Pharmacie 2014 Baricault PDF

Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique
: cas pratique dun projet de changement dagent de

nettoyage
Ameline Baricault
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Ameline Baricault. Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique
dun projet de changement dagent de nettoyage. Pharmaceutical sciences. 2014. <dumas-
01110167>
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UNIVERSITE BORDEAUX 2
U.F.R. DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES
Anne 2014 N121
Thse pour lobtention du
DIPLOME DETAT de DOCTEUR EN PHARMACIE

Prsente et soutenue publiquement
Le 28 novembre 2014
Par Ameline BARICAULT
Ne le 03 mars 1991 Bordeaux
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique :

cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Directeur de thse :
Monsieur Pierre TCHORELOFF
Jury
Monsieur Pierre TCHORELOFF Prsident

Monsieur Herv DEVILLER Assesseur
Madame Muriel GRELLET Assesseur
1
2
SERMENT DES APOTHICAIRES
Je jure en prsence des Matres de la Facult, des Conseillers de

lOrdre des Pharmaciens et mes condisciples :
Dhonorer ceux qui mont instruit dans les prceptes de mon art et
de leur tmoigner ma reconnaissance en restant fidle leur enseignement.
Dexercer, dans lintrt de la sant publique, ma profession avec
conscience et de respecter non seulement la lgislation en vigueur, mais
aussi les rgles de lhonneur, de la probit et du dsintressement.
De ne jamais oublier ma responsabilit et mes devoirs envers le
malade et sa dignit humaine ; en aucun cas, je ne consentirai utiliser mes
connaissances et mon tat pour corrompre les murs et favoriser des actes
criminels.
Que les hommes maccordent leur estime si je suis fidle mes promesses.
Que je sois couvert dopprobe et mpris de mes confrres si jy manque.
3
REMERCIEMENTS
4
Membres du jury
A mon Prsident de Thse,
Monsieur Pierre TCHORELOFF,
Merci davoir accept de prsider cette thse. Egalement merci pour les enseignements
que vous mavez apport durant toute cette anne de Master.
A Herv Deviller,
Qui ma encadr durant toute cette anne dapprentissage et qui ma fait entirement
confiance sur le dveloppement de la stratgie de changement des dtergents.
A Muriel Grellet,
De mavoir si bien accueillie durant lt 2014 pour mon stage de fin de 5me anne. Vous
mavez fait dcouvrir et aimer le mtier dassureur qualit.
Ma famille
A mes parents qui mont encourag faire ce que javais envie de faire tout
simplement merci.
A ma sur qui en aura bientt fini avec les tudes, profite encore bien de ta dernire
anne dtudiante.
A mes amis
Un grand merci tous mes amis pharmaciens, qualiticiens et tous ceux que jai
rencontr Bourg.
A mes collgues de chez Abbott
A Kiki (et son lapin), la Tine, Denis, Jrme, Patrick, Jean-Marc, Mickal, Marie-Claude,
Sandrine, merci pour votre accueil si chaleureux et votre bonne humeur constante.
5
TABLE DES MATIERES
6
SERMENT DES APOTHICAIRES ................................................................................................................... 3
REMERCIEMENTS............................................................................................................................................ 4
TABLE DES MATIERES ................................................................................................................................... 6
LISTES DES FIGURES ....................................................................................................................................10
LISTE DES TABLEAUX ..................................................................................................................................11
ABREVIATIONS ..............................................................................................................................................12
INTRODUCTION .............................................................................................................................................14
PREMIERE PARTIE : LA CONTAMINATION ET LES MOYENS DE LUTTE .....................................16
1 LA CONTAMINATION .......................................................................................................................................... 17
1.1 Les types de contaminants ....................................................................................................................... 17
1.2 Les sources et les vecteurs de la contamination 1,2 ....................................................................... 18
1.2.1 Milieu .............................................................................................................................................................................................. 18
1.2.2 Matire ........................................................................................................................................................................................... 18
1.2.3 Main duvre .............................................................................................................................................................................. 19
1.2.4 Matriel.......................................................................................................................................................................................... 19
1.2.5 Mthode ......................................................................................................................................................................................... 19
2 LA PREVENTION DE LA CONTAMINATION ....................................................................................................... 19
2.1 Le personnel.................................................................................................................................................... 19
2.2 Les locaux et le materiel ........................................................................................................................... 19
2.3 La gestion des flux........................................................................................................................................ 20
3 LE MOYEN DE LUTTE : LE NETTOYAGE 3.......................................................................................................... 20
3.1 Mcanisme du nettoyage 8 ....................................................................................................................... 20
3.1.1 Le pouvoir de mouillage ........................................................................................................................................................ 21
3.1.2 Le dplacement de la salissure : le mcanisme dmulsification, de dispersion, de solubilisation .. 21
3.1.3 Le mcanisme danti-redposition ................................................................................................................................... 22
3.1.4 La tension de surface .............................................................................................................................................................. 22
3.2 Les paramtres influenant le nettoyage ......................................................................................... 23
3.3 Les 10 principes du nettoyage respecter 4 .................................................................................... 24
3.4 Les mthodes de nettoyage...................................................................................................................... 24
3.4.1 Le nettoyage manuel ............................................................................................................................................................... 24
3.4.2 Le nettoyage semi-automatique ........................................................................................................................................ 25
3.4.3 Le nettoyage automatique .................................................................................................................................................... 25
3.5 Les dtergents ................................................................................................................................................ 25
3.6 Les dtergents alcalins .............................................................................................................................. 27
3.7 Les dtergents acides ................................................................................................................................. 27
3.8 Les tensioactifs .............................................................................................................................................. 27
3.9 Les squestrants ou les chlatants ....................................................................................................... 27
DEUXIEME PARTIE : LA VALIDATION DE NETTOYAGE....................................................................28
1 LA POLITIQUE DE VALIDATION DE NETTOYAGE ............................................................................................. 31
1.1 Contexte rglementaire............................................................................................................................. 31
1.2 Contexte qualit ............................................................................................................................................ 31
1.3 Choix de la politique ................................................................................................................................... 32
1.4 Les acteurs de la validation ..................................................................................................................... 32
2 PREREQUIS A LA VALIDATION DE NETTOYAGE 17 .......................................................................................... 33
2.1 Recettes de nettoyage ................................................................................................................................ 33
2.2 Procdure de nettoyage ............................................................................................................................ 34
2.3 Mthodes analytiques ................................................................................................................................ 34
2.4 Formation ........................................................................................................................................................ 35
2.5 Equipements, Produits et matriel de nettoyage .......................................................................... 35
2.6 Critres dacceptation ................................................................................................................................ 36
7
2.6.1 Caractre visuelle propre...................................................................................................................................................... 36
2.6.2 Rgle du millime ..................................................................................................................................................................... 37
2.6.3 Rgle du 10 ppm........................................................................................................................................................................ 37
2.6.4 Calcul selon la dose ltale 50% .......................................................................................................................................... 37
2.6.5 Choix du critre dacceptation ............................................................................................................................................ 38
2.7 Mtrologie ....................................................................................................................................................... 38
2.8 Maintenance ................................................................................................................................................... 39
2.9 Equipements ................................................................................................................................................... 39
3 QUALIFICATION DUN SYSTEME DE NETTOYAGE EN PLACE ......................................................................... 39
3.1 Cahier des charges ....................................................................................................................................... 39
3.1.1 Les spcifications dinstallation ......................................................................................................................................... 39
3.1.2 Les spcifications oprationnelles ................................................................................................................................... 39
3.1.3 Les spcifications de performance ................................................................................................................................... 40
3.2 Analyse de criticit Fonctions/Composants..................................................................................... 40
3.3 Qualification de conception (Design conception : DQ) ............................................................... 40
3.4 Factory Acceptance Test (FAT) ............................................................................................................. 40
3.5 Site Acceptance Test (SAT) ...................................................................................................................... 41
3.6 Qualification dinstallation (QI) ............................................................................................................ 41
3.7 Qualification oprationnelle (QO)........................................................................................................ 41
3.8 Qualification de performance ................................................................................................................ 42
4 DEROULEMENT DE LA VALIDATION 13 ............................................................................................................. 43
4.1 Matrice de groupage Produit(s)/Equipement(s) .......................................................................... 44
4.1.1 Dtermination du produit worst-case ..................................................................................................................... 44
4.1.2 Construction de la matrice produits/quipement(s) .............................................................................................. 46
4.1.3 Avantages et inconvnients dune mthode de groupage 9.................................................................................. 47
4.2 Dtermination du critre dacceptation............................................................................................ 48
4.3 Justification des points de prlvements ........................................................................................... 49
4.4 Les mthodes de prlvements .............................................................................................................. 50
4.4.1 Les mthodes directes ............................................................................................................................................................ 50
4.4.2 Les mthodes indirectes........................................................................................................................................................ 51
4.5 Validation des dures de stockage des quipements ................................................................... 51
4.5.1 Temps de latence entre la fin de production et le dbut de nettoyage ........................................................... 51
4.5.2 Temps de latence entre la fin du nettoyage et le dbut de la production ..................................................... 51
4.6 Le systme documentaire ......................................................................................................................... 52
4.6.1 Le protocole de validation .................................................................................................................................................... 52
4.6.2 La procdure de nettoyage................................................................................................................................................... 52
4.6.3 Le rapport de validation ........................................................................................................................................................ 53
5 LA REVALIDATION DE NETTOYAGE .................................................................................................................. 53
TROISIEME PARTIE : APPLICATION AU PROJET DE CHANGEMENT DAGENT DE
NETTOYAGE ....................................................................................................................................................55
1 MISE EN SITUATION............................................................................................................................................ 56
2 LA GESTION DE PROJET ...................................................................................................................................... 57
2.1 Les acteurs....................................................................................................................................................... 58
2.2 Les tapes de la gestion de projet ......................................................................................................... 58
2.2.1 La phase dopportunit .......................................................................................................................................................... 58
2.2.2 La phase de Faisabilit ........................................................................................................................................................... 58
2.2.3 La phase de Conception ......................................................................................................................................................... 59
2.2.4 La phase de Ralisation ......................................................................................................................................................... 59
2.2.5 Mise en exploitation ................................................................................................................................................................ 59
3 LE PROJET DE REMPLACEMENT DES DETERGENTS ........................................................................................ 61
3.1 La phase dopportunit ............................................................................................................................. 61
3.2 La phase de faisabilit ............................................................................................................................... 61
3.2.1 Lanalyse de risque................................................................................................................................................................... 62
3.2.2 Ltude comparative des dtergents ............................................................................................................................... 64
3.2.3 Essai de nettoyage .................................................................................................................................................................... 67
3.3 Les diffrents scenarii imagins ............................................................................................................ 70
3.4 La dcision du Comit Projets ................................................................................................................ 73
4 LA CONCEPTION DU PROJET DE REMPLACEMENT DES DETERGENTS.......................................................... 73
8
4.1 Encadrement du changement ................................................................................................................ 73
4.2 Les tests prliminaires la validation de nettoyage ................................................................... 74
4.3 Lagrment du fournisseur et sa certification ................................................................................ 75
4.4 La mise jour documentaire .................................................................................................................. 76
4.5 La stratgie de la revalidation de nettoyage .................................................................................. 77
4.6 La planification des essais de revalidation de nettoyage .......................................................... 77
5 CONCLUSION ........................................................................................................................................................ 78
BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................................................79
ANNEXES ..........................................................................................................................................................81
9
LISTES DES FIGURES
Figure 1 : Diagramme 6M reprsentant les sources de contamination ..................................18
Figure 2 : Schmatisation de l'action du dtergent sur une souillure .....................................21
Figure 3 : Mcanisme de dplacement de la souillure ...................................................................22
Figure 4 : Schmatisation du phnomne d'mulsification.........................................................22
Figure 5 : Cercle de Sinner 16 ...................................................................................................................23
Figure 6 : Choix du dtergent en fonction de la souillure 6,7 .......................................................26
Figure 7 : Schma de synthse de la conception d'une procdure de nettoyage 6 .............29
Figure 8 : Schma des tapes de qualification dun quipement 18 ..........................................43
Figure 9 : Photographie d'un couvillon 20 ........................................................................................50
Figure 10 : Cartographie du processus de gestion de projet ......................................................60
Figure 11 : Schma de la ligne de granulation avec localisation des buses de lavage

