République algérienne démocratique et populaire

Ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche scientifique

Université Akli mohand oulhaj de Bouira

Faculté des sciences de la nature et de la vie et science de la terre

Département des sciences biologiques

Mini Projet

En vue de l’obtention du diplôme de licence

Domaine : science de la nature et de la vie

Filière : science biologique

Spécialité : biotechnologie microbienne

Présenté par :

Nada Moulai

Sekkat Kouider

Belkacemi Anis

Thème

Contrôles de qualité de la matière première des médicaments

Encadreur : Amar Arab

Année universitaire : 2022/2023

 REMERCIEMENT

Ce mémoire n‘aurait pas vu le jour sans la confiance, la patience et la générosité de

notre directeur de mémoire, Monsieur Amar Arab, chef de département, qu’ont veux
particulièrement remercier.
Nous voudrions aussi le remercier pour le temps et la patience qu‘il nous a accordés
tout au long de ce travail, d‘avoir cru en nos capacités et de nous avoir fourni
d‘excellentes conditions de travail.
De plus, les conseils qu‘il nous a procurés tout au long de la rédaction, ont toujours
été clairs et enrichissants, nous facilitant grandement la tâche et nous permettant la
finalisation de ce mini projet .
Au cours de cette période de travail, leurs conseils et leurs commentaires nous ont été
fort utiles.
nous remercient
On n‘oublierais pas les aides permanentes reçues du personnel administratif et
technique de la faculté de science de nature et de la terre.
Merci aussi à tous nos collègues et amis en biotechnologie microbienne. on leur
exprime nos profonde sympathie
et leur souhaite beaucoup de bien.
Ce mini projet nous a donnée l‘occasion de rencontrer et de travailler avec des
personnes absolument
épatantes. Il est difficile de leur dire ici à quel point ont été touchée par tout ce qu‘ils
ont fait pour nous.
 Dédicace

Afin d’être reconnaissant envers ceux qui nous ont

appuyé et encouragé à effectuer ce travail de
recherche, je dédie ce mémoire :

À nos très chère mère, à nos très cher père

, à nos très chères tantes qui jouent le rôle
d’une vraie maman,
À nos frères et sœurs qui sont les sources de
notre énergie.
à notre nièces,
A nos grands parents
et à tous les membres
de notre familles sans aucune exception pour leur appui
et leur
encouragement.
Et à tous ceux que ma réussite leur tient à cœur.
 Résumé
Les médicaments biologiques proviennent d'organismes vivants ou de leurs cellules. Ils sont
souvent fabriqués au moyen de la biotechnologie. Les médicaments biologiques pourraient
inclure l'insuline, les hormones de croissance et les anticorps. Ces médicaments sont utilisés
pour traiter des maladies et des états pathologiques.

Le contrôle de la qualité des médicaments concerne l’échantillonnage, l’établissement de

spécifications et l’analyse, ainsi que l’organisation des documents et des procédures de
libération qui garantissent que les matières premières et articles de conditionnement ont subi
les analyses et les procédures suivantes : Sélection des matières premières, les tests de
conformité des matières premières, le suivi de qualité tout au long du processus de
fabrication, Contrôles de sécurité des matières premières et en fin l’approbation finale avant
utilisation dans la production du médicament.

Le contrôle des médicaments est porté sur la pureté, l'identification et la stérilisation des
matières premières que ce soit des matières ou substance actives d'origines végétale ou
animale, substances additives, et matériaux de conditionnement (de même que l'étiquetage et
la documentation).
 Lise des abréviations
OMS : Organisation mondiale de la santé

IPC : Contrôle in-process

UV : ultraviolet

MP : Pharmacopée européenne

HPLC : Chromatographie Liquide à Haute Performance

UPS : Pharmacopée des Américaine

 Liste des tableaux

Tableau 1 : Guide illustratif des activités de fabrication entrant dans le 04

champ d'application de l’annexe 2………………………..........................
Tableau 2 : caractéristiques de germe pathogènes recherchés……………. 13
 Liste des figures

Figure 01 : Appareil de friabilité 08

Figure 02 : military standard (Tableau de référence rapide MIL-STD-105 D, 09
TABLE I et TABLE IIA)
Figure 03 : Four à cendre 12
Figure 04 : Fusiomètre. 14
Figure 05: Spectrophotométrie UV/Vis. 15
Figure 06 : Principe de fonctionnement d’une chaine HPLC 15
Figure 07: Test rapide de type ELISA avec plaque de titration de 96 puits. 19
Chaque position exige plusieurs étapes de pipetage pour parvenir à un
résultat.
 Sommaire

Remerciement
Dédicace
Résumé
Liste des abréviations
Liste des tableaux
Liste des figures
Introduction ………………………………………………………… 01

Chapitre 1 : les étapes du contrôle de qualité de la matière première

des médicaments biologiques
1. Sélection des matières premières…………………………………………… 04
2. Tests de conformité des matières premières……………………………….. 06
3. Suivi de qualité tout au long du processus de fabrication………………… 06
4. Contrôles de sécurité des matières premières …………………………….. 09
5. Approbation finale avant utilisation dans la production du médicament 10
Chapitre 2 : les tests de conformité des matières premières
1. Les analyses de pureté………………………………………………………. 12
2. Les analyses d’activité biologique………………………………………...... 12
3. Les analyses d’identité………………………………………………………. 13
4. Les analyses de stérilité……………………………………………………... 15
Chapitre 3 : les contrôles de sécurité des matières premières
1. Les tests de dépistage de virus……………………………………………… 17
2. Les tests de dépistage de contaminants chimiques……………………….. 18
3. Les tests de dépistage de toxines…………………………………………… 19
Conclusion générale …………………………….….…………………....… 21
Références bibliographiques …………………...……………………….… 22
 Introduction 1

Introduction
Le médicament biologique est défini par la directive 2001/83 dans son annexe 1, partie I : « Le
médicament biologique est un produit dont la substance active est une substance biologique.
Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d’une source biologique
ou qui en est extraite, et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une
combinaison d’essais physico-chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son
procédé de fabrication et de son contrôle ».

Cette définition confirme le fameux dogme selon lequel une substance biologique est en partie
décrite par son procédé d’obtention ou encore que le « procédé fait le produit ».
La classification comme médicament biologique entraîne au plan réglementaire l’application
de critères d’évaluation spécifiques du profil qualité, compte tenu de la complexité moléculaire
des substances et des procédés d’obtention. Avec les produits biologiques, la qualité finale du
médicament et sa reproductibilité inter-lots sont plus difficiles à maîtriser et à démontrer
qu’avec les médicaments chimiques.

