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Etude du processus de fabrication, conditionnement et contrôle de qualité des

médicaments sous forme sèche aux seins des laboratoires MERINAL

Technical Report · August 2022

DOI: 10.13140/RG.2.2.27725.51683

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1 author:

Walid Douba
University of Science and Technology Houari Boumediene
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 N° d’ordre : …………………

RÉPUBLIQUE ALGÉRIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE
SCIENTIFIQUE
UNIVERSITÉ DES SCIENCES ET DE LA TECHNOLOGIE HOUARI BOUMEDIENE
U.S.T.H.B

FACULTÉ DE CHIMIE
DÉPARTEMENT DE CHIMIE ET PHYSIQUE DES MATÉRIAUX INORGANIQUE

LABORATOIRES MERINAL

RAPPORT DE STAGE PRÉPRÉ AU SEIN DES LABORATOIRES

MERINAL
Présenté en vue d'acquérir d'expérience
En : Chimie
Spécialité : Chimie et physique des matériaux inorganiques
( Master 1)

Par : Walid Douba

Etude du processus de fabrication, conditionnement

et contrôle de qualité des médicaments sous forme
sèche aux seins des laboratoires MERINAL

Année universitaire : 2021/2022

 Dédicaces

Je dédie ce modeste travail en signe de reconnaissance :

A mes parents
Vous soutiens sans limite ainsi que l’attention particulière que
vous me portez me renforcent énormément, sans cela, je ne
serais jamais arrivé là où je suis, vous êtes des parents
formidable et exceptionnelle
Merci pour votre soutien et tes intarissables encouragements.

A mes frères et mes sœurs

Aucune phrase ne saurait exprimer toute l’affectation
et l’amour que j’ai pour vous

A tous ceux et celles qui sont chèr(e)s

Je vous dédie ce travail en témoignage de l'affectation que je porte pour

vos.
 Remerciements

Ce travail a pu être accompli grâce au soutien des personnes qui ont manifesté un intérêt à
l'égard de mon travail. Je loue Dieu de m'avoir donné la vie, la santé d’accomplir ce modeste
travail. C'est grâce à lui que ce présent travail a vu le jour.

Mes vifs remerciements sont d'abord adressés à madame la chef de service des ressources
humaines qui m’a accueilli au sein de MERINAL. Je tiens à lui exprimer ma gratitude et mon
profond respect.

Mes remerciements s’adressent spécialement à Monsieur le chef de service de traitement des

eaux pour s'être intéressé à mon travail, son aide morale et sa richesse scientifique qui a cru
en moi et en mes compétences.

Je tiens à remercier vivement la chef de service du laboratoire de contrôle qualité qu’elle trouve
ici l’expression de ma sincère reconnaissance, pour m’avoir accueillie au sein se son
laboratoire, pour m’avoir laissé profiter de plusieurs opportunités professionnelles et de
m’avoir permis de mener ce travail à son terme.

Je tiens à remercier également la secrétaire de MERINAL, pour sa gentillesse, ses conseils et

sa grande disponibilité.

J'aimerais également montrer ici ma reconnaissance et ma gratitude envers toutes les

personnes que j'ai côtoyées et qui m'ont aidé à me former.

Mes remerciements s'étendent aussi à l'ensemble des ingénieurs, des personnels de

laboratoires et administratif pour l'intérêt sincère qu'ils ont témoigné à mon égard tout au
cours de la préparation de ce rapport de stage.

Mention spéciale à tous mes collèges et ami(e)s stagiaires aux laboratoires MERINAL.
Résumé :
Nous avons traité dans ce modeste travail la chaine de fabrication, conditionnement et contrôle
de qualité des différents médicaments qui ont été réalisés au niveau de MERINAL sis à Oued
Smar, Alger. La qualité du produit pharmaceutique est assurée par un contrôle au cours de toute
la chaine de production : Contrôle des matières premières (substance (s) active (s)), Contrôle
in-process des produits semi-finis, Contrôle du produit fini.

Pour cela nous avons utilisés une variété de tests décrites par la Pharmacopée Européenne, pour
démontrer que les médicaments sont conformes, nous avons confirmé que ces médicaments,
sont considérés comme médicaments de bonne qualité pharmaceutique.

Mot clés : Contrôle qualité, Contrôle Physico-chimiques et microbiologique, conforme,

conditionnement, BPF, HSE, pharmacopée européenne.

Abstract :
We treated in this modest work the chain of manufacture, packaging and quality control of the
various drugs which were carried out at the level of MERINAL located in Oued Smar, Algiers.
The quality of the pharmaceutical product is ensured by control throughout the entire
production chain: Control of raw materials (active substance(s)), In-process control of semi-
finished products, Control of the finished product.

For this we have used a variety of tests described by the European Pharmacopoeia, to
demonstrate that the drugs are compliant, we have confirmed that these drugs are considered
to be drugs of good pharmaceutical quality.

Keywords: Quality control, Physico-chemical and microbiological control, compliant,

packaging, GMP, HSE, European Pharmacopoeia.
 Liste des abréviations

BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication.

CP : Comprimé.
LCQ : laboratoire de contrôle qualité.
IPC : Contôle in process.
IR : Infra Rouge.
UV : Rayon Ultra-Violet.
PVC : Polychlorure De Vinyle.
T f : Température de fusion.
 Liste des figures
Figure 1: Organigramme de MERINAL ............................................................................... 4
Figure 2: Quelques médicaments fabriqués au sein de laboratoires du MERINAL ......... 7
Figure 3: présence nationale " les bureaux régionaux de MERINAL " ............................. 8
Figure 4: Exportations de MERINAL ................................................................................... 8
Figure 5 : roue de DEMING ................................................................................................. 14
Figure 6 : Les pictogrammes d’identification des risques .................................................. 15
Figure 7: Procédure de pesage de principes actifs et excipient à la salle de pesée chez
MERINAL .............................................................................................................................. 18
Figure 8: appareillage utilisé lors du processus de pesé ..................................................... 18
Figure 9: appareillage utilisé lors du mélange de poudre .................................................. 19
Figure 10: appareillage utilisé lors du mouillage de poudre Source : appareillage
présenté sur le site officiel du MERINAL ............................................................................ 20
Figure 11: appareillage utilisé de la compression de poudre ............................................. 21
Figure 12: processus de la compression Source : appareillage présenté sur le site officiel
du MERINAL ......................................................................................................................... 22
Figure 13: processus de la compression Source : appareillage présenté sur le site officiel
du MERINAL ......................................................................................................................... 22
Figure 14: médicament comprimés ( XYDOL 400 mg comprimés ) Source : site officiel
du MERINAL ......................................................................................................................... 23
Figure 15: appareillage utilisé lors processus d'enrobage Source : appareillage présenté
sur le site officiel du MERINAL ........................................................................................... 24
Figure 16: photo prise lors le processus d'enrobage du XYDOL 400 mg comprimés
Source : vidéo publié sur la chaine officielle du MERINAL sur youtube ......................... 25
Figure 17: photo prise lors du processus de conditionnement des médicaments Source :
vidéo publié sur la chaine officielle du MERINAL sur youtube ........................................ 26
Figure 18: photo prise lors du chauffage du PVC Source : vidéo publié sur la chaine
officielle du MERINAL sur youtube .................................................................................... 26
Figure 19: photo représente les différentes étapes de conditionnement (primaires,
secondaires) Source : vidéo publié sur la chaine officielle du MERINAL sur youtube ... 27
Figure 20 : appareillage utilisé lors de test de solubilité ..................................................... 31
Figure 21 : spectrophotomètre infrarouge ........................................................................... 32
Figure 22 : Principe de fonctionnement de spectroscopie UV/Visible ............................. 32
Figure 23 : spectrophotomètre uv visible ............................................................................. 33
Figure 24 : Principe d'une analyse HPLC ........................................................................... 33
Figure 25 : Exemple de colonne utilisée en HPLC .............................................................. 34
Figure 26 : Exemple d'une chaine HPLC couplée à un détecteur UV-visible .................. 35
Figure 27 : HPLC Alliance .................................................................................................... 35
Figure 28 : Interface graphique de logiciel EMPOWER3 ................................................. 36
Figure 29: Fusiomètre ............................................................................................................ 36
Figure 30 : appareil de mesure de la friabilité .................................................................... 37
Figure 31 : conductimètre ..................................................................................................... 38
Figure 32 : Duromètre ........................................................................................................... 38
Figure 33 : Pied à coulisse ..................................................................................................... 39
Figure 34 : military standard ( Tableau de référence rapide MIL-STD-105 D, TABLE I
et TABLE IIA ) ....................................................................................................................... 40
 Listes des tableaux
Tableau 1: Représentation de l’historique de l’entreprise MERINAL ............................... 3
Tableau 2: Les domaines thérapeutiques de MERINAL .................................................... 5
Tableau 3 : caractéristiques de germe pathogènes recherchés .......................................... 41
 Table des matières
Dédicaces
Remerciements
Résumé
Liste des abréviations
Liste des figures
Listes des tableaux
Introduction ……………………………………………………..…………….……………. 01