(points rouge) ......................................................................................................................................68
Figure 12 : Logigramme de la dmarche suivre ...........................................................................74
10
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 2 : Grille de cotation de la toxicit des principes actifs ................................................44
Tableau 3 : Grille de cotation de la solubilit aqueuse des principes actifs ..........................45
Tableau 4 : Grille de cotation de la nettoyabilit des principes actifs .....................................45
Tableau 5 : Rcapitulatif des caractristiques des diffrents produits ...................................46
Tableau 6 : Classification des principes actifs...................................................................................46
Tableau 7 : Matrice quipements-produits........................................................................................47
Tableau 8 : Avantages et inconvnients d'une mthode de groupage ....................................48
Tableau 9 : Matrice pour dfinir le critre d'acceptation .............................................................49
Tableau 9 : Liste des critres pour classer les projets Stratgiques ........................................57
Tableau 10 : Liste des critres pour classer les projets Prioritaires ........................................57
Tableau 11 : Cot des stratgies de revalidation .............................................................................72
11
ABREVIATIONS
AFNOR : Association Franaise de Normalisation
ANSM : Agence Nationale de Scurit du Mdicament et des produits de sant
AQ : Assurance Qualit
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
CA : Critre d'acceptation
COT : Carbone Organique Total
CQ : Contrle Qualit
CQ : Laboratoire de Contrle Qualit
DC : Demande de Changement
DL50 : Dose Ltale mdiane
DP : Dviation Planifie
EU-GMP : BFP Europennes
FDA : Food and Drug Administration
FTE : Full-Time Equivalent, travail temps plein
HSE : Service Hygine, Scurit, Environnement
LAF : Lit dAir Fluidis
MACO : Maximum Acceptable Carry Over : contamination maximale autorise
MAJ : Mise A Jour
NEP : Nettoyage En Place des quipements
NOEL : No Observed Effect Level
OTIF : On Time In Full, livraison temps du client
PA : Principe Actif
ppm : Part per million
QVM : Service de Qualification/Validation/Mtrologie
12
UP : Unit de Production
URS : User Requirement Specification
Worst-case : cas le plus dfavorable, pire des cas
13
INTRODUCTION
14
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Introduction
Aujourdhui, le mdicament est lun des produits les plus contrls et les plus
scuriss dans un secteur industriel o la rglementation est toujours plus exigeante.
Lobjectif de la qualit est alors de garantir une efficacit et une scurit pour le
patient. Pour rpondre cette demande, lindustrie pharmaceutique a su sadapter et
lever son niveau qualit en passant par des tapes de contrle qualit, dassurance de
la qualit et maintenant de matrise des risques. A cela sajoute la politique de
qualification et de validation qui permet la maitrise du procd de fabrication des
produits ainsi que la validation du nettoyage qui permet la matrise des contaminations
pouvant altrer la qualit du produit.
Ainsi, dans cette perspective, nous devons identifier et matriser tous les risques
de contamination. Le nettoyage occupe donc une position cl dans cette lutte contre les
risques de contaminations : chimique, microbiologique et particulaire des mdicaments.
La qualit du produit fini va dpendre notamment du niveau dassurance de la qualit
du procd de nettoyage.
Par consquent, lopration de nettoyage doit faire lobjet dune validation
conformment aux exigences rglementaires nationales, europennes et mondiales.
Face la pression conomique actuelle, les processus damlioration ont t

dploys dans tous les domaines de lindustrie pour permettre doptimiser les pratiques
et rduire les cots de production. Le procd de nettoyage nest pas pargn par cette
optimisation.
Ma thse aura donc comme finalit de vous prsenter un travail sur la

revalidation de nettoyage sinscrivant dans un projet de remplacement des dtergents.
Dans un premier temps, je vous prsenterai les sources de contamination dans

lindustrie pharmaceutique et les moyens de lutte mis en place.
Puis, dans un second temps, nous nous intresserons plus prcisment la

dmarche globale de la validation de nettoyage.
Enfin, la troisime partie dtaillera le travail que jai ralis dans le projet de
remplacement des dtergents utiliss dans le processus de nettoyage sur le site de
production dAbbott Healthcare SAS Chtillon sur Chalaronne, site ddi la
production de formes sches (comprims nus, pelliculs et glules). Cette stratgie de
changement est base sur la consilience de la rglementation avec la connaissance du
procd de nettoyage.
PREMIERE PARTIE : LA CONTAMINATION
ET LES MOYENS DE LUTTE
16
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
1 LA CONTAMINATION
La contamination quelle soit croise ou particulaire est la bte noire des industriels
en pharmacie. Tout au long de sa production et de son conditionnement, le mdicament
peut tre expos diffrentes sources de contaminants pouvant provenir du procd de
fabrication lui-mme ou de lenvironnement de fabrication. Des moyens de lutte sont
donc mis en place pour matriser ces contaminations et garantir la qualit et la scurit
du mdicament qui sera mis sur le march. Concernant le nettoyage, il faut prter une
attention toute particulire aux matriels et quipements de nettoyage car ils ne
doivent pas tre une source de contamination supplmentaire.
La contamination croise est dfinie dans les BPF comme la libration incontrle de
poussires, gaz, vapeurs, arosols ou organismes partir des matires premires et des
produits en cours de fabrication, des rsidus provenant du matriel et des vtements
des oprateurs. 12
On peut distinguer 2 types de contamination croise 1 :
- La contamination successive : elle est rencontre quand un mme quipement

est utilis pour fabriquer deux produits diffrents. Un rsidu du prcdent
produit rest dans lquipement vient contaminer la fabrication suivante
- La contamination simultane : elle peut subvenir lorsque deux produits

diffrents sont fabriqus de faon simultane dans deux zones proches. Le
personnel et le matriel peuvent tre lorigine dune telle contamination en
transportant du produit dune zone vers une autre. Il faudra donc mettre en
place une matrise des flux pour que les flux ne se croisent jamais.
1.1 LES TYPES DE CONTAMINANTS
Il est possible de classer les contaminants en 3 catgories :
Les contaminants particulaires
Les contaminants particulaires sont des substances (particules inertes, poussires,

fibres, bouts de plastiques ou toutes autres substances) qui ne font pas parties de la
composition du produit fabriqu. Ces contaminants peuvent provenir de diffrentes
sources : humaine, usure des quipements, matires premires, excipients,
Cette contamination particulaire fait lobjet dun comptage particulaire. Pour une taille
de particules donnes, il existe un nombre maximal de particules par unit de volume
en fonction du classement de la zone de travail.
Les contaminants chimiques
Il sagit de rsidus de principes actifs, de produits de dgradation ou dagent de

nettoyage. Ce sont des contaminants qui font lobjet dun suivi quantitatif car il est
possible de calculer des critres dacceptation pour chaque type de contaminants
chimiques.
17
nettoyage
Les contaminants microbiologiques
Il sagit de la contamination de produits par des organismes vivants : bactries, virus,

levures et moisissures. Dans des conditions favorables de temprature et dhumidit, les
microorganismes se dveloppent et colonisent les surfaces et les produits. Ces
microorganismes sont fixs sur des particules qui peuvent se dposer sur les surfaces
des quipements et locaux. Cest pourquoi la contamination particulaire doit tre
matrise. En effet, plus un environnement aura une contamination particulaire leve,
et plus cet environnement prsentera un risque lev de contamination
microbiologique.
Il existe de nombreuses techniques pour compter et identifier la contamination

microbiologique dun environnement.
1.2 LES SOURCES ET LES VECTEURS DE LA CONTAMINATION 1,2
Il est possible de rsumer les diffrentes sources de contamination par la mthode 6M

(figure 1). Cette mthode permet de rechercher et de prsenter de manire simple les
diffrentes causes possibles dun problme. Cette mthode est trs utilise en
production pour la rsolution de problmes afin de trouver les roots cause et de
proposer les solutions adaptes pour viter la rcurrence des problmes.
Figure 1 : Diagramme 6M reprsentant les sources de contamination
1.2.1 MILIEU
Lenvironnement de travail peut tre le vecteur de nombreux contaminants. Lair

ambiant peut vhiculer des poussires et des microorganismes en provenance des
matires premires, du personnel ou du matriel utilis dans la zone de travail.
1.2.2 MATIERE
Les matires premires utilises pour la fabrication des mdicaments peuvent tre
elles-mme une source de contamination particulaire ou microbiologique. Leau utilise
au cours du procd de fabrication ou du nettoyage peut apporter des contaminants
dans lquipement et dans le lot de fabrication. Les emballages des matires premires,
18
nettoyage
des mauvaises conditions de stockage, des manipulations sans protection sont autant de
sources de contamination des matires. Les produits utiliss pour le nettoyage ne
doivent pas non plus tre source de contamination.
1.2.3 MAIN DUVRE
Le personnel est une source trs importante de contamination. Une personne met par
minute de 100 000 particules au repos jusqu 30 millions en forte activit.
1.2.4 MATERIEL
La dgradation accidentelle ou lusure des quipements dans le temps peut apporter

des contaminants au fur et mesure de lutilisation. Les oprations de maintenance des
quipements peuvent favoriser la contamination. Le matriel utilis pour le nettoyage
des quipements et des locaux peut tre source de contamination : leur choix est donc
trs important pour garantir la qualit du nettoyage. Enfin, il ne faut pas oublier que les
lments de communication (tlphone, stylos, etc) peuvent eux aussi tre des vecteurs
de contamination cause de leur design offrant des zones de rtention ou de leur
matire de fabrication (par exemple leur porosit).
1.2.5 METHODE
La gestion des flux dans les zones de production est trs importante pour limiter la
contamination des produits et des locaux. Chaque flux, humain et matriel, doit tre
dfini par la technique de la marche en avant. Cela permet de rduire le risque de
contamination.
2 LA PREVENTION DE LA CONTAMINATION
A partir du diagramme dIshikawa prcdent (figure 1), il est relativement facile
dimaginer des moyens de prvention pouvant tre mis en place pour lutter contre la
contamination. Le tout doit reposer sur un Management de la contamination, le 6me
M , qui permet de grer tout le systme dassurance de la qualit.
2.1 LE PERSONNEL
Le personnel est lun des points cl de cette prvention. Les BPF leur consacrent mme
un chapitre entier : le chapitre 2.
Il est crit que la mise en place et la maintien dun systme dassurance qualit
satisfaisant, de mme que la qualit de la fabrication des mdicaments, reposent sur
lensemble du personnel . Le personnel doit tre correctement form et qualifi pour
raliser toute opration qui est spcifique son poste de travail.
Lhygine du personnel est galement importante pour rduire le risque de

contamination des produits fabriqus. Le respect de ces rgles dhygine doit tre
observ par tout individu pntrant dans les zones de fabrication et de contrle.
2.2 LES LOCAUX ET LE MATERIEL
Selon le chapitre 3 des BPF, les locaux et le matriel doivent tre situs, conus,
construits, adapts et entretenus de faon convenir au mieux aux oprations
19
nettoyage
effectuer. Leur plan, leur agencement, leur conception et leur utilisation doivent tendre
minimiser les risques d'erreurs et permettre un nettoyage et un entretien efficaces
en vue d'viter les contaminations, dont les contaminations croises, le dpt de
poussires ou de salets et, de faon gnrale, toute atteinte la qualit des produits.
2.3 LA GESTION DES FLUX
Dans la conception des flux de circulation, il faut distinguer les flux de matires et de
personnels : en aucun cas les flux de matires premires et de produits finis ne doivent
se croiser. La rgle gnrale est dappliquer la rgle de la marche en avance. Un systme
de gradients de pression croissants au fur et mesure que lon se rapproche des zones
les plus critiques doit tre mis en place pour protger le produit.
Enfin, la filtration de lair ainsi que son renouvellement doit permettre de garantir la
qualit de lair au contact de la matire.
3 LE MOYEN DE LUTTE : LE NETTOYAGE 3

Selon la dfinition de lAFNOR (Norme 50-109), le nettoyage est une opration qui
consiste liminer dune surface donne toute souillure visible ou invisible pouvant sy
trouver.
Lobjectif du nettoyage est dliminer toutes traces de souillures ou de contaminants

afin de maitriser du mieux possible le risque de contamination croise. Comme vu
prcdemment, les contaminants peuvent tre dorigine particulaire, chimique ou
microbiologique.
La nature de la souillure liminer va conditionner le choix du nettoyage : en effet, un

nettoyage sera plus efficace si lon a choisi le dtergent le mieux adapt (avec ou non
des tensioactifs) en fonction du type de souillures et si lon met au point une mthode
de nettoyage adquate permettant de remplir les critres dacceptation de la validation
de nettoyage.
Quelques points sont importants souligner en termes de nettoyage :
- les souillures les plus petites sont les plus difficiles liminer car elles possdent
une meilleure adhrence par rapport aux plus grosses,
- plus on attend avant de nettoyer un quipement sale, et plus la souillure sera

difficile nettoyer (crotage des souillures),
- plus la surface est rugueuse, et plus le nettoyage sera difficile (incrustation des
souillures).
3.1 MECANISME DU NETTOYAGE 8
Le nettoyage se dfinit par le phnomne physique de llimination un milieu solide

des souillures qui adhrent : on parle alors plus spcifiquement de dtergence. Cette
dtergence va reprsenter tous les phnomnes physiques qui visent liminer les
souillures pour leur mise en suspension ou en dispersion dans la solution de lavage.
Cette action de dtergence, associe aux facteurs physiques de temprature, de temps
20
nettoyage
de contact et daction mcanique permet dobtenir un nettoyage efficace et rapide. A

cela peut sajouter le mcanisme de tension de surface apport par les tensioactifs.
Les trois phnomnes essentiels de la dtergence sont le mouillage, le dplacement de

la souillure et son anti-redposition.
Mouillage Dcollement de la souillure Anti-redposition
Figure 2 : Schmatisation de l'action du dtergent sur une souillure
3.1.1 LE POUVOIR DE MOUILLAGE
Le mouillage peut tre considr comme la premire tape de laction dun dtergent.
Cette facult de dcrochage des salissures provient de laction des tensio-actifs prsents
dans la formule des dtergents.
Entre la souillure et la surface, il existe des interactions de type forces lectrostatiques,

liaisons hydrognes, interactions de Van der Waals et interactions hydrophobes.
Les tensio-actifs migrent aux niveaux des interfaces eau/souillure o existe les
interactions et augmente langle de contact entre la salissure et la surface o elle est
dpose. Ainsi, les tensions inter faciales sont rduites ce qui entraine le dcollement de
la souillure.
Dans ces conditions, la solution dtergente mouille bien le substrat et empche

lattraction quil forme pour la salissure qui ny adhre plus et sen dtache.
3.1.2 LE DEPLACEMENT DE LA SALISSURE : LE MECANISME DEMULSIFICATION, DE DISPERSION, DE

SOLUBILISATION
Le tensioactif possde une forte affinit pour les souillures organiques grce ses
proprits physicochimiques. La souillure est fractionne puis mulsionne et/ou
solubilise. Cela permet la formation de micelles qui emprisonnent les souillures dans la
solution de lavage (figure 3).
Plus la concentration en tensioactif augmente, plus le phnomne dmulsion des

souillures est important jusqu atteindre la concentration micellaire critique (CMC). A
partir de la concentration micellaire critique, les micelles se forment spontanment.
21
nettoyage
Figure 3 : Mcanisme de dplacement de la souillure
3.1.3 LE MECANISME DANTI-REDEPOSITION
Une fois la souillure carte du substrat, le rle du produit dtergent est dviter que
cette salissure ne se redpose sur le support : cest le mcanisme danti-redpostition.
La surface et les micelles souillure-dtergent portent des charges de mme signe.