Les substances actives d’origine biologique présentent une série de caractéristiques tant au plan
moléculaire que leur procédé d’obtention qui les distinguent des substances actives d’origine
chimique. (Trouvin, 2001) En premier lieu, ce sont des macromolécules de masse moléculaire
allant de plusieurs dizaines à la centaine de kilodaltons - à comparer à la masse moléculaire de
l’aspirine de 180 daltons - soit des structures moléculaires de 20 à 800 fois plus complexes, non
accessibles par chimie de synthèse et nécessitant le recours à une source biologique. Ces
macromolécules sont essentiellement représentées par la classe des protéines (hormones,
cytokines, facteurs de croissance, anticorps monoclonaux) avec quelques représentants de
glycanes complexes (héparine, héparines de bas poids moléculaire [HBPM]). Elles ont une
organisation spatiale en trois dimensions qui doit être conservée pour le maintien de l’activité
biologique, alors que les molécules d’origine chimique sont de structure plane avec une
flexibilité très réduite et contrainte.

En sus de la structure moléculaire initiale, et notamment pour les protéines, il faut mentionner
des attributs complémentaires (phénomènes de glycosylation, sulfatation, amidation, ponts
disulfures, etc.) qui complexifient encore la structure finale des substances biologiques
d’intérêt. Ces modifications de structure interviennent au cours du processus de biosynthèse et
vont conduire à une diversité/variabilité des molécules produites décrite sous le terme de «
micro hétérogénéité ». En effet, au sein d’un lot de production, on retrouve des « isoformes »
et des « variants », dont la répartition qualitative et quantitative sera naturellement variable,
avec des limites de variabilité encadrées et contrôlées par la maîtrise des procédés. Ainsi, le
concept de « molécule unique », appliqué aux substances chimiques, ne peut pas s’appliquer
aux substances biologiques, et il faut plutôt évoquer une « population moléculaire » de la
molécule d’intérêt. Une grande partie des enjeux et défis des médicaments biologiques réside
ainsi dans la maîtrise du profil moléculaire, de sa variabilité intrinsèque et de sa reproductibilité
à chaque campagne de production. Cette constance dans le profil de qualité est importante car
elle conditionne deux paramètres importants du profil clinique :

1
 Introduction 2

– Le profil d’efficacité et la réponse thérapeutique, dépendantes du respect de la structure

tridimensionnelle de la molécule, du respect de son profil de glycosylation le cas échéant et
globalement du maintien de ses attributs qualité. Ainsi, un profil de glycosylation différent ou
une protéine mal glycosylée ou partiellement dégradée lors de la purification ou de la mise en
forme pharmaceutique peut présenter une moindre efficacité qui pourrait ne pas être détectée
par les méthodes analytiques appliquées lors des contrôles sur chaque lot de médicament.

– Le profil de sécurité, et surtout le risque de réaction immune : ces macromolécules sont des
substances pouvant être immunogènes, ce d’autant que la molécule exogène diffère des motifs
« du soi »... Le potentiel immunogène doit être vérifié lors de l’administration à l’Homme car
toute réaction immune pourrait entraîner des effets indésirables allant de la perte d’activité
(développement d’anticorps neutralisants) à des réactions d’intolérance (anaphylaxie,
hypersensibilité notamment), même si l’apparition d’anticorps n’entraîne pas systématiquement
une perte d’activité ou des réactions d’intolérance. A cette immunogénicité intrinsèque, le plus
souvent déjà largement documentée par l’expérience clinique acquise avec le médicament de
référence, s’ajoute le risque d’une « néo-antigénicité » provoquée par l’apparition de nouveaux
motifs antigéniques sur la molécule, suite à une modification du profil moléculaire, le plus
fréquemment due à une réaction de dégradation ou de mauvaise conservation du médicament.
Ce risque ne peut pas toujours être détecté par les méthodes analytiques courantes mais sera en
revanche détecté par l’organisme des patients traités, avec la possibilité d’induire une rupture
de la tolérance immune, initialement développée vis à vis du médicament de qualité acceptable.
Par ailleurs, la source biologique d’où sont produites ou extraites ces substances biologiques
est elle-même cause de variabilité dans le profil de qualité. En effet, le développement d’un
biosimilaire suppose de facto la mise au point d’un nouveau procédé de fabrication qui peut lui-
même varier sensiblement du procédé utilisé par le fabricant du médicament de référence : par
exemple dans le cas des protéines recombinantes, le système d’expression et notamment la
lignée cellulaire génétiquement modifiée ou encore les conditions opératoires et milieux de
culture ou temps de contact. Peuvent aussi être modifiées les conditions d’extraction ou de
purification fixées par le nouveau producteur en fonction de son expérience et de sa maîtrise
dans le génie des procédés biologiques.

Comme précisé plus haut, ces différences dans le procédé de production peuvent
éventuellement avoir des conséquences notables sur le profil qualité, qu’il faudra valider en
terme d’impact sur les profils d’efficacité et de tolérance.

En résumé, une substance biologique se distingue, par rapport à une substance d’origine
chimique, par sa structure complexe et micro-hétérogène, son procédé de production et par la
complexité des méthodes de contrôle à mettre en œuvre. Tous ces facteurs de complexité
aboutissent à un niveau de « variabilité » entre les lots, qu’il faut pouvoir maîtriser afin de
s’assurer de l’absence d’impact sur le profil d’efficacité et de sécurité d’emploi lorsque le
médicament de référence ou son biosimilaire est administré au patient.