1. Présentation de l’entreprise : .............................................................................................. 2

2. Historique de l’entreprise MERINAL : .............................................................................. 2
3. Organigramme de l’entreprise MERINAL : ....................................................................... 4
4. Produits fabriqués par MERINAL :.................................................................................... 5
4.1. Production locale : .......................................................................................................... 6
4.2. Présence nationale :......................................................................................................... 7
5. Exportation : ....................................................................................................................... 8
6. Les valeurs de MERINAL : ................................................................................................ 9
7. Bonnes pratiques de fabrication (BPF) :............................................................................. 9
7.1. Chapitre 01 : Système qualité pharmaceutique. ............................................................ 10
7.2. Chapitre 02 : Personnel. ................................................................................................ 10
7.3. Chapitre 03 : Locaux et matériel. .................................................................................. 11
7.4. Chapitre 04 : Documentation. ....................................................................................... 11
7.5. Chapitre 05 : Production. .............................................................................................. 11
7.6. Chapitre 06 : Contrôle de la qualité. ............................................................................ 12
7.7. Chapitre 07 : Fabrication et analyse en sous-traitance.................................................. 12
7.8. Chapitre 08 : Réclamation, défauts qualité et rappels de médicaments. ....................... 12
7.9. Chapitre 09 : Auto inspection ; Audit interne. .............................................................. 12
8. Domaine d’application (Les 5M) : ................................................................................... 13
9. Hygiène, sécurité et environnement : ............................................................................... 13
9.1. Définition : .................................................................................................................... 13
9.2. Rôle de l’Hygiène et la Sécurité dans un laboratoire :.................................................. 13
9.3. L’intérêt d’une démarche qualité : ................................................................................ 13
9.4. Management HSE (Roue de DEMING) : ..................................................................... 13
9.4.1. Prévoir : ..................................................................................................................... 14
9.4.2. Exécuter :................................................................................................................... 14
9.4.3. Vérifier : .................................................................................................................... 14
9.4.4. Améliorer : ................................................................................................................ 15
9.5. Le danger : .................................................................................................................... 15
9.6. Le risque : ..................................................................................................................... 15
10. Définition d’un médicament : ....................................................................................... 16
11. Les origines du médicament : ....................................................................................... 16
12. Composition d’un médicament : ................................................................................... 16
12.1. Principe actif : ........................................................................................................... 16
12.2. L’excipient : ............................................................................................................... 16
13. Procédés de fabrication : ............................................................................................... 17
13.1. Etapes de fabrication : ............................................................................................... 17
13.1.1. La pesée : ................................................................................................................... 17
13.1.2. Tamisage des poudres : ............................................................................................. 19
13.1.3. Mouillage de la poudre :............................................................................................ 19
13.1.4. Séchage : ................................................................................................................... 20
13.1.5. Calibrage : ................................................................................................................. 21
13.1.6. Compression :............................................................................................................ 21
13.1.7. Enrobage : ................................................................................................................. 23
13.1.8. Conditionnement : ..................................................................................................... 25
14. Assurance de la qualité : ............................................................................................... 27
15. Affaires réglementaires : ............................................................................................... 28
15.1. Taches externes : ....................................................................................................... 28
15.1.1. Processus d’enregistrement d’un médicament en Algérie : .................................... 29
15.2. Taches internes : ........................................................................................................ 29
16. Contrôle de qualité : ...................................................................................................... 29
16.1. Définition de contrôle : ............................................................................................. 29
16.2. Contrôle de qualité d’un médicament : ..................................................................... 30
16.3. Les différents niveaux de contrôle de qualité : ......................................................... 30
16.3.1. Contrôle lors de réception des matières premières : ................................................. 30
16.3.1.1. Détermination des caractères organoleptiques : .................................................... 30
16.3.1.2. Test de solubilité : .................................................................................................. 30
16.3.1.3. Méthodes d’identification d’un médicament : ....................................................... 31
16.3.1.4. Spectrophotométrie d’absorption infrarouge : ....................................................... 31
16.3.1.5. Spectrophotométrie d’absorption dans l’UV-visible : ........................................... 32
16.3.1.6. La chromatographie : ............................................................................................. 33
16.3.1.7. Détermination du point de fusion d’un médicament : ........................................... 36
16.3.2. Contrôle de qualité en cours de fabrication d’un médicament (Contrôle in-process
ou IPC) : ................................................................................................................................... 37
16.3.2.1. Contrôle visuel :..................................................................................................... 37
16.3.2.2. Essaie de désagrégation : ....................................................................................... 37
16.3.2.3. Test de friabilité : ................................................................................................... 37
16.3.2.4. La conductivité : .................................................................................................... 38
16.3.2.5. Test de la dureté : ................................................................................................... 38
16.3.2.6. Uniformité de masse : ............................................................................................ 39
16.3.2.7. Les dimensions : .................................................................................................... 39
16.3.2.8. Contrôle du processus de conditionnement : ......................................................... 39
16.3.3. Contrôle de qualité du produit fini : .......................................................................... 40
16.3.3.1. Contrôle physico-chimique : ................................................................................. 40
16.3.3.2. Contrôle microbiologique du produit fini :............................................................ 40
17. Conclusion : .................................................................................................................. 41
18. Références ..................................................................................................................... 43
 Introduction

Les couts de santé augmentent partout dans le monde ; la problématique est de répondre à
la question : comment faire un maximum de santé avec un minimum de ressources ?

Plusieurs types de médicaments ont été produit jusqu’à maintenant, et des recherches se
font pour répondre aux situations de résistance à une molécule donnée ou une maladie ou
infection nouvelle.

L’industrie pharmaceutique Algérienne, est confortée à la nécessité de se mettre au

diapason de l’évolution des exigences internationales en matière de recherche et de
développement de leurs objectifs. Pour la fabrication de médicament il faut respecter les
critères d’efficacité et de qualité, de sécurité et de tolérance, et c’est dans ce
concept que s’inscrit notre étude qui porte sur l’étude du Process de fabrication,
conditionnement et contrôle de qualité des médicaments fabriqués au sein des laboratoires de
MERINAL.

1
1. Présentation de l’entreprise :

Les laboratoires MERINAL, représentent une société privée avec un capital social de 340 000
000,00 dinars Algériens, dont la mission principale est de produire et commercialiser des
médicaments génériques. Son site est situé au niveau de la voie 30 de la zone industrielle de
Oued Smar à Alger, qui s’étend sur une superficie de 9.500 m2 dont 5000 m2 sol bâtis.

MERINAL, c’est avant tout des équipes 100% algériennes. Le Laboratoire compte ainsi, parmi
ses actionnaires, de nombreux professionnels de la santé, notamment des pharmaciens et des
médecins. L’implication, la rigueur, et le sérieux de ses 600 collaborateurs ont permis à
MERINAL, non seulement de s’imposer sur le marché algérien, mais également de relever le
défi de l’exportation dans 7 pays, à savoir : Côte d’Ivoire, Burkina Faso, Mali, Congo
Brazzaville, Mauritanie, Guinée, Niger.

Les laboratoires MERINAL sont dotés de différents locaux consacrés chacun à des usages
particuliers ; par exemple bureaux, zones de stockage, salles d’archives, laboratoire de contrôle,
zone de production, salles de réunion...etc.

L’activité de chaque département est surveillée par une direction d’assurance qualité chargée
de prendre toutes les mesures nécessaires afin de s’assurer que tous les médicaments soient
fabriqués et conditionnés dans le respect des bonnes pratiques de fabrication « BPF » et
répondent à la qualité requise pour l’usage auquel ils sont destinés [1].

2. Historique de l’entreprise MERINAL :

à l’instar de beaucoup de laboratoires pharmaceutiques dans le monde, c’est d’une pharmacie

d’officine fondée en 1969, qu’est née l’idée de créer les laboratoires MERINAL, dès le
démarrage de l’unité de production en 2002, MERINAL a opté pour une stratégie de
développement axée sur le générique et sur la constitution d’une gamme de produit lui
appartenant.

