmaceutical regulatory publications
are available in Europe (EMEA-CPMP; European
Pharmacopoeia) and in the United States (FDA-
CDER, USP). Today, there is no specific and accurate
regulation coming from ICH (International Commit-
tee of Harmonization) applying in the three regions:
Europe, Northern America and Japan.
In the field of food, some publications can be
found in Europe and in the United States.
II
The principle: regulatory
requirements/risks
Regulatory requirements for drug products and
related primary packaging come from the food and
pharmaceutical fields. They determine a high quality
1
18/06/07 13:50:55
 Interaction contenant-contenu
I. Réglementation
déterminent un niveau élevé de qualité et permettent
de maîtriser les risques de toxicité.
Ces exigences s’appliquent à différentes étapes de
la vie du médicament :
- au cours du développement lors du choix du con-
ditionnement (compatibilité, stabilité du produit et
le cas échéant impact d’un traitement type stérilisa-
tion) ;
- au cours de la fabrication lors de la vérification de
la conformité des récipients et fermetures aux mono-
graphies en vigueur (pharmacopées ou internes) ;
- au cours de toute modification touchant le condi-
tionnement et susceptibles d’impacter sur la qualité
et l’innocuité du médicament.
Elles sont principalement de deux types :
- informationnel : des informations sur le condi-
tionnement, indépendamment de son utilisation,
doivent être disponibles et fournies aux autorités le
cas échéant : la description du packaging, sa compo-
sition, les adresses des fournisseurs/transformateurs,
leur engagement et certificats de conformité aux
pharmacopées ou à la réglementation alimentaire.
Aux États-Unis, ces informations font l’objet d’un
DMF (Drug Master File) qui, s’il résout les problè-
mes de confidentialité, prive l’exploitant d’éléments
précieux pour mener à bien certaines études expéri-
mentales ;
- expérimental : des études spécifiques justifiant du
choix du conditionnement peuvent être nécessaires.
Le type et l’étendue des études sont liés aux risques
potentiels d’altération de la qualité et de l’innocuité
du médicament. La vérification de la compatibilité
physique et chimique entre le médicament et son
conditionnement pendant sa durée d’utilisation sera
effectuée au cours du développement princeps ou
lors de modifications ultérieures. Il s’agit là des in-
teractions contenant-contenu proprement dites. Ces
études ne sont pas régies par des textes réglementaires
explicites car elles sont adaptées aux risques. Dans
certains cas ces risques sont inexistants et aucune
démonstration de compatibilité ne sera nécessaire.
Selon la Pharmacopée européenne (3.2.2), la
compatibilité est réalisée sur un « échantillon type »
afin de :
- s’assurer qu’il ne se produit pas de changement
préjudiciable à la qualité de la préparation,
- vérifier l’absence de tout changement des caractères
physiques,
- évaluer les pertes ou les gains éventuels par suite
de la perméabilité du récipient,
- rechercher des modifications du pH,
- évaluer des modifications pouvant intervenir sous
l’action de la lumière, essais chimiques et, dans les
cas appropriés, essais biologiques.
Le fabricant du produit devra s’assurer que le ré-
cipient est, en tous points, conforme à l’échantillon
type : même composition, mêmes conditions de
fabrication (y compris stérilisation éventuelle).
L’importance du risque est fonction de la forme
pharmaceutique et de la voie d’administration. Le
tableau I, issu de la guideline américaine « Submission
of Documentation in Drug Applications for Container
2 STP PHARMA PRATIQUES - volume 17 - N° 3 - mai-juin 2007
laschi-senhal I 2
Container-content interaction
I. Regulation
level and allow controlling the toxicity risks.
These requirements apply to the different steps of
the drug life:
- through development, when selecting the packag-
ing (compatibility, product stability and, if needed,
impact of a sterilization type treatment);
- through manufacturing, when assessing the con-
tainer and closure compliance with current mono-
graphs (pharmacopoeia or internal)
- through any packaging change likely to impact on
the drug quality and safety.
They are of two main types:
- information type: packaging related information,
independently of its use, must be provided and made
available to the authorities if necessary: packaging
description, its composition, suppliers/processors
addresses, their commitment and certificates of com-
pliance with the pharmacopoeias or food regulation.
In the United States, this information is subject to
a DMF (Drug Master File) which, even if it resolves
confidentiality issues, exempts the user of valuable
elements to carry out some experimental studies;
- experimental type: specific studies justifying the
packaging choice may be necessary. The type and the
scope of the studies are related to the change potential
risks of the drug quality and safety. The assessment
of the chemical and physical compatibility between
the drug and its packaging during its shelf life will
be carried out through the primary development or
during later changes. In this case, they deal with the
container/content interaction. These studies are not
governed by explicit regulatory literature, as they
are adapted to the risks. In some cases, these risks
don’t exist and the compatibility does not have to be
assessed.
According to European Pharmacopoeia (3.2.2),
compatibility is carried out on a “standard sample”
in order to:
- ensure that there is no change detrimental to the
quality of the preparation,
- check the absence of any change in physical char-
acteristics,
- evaluate the potential gain and loss through per-
meation,
- detect pH changes,
- evaluate modifications which can occur under ac-
tion of light, chemical tests and, when appropriate,
biological tests.
The product manufacturer must ensure that the
container made in production is equivalent to the
“standard sample”: same composition, same manufac-
turing conditions (including possible sterilization).
Risk level depends on the pharmaceutical form
and route of administration. Table I excerpt from the
US guideline Submission of Documentation in Drug
Applications for Container Closure Systems Used for the
18/06/07 13:50:56
 Interaction contenant-contenu Container-content interaction
I. Réglementation I. Regulation