Ceci a pour consquence une rpulsion entre la surface et les micelles, et entre les
micelles elles-mmes. Ainsi, les souillures dcroches des surfaces restent en
suspension dans leau de lavage (figure 4).
Figure 4 : Schmatisation du phnomne d'mulsification
3.1.4 LA TENSION DE SURFACE
Les tensioactifs ont la capacit de rduire la tension superficielle du dtergent et de

permettre un meilleur mouillage de la souillure. La tension superficielle est un
phnomne daugmentation de lnergie la surface dun fluide. Plus la tension de
surface est basse, meilleure sera laction dtergente du tensioactif.
22
nettoyage
3.2 LES PARAMETRES INFLUENANT LE NETTOYAGE
Le nettoyage se dfinit par linteraction de 4 facteurs qui permettent dobtenir un

quipement visuellement propre et sec et rpondant aux limites fixes pour les rsidus
de principe actif, agent de nettoyage et en terme de contamination microbienne.
Les 4 facteurs cls du nettoyage sont :
- laction chimique : elle est apporte par lutilisation dun agent de nettoyage
donn. Cette action sera dpendante du dtergent choisi et de son dosage. Dans
certains cas, on peut nettoyer sans dtergent (ex : btahistine).
- laction mcanique : elle joue un rle trs important dans lefficacit du

nettoyage. Laction mcanique sera diffrente si le lavage est manuel ou
automatique. En effet, le nettoyage manuel dpendra des actions de frottements
raliss par les oprateurs. Concernant le nettoyage automatique, ce sera la
distance buse de nettoyage/surface et langle dimpact de la solution de lavage
sur la surface nettoyer qui auront une influence sur lefficacit du nettoyage.
- la temprature de lavage : la temprature peut acclrer ou ralentir leffet

nettoyant de certains principes actifs. Il faut donc dterminer la temprature
optimale de lavage pour permettre une bonne limination des salissures et une
meilleure efficacit du dtergent.
- le temps : le temps de contact entre le dtergent et la surface nettoyer est un

paramtre critique pour que laction du dtergent soit efficace. Pour le nettoyage
automatique, la dtermination de la dure daction est trs importante pour
garantir un bon nettoyage.
Ces quatre paramtres sont runis dans le cercle de Sinner (figure 5). Ces paramtres
sont interdpendants et sont la cl dun nettoyage russi. Il faut donc trouver le meilleur
quilibre possible entre ces quatre facteurs.
Figure 5 : Cercle de Sinner 16
23
nettoyage
3.3 LES 10 PRINCIPES DU NETTOYAGE A RESPECTER 4
Il existe 10 principes respecter pour garantir la bonne efficacit du procd de

nettoyage :
1. Le processus de nettoyage doit tre compatible avec les activits de production

et avec la classe dair du local de production (matriels qualifis et moyens
adapts).
2. Les surfaces nettoyer ne doivent pas tre altres par le processus de

nettoyage (limiter labrasivit du procd de nettoyage, compatibilit des
dtergents avec les matriaux nettoyer).
3. Le nettoyage ne doit pas diluer ou taler la souillure sur les surfaces.
4. Le nettoyage ne doit pas apporter de contamination supplmentaire.
5. Le nettoyage ne doit pas tre un vecteur de contamination par transfert de

contaminants dune zone vers une autre.
6. Le procd de nettoyage doit commencer dans la zone la plus critique (qui est la
plus sensible la contamination) pour se terminer dans la zone la moins critique.
7. Le procd de nettoyage doit se drouler de la zone la plus sale vers la zone la

moins sale (cependant, si ce principe est en contradiction avec le principe 6, le
principe 6 est prioritaire).
8. Il faut raliser le nettoyage dune zone dans le sens des flux dair.
9. Le personnel doit tre form et habilit raliser les oprations de nettoyage et

les quipements doivent tre qualifis. Loprateur en charge du nettoyage est
tenu de respecter le plus justement possible le mode opratoire.
10. Il faut toujours respecter les rgles de scurit lors des oprations de nettoyage
pour limiter les risques pour loprateur, les risques pour le mdicament et les
risques pour lenvironnement.
3.4 LES METHODES DE NETTOYAGE
Les produits dtergents sont en gnral dangereux et nocifs pour lhomme, il est donc
prfrable de rduire au maximum lintervention de lhomme par lautomatisation du
nettoyage des quipements. De plus, le nettoyage automatique permet de pallier la
variabilit inter-oprateur qui existe lors des nettoyages manuels.
On peut distinguer 3 types de nettoyage : manuel, semi-automatique et automatique.
3.4.1 LE NETTOYAGE MANUEL
Le nettoyage manuel ncessite limplication du personnel. Les oprateurs doivent tre

forms et habilits raliser le nettoyage.
24
nettoyage
Lquipement est dmont puis les pices sont transfres jusqu la laverie. A laide
doutils valids (lingettes, couvillons, brosses, ), les pices des quipements sont
nettoyes grce laction mcanique gnres par les oprateurs.
Ce mode de nettoyage est trs intressant pour les petites pices ou les zones difficiles
nettoyer qui ne seraient pas accessibles par dautres moyens.
Lun des principaux inconvnients de ce type de nettoyage est le manque de

reproductibilit entre oprateurs. Pour cela, le mode opratoire doit tre le plus dtaill
possible : il faut viter les expressions telles que frotter jusqu ce que a soit propre .
De plus, il faut sassurer que les oprateurs appliquent bien la procdure de
nettoyage o sont dcrits la concentration de la solution de lavage, la temprature de
leau de lavage/solution de lavage et le temps de nettoyage.
3.4.2 LE NETTOYAGE SEMI-AUTOMATIQUE
Il sagit dun enchainement doprations de nettoyage manuelles et automatiques.
Ce nettoyage permet de limiter lintervention de loprateur comme la prparation de la

solution dtergente (rduction du risque daccident lors de la manipulation du
dtergent).
Aprs le prlavage manuel, loprateur pourra dmonter les pices de lquipement

pour les installer dans le systme de lavage. Il y a donc une possible manutention de
pices plus ou moins lourdes pour loprateur. Le meilleur exemple est le lavage en
machine laver industrielles.
3.4.3 LE NETTOYAGE AUTOMATIQUE
Lquipement est nettoy sans dmontage pralable : cest le nettoyage en place (NEP)
ou cleaning in place en anglais. Loprateur nintervient pas dans le nettoyage, il est
seulement prsent pour sassurer du bon droulement du nettoyage et vrifie les
donnes brutes qui sont enregistres sur un rapport papier ou une supervision.
Pour ce type de nettoyage, il faut que des installations de lavage soient prsentes
lintrieur des locaux et que des buses de nettoyage soient prsentes lintrieur de
lquipement. Ce sont des installations lourdes et coteuses mais elles permettent
dobtenir la meilleure reproductibilit de nettoyage et diminuent les risques pour les
oprateurs.
3.5 LES DETERGENTS
Le choix du dtergent doit se faire de faon rationnelle de manire liminer une

souillure donne sans altrer les surfaces des quipements et ne pas tre une source, ni
un vecteur de contamination du produit. La mthode de nettoyage doit permettre
dobtenir une propret visuelle et une conformit aux critres dacceptation rsiduelle
pour les contaminants chimiques et microbiologiques.
La dfinition de la dtergence selon la norme NF EN ISO 862 est la suivante :

processus selon lequel les salissures (souillures) sont dtaches de leur substrat et
mises en solution ou en dispersion. Au sens ordinaire, la dtergence a pour effet le
25
nettoyage
nettoyage des surfaces. Elle est la rsultante de la mise en uvre de plusieurs

phnomnes physicochimiques .
Le choix du dtergent se fait en fonction de :
- de la nature et de laspect de la souillure : la figure 6 dcrit le type de

dtergent utiliser en fonction de la nature de la souillure.
Figure 6 : Choix du dtergent en fonction de la souillure 6,7
- de la nature du support (acier inoxydable, aluminium, silicone, plastiques, ).

La compatibilit du dtergent avec les surfaces nettoyer doit tre teste pour
sassurer que le dtergent nest pas agressif vis--vis des surfaces. Les fabricants
de dtergents fournissent en gnral les donnes suffisantes mais en cas de
dabsence de donnes, il peut tre ncessaire de faire des essais de compatibilit.
De plus, la nature du support va conditionner lefficacit du nettoyage : une
surface en verre sera plus facilement nettoyable quune surface en plastique.
- des caractristiques de leau. Leau joue un double rle dans le nettoyage

puisquelle sert dagent de dilution et de rinage. Le dtergent doit tre
facilement et rapidement soluble dans leau mais galement facilement rinable.
La duret de leau peut galement influencer lefficacit du dtergent.
- des conditions de nettoyage manuel ou automatique. Pour le nettoyage

automatique, il est prfrable dutiliser un dtergent non moussant car il sera
plus facile de lliminer pendant la phase de rinage.
- de limpact cologique. Il est prfrable que le dtergent soit biodgradable et

quil soit conforme la lgislation sur les rejets.
- des cots lis la mise en uvre du dtergent qui doivent tre raisonnables. La
dose de dtergent de la solution de lavage doit tre optimale sous peine davoir
des cots de nettoyage importants (cot dachat des dtergents, consommation
importante en eau, temps de nettoyage allong).
Il existe de nombreuses formules dtergentes mais le plus souvent, on retrouve les

mmes compositions : 80 95% de sels minraux (acides ou alcalins) et 5 20% de
composants organiques (tensioactif, squestrant, dispersant, chlateur, enzymes, ).8, 9
26
nettoyage
3.6 LES DETERGENTS ALCALINS
Ce sont des produits constitus de bases ou de sels minraux alcalins ayant un pH

suprieur 10. Le dtergent modifie les caractristiques physiques du dpt de la
souillure ce qui augmentent la solubilisation, lhydratation du dpt et facilite son
limination.
Il est adapt pour le nettoyage des souillures organiques notamment les matires
grasses (graisses, huiles,). Les produits les plus caustiques (pH plus proche de 14)
sont utiliss pour le nettoyage automatique, des produits pH plus proche de 10 seront
prfrs pour le nettoyage manuel. Les dtergents alcalins les plus souvent utiliss
contiennent de lhydroxyde de sodium, de lhydroxyde de potassium ou des carbonates
de potassium.
3.7 LES DETERGENTS ACIDES
Le pH de ces dtergents est infrieur 4. Ils sont utiliss pour le nettoyage des
souillures de nature minrale. Ils agissent en dissolvant les dpts minraux. En
fonction de la concentration utilise, ces dtergents peuvent tre plus ou moins
corrosifs. Il faut donc des quipements de protection individuels adapts pour protger
les oprateurs. Ils contiennent le plus souvent de lacide phosphorique, de lacide
nitrique ou de lacide chlorhydrique dilu.
3.8 LES TENSIOACTIFS
On distingue les tensioactifs anioniques, cationiques et amphotres et les tensioactifs

non ioniques qui ne sionisent pas dans leau.
Ce sont des structures amphiphiles avec une partie hydrophile et une partie lipophile.
Laddition de ces tensioactifs dans les solutions dtergentes permet de diminuer la
tension superficielle de leau en crant des structures micellaires autour de la souillure.
Ce sont des composants qui apportent lagent nettoyant toutes ces proprits
dtergentes : mouillage, le mcanisme de dcollement de la souillure et mcanisme
danti-redposition.
3.9 LES SEQUESTRANTS OU LES CHELATANTS
Ils sont ajouts dans les solutions dtergentes pour viter la formation des dpts
minraux.
Ils sont utiles dans les rgions o leau est dure et charge en minraux. Ils amliorent la
qualit de leau ce qui rend le dtergent plus efficace. En effet, un dtergent a une
meilleure action pour une eau avec un titre hydrotimtrique (duret) compris entre 5 et
15 (valeur optimale tant de 8Th).
Les plus souvent utiliss sont lEDTA Ethylne Diamine Ttractique et les
phosphonates.10
27
DEUXIEME PARTIE : LA VALIDATION DE
NETTOYAGE
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Afin de prparer au mieux la validation de nettoyage, les procdures de nettoyages