La qualité des médicaments est un des majeurs soucis des professionnels des services de santé
et des patients, elle se définit par la maîtrise d’ensemble de paramètres et propriétés qui

2
 Introduction 3

permettent d’assurer la sécurité des patients, et amener le médicament à un niveau d’exigences

satisfaisant. Afin d’atteindre cette qualité, il faut évaluer tous les risques susceptibles à la
détérioration du médicament et qui affectent la santé du patient. Les médicaments risquent des
altérations à différents niveaux de la chaine de fabrication. Elles peuvent être d’ordre physico-
chimique, ou microbiologique, d’où le producteur doit suivre tout le procès de fabrication et les
étapes de contrôle qualité au sein des laboratoires. (Soumia, 2016)

Le spécialiste en contrôle qualité effectue des contrôles et des analyses sur des échantillons
prélevés à partir de l’approvisionnement et tout au long de la chaîne de fabrication, afin de
vérifier que les produits pharmaceutiques soient conformes aux normes et aux règlements
imposés. Il a pour rôle de s’assurer que la documentation, les méthodes et les équipements
utilisés sont conformes à la réglementation, sans oublier la mesure des caractéristiques physico-
chimiques ou microbiologiques des matières premières, des composantes d’emballage, des
produits en vrac, des produits finis et des produits mis en stabilité. Il peut aussi prélever et
mesurer des échantillons provenant de l’environnement où les activités de fabrication et
d’emballage sont réalisées. Il examine les données et effectue des rapports de suivi sur l’état de
la qualité. (Emaille, 2003)

Dans ce travail, nous nous sommes intéressés par l’importance du contrôle de qualité des
matières premières de médicaments biologique.

3
Chapitre 1 : les étapes du contrôle de qualité de la matière première des médicaments biologiques 4

Chapitre 1 : les étapes du contrôle de qualité de la matière première des

médicaments biologiques
Le contrôle de la qualité touche l’échantillonnage, l’établissement de spécifications et
l’analyse, ainsi que l’organisation, l’établissement des documents et des procédures de
libération qui garantissent que les épreuves nécessaires et appropriés ont bien été
effectués, que les matières premières et articles de conditionnement ne sont pas libérés en vue
de leur utilisation, ni les produits libérés en vue de leur vente ou de leur distribution, avant que
leur qualité n’ait été jugée satisfaisante. Ce procédé ne se limite donc pas aux activités de
laboratoire, mais doit participer à toutes les décisions qui peuvent concerner la qualité du
produit. L’indépendance du contrôle de la qualité par rapport à la production est un élément
fondamental de son bon fonctionnement. (Guide OMS)

1. Sélection des matières premières

Les médicaments biologiques sont de très grande taille et ont une structure moléculaire
complexe; ils sont créés dans des cellules vivantes à partir d’ingrédients hautement spécialisés
et au moyen de processus biotechnologiques compliqués.

Le tableau suivant présente les différentes matières premières d’après le guide de bonnes
pratiques (Annex 2, WHO Technical Report Series 957, 2010).

Tableau 1 : Guide illustratif des activités de fabrication entrant dans le champ d'application
de l’annexe 2

Type et source de la matière Exemples de produit

1. Sources animales ou végétale :
non transgéniques
2. Virus ou bactéries /
fermentation / culture
cellulaire
Héparines, insuline, enzymes, protéines, extraits
allergéniques, immun sérums
Vaccins viraux ou bactériens ; enzymes, protéines

3. Biotechnologie –
Produits recombinants, anticorps monoclonaux,
fermentation/culture
allergènes, vaccins
cellulaire

4. Sources animales :
Protéines recombinantes
transgéniques

5. Sources végétales
Protéines recombinantes, vaccins, allergènes
:transgéniques

6. Sources humaines Enzymes dérivées de l’urine, hormones

7. Sources humaines Produits issus de l'ingénierie tissulaire

4
Chapitre 1 : les étapes du contrôle de qualité de la matière première des médicaments biologiques 5

L'achat de matières premières est une opération importante qui requiert un personnel possédant
une connaissance particulière et approfondie des fournisseurs.

Ces substances ne doivent être achetées qu'auprès de fournisseurs agréés, cités dans les
spécifications correspondantes ; si possible, l'achat doit se faire directement chez le producteur.
Le fabricant du médicament doit discuter avec les fournisseurs les spécifications qu'il a établies
pour les matières premières. De même, il est utile que tous les aspects de la production et du
contrôle des matières premières en question, y compris la manutention, l'étiquetage, les
exigences de conditionnement ainsi que les procédures de réclamation et de refus soient
discutés.

On doit contrôlée l'intégrité des emballages ou des récipients, chaque livraison, ainsi que leur
fermeture et la correspondance entre le bon de livraison et l'étiquette du fournisseur.

Lorsqu'une livraison de matières premières est constituée de différents lots, ceux-ci doivent être
considérés séparément pour l'échantillonnage, l'analyse et l'acceptation.

Ces matières stockées doivent être correctement étiquetées, et les étiquettes doivent porter au
moins les informations suivantes :

- Le nom utilisé dans l'établissement pour le produit et, le cas échéant, le code interne ;
un numéro de lot attribué lors de la réception ;
- Le statut du contenu (par exemple en quarantaine, en cours d'analyse, accepté, refusé) ;
- La date de péremption ou une date après laquelle un nouveau contrôle s'impose.
(Baude,2009)

Les matières premières peuvent nécessiter une documentation supplémentaire sur la source,
l'origine, la chaîne de distribution, aussi sur la méthode de fabrication et les analyses appliqués
pour garantir un niveau de contrôle approprié.

Certains types de produits peuvent nécessiter une définition plus spécifique des
matériaux constituant un lot, notamment les cellules somatiques. Pour les usages
autologues et les donneurs compatibles, le produit fabriqué doit être considéré comme un
lot. Alors Lorsqu'on utilise des donneurs de cellules ou de tissus d'origine humaine, la
traçabilité des matières premières est exigée, jusqu'à la confirmation de la réception des produits
au point d’utilisation, tout en maintenant la protection des renseignements personnels des
individus et la confidentialité des informations relatives à la santé.

Les archives de traçabilité doivent être conservées pendant 30 ans après la date d'expiration du
médicament.

Cependant les dispositions des articles L. 1221-1 et suivants du code de la santé publique et les
textes réglementaires pris pour leur application et notamment les dispositions relatives à la
qualification des dons de sang s'appliquent aux composants sanguins lorsqu'ils sont utilisés
comme matières premières ou matières premières de départ dans le processus de fabrication des
médicaments. (Directive 2004/33/CE)

5
Chapitre 1 : les étapes du contrôle de qualité de la matière première des médicaments biologiques 6

Lors de la réception et avant acceptation, chaque contenant ou ensemble de contenants de

matières doit être examiné visuellement afin de vérifier la conformité de l’étiquetage (y compris
la correspondance entre le nom utilisé par le fournisseur et celui utilisé en interne, s’il est
différent), l’intégrité des scellés, d’identifier les contenants endommagés et les éventuelles
altérations ou contaminations du produit.