Table I - Examples of packaging concerns for common classes of drug products.

Tableau I - TRADUIRE LA LEGENDE EN FRANÇAIS ?
Degree of concern Likelihood of packaging component-dosage form interaction
associated with the route
High Medium Low
of administration
Highest Inhalation aerosols and solutions: Sterile powders and powders for
injections and injectables suspensions injection: inhalation powders
High Ophthalmic solutions and suspensions:
transdermal ointments and patches:
nasal aerosols and sprays
Low Topical and lingual aerosols: oral Topical powders: oral powders Oral tablets and oral (hard
solutions and suspensions and soft gelatin) capsules

Closure Systems Used for the Packaging of Human Drugs
and Biologics » (juin 1997), donne un aperçu des
niveaux de risque.
Les exigences réglementaires seront proportion-
nelles au degré supposé d’interaction entre le conte-
nant et le contenu.
Packaging of Human Drugs and Biologics (June 1997)
outline the risk levels.
Regulatory requirements will be proportional to
the supposed interaction degree between container
and content.

III III
Les textes réglementaires Regulatory publications
Des textes réglementaires des domaines pharma- Pharmaceutical and food fields regulatory pub-
ceutique et alimentaire s’appliquant aux conditionne- lications applying to the pharmaceutical primary
ments primaires du médicament sont disponibles : packaging are available:
- en Europe : - in Europe:
- lignes directrices de l’EMEA-CHMP, - EMEA-CHMP guidelines,
- Pharmacopée européenne et pharmacopées des - European Pharmacopoeia and member states
États membres ; pharmacopoeias;
- aux Etats-Unis : - in the United States:
- FDA, Guideline for Industry, CDER, - FDA, Guideline for Industry, CDER,
- FDA, Code of Federal Register, - FDA, Code of Federal Register,
- Pharmacopée américaine ; - US Pharmacopoeia;
- au Japon : Pharmacopée japonaise ; - in Japan: Japanese Pharmacopoeia;
- normes internationales : ICH, ISO. - international standards: ICH, ISO.
Le tableau II répertorie les références des princi- Table II lists the main texts references.
paux textes.
Le tableau III présente à titre de comparaison les Table III compares publications from US, Euro-
textes issus des pharmacopées américaine, euro- pean and Japanese pharmacopoeias.
péenne et japonaise.

1. Europe EMEA guideline on plastic 1. EMEA Europe Guideline on plastic

immediate primary packaging materials
Cette ligne directrice (CPMP/QWP/4359/03
du 19 mai 2005, qui introduit le nouveau format
du dossier, en particulier de la partie qualité, où
les informations sur le conditionnement primaire
doivent être données [CTD-Q, Common Technical
Document-Quality], et remplace la directive 3AQ10a)
concerne les matériaux plastiques utilisés pour le
conditionnement des substances actives et des pro-
duits finis, à l’exclusion des élastomères. Elle présente
des arbres décisionnels pour les principes actifs et
produits finis indiquant les informations et études à
mener en fonction de la forme physique et de la voie
d’administration du médicament ainsi qu’en fonction
de la conformité des matériaux à la Pharmacopée
européenne ou à la réglementation alimentaire. Le
tableau IV donne les requis en termes d’informations
générales, de spécification et de réalisation des études
d’extraction et de migration.
immediate primary packaging materials
This guideline (CPMP/QWP/4359/03, May 19th
2005, which introduce the new dossier format, in
particular the quality part one, where information
on the immediate primary packaging have to be
provided [CTD-Q, Common Technical Document-
Quality] and replaces the Directive 3AQ10a) relates
to plastic materials used for active ingredients and
final products packaging, except elastomers. It shows
decisional trees for active ingredients and final prod-
ucts with information and studies to be carried out
in accordance with the physical form and route of
administration of the drug product, as well as mate-
rials compliance with European pharmacopoeia or
food regulation. Table IV presents the requirements in
terms of general information, specification, extraction
and migration studies implementation.

STP PHARMA PRATIQUES - volume 17 - N° 3 - mai-juin 2007 3

laschi-senhal I 3 18/06/07 13:50:56

 Interaction contenant-contenu Container-content interaction
I. Réglementation I. Regulation

Tableau II. Référentiels de portée réglementaire.