En effet, l’objectif souhaité est non seulement d’être en mesure de maîtriser ses activités et son
développement, mais aussi de se projeter au-delàs du marché algérien. Cet objectif ne peut être
établie par l’analyse seule du produit fini mais par la maitrise de l’ensemble des étapes autour
du processus de productions (achats, production proprement dite, personnel, contrôle qualité,
stockage, distribution... etc.)

Ainsi MERINAL est sur le marché annuellement avec plus de 50 millions d’unités vente, tout
en élargissant sa présence à l’international [2].

2
 Tableau 1: Représentation de l’historique de l’entreprise MERINAL

Année Activité

1969 Pharmacie MELLAH.

1997
Création de la société MERINAL.

1999
Lancement des travaux de réalisation de l’unité de production.

2002 Début d’activité de production sous-licence.

2004 Lancement du premier générique MERINAL.

2007 Début des activités d’exportation.

2012 Mise sur le marché de 30 millions de boites.

2015 Mise sur le marché de 50 millions de boites

Source : élaboré par nous-mêmes à l’aide de données du site officiel de MERINAL et à la

base des informations distribuées et communiquées par l’entreprise

3
3. Organigramme de l’entreprise MERINAL :

Figure 1: Organigramme de MERINAL

Source : Réalisé par nos soins à la base des informations communiquées par l’entreprise

4
4. Produits fabriqués par MERINAL :

MERINAL, pour répondre à un besoin constant en produits pharmaceutiques, ne cesse de

diversifier sa gamme de médicaments. Elle bénéficie d’une large gamme de génériques, ce qui
lui permet d’occuper une place importante sur le marché national avec une production de 50
millions de boites par an. Elle couvre neufs domaines thérapeutiques, avec près de 58
présentations différentes [3].

Tableau 2: Les domaines thérapeutiques de MERINAL

Les antalgiques ou analgésiques sont des médicaments destinés

à réduire la douleur. Depuis quelques années, les médecins et
les autorités ont pris conscience que la prise en charge de la
douleur était primordiale pour améliorer le "confort" du malade
Antalgique
et donc pour accélérer sa guérison...

Ballonnements, coliques, brûlures d'estomac ou simplement

digestion difficile… Nombreuses sont les personnes qui
Gastro-
souffrent régulièrement de ces maux. Qu'il s'agisse de
entérologie
symptômes digestifs passagers ou persistants...

Le système respiratoire est l'ensemble des organes qui

permettent la respiration.
Système
La respiration est la capacité pour un organisme à capte r
respiratoire
l'oxygène (O2) et rejeter le gaz carbonique (CO2) ...

Il s'agit du système qui comprend le cœur et les vaisseaux

sanguins et qui fait circuler le sang à travers le corps. Ce
système apporte aux tissus de l'oxygène et des substances
Système
nutritives en suffisance et les aide à se débarrasser de déchets.
cardiovasculaire

5
 La rhumatologie est une spécialité médicale qui s'intéresse au
diagnostic et au traitement des maladies de l'appareil
Rhumatologie
locomoteur, c'est-à-dire des maladies des os, des articulations,
des muscles, des tendons et des ligaments ...

La psychiatrie est une spécialité médicale traitant de la

maladie mentale. L'étymologie du mot provient du mot grec
psyche, signifiant « âme ou esprit », et iatros qui signifie
Psychiatre
médecin (littéralement médecine de l'âme).

Médicament préconisé dans le traitement des infections

d'origine microbienne. Les antibiotiques, les antiviraux et les
antiseptiques font partie des médicaments anti-infectieux...
Anti-infectieux

Une spécialité médico-chirurgicale qui s'occupe de la

physiologie et des affections du système génital de la
Gynécologie
femme…

Les compléments alimentaires sont des sources concentrées de

nutriments, c'est-à-dire de vitamines et de sels minéraux, de
substances à but nutritionnel ou physiologique, ou de plantes
Compéments
et de préparations de plantes qui ont pour but de pallier les
alimentaires
carences du régime alimentaire régulier d’une personne.

Source : site officiel de l’entreprise MERINAL (www.merinal.com)

4.1. Production locale :

MERINAL est spécialisée dans la production de médicaments de forme sèche

(comprimés, gélules et sachets) de formulation générale. Ils s’approvisionnent auprès de

6
fournisseurs de « principes actifs » et « excipients », leaders dans leurs secteurs respectifs,
afin de garantir la qualité de leurs produits [4].

Figure 2: Quelques médicaments fabriqués au sein de laboratoires du MERINAL

Source : document interne de l’entreprise MERINAL

4.2. Présence nationale :

Soucieuse d’être au plus près de ses clients, l’entreprise MERINAL dispose

actuellement de dix bureaux régionaux. Ainsi, elle est à l’écoute des praticiens de la santé et
veille à la disponibilité de ses produits à travers tout le territoire national [4].

7
 Figure 3: présence nationale " les bureaux régionaux de MERINAL "
Source : site officiel de l’entreprise MERINAL (www.merinal.com)

5. Exportation :

MERINAL a commencé à exporter dès l’année 2007. Depuis, l’entreprise a étendu sa

présence dans sept pays, et ses produits sont en cours d’enregistrement dans de nombreux
autres. En 2016, MERINAL a exporté près d’un million de boites, et l’entreprise est en cours
d’extension de ses investissements afin d’augmenter ses capacités d’exportation [4].

Figure 4: Exportations de MERINAL

Source : site officiel de l’entreprise MERINAL (www.merinal.com)

8
6. Les valeurs de MERINAL :

Les femmes et hommes de MERINAL sont l’épine dorsale de l’entreprise. C’est pourquoi
nous considérons que nos ressources humaines sont notre plus grande richesse. Nos
collaborateurs sont l’âme et l’essence de notre laboratoire, et c’est en investissant en eux
que nous réussirons à préserver nos valeurs fondatrices que sont l’éthique, la solidarité et
la rigueur. Ces valeurs, nous nous efforçons chaque jour de leur donner corps afin
d’atteindre nos objectifs de qualité et de satisfaction des besoins de nos partenaires du
corps médical, pour une prise en charge efficace et sécurisée du patient algérien [4].

7. Bonnes pratiques de fabrication (BPF) :

L’OMS définit les bonnes pratiques de fabrication (BPF) comme suit : « un système qui
garantit que les produits sont systématiquement produits et contrôlés conformément aux
normes de qualités » [5]. Les BPF portent sur tous les aspects du processus de fabrication des
produits humains et vétérinaires, dispositifs médicaux et aliments transformés : un processus
de fabrication déterminé ; des étapes de fabrication critiques validées ; des locaux, un stockage
et un transport convenables ; un personnel de production et de contrôle de la qualité qualifié et
entraîné ; des installations de laboratoire suffisantes ; des instructions et des modes opératoires
écrits approuvés ; des dossiers montrant toutes les étapes des méthodes précises qui ont été
appliquées ; la traçabilité complète d’un produit grâce aux dossiers de traitement et de
distribution des lots ; des systèmes d’enregistrement et d’examen des plaintes.

Le principe directeur des BPF est que la qualité est intégrée au produit et non pas simplement
testée dans un produit fini. Par conséquent, l’assurance de la qualité signifie non seulement que
le produit répond aux spécifications définitives, mais aussi qu’il a été obtenu par les mêmes
méthodes et dans les mêmes conditions chaque fois qu’il est fabriqué. Il y a bien des façons de
contrôler tout cela, tels le contrôle de la qualité des installations et de leurs systèmes, le contrôle
de la qualité des produits de départ, le contrôle de la qualité de la production à toutes les étapes,
le contrôle de la qualité des tests auxquels le produit est soumis, le contrôle de l’identité des
produits au moyen d’un étiquetage et d’un isolement appropriés ou le contrôle de la qualité des
substances utilisées et du produit obtenu par un stockage adapté. L’ensemble de ces contrôles
doit suivre des procédures prescrites, officielles, approuvées, rédigées sous forme de
protocoles, de MON ou de formules originales, indiquant l’ensemble des tâches effectuées lors
d’un processus complet de fabrication et de contrôle.

9
Le guide BPF en vigueur en France est celui de la Communauté européenne, sa dernière édition
en langue française date de 2019 (404 pages). Il comprend : 4 parties, 19 annexes et lignes
directrices.

Les 4 parties sont : bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain, bonnes
pratiques de fabrication pour les substances actives utilisées comme matière première dans les
médicaments, documents relatifs aux bonnes pratiques de fabrication spécifiques aux
médicaments de thérapie innovante.