Les matières réceptionnées avant de les mélanger avec les stocks existants, elles doivent être
correctement identifiées, analysées si nécessaire, et libérées. Des procédures doivent être
disponibles pour éviter de décharger par erreur des matières reçues les stocks existants.

2. Tests de conformité des matières premières

L'inspection d'arrivée est l'inspection de produits (matière première, produit semi-fini,
composants, ... etc.) à leur livraison par les fournisseurs le but de l'inspection d'arrivée est
d'empêcher que des produits qui ne répondent pas aux exigences de la qualité, soient incorporés
dans la production et y causent des problèmes ou en altérant la qualité. Il s'ensuit que
l'inspection ou le contrôle d'arrivée est effectué avant l'emmagasinage des produits reçus, ou
leur utilisation dans la fabrication. (Centre du Commerce International CNUCED.1991).

Le contrôle est porté sur la pureté et l'identification des matières premières que ce soit des
matières ou substance actives d'origines minérales ou organiques, substances additives, et
matériaux de conditionnement (de même que l'étiquetage et la documentation).

La source, l'origine et la conformité des matières premières de départ et des matières premières
biologiques (par ex, cryoprotecteurs, cellules nourricières, réactifs, milieux de culture, tampons,
sérums, enzymes, cytokines, facteurs de croissance) doivent être clairement définies.

3. Suivi de qualité tout au long du processus de fabrication

Le risque de contamination d'une matière première ou d'un produit par un autre produit, (croisée
accidentelle) a pour origine la libération incontrôlée de poussières, gaz, vapeurs, aérosols ou
organismes à partir des matières premières et des produits en cours de fabrication, des résidus
provenant du matériel et des vêtements des opérateurs.

Cependant l'importance du risque varie selon le type de contaminant et de produit contaminé.

Parmi les contaminants les plus dangereux, on trouve les substances hautement sensibilisantes,
les préparations biologiques contenant par exemple des organismes vivants, certaines
hormones; les cytotoxiques ou d'autres médicaments hautement actifs. Les médicaments pour
lesquels une contamination croisée revêt probablement une importance majeure sont les
médicaments injectables et les médicaments administrés à fortes doses ou pendant une longue
période.

Des mesures techniques ou une organisation appropriée doivent pouvoir limiter la

contamination croisée, comme par exemple :

6
Chapitre 1 : les étapes du contrôle de qualité de la matière première des médicaments biologiques 7

a) la production dans des zones séparées (exigée pour des produits comme les pénicillines, les
vaccins vivants, les préparations bactériennes vivantes et certains autres produits biologiques),
ou en travaillant par campagnes (séparation dans le temps) suivies d'un nettoyage approprié ;

b) l'installation de sas et de systèmes d'extraction d'air ;

c) la diminution du risque de contamination causée par la circulation ou la reprise d'air

insuffisamment ou non traité ;

d) le port de vêtements protecteurs dans les zones où sont fabriqués les produits à haut risque
de contamination croisée ;

e) l'utilisation de procédures de nettoyage et de décontamination d'efficacité connue (un

nettoyage insuffisant du matériel est une source habituelle de contamination croisée);

f) l'utilisation de "systèmes clos" de fabrication ;

g) la vérification de l'absence de résidus et l'usage d'étiquettes mentionnant le statut "nettoyé"

ou "non nettoyé" du matériel.

Les études de validation doivent rassurer les bonnes pratiques de fabrication ; et doivent être
menées conformément à des procédures définies.

En cas de l'adoption d'une nouvelle formule de fabrication ou d'une nouvelle méthode de

préparation, il convient de démontrer qu'elle satisfait à la production de routine et que le
processus choisi, avec les produits et le matériel prévus, donne systématiquement un produit de
la qualité requise.

Il convient de valider toute modification importante du processus de fabrication, y compris au

niveau du matériel ou des produits, lorsque cette modification peut affecter la qualité du produit
ou la reproductibilité du processus. (Baude,2009)

 Contrôle de qualité en cours de fabrication d’un médicament biologique (Contrôle

in-process ou IPC) :

C’est une méthode qui consiste à vérifier le cycle de fabrication industrielle d’un médicament
pour garantir que le produit finit est conforme aux pharmacopées européennes et ainsi de suite
le consommateur. Le rôle majeur de ce contrôle est de déterminer instantanément et avec une
précision, les erreurs de fabrication d’un médicament sans une grande perte de matière.

1. Contrôle visuel :
C’est un contrôle qui repose sur l’aspect visuel des comprimés (couleurs, formes,
bordures, trait de sécabilité sur les deux faces.
2. Essaie de désagrégation :
3. Dans un milieu liquide et avec un appareillage spécifique qui est constitué de six tubes,
une agitation standardisée est effectuée sur six comprimés prélevés au hasard placés
dans chaque tube au bout de 15 min, pour déterminer l’aptitude de ces comprimés à se
désagréger.

7
Chapitre 1 : les étapes du contrôle de qualité de la matière première des médicaments biologiques 8

4. Test de friabilité :
C’est un test qui consiste à vérifier la perte de masse d’un comprimé après une rotation
dans un appareil de mesure de friabilité pendant 4 minutes. A la fin de rotation, tous les
comprimés doivent être récupérer. Chaque comprimé est pesé individuellement après
élimination de la poussière sachant que la perte de masse doit être inférieure à 1%.

Figure 01 : Appareil de friabilité

5. La conductivité :
Une conductivité mesurée de la solution étudiée a été comparée avec celle d’eau
distillée. Elle doit être inférieure à la conductivité d’eau distillée c.à.d. < 75 µs/cm.
6. Test de la dureté :
Ce test consiste à exercer une force mécanique suffisante sur un comprimé jusqu’à son
point de rupture pour garantir que les comprimés ne brisent pas dans le conditionnement.
Les mesures sont effectuées sur 10 comprimés en prenant soin d’éliminer tout débris de
comprimés, avant chaque détermination de masse.
7. Uniformité de masse :
Une masse moyenne est calculée après un processus de pesée de 20 comprimés
séparément au hasard, sachant que la norme de masse moyenne doit être égal 650 ± 5%.
La masse de deux comprimés ne doit être supérieure ou inférieure à 7 %
8. Les dimensions :
On vérifie l’épaisseur et le diamètre du comprimé à l’aide d’un pied à coulisse.