Table II. Regulatory standards.
Designation Territoire concerné
Reference Application regions
Lignes directrices “Guideline on plastic immediate primary packaging materials” CPMP/QWP/4359/03 du 19
mai 2005
Pharmacopée européenne
3.2.2. Récipients et fermetures en matière plastique pour usage pharmaceutique 01/2005 : 30202
3.2.2.1 Récipients en matière plastique destinés au conditionnement des solutions aqueuses pour perfusion
parentérale 01/2005 : 90003
3.2.9 Fermetures en caoutchouc pour récipients destinés aux préparations parentérales aqueux, aux poudres
et aux poudres cryodesséchées
3.1.13 Additifs pour plastiques.01/2005 : 30113
Monographies par type de matériau et leur usage
3.1.3 Polyoléfines 01/2005 : 30103
3.1.4 Polyéthylène sans additif pour récipients et tubulures destinés aux préparations parentérales et aux
préparations ophtalmiques.01/2005 : 30104
Europe
3.1.5 Polyéthylène avec additifs pour récipients et tubulures destinés aux préparations parentérales et aux
préparations ophtalmiques.01/2005 : 30105
3.1.6 Polypropylène pour récipients et fermetures destinés aux préparations parentérales et aux préparations
ophtalmiques.01/2005 : 30106
3.1.7 Poly(éthylène-acétate de vinyle) pour récipients et fermetures destinés aux préparations parentérales et
aux préparations ophtalmiques.01/2005 : 30107
3.1.10 Matériaux à base de poly(chlorure de vinyle) non plastifié pour conditionnement des solutions aqueuses
non injectables 01/2005 : 30110
3.1.11 Matériaux à base de poly(chlorure de vinyle) non plastifié pour conditionnement de formes sèches pour
administration par voie orale
3.1.14 Matériaux à base de poly(chlorure de vinyle) non plastifié pour récipients destinés à contenir les solutions
aqueuses pour perfusion intraveineuse 01/2005 : 30114
3.1.15 Poly(téréphtalate d’éthylène) pour récipients pour préparations à usage non parentéral 01/2005 : 30115
Guidance for industry et code of federal register (21 CFR):
Container closure systems for packaging human drugs and biologics.(1999), 1-41
Guidance for Industry, Metered dose inhalers and dry powder inhalers drug products (2001)
Guidance for Industry, Nasal spray and inhalation solution, suspension and drug products points to consider
(2002)
21 CFR 211 (subpart E:Control of Components and Drug Product Containers and Closures ), 310.509 (Parenteral
drug products in plastic containers) États-Unis
USP USA
USP: <1031> Biocompatibility of materials used in drug containers.(2004), 27, 2404-2412
USP: <87> Biological reactivity tests in vitro (2004), 27, 2173-2175
USP: <88> Biological reactivity tests in vivo (2004), 27, 2175-2179
USP: <661> Containers.(2004), 27, 2288-2296
USP: <381> Elastomeric closure for injections
USP <671> Containers permeation
JP : General tests / Tests methods for plastic containers / Cytotoxicity tests Japon/Japan
ICH
Q1A: Stability testing of new drug substances and products (CPMP/ICH/2736/99)
Q5C
Q6A: Test procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Normes internationales
Substances (CPMP/ICH/367/96) International standards
Q8 : Note for guidance on pharmaceutical development (EMEA/CHMP/167068/04)
ISO (dispositifs médicaux)

Tableau III. Textes des pharmacopées américaine, européenne et japonaise (voir référence détaillée dans le tableau I).
Table III. US, European and Japanese pharmacopoeias texts (see detailed reference in Table I).
USP Ph. Eur. JP
Containers <661> Containers < 3.2 > monographies containers <11> plastic container for pharm.
<671> Containers permeation products
Elastomère <381> Elastomeric closure for injections <3.2.9 > Fermetures en caoutchouc <59> Test for rubber closures for
pour récipients destinés aux aqueous infusions
préparations parentérales aqueux,
aux poudres et aux poudres
cryodesséchées
Plastique <661> Containers monographies spécifiques <61> Test methods for plastic
<671> Containers permeation matériaux <3.1> + Récipients en container
matière plastique <3.2.2 > à <3.2.8>
Verre <661> Containers.(2004), 27, 2288-2296 < 3.2.1 > glass container
Biologique <1031> Biocompatibility of materials used <61> Test methods for plastic
in drug containers container
<87> Biological reactivity tests in vitro
<88> Biological reactivity tests in vivo

4 STP PHARMA PRATIQUES - volume 17 - N° 3 - mai-juin 2007

laschi-senhal I 4 18/06/07 13:50:57

 Interaction contenant-contenu Container-content interaction
I. Réglementation I. Regulation

Tableau IV. Guideline on plastic immediate primary packaging materials CPMP/QWP/4359/03 du 19 mai 2005.