Durant le stage pratique qu'on a passé au niveau du laboratoires MERINAL, on a focalisé sur
la première partie qui est : Les bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage
humain, qui est Constitué de 9 chapitres, le texte des BPF est opposable et rassemble toutes les
exigences qui doivent être appliquées par les industries pharmaceutiques [5] :

7.1. Chapitre 01 : Système qualité pharmaceutique.

Pour atteindre plus sûrement l’objectif de qualité qui conforme aux exigences de l’autorisation
de mise sur le marché ou à l’autorisation de l’essai clinique. L’entreprise doit posséder un
système qualité pharmaceutique. L’article 6 des directives 2003/94/CE et 91/412/CEE bien
conçu et correctement mis en œuvre intégrant les bonnes pratiques de fabrication et la gestion
du risque qualité. Ce système doit bénéficier d’une documentation complète et son efficacité
doit faire l’objet d’une surveillance. Chaque poste du système qualité pharmaceutique doit être
doté en personnel compétent en nombre suffisant et de locaux, matériels et installations
adéquats et suffisants. Des responsabilités légales supplémentaires incombent au titulaire de
l’autorisation de fabrication et à la (aux) Personne(s) qualifiée(s) [6].

7.2. Chapitre 02 : Personnel.

La qualité de la fabrication des médicaments repose sur l’ensemble du personnel. Pour cette
raison, Le fabricant devrait disposer du personnel en suffisance, adéquatement qualifié et
disposant d’une expérience pratique appropriée aux opérations prévues. Tous les membres du
personnel devraient recevoir une formation sur les principes BMP qui les concernent et recevoir
une formation initiale et continue ayant trait à leurs missions. Un niveau élevé de propreté et
d’hygiène personnelle sont indispensables aussi. Il convient d’établir des programmes
d’hygiène appropriés.

10
 7.3. Chapitre 03 : Locaux et matériel.

Les locaux doivent être adaptés opérations à y effectuer. Elles devraient en particulier être
conçues de manière à réduire au minimum la possibilité de contamination microbienne, de
contamination croisée, le risque d’erreurs et, d’une manière générale, tout effet néfaste sur la
qualité des produits. L'éclairage, la température, l'humidité et la ventilation doivent être
appropriés afin de ne pas affecter, directement ou indirectement, ni les médicaments durant
leur fabrication et leur stockage, ni le bon fonctionnement du matériel. Des mesures doivent
être aussi prises en vue d’empêcher de personnes non autorisées. Les zones de production, de
stockage et de contrôle de la qualité ne doivent pas être utilisées comme lieu de passage par le
personnel qui n'y travaille pas.

7.4. Chapitre 04 : Documentation.

Les bonnes pratiques de documentation est un mot clé des BPF. L’intérêt principal du système
de documentation doit être de mettre en place, contrôler, surveiller et enregistrer toutes les
activités qui, directement ou indirectement, peuvent affecter la qualité des médicaments. Les
enregistrements exigés pour garantir la traçabilité doivent également être conservés.

7.5. Chapitre 05 : Production.

Les opérations de production, y compris le remplissage, emballage et si applicable la

cryoconservation devraient suivre des procédures clairement définies visant à assurer la qualité
du produit, et la cohérence de la production, ainsi qu’à se conformer aux exigences fixées par
l’autorisation de fabrication et de mise sur le marché/autorisation d’essai clinique pertinente.
Toutes les manutentions de produits, à l'occasion de la réception et de la quarantaine, de
l'échantillonnage, du stockage, de l'étiquetage, de la fourniture aux ateliers, des opérations de
production, du conditionnement et de la distribution doivent être effectuées
conformément à des procédures et à des instructions écrites et, si nécessaire,
enregistrées. La conformité du bon de fourniture à la commande doit être contrôlée à chaque
livraison régulièrement, il est également important d’examiner les mesures nécessaires pour
réduire la variabilité du processus et améliorer la reproductibilité aux différents stades du cycle
de vie du produit. Les récipients doivent être nettoyés si nécessaire et étiquetés conformément
aux instructions.

Les produits réceptionnés et les produits finis doivent être mis en quarantaine, physiquement
ou administrativement, immédiatement après leur réception ou leur

11
fabrication et jusqu'à leur libération en vue de leur usage ou de leur distribution. Tous les
produits doivent être stockés dans les conditions appropriées établies par le
fabricant et de façon ordonnée en vue de permettre une séparation des lots et une
rotation des stocks.

7.6. Chapitre 06 : Contrôle de la qualité.

Le contrôle de la qualité concerne l’échantillonnage, l’établissement de spécifications et

l’analyse, ainsi que l’organisation, l’établissement des documents et des procédures de
libération qui garantissent que les essais nécessaires et appropriés ont bien été
effectués, que les matières premières et articles de conditionnement ne sont pas libérés
en vue de leur utilisation, ni les produits libérés en vue de leur vente ou de leur
distribution, avant que leur qualité n’ait été jugée satisfaisante. Le contrôle de la qualité
ne se limite donc pas aux activités de laboratoire, mais doit participer à toutes les
décisions qui peuvent concerner la qualité du produit. L’indépendance du contrôle de la
qualité par rapport à la production est un élément fondamental de son bon
fonctionnement.

7.7. Chapitre 07 : Fabrication et analyse en sous-traitance.

Toute activité couverte par le guide des BPF qui est externalisée, doit être définie de
manière appropriée, convenue et contrôlée afin d’éviter tout malentendu susceptible de
conduire à un travail ou un produit de qualité insuffisante. Un contrat écrit doit être établi
entre le donneur d’ordre et le sous-traitant en vue de fixer clairement les obligations de
chaque partie

7.8. Chapitre 08 : Réclamation, défauts qualité et rappels de médicaments.

Afin de protéger la santé publique, un système et des procédures adaptées doivent être en
place pour enregistrer, évaluer, les réclamations concernant un médicament supposé
défectueux et, le cas échéant, retirer efficacement et rapidement les médicaments à usage
humain et les médicaments expérimentaux du circuit de distribution.

7.9. Chapitre 09 : Auto inspection ; Audit interne.

L'auto-inspection fait partie du système d'assurance de la qualité et doit être réalisée

de façon répétée en vue de contrôler la mise en œuvre et le respect des bonnes pratiques

12
de fabrication et de proposer les mesures correctives nécessaires. L'auto-inspection et
toute mesure corrective subséquente doivent faire l'objet de comptes rendus.

8. Domaine d’application (Les 5M) :

Matériel : identifié, entretenu, nettoyé, qualifié, etc.

Méthodes : disponibles, détaillées, précises, vérifiées, validées, auditées, etc.
Main-d'œuvre : formée et habilitée au poste de travail.
Matières : identifiées, contrôlées, etc.
Milieu : infrastructures de production qualifiées, etc.

9. Hygiène, sécurité et environnement :

9.1. Définition :

HSE est un sigle qui désigne une méthodologie de maîtrise des risques et de management des
entreprises dans les domaines de l’hygiène, de la santé/sécurité et de l’environnement. Cette
méthodologie fait appel aux référentiels de normes spécifiques, dont l’application peut faire
l’objet, sur la base du volontariat, d’une démarche de certification auprès de divers organismes
compétents.

9.2. Rôle de l’Hygiène et la Sécurité dans un laboratoire :

- Maitriser les risques.

- Gérer le stockage et l’élimination des produits à risques.
- Gérer les différents contrôles de sécurité.
- Former et informer le personnel aux différents types de danger.

9.3. L’intérêt d’une démarche qualité :

- Une meilleure lisibilité.

- Assurance d’une amélioration continue.

9.4. Management HSE (Roue de DEMING) :

La roue de Deming (Edwards Deming), illustre la méthode PDCA (Plan Do Check Act). La
méthode comporte quatre étapes, chacune entraînant l'autre, et vise à établir un cercle vertueux.
Sa mise en place doit permettre d'améliorer sans cesse la qualité d'une œuvre, d'un service.

13
Deming dit : "Commençons par améliorer ce que nous savons faire, mais pas encore assez
bien. Ensuite nous innoverons. Mais pas l’inverse".

Figure 5 : roue de DEMING

Source : https://bechirbenhmida.wordpress.com/2014/05/26/methode-pdca-presentation-
de-la-roue-de-deming/

9.4.1. Prévoir :

- Définir les zones de risques.

- Définir la façon d’éliminer ou de maitriser ces risques.
- Prévoir les ressources.
- Donner un échéancier.

9.4.2. Exécuter :

- Réaliser les actions prévues.

- Former les personnels.
- Assurer la traçabilité des actions.

9.4.3. Vérifier :

- Apprécier l’atteinte des objectifs.