 Contrôle du processus de conditionnement :

Pendant le conditionnement des différents contrôles réalisés au sein des laboratoires

contenant un matériel spécifique. Il est obligatoire de vérifier que la zone de travail, les lignes
de conditionnement, les machines à imprimer (la blistereuse) sont propres de tout produit en
suivant un protocole approprié.

Des processus bien précis sont effectuées chaque durée : aspect, article imprimé (aluminium),
test d’étanchéité …etc.

Test d’étanchéité : dans un dessiccateur en verre qui contient une solution de bleu méthylène,
on place quelques blistères (selon le tableau de MILATRY STADARD FOR

8
Chapitre 1 : les étapes du contrôle de qualité de la matière première des médicaments biologiques 9

PHARMACEUTICAL PRODUCTS) en effectuant une pression avec une pompe à vide à

manomètre.

Il faut aussi vérifier les étuis, l’estompage et le dosage, les notices, le numéro d’enregistrement,
nombre de blistère. (Helali A,1989)

Figure 02 : military standard (Tableau de référence rapide MIL-STD-105 D, TABLE I et

TABLE IIA)

4. Contrôles de sécurité des matières premières

La gestion de la qualité est un système qui différera en fonction de la taille du fabricant
pharmaceutique, du nombre de produits fabriqués, de la complexité des opérations et des
exigences des autorités locales de réglementation. Une firme pharmaceutique peut aller
d’un petit établissement ne produisant qu’un produit, ayant un département de production
et de contrôle de la qualité et un programme d’assurance de la qualité qui procède à des
audits de qualité effectués par une équipe constituée de membres du personnel de ces deux
départements à une importante firme produisant de nombreux produits et dotée de divers
départements : production, contrôle de la qualité, assurance de la qualité, ingénierie et
réglementation. Pour autant que le système assurance de la qualité incorporant BPF et
contrôle de la qualité soit bien planifié, toutes les fonctions étant précisées et correctement
mises en œuvre, et qu’on ait tenu compte des exigences réglementaires, les tâches précises
allouées aux départements d’assurance de la qualité et de contrôle de la qualité peuvent
varier. (Guide OMS)

9
Chapitre 1 : les étapes du contrôle de qualité de la matière première des médicaments biologiques 10

Les stratégies de contrôle de la qualité des matières premières sont un élément très important
pour assurer la sécurité, la qualité et l'efficacité de la molécule biologique à fabriquer. Plusieurs
aspects sont à considérer pour y parvenir : Comprendre le rôle des matières premières dans le
processus Développer des stratégies de test pour assurer la qualité des matières premières.

L'évaluation du risque viral est essentielle dans les processus biopharmaceutiques pour assurer
la sécurité des patients. (ICH Q7 Good manufacturing practice for active pharmaceutical
ingredients - Scientific guideline) et pour confirmer cette sécurité il est nécessaire de conforter
des tests de dépistage des virus, contaminants chimiques et toxines.

5. Approbation finale avant utilisation dans la production du médicament

Il faut maintenir les produits finis en quarantaine jusqu'à la libération définitive du lot dans les
conditions établies par le fabricant. Puis les mettre en examen et les documents nécessaires pour
la libération du produit destiné à la vente.

Après libération, les produits finis constituants le stock courant doivent être conservés selon les
conditions établies par le fabricant.

Les produits refusés doivent en porter clairement l'indication et être stockés séparément, dans
une zone d'accès réservé. Ils doivent être soit retournés au fournisseur soit, le cas échéant, subir
un retraitement ou être détruits. Quelle que soit l'action entreprise, elle doit être approuvée par
une personne autorisée et faire l'objet d'un compte rendu.

Le retraitement de produits refusés devrait être exceptionnel. Il ne peut être permis que si la
qualité du produit final n'en est pas affectée, si les spécifications sont bien respectées et si
l'opération est effectuée conformément à une procédure définie et agréée après évaluation des
risques encourus. Le retraitement doit faire l'objet d'un compte rendu.

L'introduction de tout ou d'une partie de lots précédents, conformes à la qualité requise, dans
un lot à un stade donné de la fabrication, doit être préalablement autorisée. Cette récupération
doit être effectuée conformément à une procédure établie après évaluation des risques encourus,
notamment une quelconque influence sur la période de validité du médicament. La récupération
doit faire l'objet d'un compte rendu.

Il est nécessaire de réaliser des contrôles supplémentaires sur tout produit fini qui a été retraité,
ou dans lequel un produit récupéré a été incorporé, doit être prise en considération par le
département du contrôle de la qualité.

Si leur qualité ne fait aucun doute, les produits ayant fait l'objet d'un retour du marché doivent
être détruits s'ils ne sont pas restés sous le contrôle du fabricant ; leur remise en vente, leur
réétiquetage ou leur incorporation à un lot ultérieur ne peuvent être envisagés qu'après un
examen critique effectué par le département du contrôle de la qualité selon une procédure écrite

Lors de cet examen, la nature du produit, les conditions de stockage requises, son
état et l'historique de la situation, ainsi que le temps écoulé depuis sa livraison, doivent
être pris en considération. Ces produits ne doivent pas être jugés aptes à une remise sur

10
Chapitre 1 : les étapes du contrôle de qualité de la matière première des médicaments biologiques 11

le marché ou à une réutilisation s'il subsiste le moindre doute sur leur qualité ; un
retraitement chimique en vue de récupérer le principe actif peut cependant s'avérer acceptable.
Toute action entreprise doit faire l'objet d'un compte rendu. (Baude, 2009)

Les produits déclarés acceptables par attestation écrite du contrôle de la qualité； ré-etiquetées
correctement et visiblement une fois qu'elles ont été acceptées ou approuvées, puis transférées,
si nécessaire, dans les locaux de stockage des matières approuvées.

Toutes les matières premières refusées doivent être visiblement identifiées comme telles. Elles
doivent être détruites ou renvoyées au fournisseur dans les plus brefs délais. (Dupuy, 2006)

11
 Chapitre 2 : les tests de conformité des matières premières 12

Chapitre 2 : les tests de conformité des matières premières

1. Les analyses de pureté
 Critères de pureté:
Il faut s’assurer que la matière n’est pas contaminée : (Résidus de synthèse,
purification insuffisante, Produits de dégradation, mauvaise conservation)
(Cours de pharmacie)
a. Perte a la dessiccation
La perte à la dessiccation est la perte de masse à chaud exprimés en pourcentage,
Corresponde à une perte d’eau libre contenue dans le produit après évaporation (Aiche
et al, 2001).
b. Cendres sulfuriques
Cette recherche met en évidence la quantité de matière minérale contenue dans une
substance organique. (Par exemple : catalyseurs minéraux utilisés lors d’une synthèse)
(L’analyse pratique du médicament, biogalenic).