doivent tre construites de faon prendre en considration tous les paramtres
indispensables la russite de la validation.
Elles doivent tre construites selon le schma de la figure 7.
Type de matriel Source de

nettoyer contamination
Etat des
lieux
Nature de la Nature de la
surface et tat contamination
Quantit rsiduelle
tolre
Objectif
atteindre
Nettoyage
Choix du Mode de
dtergent nettoyage
Dfinition
Fixer les paramtres de nettoyage du nettoyage
Essais
Procdure Bilan
Figure 7 : Schma de synthse de la conception d'une procdure de nettoyage 6
29
nettoyage
La validation de nettoyage est la dmonstration de lefficacit des mthodes de

nettoyage pour permettre de rduire un niveau acceptable tous les rsidus de
contaminants. La validation inclus le procd de nettoyage des quipements utiliss
pour la fabrication des mdicaments mais galement les temps de stockage propre des
quipements pour vrifier labsence de prolifration microbienne.
La validation est une exigence rglementaire mais elle doit tre galement une
dmarche volontaire de lindustrie pour garantir la qualit, la scurit et la matrise des
procds industriels. Un nettoyage efficace est la cl de lassurance de la qualit du
produit. Un nettoyage inefficace peut conduire un produit frelat par du produit du lot
prcdent, de lagent de nettoyage ou par dautres matires trangres introduites ou
gnres par le procd de nettoyage. Quelle que soit la source de la contamination ou la
configuration de linstallation, il est ncessaire de veiller ce que la procdure de
nettoyage puisse faire face aux exigences de la tche. La validation de nettoyage est le
moyen de confirmer la reproductibilit et lefficacit dune procdure de nettoyage.
La dmarche suivie pour la validation de nettoyage est principalement rgie par le

risque pour le patient. Cette dmarche ne doit pas tre perues comme une contrainte
pour rpondre aux exigences des inspecteurs de lANSM, de la FDA ou autres, mais elle
doit tre pense et rflchie de faon nomettre aucuns paramtres cruciaux.
Il faut donc rflchir sa stratgie de validation de nettoyage avant de sy lancer.
Les principales tapes sont :
- la dfinition dune politique de validation de nettoyage
- ltablissement des prrequis indispensable la validation de nettoyage
- le dveloppement de la dmarche suivre pour la validation de nettoyage
- la mise en place du systme documentaire
30
nettoyage
1 LA POLITIQUE DE VALIDATION DE NETTOYAGE

1.1 CONTEXTE REGLEMENTAIRE
Les BPF exigent que les oprations de nettoyage soient valides en vue de confirmer
lefficacit de la procdure de nettoyage. Les teneurs limites en rsidus, produits de
nettoyage et contamination microbienne doivent logiquement tre fixes en fonction
des matriaux et des produits utiliss. Ces limites doivent pouvoir tre atteintes et
vrifies. 12
Du ct de la FDA, elle a rdig en 1993 un guide lusage des inspecteurs spcifique

la validation de nettoyage et qui prcise les grandes lignes de la dmarche.11
La validation de nettoyage est considre comme un point critique et fait presque

systmatiquement lobjet des questions lors daudits par des clients ou dinspections par
des agences europennes ou amricaines.
1.2 CONTEXTE QUALITE
Le concept de la validation est de prouver quun procd fonctionne conformment aux

attentes. En complment de la validation, il ne faut pas oublier la qualification de tout le
matriel pour prouver quil est install et fonctionne de faon reproductible. Lensemble
des tapes de qualification et validation sont les piliers de lassurance de la qualit du
mdicament.
Il existe 3 types de validation 12 :
- la validation prospective : cest la validation qui est prconise par les

rfrentiels rglementaires. Elle est ralise avant la production de routine des
mdicaments destins leur mise sur le march. Elle est effectue lorsque le
procd de fabrication a t modifi et que ces modifications peuvent influer sur
les caractristiques finales du produit.
- La validation rtrospective ou validation sur lhistorique : la validation du

procd de fabrication se fait partir des donnes relatives la fabrication, aux
essais et aux contrles de lots qui ont t raliss. Dans cette situation, le produit
est commercialis. Pour raliser une telle validation, les donnes doivent tre
suffisamment nombreuses et reprsentatives des lots fabriqus pour tre
pertinentes. Cette validation est applicable pour les procds de fabrication mais
nest pas applicable la validation des procds de nettoyage.
- La validation simultane (concourante ou concomitante) : cest une validation qui

se droule pendant la production de routine de produits qui sont destins tre
mis sur le march. Pour la plupart des cas, cest dans cette situation quest
ralise la validation de nettoyage. En effet, les procdures de nettoyage sont
dj existantes mais pas encore valides lors de la ralisation des essais de
validation de nettoyage.
31
nettoyage
1.3 CHOIX DE LA POLITIQUE
Sur les sites pharmaceutiques multi-produits, comme cest le cas pour la plupart des
industries, le matriel est parfois ddi certains produits mais en majorit il est non
ddi.
Dans ce dernier cas, il faut donc faire un choix en termes de stratgie de validation pour
organiser la production en fonction de la validation de nettoyage.
Il existe plusieurs choix de stratgies en fonction des entreprises et de leur cadence de

production :
- droulement de la stratgie de validation de nettoyage sur les tapes du procd

prsentant le plus de risque pour la qualit du produit fini. La stratgie est de
commencer par ltape critique du procd de fabrication et valider
successivement les tapes les moins critiques par la suite.
- droulement de la stratgie de validation de nettoyage des quipements et du

matriel les uns indpendamment des autres (centrale des peses, ligne de
granulation, presses, ).
- droulement de la stratgie de validation par une mthode de groupage des

quipements grce une analyse matricielle permettant de simplifier la
validation.
La mthode de groupage est trs utilise dans lindustrie pharmaceutique. Cest un outil
puissant qui permet de diminuer le nombre dessais de validation en groupant certains
produits ou certains quipements. Il existe donc deux grands types de groupage : le
groupage matriel et le groupage produit. La base du groupage est dutiliser le concept
worst-case ou pire des cas.
1.4 LES ACTEURS DE LA VALIDATION
La validation de nettoyage est un processus transverse au sein du site industriel. Il doit

impliquer lensemble des dpartements et services qui doivent tre engags depuis la
conception jusqu la ralisation des essais de validation.
Les principaux services impliqus sont lassurance qualit, la production, le service de

qualification/validation et le laboratoire de contrle analytique et microbiologique. A
ces services, il faut rajouter limplication de la maintenance et de la logistique.
Lassurance qualit tient un rle central car elle se charge dapprouver toute la
documentation ncessaire la validation de nettoyage : modes opratoires de
nettoyage, protocoles et rapports de la validation de nettoyage.
La production possde les quipements et soccupe de leur fonctionnement. Du

responsable de production loprateur, toute lunit de production est implique dans
la validation de nettoyage. Elle doit veiller la formation des oprateurs de production
aux procdures de nettoyage, au respect des procdures, la ralisation du nettoyage et
linspection visuelle aprs chaque nettoyage. La production soccupe galement de la
rdaction des modes opratoires de nettoyage des quipements et du matriel.
32
nettoyage
Le service de qualification/validation soccupe comme son nom lindique de la

ralisation des qualifications des quipements du site et de la validation des procds de
fabrication et de nettoyage. Son rle est de rdiger les protocoles et les rapports en lien
avec la validation de nettoyage. Il sassure de ltat qualifi des quipements avant la
ralisation de la validation de nettoyage.
Le laboratoire de contrle analytique et microbiologique soccupe de valider les

mthodes de prlvements et danalyser des chantillons. Il participe la rdaction des
rapports de validation en compilant les donnes analytiques conformment aux
protocoles danalyses.
Le service HSE va galement tre impliqu pour vrifier que tous les moyens sont mis
en uvre pour ne pas soumettre les oprateurs de nettoyage des risques scurit Lors
des dmontages et lavages des pices des quipements, lergonomie du poste de travail
doit tre adapte. De mme, ils sont en charge de sassurer de la disponibilit des EPI
ncessaires.
A cela, il faut ajouter la maintenance qui apporte son soutien la production en

soccupant du maintien en bon tat des quipements de nettoyage.
La logistique est aussi implique dans la validation de nettoyage : il faut organiser les
plannings de production pour raliser la validation de nettoyage en fonction des dlais
fixs dans le plan de validation. Il faut donc que la validation de nettoyage nimpacte pas
ngativement engagements pris pour mettre les produits sur le march.
2 PREREQUIS A LA VALIDATION DE NETTOYAGE 17

2.1 RECETTES DE NETTOYAGE
Lexercice de la validation ne peut dbuter qu la condition que les recettes de

nettoyage soient dfinies en prrequis.
Ltablissement dune recette de nettoyage commence par des essais lchelle du

laboratoire. Par des tests en laboratoire, on dtermine galement la nettoyabilit des
produits, cest--dire leur facilit ou leur difficult tre liminer dune surface en
pouvant tester plusieurs concentrations de dtergents.
A partir de ces essais, des tests de recettes de nettoyage peuvent tre raliss sur des
quipements pilotes. Ensuite, une ou plusieurs recettes de nettoyage sont testes sur les
quipements de production. Cette tape permet de mettre au point la mthode de
nettoyage et de loptimiser au maximum. Le personnel de production doit tre impliqu
dans la rdaction de la mthode de nettoyage. Il faut utiliser lexprience du terrain et la
connaissance des oprateurs qui ont lhabitude de raliser le nettoyage pour tablir la
recette de nettoyage.
Une fois la recette de nettoyage dfinie, elle pourra alors tre valide. Il faut savoir
quune fois que la recette de nettoyage est valide, il nest plus possible de modifier les
paramtres sans passer par une tape de revalidation qui est encadre par une
demande de changement. Il faut donc prendre le temps de dfinir la recette et ne pas se
prcipiter. Il est mme possible de raliser des nettoyages dits blanc avant ceux de
validation. Ces essais serviront de justification au choix des paramtres des recettes de
33
nettoyage
nettoyage. Lors de ces nettoyages, des prlvements de vrification sont raliss pour
librer les quipements et sassurer de labsence dimpact sur la qualit du produit fini.
2.2 PROCEDURE DE NETTOYAGE
Une fois la recette de nettoyage dtermine, il faut rdiger la procdure de nettoyage. La

procdure inclut la recette de nettoyage dfinie prcdemment Elle constitue le point
cl de la validation de nettoyage car cest partir de ce document que la validation est
ralise.
Avant de dbuter la validation, une revue de cette procdure doit imprativement tre
faite. En effet, il faut avoir lesprit que la validation de nettoyage sappuie sur la
procdure de nettoyage pour dmontrer que le nettoyage est suffisant et efficace. Il faut
donc sassurer que la procdure de nettoyage est assez prcise et complte. Il faut
notamment avoir le dtail des temps de nettoyage, la quantit et le dosage de la solution
nettoyante utiliser et les tempratures de lavage.
Dans le cas de procdure de lavage manuel, il est possible au pralable de la validation,

daller raliser un audit sur les pratiques de lavage. Cet audit permet dobserver les
oprateurs dans leur faon de travail et de mettre en vidence les diffrences
dapplication des procdures. Tout ceci est ralis dans le but de sassurer avant la
validation, davoir la meilleure reproductibilit possible quel que soit la personne qui
ralise le nettoyage.
Avant la validation de nettoyage, les oprateurs peuvent galement tre sensibiliss la

bonne application des procdures, que ce soit pour le nettoyage ou pour la vrification
visuelle de lquipement aprs nettoyage : la signification du critre visuellement
propre doit tre le mme pour tous les oprateurs pour viter des anomalies.
2.3 METHODES ANALYTIQUES
Les mthodes analytiques pour la recherche des rsidus chimiques (principe actif, agent
de nettoyage, produits de dgradation) devront tre valides, de mme que les
mthodes de prlvements (par eaux de rinage ou par couvillonnage).
Cette validation doit permettre de sassurer de la fiabilit les rsultats des analyses.
Les paramtres des mthodes valider sont les suivants :
- Linarit
- Spcificit (pour les mthodes spcifiques)
- Exactitude
- Limite de dtection
- Limite de quantification
- Rptabilit
- Taux de recouvrement/dextraction
- Stabilit des solutions
34
nettoyage
La plupart du temps, les mthodes analytiques ne sont pas dveloppes pour la

validation de nettoyage mais sont dj existantes sur le site pour contrler les produits
finis (dosage des principes actifs, des impurets). Il faut cependant sassurer que les
limites de dtection et de quantification de la mthode analytique choisie pour la
recherche des traces rsiduelles de principes actifs et dtergents sont en adquation
avec les critres dacceptation calculs avec les formules du millime, 10 ppm et NOEL.
La valeur du critre dacceptation ne doit en aucun cas tre ajuste par rapport aux
paramtres de la mthode. Le choix de la mthode analytique doit se faire en fonction de
la sensibilit de celle-ci et de la quantit maximale de produit tolr aprs le nettoyage.
2.4 FORMATION
Les personnes participant aux oprations de nettoyage et de validation de nettoyage