- Evaluer si la maitrise du risque est suffisante.

14
 9.4.4. Améliorer :

- Analyser les écarts.

- Décider et entreprendre des actions d’améliorations si les résultats ne sont pas
satisfaisants.

9.5. Le danger :

Le danger ou phénomène dangereux, est la propriété ou capacité intrinsèque par laquelle une
chose (par exemple : matières, matériel, méthodes et pratiques de travail) est susceptible de
causer un dommage (une lésion ou une atteinte à la santé). Le danger est donc une « cause
capable de provoquer un dommage » (sur une cible ou un enjeu).

« Le danger est l’instrument du risque ».

9.6. Le risque :

Le risque est la probabilité que le dommage potentiel se réalise dans les conditions
d’utilisation et/ou d’exposition et l’ampleur éventuelle du dommage.

« Le danger est un état, le risque sa mesure ».

Figure 6 : Les pictogrammes d’identification des risques

15
 Source : [7]

10. Définition d’un médicament :

Un médicament est toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés
curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales. Par extension, un
médicament comprend tout substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou
l’animale ou pouvant leurs être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de
restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action
pharmacologique, immunologique ou métabolique.

L’ensemble de la chaine des médicaments (recherche, production, contrôle qualité,

distribution en gros, délivrance aux patients, pharmacovigilance) est sous la responsabilité de
spécialistes diplômés des médicaments, les pharmaciens [8].

11. Les origines du médicament :

Les médicaments peuvent provenir de l’un des trois règnes de la nature : animale, végétale et
minéral, le plus souvent, les médicaments sont synthétisés au niveau de laboratoire grâce à
des procédés de la synthèse organique qui se développe actuellement d’une manière
fulgurante.

12. Composition d’un médicament :

Le médicament est composé de deux (02) sortes de substance : d’une ou plusieurs substance
actives (ou principe actif) d’un ou plusieurs excipients.

12.1. Principe actif :

C’est un composant actif du médicament qui lui confère son activité thérapeutique. Tout
composant d’un médicament qui est destiné à exercer une action pharmacologique ou un autre
effet direct en rapport avec le diagnostic, le traitement ou la prévention d’une maladie, ou à
agir sur la structure ou les fonctions de l’organisme humain ou animal par des moyennes
pharmacologiques.

12.2. L’excipient :

C’est une substance inactive par elle-même sur la maladie qui facilite la préparation et
l’emploi du médicament [9].

16
C’est une substance auxiliaire inerte sur le plan pharmacologie servant à la formulation de la
forme galénique ou destinée à créer une absorption par le corps. Les excipients permettent de
formuler la ou les substances actives.

La formulation d’un médicament comprend généralement plusieurs excipients.

13. Procédés de fabrication :

La fabrication de produits pharmaceutiques implique une série d'opérations de traitement et de

conditionnement. La sélection des matières premières est la première étape de la fabrication.
Les matières premières choisis pour le produit sont contrôlées pour de nombreuses raisons,
notamment leur sécurité pour les personnes et l'environnement, leur coût, leur interaction avec
d'autres ingrédients, ainsi que les performances et la forme du produit fini.

13.1. Etapes de fabrication :

13.1.1. La pesée :

Cette étape de déroule dans la centrale de pesée afin de déterminer le poids, la masse des
principes actif et les excipients, elle délivre les produits nécessaires à l’élaboration d’un lot
pharmaceutique. Le processus de pesage est soigneusement subit aux normes d’hygiène et de
sécurité pour assurer la précision et la traçabilité des opérations, sachant que ces opérations de
pesée doivent être isolés pour limiter tout contamination (microbiologique, chimique, croisée)
possible des matières premières.

17
Figure 7: Procédure de pesage de principes actifs et excipient à la salle de pesée chez
MERINAL

Source : vidéo sur la chaine officielle de laboratoires MERINAL sur youtube

Figure 8: appareillage utilisé lors du processus de pesé

Source : vidéo sur la chaine officielle de laboratoires MERINAL sur youtube

18
 13.1.2. Tamisage des poudres :

C’est une opération qui consiste à transformer les grains obtenus de grande taille en
une taille, on applique un tamisage à l’aide d’un tamis qui va séparer les grains qui ont pu se
coller entre eux.

Mélange des poudres (Principe actif et les excipients) :

Cette étape consiste à mélanger le principe actif avec les excipients (Amidon, Lactose...). Le
mélange est introduit dans un mélangeur sous une agitation mécanique pendant une durée
bien précise et selon le médicament préparé.

Figure 9: appareillage utilisé lors du mélange de poudre

Source : vidéo sur la chaine officielle de laboratoires MERINAL sur youtube

13.1.3. Mouillage de la poudre :

C’est l'action d'ajouter de l'eau distillée et la solution de mouillage préparée précédemment

(alcools, gélatine…) au mélange de PA et excipients pour lier ses grains afin d’obtenir une
masse humide sachant que le liquide choisis ne dissout que légèrement la poudre. Ceci est

19
réalisé dans un mélangeur (Pétrin) contrôlé à l’aide d’un système informatique selon
l’appareillage utilisé (exemple : Glatt).

Cette méthode est appelée aussi la méthode de granulation par voie humide.

Figure 10: appareillage utilisé lors du mouillage de poudre

Source : appareillage présenté sur le site officiel du MERINAL

13.1.4. Séchage :

Une opération de séchage rapide doit avoir lieu directement après le mouillage de façon à avoir
un taux d’humidité bien déterminé à l’aide d’un appareil spéciales (dans le cas de médicament :
XYDOL 400 mg comprimés pelliculés fabriqué au sein du laboratoires MERINAL, le taux
d’humidité doit être 2% et 6%).

Des paramètres comme le temps, la température et le taux de séchage sont bien contrôlés pour
éviter le risque de trop pulvériser les grains.

20
 13.1.5. Calibrage :

Cela comprend la réduction des particules du grain obtenu. Çà permet d’augmenter la surface
spécifique, la vitesse de dissolution du principe actif et améliorant la biodisponibilité. Il permet
d’obtenir un meilleur remplissage des matrices lors de la compression.

13.1.6. Compression :

La compression est un processus dynamique irréversible, au cours duquel la densité et la

résistance du compact augmentent alors que son volume et sa porosité diminuent. Cette
opération conduira à la formation des comprimés.

Figure 11: appareillage utilisé de la compression de poudre

Source : appareillage présenté sur le site officiel du MERINAL

21
 Figure 12: processus de la compression
Source : appareillage présenté sur le site officiel du MERINAL

Figure 13: processus de la compression

Source : appareillage présenté sur le site officiel du MERINAL

22
 13.1.7. Enrobage :

Dans le cas de certains médicaments fabriqués par laboratoires du MERINAL (par exemple
XYDOL 400 mg comprimés pelliculés) un autre processus va appliquer aux comprimés. Ce
processus est appelé l’enrobage. C’est un procédé industriel consistant à appliquer une couche
de liquide ou de poudre sur la surface d'un produit de forme quelconque afin de lui fournir des
propriétés particulières [10]. En plus d’améliorer l’apparence et d’aider à l’identification du
produit, les enrobages de comprimés remplissent plusieurs fonctions : Protéger le comprimé de
l’humidité et d’autres conditions défavorables, lubrifier le comprimé pour faciliter l’ingestion,
masquer des goûts désagréables, contrôler la libération du médicament dans le corps [11].

Figure 14: médicament comprimés ( XYDOL 400 mg comprimés )

Source : site officiel du MERINAL

23
 Figure 15: appareillage utilisé lors processus d'enrobage
Source : appareillage présenté sur le site officiel du MERINAL

24
 Figure 16: photo prise lors le processus d'enrobage du XYDOL 400 mg comprimés
Source : vidéo publié sur la chaine officielle du MERINAL sur youtube

13.1.8. Conditionnement :

Le terme de conditionnement recouvre un ensemble d'opérations qui, à partir d'un produit semi-
ouvré (ou produit vrac) et d'articles de conditionnement, conduisent à un produit fini après un
transfert vers l’atelier de conditionnement. Il y a trois classes de conditionnement : le
conditionnement primaire, le conditionnement secondaire et le conditionnement tertiaire. Le
primaire est celui qui englobe le produit. Il est représenté tel quel aux consommateurs finaux
qui achètent l’article en question sachant que les formes galéniques sèches du type comprimé
ou gélules sont conditionnées en blisters, ce sont des emballages composés d'aluminium IPVC
(polychlorure de vinyle) le plus fréquemment, qui sont thermoformés (PVC) et thermosoudés
sur la ligne de conditionnement à partir de rouleaux pré-imprimés. Quant au secondaire, il
regroupe et emballe les mêmes produits dans un seul carton ou autre matière. Il assure surtout
la protection du primaire, mais sa présence est facultative. Il peut-être un complément
marketing intéressant (blisters par exemple). Le conditionnement tertiaire est le conteneur de
nombreuses marchandises. Elles sont à transporter dans les magasins de vente ou à expédier
dans l’entreprise demandant la solution de conditionnement de ses produits industriels.