Figure 03 : Four à cendre

c. Indice d’acide
C’est le nombre qui exprime en milligramme la quantité d’hydroxyde de potassium
nécessaire à la neutralisation des acides présents dans 1g de corps gras (Coutouly et al.
2006).
d. Métaux lourds
Les métaux lourds sont des impuretés élémentaires provenant des procédés de
fabrication des substances pharmaceutiques. Elles ont pour origine les réactifs, les
ligands ou les catalyseurs utilisés (Ounas, 2016).
e. Dosage
Doser ou titrer une espèce chimique en solution consiste à déterminer la concentration
molaire de cette espèce dans la solution.
Cela revient aussi à déterminer la quantité de matière de cette espèce présente dans un
volume donné de cette solution.

2. Les analyses d’activité biologique

12
 Chapitre 2 : les tests de conformité des matières premières 13

Les analyses microbiologiques se font sur les matières premières, les lots destinés au
produit fini, ainsi que le contrôle de l’eau purifiée/potable utilisée dans le nettoyage du
matériel de production. doivent permettre de garantir une bonne qualité hygiénique et
marchande du produit fabriqué, et minimisent les pertes dues aux mauvaises conditions de
fabrication (Scriban, 1999). Les essais microbiologiques ont été conçus pour le
dénombrement des bactéries mésophiles, des moisissures et des levures aérobies viables
totaux (les bactéries, les levures et les moisissures) et de rechercher des micro-organismes
spécifiques : Escherichia coli, Pseudomonas Escherichia coli, Pseudomonas.

Après la préparation des échantillons par l’ajout d’un diluant avec neutralisant des
méthodes de dénombrements sont utilisées par des essaies pour déterminer la conformité
des médicaments fabriqués au exigences microbiologiques spécifiés de sa monographie à
la pharmacopée. Les trois techniques les plus couramment utilisées sont ; la méthode de
filtration sur membrane, la méthode de dénombrement sur plaque et la méthode du
nombre le plus probable.
Dans le but de déterminer les germes pathogènes relative au produit finis, le tableau
suivant présent les différentes caractéristiques de germes pathogènes recherchés. (Bonnet
P, 2007)

Tableau 2 : caractéristiques de germe pathogènes recherchés

Ces essais sont en premier lieu destinés à déterminer, si un produit faisant l’objet
d’une monographie de la pharmacopée satisfait aux exigences microbiologiques spécifiées
dans cette monographie. Le choix de la méthode est déterminé par des facteurs, tels que la
nature du produit et le nombre de microorganismes présumé. Quelle que soit la méthode
choisie, elle doit être convenablement validée (Ph. Eur. 2014)

3. Les analyses d’identité

13
 Chapitre 2 : les tests de conformité des matières premières 14

L'identification de toutes les matières premières de départ doit être conforme aux exigences
appropriées à leur étape de fabrication.
Afin d'être sûre que la matière première est conforme aux normes internationales, des
techniques d'identification bien précis sont réalisées aux laboratoires.

 Méthodes d’identification:(MP)
Examen des caractères organoleptiques:
- L’aspect (limpidité, fluidité, homogénéité….)
- La couleur (différence de couleur entre produit pur et altéré)
- La saveur (produits toxiques)
- L’odeur (surtout préparations naturelles)
- La vérification des solubilités (très solubles, peu, très peu…en
fct de la Q du solvant)
Détermination d’une constante physique ou pté chimique:
- Le point de fusion (poudres, impures=changement du pt de F)

Figure 04 : Fusiomètre.

- Le pouvoir rotatoire (polarimètre, pour: AA,sucres,…)

- L’indice de réfraction (réfractomètre, pour: huiles…)
- La densité relative (pycnomètre)
- Les indices chimiques: (IA; IS; IP; pour corps gras)
- Le point d’ébullition (appareil de la pharmacopée)
- pH de la forme finale ou de sa solution
Les méthodes physico-chimiques:
- Les méthodes spectrales: UV; IR

14
 Chapitre 2 : les tests de conformité des matières premières 15

Figure 05 : Spectrophotométrie UV/Vis.

- Les méthodes chromatographiques: CCM; HPLC

Figure 06 : Principe de fonctionnement d’une chaine HPLC

4. Les analyses de stérilité

L’épreuve de stérilité de la Pharmacopée Européenne est le même en tous points que celui décrit
par l’OMS et la Pharmacopée des Américaine(UPS) (U. S. PHARMACOPEIA. STERILITY
TESTS, 2018).

15
 Chapitre 2 : les tests de conformité des matières premières 16

L’essai de stérilité, tel que défini la Pharmacopée Européenne, est une

méthode d’analyse qualitative de présence ou absence de micro-organismes dans une
préparation donnée (Pharmacopée Européenne, 2011).

Il doit être réalisé sur un nombre significatif d’éléments d’un lot (10%
des récipients avec un minimum de 4 échantillons). Il s’applique pour toutes les préparations
répondant aux critères de stérilité, ce qui est le cas pour les préparations que l’on souhaite
réaliser en lots plus importants.

L’essai de stérilité est réalisé dans des conditions aseptiques. Les précautions prises pour
l’asepsie ne doivent pas affecter les micro-organismes recherchés.