Informations générales sur le type et la nature du matériau

Référence
Forme physique PA/PF Informations générales
Ph. Eur. Alimentaire
Solide c/nc c/nc Nom chimique
Non solide c c Nom chimique
Non solide nc nc Nom chimique, composition qualitative

Spécifications du matériau (monographie)

Forme physique PA/PF Référence

Voie orale ou topique Spécification
non solide Ph. Eur. Alimentaire
Toute forme Toute forme c c/nc Monographie Ph. Eur.
oui oui nc c/nc Monographie interne
Description
oui non nc c
Identification
Propriétés caractéristiques : paramètres
mécaniques et physiques
oui non nc nc + Identification : additifs principaux, colorants:
nature et quantité des extractibles

Études d'extraction
Référence
Forme PA/PF non solide Voie orale ou topique Étude d'extraction
Ph. Eur. Alimentaire
oui oui nc nc Échantillon/solvant (placebo ou produit
fini)/conditions de stress
oui non* nc c
La liste des substances extraites et leur
quantité sera utilisée le cas échéant

Études d'interaction, compatibilité du matériau avec le principe actif ou le produit fini

Forme PA/PF non solide Voie orale ou topique Étude d'interaction
oui toute voie Migration (si extraction > 0) et/ou
Sorption (si modification en stab)
non inhalation, parentérale Migration (si extraction > 0) et
Sorption (si modification en stab)
Données toxicologiques : produits extractibles et relargables ; fonction de leur quantité et structure chimique ; pour plastiques ou additifs
non pharmacopée et non alimentaires ; pour plastiques ou additifs non pharmacopée pour produits voie parentérale, ophtalmique ou
inhalation. c : conforme. nc : non conforme. *Voie parentérale, ophtalmique et inhalation.

STP PHARMA PRATIQUES - volume 17 - N° 3 - mai-juin 2007 5

laschi-senhal I 5 18/06/07 13:50:58

 Interaction contenant-contenu Container-content interaction
I. Réglementation I. Regulation

Table IV. Guideline on plastic immediate primary packaging materials CPMP/QWP/4359/03 du 19 mai 2005.

General information about the material type and nature

Reference
PA/PF physical form General informations
Eur. Ph. Food
Solid c/nc c/nc Chemical name
Non-solid c c Chemical name
Non-solid nc nc Chemical name, qualitative composition

Material specifications (monograph)

Reference
PA/PF non-solid form Oral or topical route Specification
Eur. Ph. Food
Any form Any form c c/nc Eur. Ph. monograph
yes yes nc c/nc Internal monograph
Description
yes no nc c
Identification
Characteristic properties: mechanical and
physical parameters
yes no nc nc + Identification: main additives, dyes: extractables
nature and quantity

Extraction studies
Reference
PA/PF non-solid form Oral or topical route Extraction study
Eur. Ph. Food
yes yes nc nc Sample/solvent (placebo or end product)/stress
conditions
yes no* nc c
The extracted substances list and their quantity
will be used if needed

Interaction studies, material compatibility with the active ingredient or the end product
PA/PF non-solid form Oral or topical route Interaction study
yes any route Migration (if extraction > 0) and/or
sorption (if modification in stab)
no parenteral, inhalation Migration (if extraction > 0) and sorption
(if modification in stab)
Toxicological data: extractables and leachables; depending on their quantity and chemical structure; for non-pharmacopoeia and non-food
plastics or additives; for non-pharmacopoeia plastics or additives for parenteral, ophthalmic route or inhalation products. c : compliant. nc :
not compliant. *Parenteral, ophthalmic route and inhalation.