25
Figure 17: photo prise lors du processus de conditionnement des médicaments
Source : vidéo publié sur la chaine officielle du MERINAL sur youtube

Figure 18: photo prise lors du chauffage du PVC

Source : vidéo publié sur la chaine officielle du MERINAL sur youtube

26
 Figure 19: photo représente les différentes étapes de conditionnement (primaires,
secondaires)
Source : vidéo publié sur la chaine officielle du MERINAL sur youtube

Les employeurs doivent vérifier impérativement le vide de ligne s’il existe et remplir la fiche
correspondante, la conformité des matériaux de conditionnement et l’aspect du
conditionnement.

14. Assurance de la qualité :

L’assurance qualité est définie comme un large concept qui couvre tout ce qui
individuellement et collectivement peut influencer la qualité d’un produit. Elle représente
L’ensemble des mesures prises pour s’assurer que les médicaments fabriqués aient la
qualité voulue selon les fins auxquelles ils sont destinés. Un système d’assurance qualité
est un moyen mis en place par une institution dans le but de lui permettre de confirmer à
elle-même et d’autres concernés que les conditions nécessaires ont été mises en place pour
que les étudiants de la qualité puissent atteindre les standards que l’institution s’étaient
fixés [12].

Elle veille au respect des règles et des procédures concernant l’ensemble des
processus de l’entreprise : production, conditionnement, logistique, approvisionnement,

27
gestion de production, systèmes d’information, formation. L’assurance qualité est donc le
garant du « faire bien » [13].

15. Affaires réglementaires :

15.1. Taches externes :

Désignent les pratiques réalisées par un professionnel au sein d’une entreprise de l’industrie
pharmaceutique pour garantir la conformité des produits, des installations, des supports
techniques ainsi que de la communication à la réglementation en vigueur.

Les affaires réglementaires appellent un certain nombre d’activités pour garantir la conformité
des médicaments et des dispositifs médicaux aux réglementations dans le pays de
commercialisation. Il s’agira par exemple d’assurer l’enregistrement des médicaments et
dispositifs médicaux auprès des autorités compétentes, de réaliser un contrôle rigoureux et
minutieux des documents promotionnels pour en garantir la conformité, de procéder au rappel
de lots défectueux dans les meilleurs délais. Toute démarche de mise au point d’un médicament
à usage humain en vue d’une commercialisation aboutit à un certain moment à la présentation
optimale du principe actif confié au galéniste, c’est-à-dire, la forme la mieux adaptée
technologiquement et économiquement à l’usage auquel elle est destinée. Cet aboutissement
caractérise la fin de la période de conception, débouchant à la constitution du dossier d’AMM
et plus précisément pour le galéniste en collaboration avec l’analyste, à la rédaction du dossier
technique. L’objectif de ce dossier est de décrire de façon, aussi précise et indiscutable que
possible, le médicament qui fait objet de la demande d’AMM. Celui-ci est défini à la fois par
les conditions de fabrication, par les contrôles effectués sur les matières premières, en cours de
fabrication et sur le produit fini. La mise sur le marché d’un médicament en Algérie est
conditionnée par une décision d’enregistrement dans la nomenclature nationale conformément
aux articles 174,175 et 176 de la loi N°08-13 du 20 juillet 2008 modifiant et complétant la loi
du N°85-05 du 16 février 1985 relative à la protection et la promotion de la santé. Elle est
accordée par le ministre de la santé après avis de la commission nationale de nomenclature. Le
Laboratoire National de Contrôle des Produits Pharmaceutiques a été désigné pour la première
fois comme centre collaborateur de l’OMS pour la conformité des médicaments (CECOMED)
en 2003, avec pour missions la formation pharmaceutique d’une part et l’expertise et le contrôle
de qualité des médicaments d’autre part. Il a été redésigné comme tel en 2005, en 2009
(LNCPP, 2012). C’est pourquoi, en Algérie, le LNCPP est considéré comme laboratoire de
référence en matière de contrôle de médicament, il procède au contrôle systématique de tous

28
les lots de médicaments importés, et à la validation des laboratoires de contrôle dont doit
disposer tout fabricant de médicaments en Algérie pour avoir ensuite le pouvoir de libérer
chaque lot produit [14].

15.1.1. Processus d’enregistrement d’un médicament en Algérie :

La demande d’enregistrement d’un médicament produit en Algérie est adressée à la direction

de la pharmacie du MSPRH, Le ministère chargé de la santé par le biais de la direction de la
pharmacie et du médicament est l’administration chargée du contrôle, dans un cadre
réglementaire, régissant l’utilisation, la distribution et la production des médicaments. Le
dossier technique est élaboré au niveau de MERINAL, plus précisément, par une équipe bien
précis composée d’un directeur technique, responsable de production, responsable de contrôle
de qualité, responsable de contrôle de qualité, un représentant du service de maintenance et le
service commercial. Une fois ce dossier prêt une copie sera transmise au LNCPP et la demande
d’enregistrement du produit sera enregistrée et numérotée, il obtiendra un accusé de réception.
Le LNCPP, étant le laboratoire de contrôle de référence, il se charge de l’évaluation technique
du dossier, l’ensemble de la documentation technique du produit est alors passé au peigne fin,
les protocoles d’analyses, les résultats des validations ainsi que les bulletins d’analyses sont
vérifiés. Le dossier peut présenter des anomalies, auquel cas il sera refusé et une notification
sera envoyée au demandeur pour rectification ou refus ; ou il sera accepté et un rapport
d’évaluation sera transmis à la commission nationale de nomenclature qui délivrera alors un
CLV « Certificat de Libre Vente » au fabricant pour le produit en question [14].

15.2. Taches internes :

Des documents internes de diffèrent type est préparé au département AR afin d’organiser,
améliorer et suivre toutes les taches au niveau du laboratoires MERINAL (BAT, RCP,
pharmacovigilance…).

16. Contrôle de qualité :

16.1. Définition de contrôle :

Selon la norme ISO, la qualité est « l’ensemble des caractéristiques d’une entité qui lui
confèrent l’aptitude à satisfaire des besoins exprimés et implicites [15].

29
 16.2. Contrôle de qualité d’un médicament :

Il comprend la vérification en laboratoire du respect des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)

par la mesure d’une ou plusieurs caractéristiques d’une entité et comparer les résultats obtenus
avec les spécifications établies. Il consiste à découvrir les erreurs dépassants suivant la
pharmacopée européenne afin de corriger les causes.

16.3. Les différents niveaux de contrôle de qualité :

Un processus de contrôle se fait au trois niveaux principaux : contrôle lors de réception des
matières premières, contrôle in process des produits semi-finis et contrôle du produit finit.

16.3.1. Contrôle lors de réception des matières premières :

C’est un contrôle qui se fait sur les principes actifs et les excipients avant de commencer la
fabrication des médicaments afin d'identifier les matières premières et sa conformité au
pharmacopée européenne.

16.3.1.1. Détermination des caractères organoleptiques :

Ce sont des tests visuels sur la couleur de la poudre, les aspects physiques.

16.3.1.2. Test de solubilité :

La solubilité est la capacité d'une substance, appelée soluté, à se dissoudre dans une autre
substance, appelée solvant, pour former un mélange homogène appelé solution. La
solubilisation désigne ce processus de dissolution. Le test de solubilité est décrit généralement
par le fournisseur de la matière première. Pratiquement, ce test est réalisable aux laboratoires
à l’aide d’un appareillage spécifique.

30
 Figure 20 : appareillage utilisé lors de test de solubilité
Source : https://www.ufag-laboratorien.ch/fr/analyses-pharmaceutiques/controle-
galenique/

16.3.1.3. Méthodes d’identification d’un médicament :

Afin d'être sûre que la matière première est conforme aux normes internationales, des
techniques d'identification bien précis sont réalisées aux laboratoires. La spectrophotométrie
d’absorption dans l’infrarouge ou dans l'UV-visible et la chromatographie sont des techniques
souvent utilisées au sein des laboratoires du MERINAL.