La présence de certains micro-organismes dans des préparations non-stériles peut réduire voire
annuler l’activité thérapeutique du produit, et constitue un danger potentiel pour la santé du
patient. Les fabricants sont donc tenus d’assurer une faible charge microbienne (biocharge)
dans les formes pharmaceutiques finies, par la mise en œuvre des textes en vigueur sur les BPF
au cours de la fabrication, de la conservation et de la distribution des préparations
pharmaceutiques. (Takoua et Fouzia,2017)

16
 Chapitre 3 : les contrôles de sécurité des matières premières 17

Chapitre 3 : les contrôles de sécurité des matières premières

1. Les tests de dépistage de virus

Il est bien évident que les données de pharmacovigilance contribuent indirectement à la

sécurité virale des médicaments d’origine biologique en alertant sur des événements de
fréquence anormale. C’est ainsi que l’absence d’événements iatrogènes d’origine virale liés à
l’administration de l’albumine humaine plaide en faveur du peu de risques de ce produit.
(Rouzioux et al., 1985)
 Concepts et moyens mis en œuvre : l’exemple des médicaments dérivés du sang
L’exemple des MDS nous permettra d’illustrer largement les trois éléments qui
contribuent à la sécurité virale des produits d’origine biologique : qualité de la matière
première, procédé de fabrication et validation de son efficacité et contrôles sur produit
fini.

a. Qualité de la matière première

Les MDS actuels sont dérivés du plasma. Il est cependant évident que les critères
évoqués ci-après s’appliqueraient aux dérivés cellulaires, comme l’hémoglobine, si de
tels dérivés stables devaient être préparés. Il est illusoire d’envisager que le sang
puisse être dépourvu de virus. En effet, en dehors de certaines infections virales qui
restent localisées au niveau de la porte d’entrée (cutanées, ORL), la plupart des virus
atteignent leur cible après une phase de virémie (Santagostino et al., 1997).
La découverte récente de virus a priori non pathogènes, dits orphelins, tels que le
TTV, est même venue renforcer la notion de « flore virale normale » (Nishizawa et
al.,1997). Ainsi, plus de 75 % des donneurs de sang asymptomatiques sont porteurs de
ce virus au niveau sanguin (Biagini, 2002). Il convient donc d’introduire une
hiérarchisation des virus dans la définition de la qualité de la matière première,
certains virus considérés majeurs du fait de leur pouvoir pathogène étant recherchés au
niveau de chaque don chez les donneurs de sang (qu’il s’agisse de don de sang total ou
de plasmaphérèse), d’autres étant recherchés au niveau des pools de plasmas avant que
ces pools n’entrent dans la chaîne de fabrication des MDS. La première catégorie
inclut le VHB, le VHC et le VIH. La sécurisation vis-à-vis de ces virus passe par un
dépistage individuel lors du don du sang : antigène HBs et anticorps anti-HBc pour le
VHB, anticorps anti-VHC et anti-VIH pour les VHC et VIH. Depuis quelques années,
le dépistage par mini-pool (de huit à 24 dons) de l’ARN du VHC et de l’ARN du VIH
est devenu obligatoire chez les donneurs de sang dans la plupart des pays industrialisés
(depuis le premier juillet 2001, en France). Cette recherche directe du génome viral
par des techniques d’amplification génique (polymerase chain reaction [PCR] ou
transcription mediated amplification [TMA])
vient compléter la détection des anticorps afin d’identifier essentiellement des sujets
récemment contaminés, virémiques mais n’ayant pas encore séroconverti, dits dans
la « fenêtre sérologique ». En effet, quelques rares cas de transmission
transfusionnelle du VIH par des produits labiles ont été récemment rapportés. Ils
étaient dus à des donneurs chez lesquels la charge virale était trop faible pour que le
virus soit détecté une fois dilué dans les mini-pools.
Tenant compte de ces réalités, les données épidémiologiques françaises estiment le
risque résiduel de collecte d’un don de sang potentiellement infectieux non éliminé par
sérologie et dépistage moléculaire à 0,32/10 6 dons pour le VIH et 0,10/10 6 dons pour
le VHC pour la période 2001—2003. Ayant conscience de ce risque résiduel, la
plupart des industriels du fractionnement avaient déjà introduit la pratique du DGV, il

17
 Chapitre 3 : les contrôles de sécurité des matières premières 18

y a quelques années, soit spontanément, soit sous l’impulsion réglementaire. (Pillonel

et al.,2005)
2. Les tests de dépistage de contaminants chimiques

De nombreux produits chimiques d'origines anthropiques (eg. Polluants organiques (e.g.

dioxine), produits pharmaceutiques humains et vétérinaires, pesticides, biocides) et naturelles
(métaux lourds (e.g. plomb, cadmium, mercure, uranium), métalloïdes (e.g. arsenic), toxines
naturelles produites par les bactéries, protozoaires, algues, champignons et plantes) peuvent
entrer dans l’industrie pharmaceutiques (Dorne et al., 2013). La présence de ces contaminants
peut présenter un risque pour la santé animale et humaine.

Trois grands types de méthodes conventionnelles utilisées pour le dépistage des résidus
chimiques dans les matières premières biologiques sont présentés dans des méthodes physico-
chimiques peuvent parfois être utilisées pour le dépistage des résidus de contaminants dans les
médicaments. Ils s’appuient essentiellement sur des méthodes microbiologiques et
biochimiques. Les principes et caractéristiques des méthodes biologiques conventionnelles
vont être développés ci-après.

 Méthodes microbiologiques

Les méthodes microbiologiques sont principalement utilisées pour la détection de deux types
de contaminants; les organismes pathogènes alimentaires et les résidus d'antibiotiques.

Pour la détection des pathogènes alimentaires, les méthodes sont généralement constituées
d’une étape d'enrichissement (la mise en culture sur des boites de gélose sélectives afin
d'isoler l’organisme pathogène), suivie par une analyse phénotypique. Pour le dépistage des
résidus d'antibiotiques, les méthodes microbiologiques sont basées sur la sensibilité des
souches bactériennes à l’action des antibiotiques et sur la spécificité d’action des
antibiotiques. Généralement un milieu gélosé est inoculé avec une bactérie sensible et les
résidus d’antimicrobiens vont diffuser dans la gélose, à partir de l’échantillon. L'inhibition de
la croissance bactérienne indique la présence de composés antimicrobiens. Les méthodes
microbiologiques sont capables de détecter une large gamme de résidus d'antibiotiques et les
principales classes d'antibiotiques. Ces méthodes de dépistage possèdent un large spectre de
détection.

Les méthodes microbiologiques peuvent être classées en deux catégories :

- Les méthodes intra-laboratoire sont le plus souvent des méthodes en boites, à l’exception
d’un test intra-laboratoire en tubes pour le contrôle officiel des antibiotiques dans le lait en
France (test d'acidification).

- Les kits commerciaux sont le plus souvent des tests en ampoules et/ou en microplaques,
commercialisés prêts à l'emploi. Un seul germe est ensemencé dans le milieu, le plus souvent
Bacillus stearothermophilus.