6 STP PHARMA PRATIQUES - volume 17 - N° 3 - mai-juin 2007

laschi-senhal I 6 18/06/07 13:51:01

 Interaction contenant-contenu
I. Réglementation
Pour les produits solides à usage oral ou topique
autre qu’ophtalmique, les études de migration ne
sont pas requises. Pour les solides à usage parentéral,
ophtalmique et pour inhalation des études de migra-
tion peuvent être envisagées. Dans les autres cas, des
études de migration sont demandées et une analyse
toxicologique effectuée si les matériaux ne sont pas
décrits dans la Pharmacopée européenne ou d’un État
membre.
2. États-Unis : Guidance for Industry
Cette guideline (« Guidance for Industry, Contai-
ner Closure Systems for Packaging Human Drugs and
Biologics, Chemistry, manufacturing, and controls docu-
mentation », CDER, mai 1999) couvre tous les aspects
des conditionnements des médicaments destinés à
l’homme.
L’analyse de risque est basée sur la criticité des
différentes formes pharmaceutiques et des voies
d’administration. Le tableau V résume ce texte.
Tous les conditionnements sont considérés, pas
uniquement ceux en matière plastique, et les exi-
gences sont systématiquement organisées selon un
schéma comprenant entre autres la compatibilité et
l’innocuité qui font partie de l’étude d’interaction
contenant-contenu.
La conformité du conditionnement est vérifiée sur
les aspects suivants :
- protection,
- sécurité,
- compatibilité,
- performance (contrôle qualité, stabilité).
L’aspect toxicité est traité pour les produits paren-
téraux avec les tests de réactivité biologique de l’USP
(<87>, <88>).
Il s’agit d’une approche de qualification d’un ma-
tériau donné sur la base d’extractions réalisées avec
des solvants préconisés dans l’USP ou retenus par
l’analyse de risques conduite par l’industriel. Parfois
l’extraction sera faite après contact avec le produit fini
lui-même ou un placebo. Cette méthodologie, plus
particulièrement, se retrouve aussi dans l’approche
appliquée au domaine alimentaire (voir chap ?).
Pour les produits administrés par voie orale, la
recherche spécifique des extractibles n’est pas clai-
rement énoncée dans le suivi de stabilité du produit
fini, elle est étudiée rétrospectivement en cas d’impact
sur les qualités du plastique ou sur la qualité physique
et chimique du produit fini (par exemple apparition
d’impuretés, diminution d’efficacité antimicrobienne
dues à l’interaction entre certaines substances relar-
guées par le polymère et le contenu). Les résultats
sont comparés aux quantités tolérées en alimentaire
(21 CFR).
3. Europe : alimentaire
La réglementation dans le domaine alimentaire
(directive 82/711/CEE du Conseil, du 18 octobre
1982, établissant les règles de base nécessaires à
l’élaboration et à la vérification de la migration des
STP PHARMA PRATIQUES - volume 17 - N° 3 - mai-juin 2007
laschi-senhal I 7
Container-content interaction
I. Regulation
For solid products for oral or topical use other
than ophthalmic, migration studies are not required.
For solids for parenteral, ophthalmic use and for
inhalation, migration studies can be considered. In
other cases, migration studies are required and a toxi-
cological analysis is to be carried out if the materials
are not described in the European Pharmacopoeia or
a member state’s pharmacopoeia.
2. United States: Guidance for Industry
This guideline (Container Closure Systems for Pack-
aging Human Drugs and Biologics, Chemistry, manufac-
turing, and controls documentation, CDER, May 1999)
covers all the packaging aspects for drugs products
intended for human use.
The risk analysis is based on the different phar-
maceutical forms and administration routes criticity.
This text is summarized in Table V.
All the packaging, not only the plastic ones, are
considered. The requirements are systematically
organized according to a diagram including, among
others, the compatibility and safety which are part
of the container content interaction study.
The packaging compliance is assessed based on
the following aspects:
- protection,
- safety,
- compatibility,
- performance (quality control, stability).
The USP biological reactivity tests (<87>, <88>)
deals with the toxicity aspects, for parenteral prod-
ucts.
This is an approach for the material qualification
based on extraction using solvents recommended by
the USP or selected following the risk analysis con-
ducted by the user. Sometimes the extraction will be
carried out after contact with either the final product
itself or a placebo. This particular methodology can
also be found in the approach applied to the food
sector (see chap?).
For orally administered products, specific de-
termination of extractables is not clearly stated in
the final product stability study; it is retrospectively
studied in case of an impact on the quality of the
plastic or the final product physical and chemical
characteristics (e.g. unexpected impurities, anti-
microbial efficacy decrease due to the interaction
between some substances released by the polymer
and the content). The results are compared to the
food tolerated quantities (21 CFR).
3. Europe: food
Food regulation (Directive 82 / 711 of the Coun-
cil, October 18th, 1982, setting up the basic rules
necessary to draw up and check the migration of
plastic materials and items constituents intended to
7
18/06/07 13:51:03
 Interaction contenant-contenu Container-content interaction
I. Réglementation I. Regulation