doivent tre formes aux actions quils vont avoir mener. Il faut donc que le personnel
soit form aux procdures de nettoyage ainsi qu lutilisation des quipements de
nettoyage. Lhabilitation du personnel doit tre documente et enregistre en interne.
Concernant le nettoyage manuel, la formation doit tre renouvele rgulirement pour
garantir la rptabilit de la mthode de nettoyage et permettre de diminuer la
variabilit entre les oprateurs.
Les personnes en charge des prlvements et des analyses physicochimiques et

microbiologiques doivent galement tre formes aux techniques de prlvements
(notamment la technique dcouvillonnage) ainsi quaux techniques danalyses.
Enfin, le critre visuel tant le premier critre satisfaire en validation de nettoyage, il

faut former le personnel linspection visuel des quipements.
2.5 EQUIPEMENTS, PRODUITS ET MATERIEL DE NETTOYAGE
Lensemble des quipements doit tre qualifi avant la validation de nettoyage. Si

lquipement nest pas qualifi, la validation de nettoyage ne pourra pas tre droule
car cest un prrequis qui est obligatoire au bon droulement des essais.
Le matriel et les agents de nettoyage doivent tre adapts au nettoyage de

lquipement et ne doivent pas tre une des causes de laltration ou de la
contamination de lquipement. Ils doivent donc tre procdurs.
Le matriel de nettoyage est slectionn en fonction du niveau de risque pris pour le

produit et lenvironnement. Chaque outil de nettoyage doit tre identifi (par exemple
lingettes blanches non tisses jetables, couvillons, balais tlescopiques, ). Certains
outils de nettoyage doivent tre qualifis pour sassurer quils ne relarguent pas des
impurets qui seraient une source de contamination particulaires pour les prochains
lots fabriqus dans les quipements (poussires laisses par une lingette de nettoyage
par exemple).
Concernant les agents de nettoyage, les fournisseurs doivent tre agrs par lentreprise
au regard de leur systme dassurance de la qualit qui doit tre certifi. Pour cela, les
fournisseurs doivent tre audits.
35
nettoyage
Lentreprise doit mettre en place un dossier technique qui prendra en compte :
- La fiche technique du produit avec la composition qualitative du produit et un

certificat danalyse
- Le mode demploi et la dose dutilisation du produit recommande par le

fournisseur
- La fiche de donnes de scurit
- La formule de la solution du dtergent le cas chant
- Les rsultats des tests defficacit
Les fournisseurs dagents et doutils de nettoyage doivent tre capables de garantir la

qualit constante de leurs produits et notamment une fixit de la formule des agents de
nettoyage.
2.6 CRITERES DACCEPTATION
Les critres dacceptation doivent tre dfinis au pralable de la validation de nettoyage.

Ils doivent tre en adquation avec le risque encouru. Ces limites doivent tre logiques,
pratiques, ralisables et vrifiables.
Il faudra dcider si le critre dacceptation sapplique un seul quipement ou sil

sapplique un ensemble dquipements communs la fabrication de diffrents
produits.
Pour dterminer les critres, il faut prendre en compte :
- la contamination du produit prcdent : sa nature, sa dose thrapeutique, sa

toxicit (pour les dtergents),
- lquipement : la surface du train dquipement en contact avec le produit,
- le lot suivant : taille de lot et nombre dunit de prise journalire maximale.
Chaque industriel peut fixer librement la valeur des limites maximales rsiduelles
tolrables, elle doit cependant tre dtermine de manire scientifique et tre
documente.
Le Guide to inspections of validation cleaning processes propose quelques critres

qui sont le critre du millime et le critre du 10 ppm.
2.6.1 CARACTERE VISUELLE PROPRE
Le premier critre dacceptation est le critre visuel : lquipement doit tre propre et
sec aprs le nettoyage. Dans le cas des produits dgageant une odeur forte (produit
base dextrait de plantes, par exemple), lquipement ne doit pas dgager dodeur
particulire.
Si ces critres ne sont pas remplis, aucun prlvement pour analyses de validation de
nettoyage ne pourra tre effectu.
36
nettoyage
2.6.2 REGLE DU MILLIEME
Le principe de cette rgle est que le produit suivant (produit B) le nettoyage ne doit pas
tre contamin au-del de 1/1000 de sa dose thrapeutique par le produit prcdent
(produit A).
La formule de calcul est donc la suivante :

()

(/2 ) =
(2 )

FE : facteur empirique, dont la valeur est fonction de la forme galnique du produit :
- pour les formes liquides : FE = 0,01
- pour les formes destines la voie orale : FE = 0,001
- pour les formes destines la voie cutane : FE = 0,0001
2.6.3 REGLE DU 10 PPM
Le principe de cette rgle est que lon ne doit pas retrouver plus de 10 parties du produit
prcdent (produit A) dans 1 million de parties du produit suivant (produit B).
Par exemple, on ne pourra pas retrouver plus de 10 mg du produit A dans un

kilogramme du produit B.
La formule est la suivante :

10 ()
(/2 ) =

En plus de ces formules de calculs empiriques, dautres formules peuvent tre utilises.
Cest la mthode de calcul de la MACO (Maximum Allowable Carryover), prenant en
compte la posologie des produits, les formes pharmaceutiques, les tailles de lot et les
donnes toxicologiques.
2.6.4 CALCUL SELON LA DOSE LETALE 50%
Cette mthode de calcul est utilise pour les calculs des rsidus de matires premires,
produits intermdiaires et les agents de nettoyage.
La mthode de calcul se divise en deux tapes :
La premire tape consiste calculer le niveau acceptable administr par jour, lADI
(Acceptable Daily Intake).
= 50 0,0005
37
nettoyage
O :
NOEL est la No Observed Effect Dose, soit le niveau o aucun effet nest observ (en g/kg
de poids corporel/jour)
DL50 est la dose ltale pour 50% de la population, exprime en g/kg en poids corporel
ADI est lAcceptable Daily Intake, soit le niveau acceptable administr par jour (en g/kg
de poids corporel/jour)
Sf est le facteur de scurit (voir prcdemment)
A partir de ces calculs, il est possible de calculer la MACO :

70
=

O :
70 kg reprsente le poids moyen dun tre humain
Bs reprsente la plus petite taille de lot de tous les produits tudis (en kg ou L)
Dl est la plus grande dose de produit B fabriqu dans ce matriel (g ou ml/jour)
S est la surface de lquipement commun A et B
Cette mthode est utilise pour les calculs des rsidus de matires premires, produits
intermdiaires et les agents de nettoyage.
2.6.5 CHOIX DU CRITERE DACCEPTATION
Les limites rsiduelles maximales rsiduelles doivent tre dtermines par au minimum
deux mthodes de calcul. Sachant que chaque formule de calcul donne un rsultat
diffrent, ce sera le seuil le plus restrictif qui sera choisi.
Quand la sensibilit de la mthode analytique nest pas suffisante par rapport au rsultat
du calcul du critre dacceptation, certains industriels choisissent le seuil de
quantification comme limite. Cette approche nest pas accepte car la mthode
analytique doit tre choisie et elle doit sadapter la valeur du critre dacceptation.
Sil nest pas possible doptimiser la mthode analytique, il sera possible dutiliser une
mthode non spcifique (par exemple la mthode du COT).
2.7 METROLOGIE
Sur la base dune analyse de criticit applique aux fonctions/composants du systme

de nettoyage, tous les lments servant aux contrles ou aux mesures identifis comme
critiques vont tre identifis. Ils devront tre mis sous contrle mtrologique et
intgrs dans le plan de mtrologie avant de commencer la validation du procd de
nettoyage.
38
nettoyage
2.8 MAINTENANCE
Le systme de nettoyage (et plus particulirement le systme de dosage de lagent de

nettoyage) doit tre intgr dans le plan de maintenance des quipements du site. Les
frquences de maintenance sont dfinies en fonction de linstallation (retour
dexprience, recommandations du fournisseur, ) et de lutilisation de lquipement et
de lutilisation ou non dun agent de nettoyage. En effet, lusage de certains agents de
nettoyage agressifs pour les installations implique des intervalles de maintenances
frquentes.
2.9 EQUIPEMENTS
Toutes les utilits utilises par les procds de nettoyage doivent tre qualifies et
valides : boucle deau, air comprim process, vapeur propre,
Le systme de nettoyage en place doit avoir le statut qualifi. Les tapes de qualification
sont dcrites dans le paragraphe suivant.
Avant de dbuter la validation du procd de nettoyage, toutes les non-conformits

survenues durant les tapes de qualification/validation du systme de nettoyage en
place et des utilits doivent tre cltures.
3 QUALIFICATION DUN SYSTEME DE NETTOYAGE EN PLACE

Selon les BPF, la qualification des quipements a pour objectif dapporter la preuve
documente que le systme a t construit et fonctionne conformment des
spcifications approuves par lutilisateur.
3.1 CAHIER DES CHARGES
Le cahier des charges inclut les spcifications du besoin utilisateur. On retrouve une
description du projet ainsi que la fonctionnalit du systme.
La dfinition du cahier des charges et la description des besoins utilisateurs sont trs
importantes car ce sont sur ces spcifications que sera bas lexercice de qualification.
Pour faciliter lanalyse de nos spcifications par lquipementier, il peut-tre conseill de

sparer les exigences en diffrentes catgories :
3.1.1 LES SPECIFICATIONS DINSTALLATION
Dans cette catgorie, il est important de dcrire avec prcision les exigences en termes
de conception (dimension de lquipement, matriaux, rugosit, traabilit des
matriaux, ), de spcifications documentaires (plan, instruction de montage, langue,
) ou autre (ergonomie, rglementaire, scurit, )
3.1.2 LES SPECIFICATIONS OPERATIONNELLES
Ce sont tous les paramtres oprationnels souhaits pour lquipement : paramtres de

fonctionnement, de pilotage, de contrle, alarmes et dfauts,
39
nettoyage
3.1.3 LES SPECIFICATIONS DE PERFORMANCE
Ce sont les performances attendues en routine de lquipement/du systme de

nettoyage en place : performance des ttes de lavage, temps de nettoyage,
3.2 ANALYSE DE CRITICITE FONCTIONS/COMPOSANTS
Afin de dfinir les tests raliser durant les tapes de commissioning (FAT, SAT) et de
qualification (QI, QO, QP), il faut identifier les fonctions et les composants critiques du
systme de nettoyage en place.
Pour cela, lquipement est dcoup en fonction puis pour chaque fonction, on identifie
les composants. Pour cela, il faut saider du plan du systme.
3.3 QUALIFICATION DE CONCEPTION (DESIGN CONCEPTION : DQ)
La conformit de la conception aux BPF doit tre dmontre et documente.
La qualification de conception est la comparaison documente de la conception de

lquipement versus lURS et/ou les spcifications techniques afin de garantir que tous
les lments identifis comme ncessaires sont effectivement pris en compte dans la
conception de lquipement.
Cette phase est une tape cl du processus dingnierie et servant la construction de

lquipement.
3.4 FACTORY ACCEPTANCE TEST (FAT)
A lissue de ltape de la construction, des tests rception usine (FAT) peuvent tre
raliss.
Les rceptions en usine sappliquent en gnral aux systmes mcaniques complexes ou

sensibles, aux systmes automatiss ou aux logiciels et sont ralisables ds quune
partie de lquipement est construite ou assemble chez le fournisseur.
Ces tests permettent un contrle prcoce de la conformit des organes et/ou des
fonctionnalits. Pour un systme de nettoyage en place (en gnral non standard), ces
tests permettent de limiter les risques de non-conformit lors des tapes de
qualification. Ainsi, il peut tre intressant de drouler le maximum de tests cette
tape.
La conclusion de ces tests permet la recevabilit de lquipement. Lacceptation des

conclusions de ces tests autorisera, ou non, la livraison sur site.
Si les tests de FAT ont t raliss selon les mmes rgles et avec le mme formalisme
que pour des tests de qualification, leurs rsultats pourront, pour certaines fonctions ou
certains organes, tre pris en compte pour la qualification (QI et QO) de certains organes
difficilement contrlables aprs montage et pour lesquels lassurance est donne que la
livraison et linstallation sur site nont pas dimpact sur le rsultat du test.
Il est trs important de ne pas laisser le fournisseur raliser seul les tests. Par ailleurs,
les tests raliser doivent tre revus et valids par lutilisateur.
40
nettoyage
3.5 SITE ACCEPTANCE TEST (SAT)
Les tests de rception sur site (SAT) peuvent tre raliss par les quipes dingnierie
du site et le constructeur.
Ils permettent de contrler le respect des rgles dinstallation, de mise en service et de

raliser les ajustements techniques. Le systme est install sur le site et son
fonctionnement est test pour sassurer quil est conforme aux spcifications
approuves.
Dans les mmes conditions que dcrites ci-dessus dans les FAT, ils pourront tre pris en
compte pour la qualification du systme.
3.6 QUALIFICATION DINSTALLATION (QI)
La qualification dinstallation (QI) est la preuve documente quaprs leur installation,

tous les systmes et leur environnement sont conformes aux recommandations des
fabricants, ainsi quaux spcifications de conception approuves et aux exigences
rglementaires.
La QI consiste vrifier :
- la prsence, la conformit et lidentification de lquipement, de ses

composants et de ses connexions aux nergies et fluides selon leurs
dfinitions approuves ;
- la prsence de la documentation (schmas, plans, instructions opratoires du

fournisseur, exigences en matire dentretien du fournisseur, ) ;
- la documentation mtrologique (certificats dtalonnage, ) ;
- les matriels de construction (certificats matires, ).
3.7 QUALIFICATION OPERATIONNELLE (QO)
La qualification oprationnelle est la preuve documente que le systme accomplit sa