Ces méthodes peuvent s’appliquer à différentes matrices alimentaires viande, lait, œufs, miel,
etc.

18
 Chapitre 3 : les contrôles de sécurité des matières premières 19

 Méthodes immunologiques
Les méthodes immunologiques sont largement utilisées dans le domaine du dépistage
des résidus de médicaments vétérinaires. Le principe commun à tous les tests
immunologiques est la détection de l'interaction entre un anticorps et un antigène. Les
composés de faible poids moléculaire, appelés haptènes en immunologie, ne sont pas
immunogènes. Les médicaments vétérinaires en général et les antibiotiques en
particulier sont de faible poids moléculaires. La préparation d'anticorps dirigés contre
des haptènes nécessite la liaison covalente de l'haptène à une protéine support et
l'immunisation des animaux par les immunogènes ainsi synthétisés. Le mode de
liaison chimique de l'haptène à une protéine détermine la spécificité de l'anticorps
(Franek et al.,2005). Les anticorps peuvent être polyclonaux, monoclonaux ou
recombinants, en fonction de leurs propriétés sélectives et la façon dont ils sont
synthétisés. Les anticorps polyclonaux sont produits en utilisant des procédures de
vaccination traditionnelles, à savoir chez les lapins, les chèvres, les moutons et les
porcs. Les anticorps polyclonaux présentent deux inconvénients : un problème de
reproductibilité (il n’est pas possible de produire des anticorps de spécificité identique,
même chez deux animaux de la même espèce), et la quantité d'anticorps produite est
limitée.

3. Les tests de dépistage de toxines (Huybrechts, Dépistage des mycotoxines (CODA-

CERVA))

Sur base de ces critères, les techniques d’analyse des mycotoxines peuvent être classées en
deux catégories :

(1) Les tests rapides de dépistage et (2) les méthodes de confirmation.

Figure 07: Test rapide de type ELISA avec plaque de titration de 96 puits. Chaque
position exige plusieurs étapes de pipetage pour parvenir à un résultat.
 Tests rapides

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 Chapitre 3 : les contrôles de sécurité des matières premières 20

La majorité des tests rapides se basent sur les anticorps (essais immunologiques) pour la
détection et diffèrent essentiellement entre eux suivant la manière dont est utilisé l’anticorps.
Trois formats sont actuellement commercialisés : (1) les tests ELISA (enzyme-linked
immunosorbent-assays) (2) les tests à bandelette réactive et à flux latéral et (3) les FPIA
(immunoessais à polarisation de fluorescence). Ces derniers ne sont presque plus utilisés en
raison de leur complexité. Dans les tests ELISA, la toxine doit se lier à un certain nombre de
sites de liaison d’un anticorps dans la solution d’extraction, immobilisés dans une plaque
multititre, ce qui entraîne une extinction du signal ; en d’autres termes, moins le test émet de
signal, plus la toxine est présente. Un inconvénient de ce test est qu’il réclame une main-
d’œuvre relativement élevée et qu’il est difficilement applicable sur le terrain. Les tests à
bandelette réactive et à flux latéral sont des tests immunochromatographiques où la présence
de la toxine est mesurée au moyen d’une bandelette jetable. Ces bandelettes contiennent un
anticorps lié à une particule de couleur ; lorsque l’agent d’extraction est ajouté, la toxine
présente se lie à la particule de couleur, la bandelette de papier se colore et démontre ainsi la
présence de la toxine. Le grand avantage de ce test par rapport au test ELISA est qu’il peut
être appliqué sur le terrain, raison pour laquelle il a récemment fortement gagné en popularité.
Ces tests immunologiques ont cependant un point faible : les autres composants présents dans
l’échantillon sont susceptibles d’influencer la liaison de l’anticorps et d’ainsi donner lieu à un
faux négatif ou à un faux positif.

Chaque position exige plusieurs étapes de pipetage pour parvenir à un résultat.

La solution d’échantillon peut directement être appliquée sur cette bandelette. Une coloration
indique ensuite le résultat positif ou négatif.

Nouvelles tendances

L’évolution récente des méthodes de détection peut être perçue comme la réponse à deux
demandes conflictuelles : d’une part, la demande de méthodes toujours plus rapides et
toujours plus simples, avec une meilleure applicabilité “sur le terrain”, et d’autre part
l’évolution vers des méthodes de référence davantage fiables et capables de détecter le plus de
toxines possible en une seule analyse. Indépendamment de ceci, on a également une demande
de méthodes d’extraction nécessitant des agents organiques d’extraction moins nocifs, sans
pour autant toucher à la qualité des analyses.

20
 Conclusion 21

Conclusion
Le contrôle de qualité a pour but de vérifier les normes qualitative et quantitative
préalablement établies sur la matière première, les produits intermédiaires et le produit fini.
La standardisation consiste à uniformiser les procédures de qualité à toutes les étapes de
fabrication, depuis la drogue de départ en passant par les extraits jusqu'aux produits finis,
afin d'aboutir à des produits de qualité reproductible. En général, tous les médicaments, qu'ils
soient synthétiques ou d'origine végétale ou animale, doivent satisfaire aux exigences
fondamentales d'innocuité et d'efficacité.

L’analyse pharmaceutique du médicament permet de garantir la qualité des médicaments

administrés aux patients en se basant sur les BPF qui sont un outil de référence indispensable
au pharmacien lui permettant de conclure de la conformité ou non des produits. Afin d’éviter
notamment les contaminations croisées, des mesures de caractères techniques ou
organisationnel doivent être prises. Une unité de production est constituée par un ensemble de
locaux délimités traversés par un flux de matière dont la qualité doit être parfaitement
maitrisée.

La qualité des médicaments est évidemment le plus important point de vue de la santé
publique. La notion de qualité est présente à toutes les étapes de la vie des médicaments. Elle
implique la participation de chaque niveau de l’entreprise.
De nombreux référentiels existent et régissent cette qualité requise.

Les entreprises pharmaceutiques, de nos jours, sont jugées sur leur capacité à maitriser leur
fonctionnement et à conduire leurs procédés ; elles doivent en analyser les aspects critiques
pour maintenir leurs productions dans les tolérances acceptables et en maitriser les dérives.
Tout cela s’inscrit dans une démarche d’assurance qualité dont la validation est l’un des
piliers.

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 Références bibliographique 22

Références bibliographique

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