Tableau V. Guidance for industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics.
Table V. Guidance for industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics.
Solid oral drug prod- Liquid-based oral, Injectable or ophthalmic drug products
ucts and powders topical drug products
Glass Elastomer Plastic/coating for
and topical drug
metal tube
delivery systems
Description Overall general description of container closure system, plus for each packaging component:
Name, product code, manufacturer* Materials of construction** Description of any additional treatments***
* and physical description ** with name, manufacturer and product code for each material
construction
*** e.g., procedures for *** e.g., procedures for sterilizing and, depyrogenating packaging com-
washing components ponents
Suitability By each component and/or the container closure system, as appropriate
protection Light exposure Moisture permeation* Seal integrity or leak tests for unit-dose packaging**
Plus : Reactive gases
Solvent loss***
* Moisture permeation * Moisture permeation (powders)
( li qu i d -b as e d o ral ** Seal integrity or leak testing of tubes (ophthalmics)
products for a tight or *** solvent loss for (liquid-based dosage forms)
class A container)
** Seal integrity or leak
testing of tubes (topi-
cal drug products) and
unit dose containers
( li qu i d -b as e d o ral
products)
Plus : Microbial con- Plus : Sterility (container integrity) or increased bioburden
tamination (container
integrity, increased
bioburden, microbial
limits, as appropriate)
Suitability For each material of construction, as appropriate
safety Chemical composition of all plastics, elastomers, adhesives, etc.
Plus : Plus : Plus : Plus : Plus :
For tablets, capsules, For most liquid-based USP Containers: USP Elastomeric Clo- USP Biological Reac-
and powders, appro- oral drug products: Chemical Resistance sures for Injections tivityTests
priate reference to the appropriate reference Glass Containers testing
indirect food additive to the indirect food ad- If the extraction prop-
regulation For rayon ditive regulations For plastic compo- For elastomeric com- er ties of the drug
and cotton fillers, For liquid-based oral nents undergoing ponents undergoing product vehicle may
data from USP mono- drug products with heat sterilization, it heat sterilization, it reasonably be ex-
graphs. For non-USP chronic dosing regi- is current practice to is current practice to pected to differ from
materials, data and mens that contain request that the ex- request that the ex- that of water (e.g., due
acceptance criteria alcohol or a cosolvent: traction profile be ob- traction profile be ob- to high or low pH or
should be provided. information to estab- tained at 121°C/1 hour tained at 121°C/1 hour due to a solubilizing
For dessicants and lish that exposure to using an appropriate using an appropriate excipient), then drug
other absorbent ma- extractables will be solvent. solvent. product should be
terials: the size and no greater than that used as the extract-
shape should differ expected to result ing medium.
from that of the dos- from the use of simi-
age form lar packaging com- If the total weight of
ponents when used extracts significantly
with foods, or that the exceeds the amount
exposure is acceptable obtained fromwater
based on toxicological extraction, then an ex-
data. traction profile should
For topical drug prod- be obtained
ucts (plastic coatings
for metal tubes), and
plastic drug delivery
system components:
USP Containers test-
ing
For topical delivery
systems: appropriate
reference to indirect
food additive regula-
tions

8 STP PHARMA PRATIQUES - volume 17 - N° 3 - mai-juin 2007

laschi-senhal I 8 18/06/07 13:51:04

 Interaction contenant-contenu Container-content interaction
I. Réglementation I. Regulation

Tableau V. Guidance for industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (suite).
Table V. Guidance for industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (continued).
Suitability On each component For each component of For each component For each component
compatibility or the packaging sys- the packaging system, and/or the packaging and/or the packaging
tem as appropriate system, as appropri- system, as appropri-
For glass and plastic For LDPE and glass ate ate
containers, data from components, USP con- For plastic compo-
USP containers test- tainers testing Evaluation of swelling nents: USP containers
ing. For coatings for metal effects physicochemical tests
tubes: coating integ- - plastics testing
rity testing For coatings on metal
tubes: coating integ-
rity testing
For ophthalmics: particulate matter and eye irritants
Stability studies also support compatibility
Suitability On each component or the packaging system, as appropriate
performance Functionality and/or drug delivery, as appropriate
Quality control For each packaging component received by the applicant: Applicant’s tests and acceptance criteriac
Dimensional (drawing) and performance criteria
Method to monitor consistency in composition,
as appropriate*
For each packaging component provided by the supplier: Manufacturer’s acceptance criteria for release,
as appropriate
Description of manufacturing process, as appropriate**
* Method to monitor consistency in composition of most plastic and elastomeric components
(e.g., periodic comparison to the original extraction profile is recommended)
** e.g., procedure/validation for sterilization and depyrogenation
Stability See section III.C.4

constituants des matériaux et objets en matière plas-
tique destinés à entrer en contact avec les denrées
alimentaires) doit être considérée pour les produits à
administrer par voie orale. Les dispositions énoncées
ont été traduites, pour l’essentiel, en droit français,
dans l’arrêté du 2 janvier 2003 relatif aux matériaux
et objets mis ou destinés à être mis en contact avec
les denrées, produits ou boissons alimentaires.
Les spécifications établies en termes de relargage
s’appuient sur une liste positive d’additifs dans des
conditions d’emploi définies, et sur la règle générale
que les matériaux ne peuvent céder plus de 10 mg/
dm_ (limite de migration globale) ou 60 mg/kg dans
les cas où :
- la capacité nominale du contenant est comprise
entre 500 mL et 10 L,
- la surface en contact avec le produit ne peut être es-
timée, il s’agit d’un dispositif de fermeture (closure).
Le contrôle du respect des limites de migration
globale ou éventuellement spécifique à certains
composés peut s’effectuer à l’aide de liquides simu-
lateurs :
- simulant A : eau distillée ou eau de qualité équiva-
lente,
- simulant B : acide acétique à 3 % (m/v) en solution
aqueuse,
- simulant C : éthanol à 15 % (v/v) en solution
aqueuse,
- simulant D : huile d’olive rectifiée.
Lorsque pour des raisons techniques liées à la
méthode d’analyse, il est nécessaire d’utiliser d’autres
simulants, l’huile d’olive doit être remplacée par
un mélange de triglycérides synthétiques ou par de
l’huile de tournesol.
get in contact with foodstuffs) should be considered
for products to be orally administered. Stated provi-
sions have, in majority, been transposed into French
Law, in the decision of January 2nd, 2003, related to
materials and items intended to get in contact with
foodstuffs, food products or beverages.
Leaching related specifications are based upon a
positive list of additives, under defined conditions
of use, and on the general rule stating that materials
cannot release more than 10 mg / dm_ (global migra-
tion limit) or 60 mg/kg if:
- the container’s nominal capacity lies between
500 mL and 10 L,
- the surface in contact with the product cannot be
estimated: it is a closure device.
Some simulating products can be used in order
to assess the respect of the limits for a global or in-
dividual migration:
- simulating product A: distilled water or water of
equivalent quality,
- simulating product B: 3% acetic acid (m/v) in aque-
ous solution,
- simulating product C: 15% ethanol (m/v) in aque-
ous solution,
- simulating product D: rectified olive oil.
When, for technical reasons related to the analysis
method, other simulating products have to be used,
olive oil must be replaced with a synthetic triglycer-
ides mixture or sunflower oil.