tche conformment aux spcifications du fabricant (y compris les spcifications
fonctionnelles), ainsi quaux exigences approuves du procd, pour toutes les plages et
tous les modes de fonctionnement prvus du procd.
La qualification oprationnelle consiste tester de manire unitaire, puis en mode

simultan toutes les fonctions critiques. Cette tape est ralise par des tests
dynamiques qui peuvent tre raliss vide ou pour certains laide dun factice
(exemple : eau).
Les tests QO consistent vrifier notamment :
- le fonctionnement conforme des fonctions sur toutes les plages et sous

fonctions critiques
- le fonctionnement des alarmes et des scurits impact qualit
- les interfaces
41
nettoyage
3.8 QUALIFICATION DE PERFORMANCE
Cette tape vise dmontrer que lapplication du procd tel quattendu (combinaison
des lments critiques et paramtres standard du procd) dlivrera un produit
rpondant toutes les spcifications qualit ainsi que tous les autres besoins
utilisateurs identifis dans lURS.
La qualification de performance value la matrise des performances de lquipement

dans le temps une fois connect aux autres systmes dans les conditions normales
dutilisation. 3 excutions sont ncessaires pour dmontrer la performance des
quipements.
Des prrequis lexcution de la QP doivent tre tests afin de vrifier que les
procdures dutilisation dont la maintenance de premier niveau, de nettoyage ainsi que
la formation des oprateurs sont effectives.
La QP peut se faire sur des lots dessai qui seront dtruits aprs fabrication ou bien sur
des lots commerciaux dont la libration sera dpendante de lapprobation du rapport de
qualification de performance.
Un rapport rsum de qualification sera rdig lissue des phases de qualification et

rpondra point par point au plan de qualification et lURS par le biais de la matrice de
traabilit.
Le schma ci-dessous prsente un rsum des diffrentes phases de la qualification et

leur but (cycle en V) ainsi que la responsabilit des diffrents acteurs impliqus dans le
processus de qualification.
42
nettoyage
Figure 8 : Schma des tapes de qualification dun quipement 18
Une fois que les quipements sont qualifis, que les procdures sont approuves et que
le personnel est form, la validation de nettoyage peut dbuter.
4 DEROULEMENT DE LA VALIDATION 13
Rappelons que lobjectif de la validation de nettoyage est la dmonstration que le
procd de nettoyage a t efficace et reproductible pour satisfaire le(s) critre(s)
dacceptation (dont la formule de calcul a t dtaille prcdemment). Pour cela,
classiquement, la validation de nettoyage est ralise sur 3 essais conscutifs.
Ce nombre de trois essais est entr dans la routine de validation mais les rflexions
actuelles sur la validation de nettoyage tendent laisser penser que ce nombre de trois
ne serait pas pertinent.
En effet, la rvision de lannexe 15 des GMP europennes19 introduit la notion

dvaluation des risques pour dfinir le nombre dessais de validation appropri. Ainsi,
ce nombre de trois essais conscutifs demand dans les BPF nest plus demand
clairement dans cette nouvelle version.
43
nettoyage
Pour garantir le bon droulement de la validation de nettoyage, il faut dfinir une

stratgie de validation reposant sur la politique choisie par lentreprise.
Comme nous lavons vu prcdemment, la stratgie est diffrente en fonction du site de

production.
Sur les sites produisant un seul produit, il est possible de raliser un groupage entre les
quipements pour rduire leffort de la validation de nettoyage : seuls les quipements
dfinis comme les plus critiques pour le nettoyage feront lobjet de la validation de
nettoyage. Cette validation couvrira le nettoyage des quipements les moins critiques.
Sur les sites multi-produits, si les quipements ne sont pas ddis, alors la
rationalisation de leffort de validation est possible en utilisant une mthode de
groupage : cela permet de diminuer le nombre des essais de validation. Pour cela, il faut
crer une matrice de groupage quipement(s)/produit(s).
4.1 MATRICE DE GROUPAGE PRODUIT(S)/EQUIPEMENT(S)
Lapproche matricielle permet didentifier les conditions les plus critiques cest--dire
o le nettoyage est le plus difficile. Pour cela, il faut crer une matrice regroupant les
produits nettoyer et les quipements mis en jeu dans la fabrication des produits et
dterminer le worst-case produit qui subira leffort de la validation de nettoyage.
4.1.1 DETERMINATION DU PRODUIT WORST-CASE
Pour mettre au point la mthode de groupage, il faut crer un tableau rcapitulatif de

tous les produits fabriqus sur le site avec les critres suivants afin de dterminer le
produit worst-case :
- Toxicit des principes actifs (DL50)
- Solubilit des principes actifs
- Nettoyabilit des principes actifs
4.1.1.1 GRILLES DE COTATION
Pour chaque critre, une grille de cotation est construite pour classer les produits selon
un score de criticit : toxicit, solubilit et nettoyabilit.
TOXICITE :
Une classification des produits actifs par toxicit (dfinie par la dose ltale 50 chez le
rat) est ralise comme dcrit ci-dessous.
DL 50 (mg/kg) Note de criticit

> 3000 1
Entre 2000 et 2999 2
Entre 1000 et 1999 3
< 1000 4
Tableau 1 : Grille de cotation de la toxicit des principes actifs
44
nettoyage
SOLUBILITE AQUEUSE :
La solubilit aqueuse est cote comme dcrit ci-dessous.
Descriptif Note de criticit Solubilit
Trs facilement soluble soluble 1 > 1 000 mg/ml
Soluble assez soluble 2 1 - 999 mg/ml
Peu trs peu soluble 3 0,1 0,99 mg/ml
Pratiquement insoluble 4 < 0,1 mg/ml
Tableau 2 : Grille de cotation de la solubilit aqueuse des principes actifs
NETTOYABILITE :
Une classification des principes actifs par difficult de nettoyage (facilit dlimination
par rapport la mthode choisie) et selon lexprience acquise.
La nettoyabilit est cote comme dcrit ci-dessous.
Descriptif Note de criticit Nettoyabilit
Visuellement propre aprs nettoyage 1 Trs facile

leau sanitaire sans frotter
Visuellement propre aprs nettoyage 2 Facile

leau sanitaire en frottant
Visuellement propre aprs nettoyage 3 Difficile

au dtergent en frottant
Visuellement sale aprs nettoyage au 4 Trs difficile

dtergent en frottant
Tableau 3 : Grille de cotation de la nettoyabilit des principes actifs
A partir de ces informations, les produits sont valus et classifis du moins critique au
plus critique. Le produit des trois notes donne la note globale au principe actif.
La valeur la plus leve pour un quipement ou une mthode de nettoyage indique le

principe actif appel worst-case (donc le produit) devant supporter la validation.
45
nettoyage
Toxicit Solubilit Note

Principe Note Note Note
DL 50 aqueuse solubilit Nettoyabilit
actif toxicit nettoyabilit globale
(mg/kg) (mg/ml) aqueuse
A 2000 2 2000 1 Facile 2 4
B 1470 3 13 2 Facile 2 12
C 1980 3 770 2 Facile 2 12
D 1087 3 5 2 Facile 2 12
E 325 4 0,2 3 Facile 2 24
Tableau 4 : Rcapitulatif des caractristiques des diffrents produits
Ce tableau permettra ensuite de raliser un classement par criticit des produits. En cas
dgalit, le produit ayant la DL50 la plus leve sera choisi en priorit, vient ensuite le
critre de nettoyabilit puis la solubilit aqueuse.
Principe actif Note globale
1 E 24
2 D 12
3 B 12
4 C 12
5 A 4
Tableau 5 : Classification des principes actifs
4.1.2 CONSTRUCTION DE LA MATRICE PRODUITS/EQUIPEMENT(S)
Pour construire cette matrice, on prend en compte tous les quipements utiliss pour
fabriquer et conditionner les produits fabriqus sur le site de production.
Ces quipements, en contact avec le produit ou un des composants, sont lists dans le
tableau.
Pour simplifier la construction, il est possible de considrer que tous les produits
peuvent tre comprims sur une mme presse en considrant la surface la plus leve
parmi les presses disponibles sur le site ; de mme pour les lignes de conditionnement.
Cette stratgie de groupage des produits doit rester simple raliser. Il faut bien
sassurer que le groupage des produits est possible, cest--dire que pour un quipement
donn, il nexiste quune procdure de nettoyage pour tous les produits. Si ce nest pas le
cas, cest--dire quil existe plusieurs mthodes de nettoyage pour un quipement
donn, il faut dfinir un produit worst-case pour chaque mthode de nettoyage
existante.
46
nettoyage
De plus, sil nest pas possible dobtenir toutes les donnes ncessaires au scoring de
certains produits ou bien quil est difficile de dfinir un produit worst-case , il est
prfrable de raliser la validation de nettoyage sur chacun des produits.
Cela donne le tableau ci-aprs.
Recette de Validation couverte

Systmes Produits
nettoyage par /
A Couvert par B
B N1
Centrale des peses C Couvert par B
D Couvert par E
N2
E
Cuve 50L C Couvert par produit A

N5
cuve 300L
Cuve 250L C Couvert par produit A

N1
cuve 300L
B (solution de Couvert par produit A

N1
granulation : EPU) cuve 300L
Cuve 300L
B Couvert par produit A
N1
cuve 300L
Tableau 6 : Matrice quipements-produits
4.1.3 AVANTAGES ET INCONVENIENTS DUNE METHODE DE GROUPAGE 9
Voici un tableau rcapitulatif prsentant les avantages et les inconvnients de la

mthode de groupage pour raliser la validation de nettoyage.
Avantages Inconvnients
Rduit le nombre dessais raliser lors Risque de surnettoyage des produits non
des validations worst-case
Meilleure connaissance des procds du

site (la mthodologie de groupage oblige
faire un tat des lieux prcis des produits) Groupage parfois difficile effectuer
Diminution du nombre des recettes de
nettoyage
47
nettoyage
Avantages Inconvnients
Gain de temps si introduction dun Si introduction dun nouveau produit

nouveau produit sans validation worst-case , ncessit de refaire
ncessaire si couvert par le produit lensemble du travail de groupage
worst-case (scoring, calcul du critre daccepttion)
Tableau 7 : Avantages et inconvnients d'une mthode de groupage
4.2 DETERMINATION DU CRITERE DACCEPTATION
Les produits sont groups par quipement en fonction de la recette de nettoyage

applique. Pour chaque groupe de produits, le critre dacceptation appliqu est le plus
restrictif parmi ceux obtenus pour le groupe. Si un produit du groupe a un critre
beaucoup plus faible que les autres produits du groupe, une validation spcifique pour
ce produit peut tre effectue.
Pour cela, il faut donc crer de nouvelles matrices de critres dacceptation produit par
produit en considrant tout le train dquipement pour la fabrication du produit.
Par exemple, on obtient ce type de matrice pour le produit A :
48
nettoyage
Tableau 8 : Matrice pour dfinir le critre d'acceptation
4.3 JUSTIFICATION DES POINTS DE PRELEVEMENTS
Les points de prlvements doivent tre dfinis pour chaque quipement laide
dexperts connaissant parfaitement lquipement nettoyer. Ils sont justifis
scientifiquement. La justification des points de prlvements doit tre base sur un
rationnel pertinent et doit tre effectue sur les surfaces les plus reprsentatives de
lquipement.
Les prlvements doivent tre effectus sur les surfaces des quipements propres en
contact avec le produit.
Toutes les parties de lquipement en contact avec le produit sont caractrises en

fonction des critres suivants :
- La nature des parties en contact ;
- Le fait quelles soient ddies un produit ou non
- La nettoyabilit des parties de lquipement : la nettoyabilit est value en

fonction du design de la partie en contact avec le produit. Deux niveaux sont
utiliss :
o nettoyage difficile : composant difficile nettoyer ou susceptible de

retenir la contamination chimiques (le dtergent et/ou le principe
actif);
o nettoyage facile : composant facile nettoyer.
- Le fait quelles soient susceptibles davoir de la stagnation deau pour la

recherche de contamination microbienne.
En fonction de ces critres, on peut dfinir les parties les plus reprsentatives de
lquipement qui seront prleves dans le cadre de la validation de nettoyage.
49
nettoyage
Les parties prleves retenues pour reprsenter plusieurs pices seront :
- Celles qui sont considres les plus difficiles nettoyer pour la recherche de
contaminations chimiques (dtergent et/ou principe actif)
- Celles qui sont le plus susceptibles davoir de la stagnation deau pour la

recherche de contamination microbienne.
Concernant les pices dont la surface en contact avec le produit est ngligeable et les
pices ddies, on peut justifier quelles ne font pas de recherche de principe actif car on
peut justifier quil ny a pas de risque de contamination croise.
Lorsque le nettoyage des pices est ralis en machine laver, les pices sont places
sur des paniers selon des plans de charge valids. Le choix des points de prlvement
doit tenir compte des critres dcrits plus haut mais chaque panier doit tre reprsent
(dans la mesure du possible) par au moins une pice qui sera prleve pour une
recherche de contaminant chimique et/ou microbiologique.
4.4 LES METHODES DE PRELEVEMENTS
On peut distinguer deux mthodes de prlvements diffrentes : les mthodes de