16.3.1.4. Spectrophotométrie d’absorption infrarouge :

Les spectrophotomètres infrarouges utilisés pour l’enregistrement des spectres

comprennent une source de lumière appropriée, un monochromateur ou un interféromètre, et
un détecteur Les spectrophotomètres peut avoir pour but de suivre un processus réactionnel
par l’observation de la disparition ou l’apparition de bandes caractéristique d’un groupement
fonctionnel. Les spectrophotomètres infrarouges utilisés pour l’enregistrement des spectres
comprennent une source de lumière appropriée, un monochromateur ou un interféromètre, et
un détecteur Les spectrophotomètres peut avoir pour but de suivre un processus réactionnel
par l’observation de la disparition ou l’apparition de bandes caractéristique d’un groupement

31
fonctionnel [16]. Toutes les étapes à suivre pour préparer la solution analysée est décrite par un
mode opératoire liée à chaque médicament.

Figure 21 : spectrophotomètre infrarouge

Source : https://www.usinenouvelle.com/expo/spectrometre-infrarouge-a-transformee-
p45575.html

16.3.1.5. Spectrophotométrie d’absorption dans l’UV-visible :

La spectroscopie d’absorption dans l’UV et le visible est basée sur la propriété des molécules
d’absorber des radiations lumineuses de longueur d’onde déterminée. Comme la
Spectrophotométrie dans l’infra-rouge, toutes les étapes à suivre pour préparer la solution
analysée en spectrophotométrie d’absorption dans l’UV visible est décrite par un mode
opératoire liée à chaque médicament.

Figure 22 : Principe de fonctionnement de spectroscopie UV/Visible

32
 Source :
https://fr.wikipedia.org/wiki/Spectrophotom%C3%A9trie#/media/Fichier:Spetrophotometer
-fr.svg

Figure 23 : spectrophotomètre UV-visible

Source : https://www.edinst.com/de/products/ds5-dual-beam-uv-vis-spectrophotometer/

16.3.1.6. La chromatographie :

Il existe plusieurs classification et type de chromatographie. Dans ce propre travail, on va parler

uniquement sur la chromatographie liquide haute performance qu’on a déjà vu aux laboratoires
avec des ingénieurs qualifiés.

16.3.1.6.1. La chromatographie liquide haute performance :

La chromatographie est une méthode de séparation des constituants d’un mélange qui peut être
simple ou complexe. Elle permet une identification et une quantification des constituants du
mélange [17].

Figure 24 : Principe d'une analyse HPLC

33
 Source :
https://www.researchgate.net/publication/327882595_Influence_des_finitions_poudres_sur
_l%27impact_environnemental_du_MDF

L’échantillon à injecter doit être préparé de manière à être en phase liquide limpide et dépourvu
de particules. Une micro extraction peut être réalisée lors de sa préparation. Un réservoir de
phase mobile liquide est relié à une pompe. Cette phase mobile sert d’éluant, c’est elle qui va
entrainer l’échantillon dans le système. Plusieurs flacons d’éluant (solvants de polarités
différentes) peuvent être utilisés pour réaliser des gradients d’élutions, c'est-à-dire modifier
petit à petit la polarité de la phase mobile, à l’aide de la pompe. La pompe permet de contrôler
le débit de la phase mobile mais également de programmer les gradients d’élutions des
différents solvants qui lui sont reliés. On peut ainsi travailler en mode isocratique (avec 100%
du même solvant) ou en mode gradient (avec une variation de la concentration du mélange des
éluants). L’échantillon est injecté via une vanne d’injection constituée par une boucle
d’injection de volume connu. Ce système permet d’obtenir un volume d’injection constant ce
qui est important pour l’analyse quantitative. Les injections peuvent se faire de manière
manuelle mais aujourd’hui les passeurs automatiques sont fortement utilisés dans les
laboratoires pour des gains de temps. L’échantillon est ensuite entrainé par la phase mobile au
sein de la colonne réalisée en matériau inerte (inox ou verre). Le diamètre interne est constant
(4 à 20 mm) et de longueur comprise généralement entre 15 et 30 cm. La colonne renferme une
phase stationnaire permettant la séparation des composés par rétention. Deux types de phases
sont possibles : phase normale, phase inverse [18].

Figure 25 : Exemple de colonne utilisée en HPLC

Source : [18]

34
Le système chromatographique peut posséder un four dans lequel est placée la colonne. Ceci
impacte sur la viscosité du liquide et donc sur les temps de rétention des composés. La phase
mobile peut être ajustée en mélangeant plusieurs solvants avec des proportions différentes. Une
fois les composés séparés, ceux-ci sont détectés par un détecteur UV-visible. Les données sont
ensuite collectées par le biais d’un intégrateur ou d’une station d’acquisition [18].

Figure 26 : Exemple d'une chaine HPLC couplée à un détecteur UV-visible

Source : [18]
Afin de gagner le temps, faciliter l'identification et gérez plus facilement les résultats et les
rapports d’analyses. Des appareillages modern peut être utilisé comme : HPLC alliance qui
fournit avec un logiciel très développés (EMPOWER3, programmer par WATERS).

Figure 27 : HPLC Alliance

35
 Source : https://www.directindustry.fr/prod/waters/product-36060-350027.html

Figure 28 : Interface graphique de logiciel EMPOWER3

Source :
https://support.waters.com/KB_Inf/Empower_Breeze/WKB1486_How_to_increase_project
_tablespace_in_Empower

16.3.1.7. Détermination du point de fusion d’un médicament :

Le point de fusion ou la température de fusion d'un corps représente la température à une

pression donnée, à laquelle un élément pur ou un composé chimique passe de l'état solide à
l'état liquide. Un fusiomètre est un appareil utilisé pour déterminer le point de fusion avec une
grande précision. Le mode opératoire de cette technique est très simple, elle consiste à utiliser
des tubes capillaires d’un diamètre de quelques millimètres, puis les remplis par des matériaux
(dans ce cas-là c’est la matière première) avec une augmentation progressive de la température
jusqu’à Tf .

Figure 29: Fusiomètre

Source : https://www.dutscher.com/frontoffice/product?produitId=0ZINDUSA-06-02

36
 16.3.2. Contrôle de qualité en cours de fabrication d’un médicament (Contrôle
in-process ou IPC) :

C’est un processus qui consiste à vérifier le cycle de fabrication industrielle d’un médicament
pour garantir que le produit finit est conforme aux pharmacopées européennes et ainsi de suite
le consommateur. L’intérêt majeur de ce contrôle est de déterminer instantanément et avec une
précision, les erreurs de fabrication d’un médicament sans une grande perte de matière.

16.3.2.1. Contrôle visuel :

C’est un contrôle qui repose sur l’aspect visuel des comprimés (couleurs, formes, bordures,
trait de sécabilité sur les deux faces.

16.3.2.2. Essaie de désagrégation :

Dans un milieu liquide et avec un appareillage spécifique qui est constitué de six tubes, une
agitation standardisée est effectuée sur six comprimés prélevés au hasard placés dans chaque
tube au bout de 15 min, pour déterminer l’aptitude de ces comprimés à se désagréger.

16.3.2.3. Test de friabilité :

C’est un test qui consiste à vérifier la perte de masse d’un comprimé après une rotation dans
un appareil de mesure de friabilité pendant 4 minutes. A la fin de rotation, tous les comprimés
doivent être récupérer. Chaque comprimé est pesé individuellement après élimination de la
poussière sachant que la perte de masse doit être inférieure à 1%.

𝑚𝑎𝑠𝑠𝑒 𝑖𝑛𝑖𝑡𝑖𝑎𝑙𝑒 − 𝑚𝑎𝑠𝑠𝑒 𝑓𝑖𝑛𝑎𝑙𝑒

𝐹𝑟𝑖𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑡é = ∗ 100
𝑚𝑎𝑠𝑠𝑒 𝑖𝑛𝑖𝑡𝑖𝑎𝑙𝑒

Figure 30 : appareil de mesure de la friabilité

37
 Source : https://french.alibaba.com/product-detail/Friability-Tester-CS-4-
1600152222764.html

16.3.2.4. La conductivité :

Une conductivité mesurée de la solution étudiée a été comparée avec celle d’eau distillée.
Elle doit être inférieure à la conductivité d’eau distillée c.à.d. < 75 µs/cm.

Figure 31 : conductimètre
Source : https://fr.made-in-china.com/co_biobasemeihua/product_Laboratory-pH-950-
High-Accuracy-Benchtop-Conductivity-TDS-Salinity-Resistivity-Meter_ourohngog.html

16.3.2.5. Test de la dureté :

Ce test consiste à exercer une force mécanique suffisante sur un comprimé jusqu’à son point
de rupture pour garantir que les comprimés ne brisent pas dans le conditionnement. Les
mesures sont effectuées sur 10 comprimés en prenant soin d’éliminer tout débris de comprimés,
avant chaque détermination de masse.