STP PHARMA PRATIQUES - volume 17 - N° 3 - mai-juin 2007 9

laschi-senhal I 9 18/06/07 13:51:04

 Interaction contenant-contenu
I. Réglementation
4. États-Unis : alimentaire
Cette réglementation (21 CFR parties 170 à 190,
Code of Federal Register) se présente sous forme de
« monographies », soit générales, en fonction de la
catégorie et de l’usage des matériaux, soit spécifiques
à la nature du matériau.
Il n’y a pas à proprement parler de spécification
générale comme pour la directive européenne. Il faut
donc aller rechercher par type de matériau : les carac-
téristiques demandées, les tests requis et les limites
à appliquer. L’approche est néanmoins similaire : il
s’agit, pour le point qui nous intéresse, de limites
basées sur une extraction réalisée en présence de
solvants modèles simulant le contenu alimentaire. On
retrouve parmi les simulants retenus le plus souvent :
l’eau distillée, l’éthanol à 8 et 50% (v/v) en solution
aqueuse, le n-heptane et parfois l’acide acétique à 3%
(m/v) en solution aqueuse, le xylène ou d’autres.
Citons, à titre d’exemple, un chapitre sur lequel
de nombreux renvois sont faits : 176. 170 : « Com-
ponents of paper and paperboard in contact with aqueous
and fatty foods ».
Il est à noter que chaque produit répertorié fait
l’objet de critères d’acceptation clairs et de précisions
tout aussi claires sur les additifs autorisés, limités ou
interdits. Se référer aussi aux chapitres 182 (subs-
tances reconnues généralement comme sûres), 184
(substances en contact direct généralement reconnues
comme sûres), 186 (substances en contact indirect
généralement reconnues comme sûres), 189 (subs-
tances interdites pour l’usage alimentaire humain).
5. Les pharmacopées
et normes internationales
Les pharmacopées décrivent les monographies
de conformité de certains matériaux polymères (PE)
ou bien les tests à réaliser sur les conditionnements
eux-mêmes (USP <661> et <381>).
Pour les matériaux plastiques, la Pharmacopée
européenne donne la liste des additifs autorisés et
leur quantité limite dans les plastiques.
L’USP décrit également des tests de réactivité bio-
logique, in vitro et in vivo (<87> et <88>), permettant
de tester l’aspect toxicité des produits extractibles.
La Pharmacopée japonaise (JP) demande dans sa
monographie (<61>) pour les containers plastiques
un test de cytotoxicité pour l’évaluation des maté-
riaux.
La norme ISO 10993-1 (« Biological evaluation of
medical devices ») donne la liste des tests définis en
fonction du type et de la durée du contact. Elle se
retrouve en grande partie dans l’USP <1031>.
IV
Conclusion
La réglementation internationale est peu ciblée
sur l’interaction contenant-contenu applicable au
médicament, mis à part les deux guides EMEA et
CDER. Ceux-ci traitent de notions trop générales
10 STP PHARMA PRATIQUES - volume 17 - N° 3 - mai-juin 2007
laschi-senhal I 10
Container-content interaction
I. Regulation
4. United States: food
This regulation (21 CFR, parts 170 to 190, Code
of Federal Register) presents in “monographs” form,
either general, according to the materials category
and use, or specific to the material nature.
Strictly speaking, there is no general specifica-
tion, like for the European Directive: thus requested
characteristics, required tests, limits to be applied
must be determined by type of material. However,
the approach is similar: actually, limits are based on
an extraction carried out in the presence of solvent
simulating the food content. The most selected
simulating products include distilled water, 8 to
50% ethanol (v/v), in aqueous solution, n-heptane
and, sometimes, 3% acetic acid (m / v) in aqueous
solution, xylene or others.
As an example, hereafter a section often referred
to: 176.170: “Components of paper and paperboard
in contact with aqueous and fatty foods”.
Note that each listed product is subject to clear
acceptance criteria and precisions on authorized,
limited or forbidden additives. Also refer also to sec-
tion 182 (substances generally considered safe), 184
(substances in direct contact, generally considered
safe), 186 (substances in indirect contact, generally
considered safe), 189 (forbidden substances in food
for human use).
5. International pharmacopoeias
and standards
Pharmacopoeias describe some polymer materi-
als (PE) compliance monographs or tests to be per-
formed on the packaging components themselves
(US < 661> and <381>).