prlvements directs et les prlvements indirects. Ces mthodes de prlvements
doivent tre valides avant de dbuter la validation de nettoyage.
4.4.1 LES METHODES DIRECTES
Le prlvement est ralis directement sur la surface de lquipement. La nature de la

surface ainsi que la superficie prlever doivent tre dfinie par avance.
On distingue 3 mthodes diffrentes: par essuyage ou swabbing, par couvillonnage et

par contact. Les supports servant au prlvement peuvent tre utiliss tels quel ou bien
imprgns dun solvant pour permettre une meilleure rcupration des contaminants
rechercher.
4.4.1.1 LA METHODE PAR ESSUYAGE OU SWABBING
Pour cette technique, la surface prlever doit tre de taille connue. Un swab (sorte de
coton tige), est imprgn dun solvant dextraction puis est appliqu sur la surface de
lquipement pour rcuprer les rsidus suite au nettoyage.
La technique dessuyage de la surface doit tre dcrite dans une procdure de faon
obtenir une bonne efficacit et reproductibilit dans la mthode de prlvement.
La personne en charge du prlvement doit tre forme au mode opratoire de

prlvement de faon garantir la bonne efficacit et reproductibilit du prlvement.
Figure 9 : Photographie d'un couvillon 20
50
nettoyage
4.4.1.2 LA METHODE PAR CONTACT
Cette mthode est utilise pour la recherche de contaminants microbiologiques. On

applique des boites contact (constitues de milieux gloss spcifiques ou non), boite
utilise avec un applicateur qui permet dappliquer une force constante et reproductible
dun oprateur lautre directement sur la surface de lquipement puis elles sont mises
directement en culture ltuve.
4.4.1.3 LA METHODE PAR ECOUVILLONNAGE
Cette mthode se rapproche de la mthode par swabbing mais elle est utilise pour la
recherche de contaminants microbiologique. Lcouvillon permet daccder des zones
impossibles daccs avec une boite contact. Lcouvillon est ensuite mis dans un milieu de
culture favorable la croissance bactrienne.
4.4.2 LES METHODES INDIRECTES
La mthode indirecte de prlvement se fait par les eaux de rinage. On prlve un

certain point de lquipement un volume dfini de la dernire eau de rinage (le volume
doit tre dtermin par avance en fonction de la mthode danalyse qui sera utilise par
la suite). Cette mthode est utilise quand il nest pas possible daller raliser les
prlvements par mthodes directes dans lquipement ou que la surface de
lquipement est trop petite.
4.5 VALIDATION DES DUREES DE STOCKAGE DES EQUIPEMENTS
4.5.1 TEMPS DE LATENCE ENTRE LA FIN DE PRODUCTION ET LE DEBUT DE NETTOYAGE
En gnral, il y a un dlai dattente entre la fin de la production et le dbut du nettoyage.

Cette dure doit tre valide car elle peut influer sur lefficacit du nettoyage.
En effet, plus le temps est long, et plus les salissures peuvent coller sur les surfaces ce
qui rend plus difficile leur dsincrustage. De plus, ce temps dattente peut favoriser la
croissance microbienne.
4.5.2 TEMPS DE LATENCE ENTRE LA FIN DU NETTOYAGE ET LE DEBUT DE LA PRODUCTION
Ce temps correspond au temps de stockage des quipements propres avant leur

utilisation en production. En fonction des conditions de stockage (temprature,
humidit) et de la faon de stocker les quipements (en sache ou lair libre), il y a des
risques pour que lquipement ne soit plus dans le mme tat de propret qu la fin du
nettoyage.
Il faut donc vrifier labsence de dpt de poussires ainsi que labsence de

contamination microbiologique de lquipement.
Cette dure doit tre suffisamment longue pour permettre de stocker les quipements
durant de longues priodes dinutilisation (par exemple, durant les arrts de production
de la fermeture estivale) sans que cela noblige faire nouveau un deuxime nettoyage
avant leur utilisation.
51
nettoyage
4.6 LE SYSTEME DOCUMENTAIRE
4.6.1 LE PROTOCOLE DE VALIDATION
Pour chaque validation de nettoyage, un protocole est rdig et approuv. Il contient :
- Lobjectif de la validation de nettoyage
- Les rles et responsabilits des diffrents acteurs prenant part la validation

de nettoyage
- La description de lquipement et de ses annexes ; dans le cas dun groupe

dquipements, la justification de ce groupage
- Le nombre dexcutions raliser
- Les procdures de nettoyage appliquer
- Les procdures dchantillonnage appliquer
- Les procdures danalyse appliquer
- Les points de prlvement (repris du document de justification des points de

prlvement)
- Les critres dacceptation pour les diffrents rsidus recherchs
- Le planning prvisionnel de la validation.
Le protocole de validation de nettoyage doit galement permettre de valider les dures

de stockage de lquipement nettoyage (temps de latence entre la fin de lutilisation et
le dbut du nettoyage), de lquipement propre (temps de latence entre la fin du
nettoyage et le dbut de la production) et le nombre de lots ou de charges de
lquipement (ou la dure dutilisation) pour lequel le nettoyage sera valide.
Si au cours de lexercice de validation de nettoyage, la dure de stockage de

lquipement nettoyer na pas t valide, cet quipement sera nettoy
systmatiquement juste aprs utilisation.
Lexcution de la validation est ensuite ralise sur la base dun protocole approuv et
par du personnel form.
4.6.2 LA PROCEDURE DE NETTOYAGE
Comme nous lavons vu dans le paragraphe 2.2, la procdure de nettoyage est un

document qui permet loprateur de raliser le nettoyage. Cette procdure doit tre la
plus prcise possible, surtout dans le cas dun nettoyage manuel pour permettre une
bonne reproductibilit inter/intra oprateur.
La procdure de nettoyage doit contenir au minimum les lments suivants :
- le nombre de lots (ou la taille de campagne) fabriqus par produit avant le

nettoyage
52
nettoyage
- les tapes de dmontage de lquipement (avec des photos explicatives)
- la concentration en dtergent (avec les tapes de prparation de la solution

de nettoyage)
- les paramtres du nettoyage avec les volumes deau utiliser, les

tempratures, les temps de nettoyage
- les conditions de stockage aprs le nettoyage avec le lieu de stockage,

lensachage ou non des pices
4.6.3 LE RAPPORT DE VALIDATION
Aprs excution et revues des donnes brutes, un rapport de validation de nettoyage

rpondant au protocole est rdig et approuv par lAssurance Qualit. Il contient :
- Lobjectif de la validation de nettoyage
- Les conclusions en termes de rsidus recherchs
- Les substances actives couvertes par le worst-case
- Les quipements couverts par la validation de nettoyage dans le cas de

groupage
- Les conditions de validit du nettoyage : nombre de lots ou de charges sur

lquipement (ou dure dutilisation) et la dure de stockage
- Les anomalies, leur analyse dimpact sur la validation de nettoyage, les

dcisions et actions ainsi que le statut des anomalies (clos/non clos)
- La conclusion quant ltat valid du nettoyage et les rserves ventuelles
- Les conditions de surveillance du procd de nettoyage.
En cas dchec de la validation de nettoyage, une nouvelle validation de nettoyage sera

ralise une fois que les causes de lchec auront t identifies et corriges aprs mise
en place dactions correctives et/ou prventives (par exemple, modification de la
mthode de nettoyage).
5 LA REVALIDATION DE NETTOYAGE
Tout changement pouvant avec un impact sur ltat valid du nettoyage doit faire lobjet
dune demande de changement, en particulier :
- Modification dune mthode de nettoyage (agent de nettoyage, matriel de

nettoyage, squence de nettoyage, procdures de nettoyage, )
- Modification dun produit (composition, taille de lot, etc )
- Modification dun procd de fabrication
- Modification dun quipement de production
- Modification dune mthode de contrle utilise en validation de nettoyage
53
nettoyage
- Modification dun flux en production
- Introduction dun nouveau principe actif
- Introduction dun nouvel quipement de production
- Introduction dune nouvelle mthode de contrle utilise en validation de

nettoyage.
Une analyse de risque est alors ralise pour dfinir le primtre de la revalidation.
Toute revalidation doit faire lobjet de documents approuvs dont un rapport statuant
sur ltat valid du nettoyage.
54
TROISIEME PARTIE : APPLICATION AU
PROJET DE CHANGEMENT DAGENT DE
NETTOYAGE
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
1 MISE EN SITUATION
La mission du dpartement Dveloppement Industriel est dapporter son support aux
missions concernant des changements sur le site. Ainsi, quand le projet de
remplacement des dtergents a t voqu par le service Performance, il a t de la
charge du dpartement de soccuper de ce projet et dtudier les diffrents scenarii
imaginables pour implmenter ce changement.
La validation du nettoyage a dbut en 2008 lors du dmarrage du site. Au fur et

mesure de lintroduction de nouveaux produits, la validation de nettoyage a d tre
complte suite lintroduction de principes actifs worst-case par rapport ceux
dj valids. A ce jour, la validation de nettoyage est pratiquement termine.
La question du choix des dtergents ne sest pas pose lors de la validation de

nettoyage. En effet, le fabricant des quipements de nettoyage ayant lhabitude de
travailler avec Ecolab, leurs produits ont donc t choisis sans faire de comparaison
avec dautres fournisseurs. Or nous nous apercevons aujourdhui que les cots relatifs
lachat des dtergents sont relativement importants, et reprsente 131 k pour lanne
2012.
Dans un objectif de performance conomique, une opportunit dconomie (CIP, Cost

Improvment Project) a donc t trouve de remplacer les dtergents par des produits
quivalents (nous verrons par la suite quil est compliqu de parler dquivalence
pour les dtergents). En effet, en achetant les produits chez Anios, nous pourrions
rduire de moiti nos dpenses concernant lachat des dtergents.
Ma mission au sein du service a t dvaluer le projet, la fois dun point de vue qualit
concernant leffort de revalidation de nettoyage ncessaire, mais galement dun point
de vue conomique en mesurant les cots et dlais des diffrents scenarii envisags.
La premire partie de ce chapitre sera consacr au processus de gestion des projets

pour ensuite vous expliquer dans une seconde partie la ralisation du projet de
changement des dtergents.
56
nettoyage
2 LA GESTION DE PROJET
Chez Abbott, la gestion de projet est un processus part entire de lentreprise. Il
concerne lensemble des projets Stratgiques et Prioritaires du site quils soient local ou
global. La formalisation de ce processus est la garantie du bon droulement du projet et
de sa russite. Il existe chez Abbott une procdure interne qui va vous tre dcrit dans
les paragraphes suivants.
Lensemble des projets sont dfinit selon 5 critres pour les classer en projet
Stratgique ou Prioritaire.
Impact sur lorganisation, 1 Impact faible

C1 mthodes de travail, 2 Impact moyen
fonctionnement 3 Impact fort
1 Impact faible
Impact sur les indicateurs
C2 2 Impact moyen
de performance du site
3 Impact fort
1 < 3 divisions
Implique plusieurs
C3 2 3 5 divisions
divisions
3 > 5 divisions
Projet Corporate ou 1 Non
C4
Compliance 2 Oui
1 < 0,5%
Augmentation de la marge
C5 2 0,5 1 %
brute
3>1%
Tableau 9 : Liste des critres pour classer les projets Stratgiques
La classification se fait en additionnant le rsultat des 5 critres : C1+C2+C3+C4+C5. Les

projets ayant un rsultat suprieur ou gal 9 sont classs comme projets Stratgiques.
Une fois cette classification ralise, lensemble des autres projets qui ont un rsultat
infrieur ou gal 8 sont prioriss laide des 2 critres suivants :
3 Facile
F Facilit de mise en uvre
1 Difficile
3 Rapide ET fort
G Gain 2 Rapide ET faible
1 Moyen terme
Tableau 10 : Liste des critres pour classer les projets Prioritaires
La priorisation des projets est ralise en multipliant les 2 critres F x G.
Les projets prioritaires du site ont un rsultat suprieur 6.
57
nettoyage
2.1 LES ACTEURS
Sur le site, les responsables dun projet sont :
- Le coordinateur performance et projet : il a pour mission de former les chefs de

projets sur le processus de gestion de projet et de vrifier que les chefs de
projets utilisent ce processus et les outils associs dans le cadre de leur projet.
- Les chefs de projets : ils ont la responsabilit de mener bien leurs projets tels
que dfini dans la procdure.
Un comit de pilotage des projets est cr, constitu de la Management Team, anim par
le coordinateur performance et projet.
Le comit de pilotage des projets sert prendre les dcisions sur les projets
Stratgiques et Prioritaires du site qui sont au-del du champ de responsabilit du chef
de projet et des responsables hirarchiques directement impacts par les projets.
Il permet de grer le portefeuille des projets en validant les passages des phases
dOpportunit et de Faisabilit (elles seront dtailles ultrieurement dans le
paragraphe 2.2.).
Le comit de pilotage des projets se runit mensuellement et saide des outils suivants :
- Le tableau de bord multi-projet et son relev de dcision construit par le

coordinateur projet laide des chefs de projets
- Les fiches dopportunit et de faisabilit prpares par les chefs de projets ou
porteurs dides
2.2 LES ETAPES DE LA GESTION DE PROJET
La figure 9 prsente la cartographie du processus de gestion de projet qui va tre