Figure 32 : Duromètre

38
Source : https://m.made-in-china.com/product/Yd-2X-Automatic-Tablet-Hardness-Tester-
703183742.html

16.3.2.6. Uniformité de masse :

Une masse moyenne est calculée après un processus de pesée de 20 comprimés séparément
au hasard, sachant que le norme de masse moyenne doit être égal 650 ± 5%. La masse de
deux comprimés ne doit être supérieure ou inférieure à 7 %

∑20
𝑖=1 𝑚𝑎𝑠𝑠𝑒 𝑖
𝑀𝑎𝑠𝑠𝑒 𝑚𝑜𝑦𝑒𝑛𝑛𝑒 =
20

16.3.2.7. Les dimensions :

On vérifie l’épaisseur et le diamètre du comprimé à l’aide d’un pied à coulisse.

Figure 33 : Pied à coulisse

Source : https://www.apprendre-la-bijouterie.com/pied-a-coulisse/

16.3.2.8. Contrôle du processus de conditionnement :

Au cours de conditionnement des différents contrôles ont réalisés au sein des laboratoires
disposant d’un matériel spécifique. Il faut noter bien qu’il est obligatoire de vérifier que la zone
de travail, les lignes de conditionnement, les machines à imprimer (la blistereuse) sont propres
de tout produit en suivant un protocole approprié.

Des processus bien précis sont effectuées chaque durée : aspect, article imprimé (aluminium),
test d’étanchéité …etc.

Test d’étanchéité : dans un dessiccateur en verre qui contient une solution de bleu méthylène,
on place quelques blistères (selon le tableau de MILATRY STADARD FOR
PHARMACEUTICAL PRODUCTS) en effectuant une pression avec une pompe à vide à
manomètre.

39
 Figure 34 : military standard (Tableau de référence rapide MIL-STD-105 D, TABLE I et
TABLE IIA)
Source : carte de référence rapide organisée par MOTOROLA semiconductor Products
Inc. selon MIL STD 105 D
Il faut aussi vérifier les étuis, l’estompage et le dosage, les notices, le numéro d’enregistrement,
nombre de blistère …

16.3.3. Contrôle de qualité du produit fini :

Afin d’assurer la qualité des médicaments fabriqués des autres contrôles est effectué à la fin du
cycle de fabrication.

16.3.3.1. Contrôle physico-chimique :

Aspect, norme, perte à la dessiccation, test de dissolution …

16.3.3.2. Contrôle microbiologique du produit fini :

Les tests microbiologiques se font sur les matières premières, les lots destinés au produit fini,
ainsi que le contrôle de l’eau purifiée/potable utilisée dans le nettoyage du matériel de
production. Ils portent sur dénombrement des germes aérobies viables totaux (les bactéries, les
levures et les moisissures) et de rechercher des micro-organismes spécifiques : Escherichia
coli, Pseudomonas Escherichia coli, Pseudomonas [19]. Apres la préparation des échantillons
par l’ajout d’un diluant avec neutralisant des méthodes de dénombrements sont utilisées par
des essaies pour déterminer la conformité des médicaments fabriqués au exigences

40
 microbiologiques spécifiés de sa monographie à la pharmacopée. Les trois techniques les plus
couramment utilisées sont ; la méthode de filtration sur membrane, la méthode de
dénombrement sur plaque et la méthode du nombre le plus probable.

Dans le but de déterminer les germes pathogènes relative au produit finis, le tableau suivant
présent les différentes caractéristiques de germes pathogènes recherchés.

Tableau 3 : caractéristiques de germe pathogènes recherchés

Source : pharmacopée européenne 2016

Genre Milieu sélectif Caractéristiques Aspect des colonies Température

d’incubation
Colonies rouges entourées
E. coli Mac Conkey Bacille Gram – d’un halo opaque de la 43°C
même couleur
Colonies pigmentées en
S. aureus Chapman Coque Gram + jaunes entourés d’une 35°C
auréole jaune
Colonies verdâtre et
P. aerogenosa Cétrémide Bacille Gram - fluorescente 35°C
Levure Colonies convexe et
C. albicans Sabouraud Blastoconidie crémeuse de couleur 35°C
blanche ou crémeuse
Xylose-lysine Colonies rouges bien
Salomonelles désoxycholate Bacille Gram - développées avec ou sans 35°C
(XLD) centre noir
Colonies rouges avec halo
Entérobactéries Bile-violet-rouge Bacille Gram - rougeâtre résistantes aux 35°C
sels biliaires

17. Conclusion :

Durant notre stage et à partir de ce travail qui consiste à fabriquer, conditionner et contrôler la
qualité d'un médicament au sein de laboratoires de MERINAL. Les processus qu’on a vu durant
ce stage ont permis d’évaluer la qualité de ces médicaments.

Nous avons effectué plusieurs procédés de contrôle en nous référant à la Pharmacopée

européenne pour démontrer que le médicament est conforme, La qualité du produit
pharmaceutique est assurée par le contrôle au cours de toute la chaine de production :

- Contrôle des matières premières.

- Contrôle in-process des produits semi-finis.
- Contrôle du produit fini.

41
Toutes ces procédures strictes suivies dans la fabrication des médicaments, nous permettent de
dire que les médicaments fabriqués aux seins des laboratoires MERINAL répondent aux
normes exigées par la Pharmacopée Européenne et ne présente aucune insuffisance.

Du point de vue microbiologique le produit répond aux normes de sécurité et de

conformité.

42
 18. Références

[1] D. SALMI et O. MAZNI , thèse mémoire MASTER, Département des sciences commerciales, Université Mouloud MAMMERI
de TIZI OUZOU , 2019.

[2] «Notre histoire,» [En ligne]. Available: https://merinal.com/nous-connaitre.html#histoire.

[3] «Produits,» [En ligne]. Available: https://merinal.com/produits.html.

[4] «nous connaitre,» [En ligne]. Available: https://merinal.com/nous-connaitre.html.

[5] Guide OMS des normes relatives aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).

[6] «chapitre_1frdefmnd,» [En ligne]. Available: https://www.afmps.be/sites/default/files/content/INSP/chapitre_1frdefmnd.pdf.

[7] M. O. K. n. AOUDIA, Polycopié de cours HSE Installations Industrielles, UNIVERSITE A. MIRA: FACULTE DE
TECHNOLOGIE DEPARTEMENT DE GENIE DES PROCEDES.

[8] A. Helali, pharmacologie fondamentale et clinique à l’usage, 2éme édition éd., Alger, 1989.

[9] J.M.Ajache, S. Ajache et R. Renoux, Initiation à la connaissance du médicament, 4 ème edition éd., Masson, 2000, p. 17.

[10] D. H. Imane, Modélisation de l'enrobage des produits pharmaceutiques dans un tambour rotatif, bab ezzouar, Alger, Faculte de
génie des procédés indusstriels, USTHB: université des sciences et la technologie Houari Boumediene USTHB, 2012, p. 118.

[11] «application de mélange ( Fabrication d’enrobage de comprimés pharmaceutiques ),» [En ligne]. Available:
https://www.silverson.fr/fr/mediatheque/rapports-dapplication/fabrication-denrobage-de-comprimes-pharmaceutiques-
fr#:~:text=En%20plus%20d'am%C3%A9liorer%20l,Masquer%20des%20go%C3%BBts%20d%C3%A9sagr%C3%A9ables..

[12] F. BOUBAKOUR.

[13] J. ViaMetiers, «viametiers,» [En ligne]. Available: https://www.viametiers.fr/devenir-charge-affaires-reglementaires-sante/.

[14] M. Faïza, Thèse mémoire MASTER, Tlemcen, université Abou Bekr BELKAID de Tlemcen, 2014.

[15] W. .S, «la qualité et les normes ISO,» chez Le manager, Edition Masson, 1996.

[16] F. Rouessac, Méthode et technique instrumentales, 7 eme édition éd., CAMPUS-DUNOD, Éd., 2019.

[17] Perrin.E, Écrivain, cours Master AQ/CQ/MV Grenoble. Chromatographie en phase liquide sur colonne. [Performance].
2014/2015.

[18] J. RANGER, thèse de doctorat, Limoges, 2015.

[19] P. Bonnet, Contrôle de qualité des médicaments. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Saint-
Denis., 2007.

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