For plastic materials, European Pharmacopoeia
provides with the authorized additives list and their
limit quantity in plastics.
USP also describes biologic reactivity tests, in vitro
and in vivo (<87> and <88>) making it possible to
test extractables toxicity aspect.
Japanese Pharmacopoeia (JP) requires, in its
monograph (<61>) for plastic containers a cytotoxic-
ity test to evaluate materials.
ISO standard 10993-1 (Biological evaluation of
medical devices) provides with the list of tests defined
in accordance with the contact type and length. It is
mostly included in the USP <1031>.
IV
Conclusion
International regulation is not very targeted on
the container-content interaction applicable to drugs,
except the two guides, EMEA and CDER that deal
with too general notions allowing for free interpreta-
18/06/07 13:51:05
 Interaction contenant-contenu
I. Réglementation
laissant une libre interprétation sur la mise en œuvre
technique et pratique des exigences. De ce fait, la
réglementation issue de l’alimentaire est intéressante
pour les médicaments destinés à la voie orale. Elle
est plus détaillée en termes techniques et couvre
une gamme de matériaux plus importante que les
monographies pharmacopées. Dans le domaine phar-
maceutique, les deux principaux textes présentent
une approche commune basée sur la criticité de la
voie d’administration, la forme pharmaceutique et
type de matériaux par rapport à la sécurité du couple
contenant-contenu. Alors que le guide américain
traite le conditionnement dans son ensemble, celui
applicable en Europe se limite au conditionnement
en matière plastique en excluant les élastomères.
Dans le cas des contenants en polymères, l’impact
d’une interaction type migration d’additifs ou mo-
nomères dans le médicament est difficile à évaluer
en l’absence de normes consensuelles en matière de
risque toxicologique.
La mise en place d’une approche pragmatique
recevable est rendue nécessaire en particulier dans le
cadre d’une commercialisation internationale. Celle-
ci devra s’appuyer sur les aspects toxicité et sécurité
du couple contenant/contenu.
Adresse des auteurs/Authors address
■ Antoine Alarcon, Aventis Pasteur, Campus Mérieux, 1541,
avenue Marcel-Mérieux, 69280 Marcy-l'Étoile.
■ Béatrice Barcelo, Galderma R&D, 635, route des Lucioles, BP
87, 06902 Sophia-Antipolis.
■ François Caire-Maurisier, Pharmacie centrale des Armées,
BP 04, 45998 Orléans Armées.
■ Myriam Delaire, Pierre Fabre, 3, rue Ariane, 31527 Ramon-
ville.
■ Marc Feuilloley.
■ Stéphanie Genot, CRID Pharma.
STP PHARMA PRATIQUES - volume 17 - N° 3 - mai-juin 2007
laschi-senhal I 11
Container-content interaction
I. Regulation
tion on the technical and practical implementation of
the requirements. As a result, the food regulation is
of interest to pharmaceutical products intended for
oral use. It is more detailed in technical terms and
covers a more important range of materials than the
pharmacopoeia monographs. In the pharmaceutical
field, the two main publications present a common
approach based on the route of administration critic-
ity, pharmaceutical form and type of materials, with
regards to the container-content safety. While the US
guide deals with the packaging in its entirety, the one
applicable in Europe only deals with plastic packag-
ing, excluding elastomers.
In the case of containers made of polymers, the
impact of an interaction due, for instance, to addi-
tives or monomers migration into the pharmaceutical
product, is not easy to evaluate, in the absence of
consensual standards in terms of toxicological risk.
Implementing a pragmatic acceptable approach is
made necessary in particular in the framework of an
international marketing which will have to rely on
the container-content toxicity and safety aspects.
■ Catherine Lacaze, Ellipse Pharmaceuticals, Unitec 1, 4, allée
du Doyen-G.-Brus, 33600 Pessac.
■ Alda Laschi, Aventis Pasteur, Campus Mérieux, 1541, avenue
Marcel-Mérieux, 69280 Marcy-l'Étoile.
Alda.Laschi@sanofi-pasteur.com
■ Luc Pisarik, Mérial, 4, chemin du Calquet, 31057 Toulouse
Cedex.
■ Natacha Senhal, Sanofi-Synthélabo, 371, rue du Professeur-
J.-Blayac, 34184 Montpellier.
natacha.senhal@sanofi-synthelabo.fr
■ Christophe Smati.
11
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 Interaction contenant-contenu Container-content interaction
I. Réglementation I. Regulation

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