dtaille dans les paragraphes suivants.
2.2.1 LA PHASE DOPPORTUNITE
Le porteur de lide du projet se charge de rdiger la fiche dopportunit et de la

prsenter au comit de pilotage des projets. Dans cette prsentation, le porteur de lide
doit dcrire son ide, expliquer le contexte, identifier les acteurs concerns par le projet,
imaginer le contenu et tablir le planning et lorganisation de la phase de faisabilit.
2.2.2 LA PHASE DE FAISABILITE
Aprs validation de la phase dopportunit par le COMIL, une quipe projet est tablie
pour la phase de faisabilit. Lobjectif de cette phase est danalyser les besoins lis aux
objectifs du projet et dimaginer les scenarii en rponses. Pour chaque scnario, il faut
tablir un macro planning, estimer le cot global (investissement et cot projet), le
retour sur investissement et valuer les diffrents risques (qualit, production et HSE)
lis au projet. Il est aussi demand au chef de projet de faire des recommandations
quant au choix du scnario. Au final, un planning de la phase de conception doit tre
labor.
58
nettoyage
A la fin de cette phase, le comit de pilotage des projets approuve la fiche de faisabilit
et choisit le scnario le plus adapt au contexte.
Si un Go est donn au projet, alors la phase de conception peut commencer.
2.2.3 LA PHASE DE CONCEPTION
Le planning de la phase de conception est tabli.
Le scnario retenu est dvelopp. La solution choisie est finalise : vrification de sa

faisabilit technique et conomique, dtail de lorganisation du projet (planning dtaill
et ressources) et analyse des risques du projet.
Compte tenu de ces informations, le comit de pilotage des projets valide le passage du
projet en phase de ralisation.
2.2.4 LA PHASE DE REALISATION
Lorganisation du projet est installe : mise en place du systme dinformation et de

dcision (outils de reporting, ). Le projet est ralis suivant le planning dfini et gr
par des outils de pilotage : runion davancement, de coordination, de pilotage avec le
suivi du planning, des jalons cls et du budget.
Cette gestion permet didentifier en temps rel les cueils possibles et de prendre les
mesures correctives adquates.
2.2.5 MISE EN EXPLOITATION
La fin du projet est formalise par ltablissement dun contrat de fin de projet entre le
chef de projet et le ou les utilisateur(s).
La clture du contrat de fin de projet permet de clturer le projet en question. Un retour

dexprience est ralis pour capitaliser et proposer des axes damlioration.
Le comit de pilotage des projets valide la clture du projet et la sortie du projet du

portefeuille projet.
59
nettoyage
Figure 10 : Cartographie du processus de gestion de projet
60
nettoyage
3 LE PROJET DE REMPLACEMENT DES DETERGENTS

3.1 LA PHASE DOPPORTUNITE
Les objectifs de rduction des cots fixs pour 2014 sont trs importants. Pour y
parvenir, tout un ensemble de projets ont t imagins pour rduire les cots sur le site.
Ainsi, une opportunit de rduire les cots sur les consommables en changeant de
fournisseur a t identifie. Dans notre cas, le remplacement de 3 agents de nettoyage
Ecolab par des produits quivalents Anios nous permet de faire 50% dconomie sur
le prix dachat des dtergents, soit 70 k par an.
Ce projet sintgre galement dans la stratgie Abbott de dual sourcing au niveau des
fournisseurs. Valider deux fournisseurs de produits de nettoyage permet Abbott dtre
en position de force et de pouvoir challenger les deux fournisseurs pour obtenir les
meilleures offres de prix.
De plus, ce projet est novateur car notre connaissance, il nest pas commun de
remplacer les dtergents une fois que la validation initiale est finalise sur un site de
production.
Un lment de contexte de ce projet est de remplacer les produits par des produits
quivalents afin de minimiser limpact sur la validation de nettoyage. Cependant, il
est de mon travail de montrer quel point les dtergents sont quivalents afin de
btir la stratgie de revalidation de nettoyage adquate.
Le comit de pilotage des projets est compos dun reprsentant des services suivants :
Direction du site, Dveloppement Industriel, Direction Qualit, Performance, Direction
HSE et Directeur de production.
Les risques identifis pour ce projet sont davoir des cots de validation suprieurs
lconomie dachat des dtergents et de gnrer des anomalies lies des problmes
lors des essais de nettoyage qui entraineraient un blocage des quipements et un
impact sur lOTIF (On Time In Full), donc sur la livraison des commandes aux clients.
Lquipe pluridisciplinaire rassemble pour le projet est compose des reprsentants

des services suivants : Dveloppement Industriel, Technicien Validation, Assurance
Qualit Produit, laboratoire de Contrle Qualit, Production, Maintenance, Achat,
Assurance Qualit Fournisseur et Supply.
Le projet est dfini comme un projet Prioritaire site. Lopportunit de ce projet ayant
t valide par le comit projets, nous avons continu par la phase de faisabilit.
3.2 LA PHASE DE FAISABILITE
Lobjectif principal de la phase de faisabilit a t de dterminer quel point les

produits sont quivalents . Pour cela, nous nous sommes appuys sur une analyse de
risque, des donnes bibliographiques disponibles et sur un essai de nettoyage en
grandeur nature. Cela nous a permis davoir le maximum de donnes disponibles afin
dimaginer diffrents scenarii de remplacement des dtergents.
61
nettoyage
Le deuxime objectif de cette tape a t de dfinir pour chacun des scnarii, les cots et
dlais de ralisation. Tout cela a t ralis pour que le comit projets puisse prendre
une dcision sur la ralisation ou non du projet.
3.2.1 LANALYSE DE RISQUE
Lobjectif de lanalyse de risque est didentifier les risques associs au changement de

dtergent afin de dfinir les actions et les dcisions qui permettront de diminuer un
niveau acceptable les risques identifis.
Nous avons ralis ce quon appelle une analyse prliminaire de risque (APR). Cest un
outil trs pratique en dbut de projet, qui permet didentifier de manire simple les
situations dangereuses. Pour chaque risque, lanalyse consiste identifier le(s) cause(s),
le(s) consquence(s) et les contrle(s) dj mis en place. Au fur et mesure de
dveloppement de notre analyse de risque, nous avons pu mesurer le(s) risque(s)
rsiduels en les classant en risque matris et risque matriser par la mise en
place dactions prventives (tudes raliser ou revalidation de nettoyage).
Avant de commencer lanalyse de risque, il a fallu considrer la stratgie de validation

de nettoyage mise en place sur le site.
Le site tant un site multi-produit avec des quipements non ddis, la validation de
nettoyage nest pas ralise sur tous les principes actifs. Certains principes actifs sont
dfinis comme worst-case et cest eux qui feront lobjet de la validation de nettoyage.
Cest ce quon appelle le groupage produit. De plus, lorsquil existe des quipements
pour lesquels la configuration est semblable et pour lesquels les procdures de
nettoyage sont identiques, une justification permet de pouvoir grouper les parties ou
pices dquipement similaire. Cela permet de simplifier leffort de validation en
neffectuant la validation uniquement sur lquipement reprsentatif de lensemble.
Pour btir lanalyse de risque, nous sommes partis de la dfinition du processus de

nettoyage que nous avons vu prcdemment.
Comme il a t choisi de ne pas modifier les recettes de nettoyage, les facteurs temps,
temprature et action mcanique ne vont pas tre modifis. Laction chimique, cest--
dire laction apporte par le dtergent va tre la seule source de changement dans la
recette de nettoyage.
Le but de lanalyse de risque est dvaluer limpact du changement de dtergent sur

lefficacit et la validation des procds de nettoyage des quipements.
Trois catgories de risque ont t identifies : un risque qualit, un risque

organisationnel et un risque HSE.
Les risques qualit vont jouer sur ltat valid des mthodes de nettoyage et donc
sur la qualit du produit fini. Pour identifier les risques, il faut reprendre un un les
critres demands pour la validation de nettoyage. Les critres remplir sont les
suivants :
- Equipements visuellement propres et secs

- Rsidus de principe actif infrieurs au critre dacceptation calcul
- Rsidus de dtergent infrieurs au critre dacceptation calcul
62
nettoyage
- Rsidus de produits de dgradation infrieurs au critre dacceptation calcul

- Contamination microbienne rsiduelle infrieure au seuil fix
- Mthodes de prlvements et mthodes analytiques valides
Les risques organisationnels dcoulent du fait de la gestion de projet :
- Risque de librer un lot de produit fabriqu sur un quipement dont le nettoyage

nest pas valid et qui na pas fait lobjet dune vrification de nettoyage
- Risque ressources pour la gestion du travail additionnel
- Risque de confusion des dtergents lors des nettoyages car lorganisation est
dans un contexte de changement favorable lerreur.
Concernant les risques HSE, les risques identifis sont :
- Un risque pour la scurit des oprateurs en cas de manipulation des dtergents

- Un risque de nuisance pour lenvironnement.
Pour chaque risque identifi, les causes et consquences de chacun sont identifies. Sil
existe un moyen de matriser le risque, une mesure du risque rsiduel sera faite.
Si le risque rsiduel est maitris, il est considr quil ny a pas de risque changer le
dtergent Ecolab par le dtergent Anios.
Si le risque rsiduel est maitriser, il est considr quil y a un risque changer le

dtergent Ecolab par le dtergent Anios. Des mesures seront prendre lors du
changement pour maitriser ce risque.
Cette analyse de risque a t un travail multidisciplinaire avec lquipe projet, chacun

apportant son expertise dans son domaine.
Les rsultats de lanalyse de risque sont dtaills dans lannexe 1. Lanalyse de risque
montre que les risques HSE sont matriss. Il ny aura pas de mesures spcifiques
prendre lors du changement de dtergents, celles existantes tant suffisantes. Du point
de vue qualit, les risques de contamination microbienne des quipements sont
matriss par le choix de ne pas modifier les procdures de nettoyage. Il en est de mme
pour le visuellement sec puisque les temps de schage ne vont pas tre modifis.
Les risques qualit matriser sont les suivants :
- respect du critre visuellement propre

- compatibilit entre tous les principes actifs et les dtergents
- compatibilit matriaux (inox et silicone) - dtergents
- risque de rsidus de dtergents et de principe actifs aprs le nettoyage sur les
quipements.
Ainsi, avant de pouvoir utiliser les dtergents sur les quipements de production, il est
impratif davoir les rsultats de la compatibilit des principes actifs avec les
dtergents. Ceci permet de sassurer que le contact du principe actif avec le dtergent ne
gnre pas de produits de dgradation qui seraient toxiques pour lhomme. Si un
produit de dgradation est form, il faut dfinir un critre dacceptation selon la toxicit
63
nettoyage
du compos et raliser des prlvements pour sassurer que la mthode de nettoyage

est suffisante pour liminer le produit de dgradation.
De plus, des tudes de compatibilit matriaux-dtergents devront tre ralises (dans

notre cas, il a t convenu que les tudes seront effectues par le fournisseur Anios). En
effet, malgr le fait que les dtergents Anios soient dj utiliss dans lindustrie
pharmaceutique, cosmtique, alimentaire ainsi que dans les tablissements hospitaliers
et que la nature des quipements soit semblable quel que soit le type dindustrie (inox,
plastiques, nylon, ), Anios ne possde pas de certificats de compatibilit matriaux-
dtergent. Il faut donc leur fournir des coupons des diffrents matriaux type (inox,
plastique) pour quAnios ralise les tudes et nous donne les rsultats.
Enfin, les mthodes analytiques et les mthodes de prlvements devront tre valides
au pralable de la validation de nettoyage pour garantir que les prlvements par
couvillonnage sont possibles et que la mthode du COT pourra tre utilise pour
quantifier les rsidus de dtergents dans les prlvements.
Concernant les risques qualit restants (critre visuellement propre, rsidus de

principes actifs, rsidus de dtergent), des essais de revalidation de nettoyage devront
tre raliss.
Un premier essai de nettoyage a t ralis en remplaant le CIP 92 par le Kophanios

SP3 pour le nettoyage de leprosartan sur la ligne de granulation. Le choix de
leprosartan a t fait car cest le produit le plus difficile nettoyer parmi ceux fabriqus
Chtillon. De mme, la ligne de granulation a t choisie car le nettoyage automatis,
de faon gravitaire, a t le plus difficile valider. En effet, il a fallu la mise en place de
vibreurs sur les filtres pour arriver un rsultat conforme. Enfin, La compatibilit du
principe actif avec le dtergent na pas montr de formation de produits de dgradation
suprieure notre seuil limite (0.1%).
Les rsultats de cet essai de nettoyage ont t satisfaisants car les critres dacceptation
pour les rsidus de principe actif et de dtergent ont t respects.
Dautres essais sur les autres quipements seront raliser afin davoir des donnes
supplmentaires pour la matrise du risque de rsidus pour les autres principes actifs.
3.2.2 LETUDE COMPARATIVE DES DETERGENTS
Peut-on dire que des produits sont quivalents et comment le dmontrer? Peut-on
parler de remplacement lidentique comme pour les quipements ? Voici les questions
que nous avons d nous poser pour le remplacement des dtergents.
Les dtergents sont de savants mlanges de composs chimiques, brevets par les
industries chimiques qui les produisent. Ainsi, il est impossible de connatre la
composition prcise de ces produits. Nanmoins, la majorit des dtergents sont base
de deux catgories de produits :
- Des sels minraux (alcalins ou acides)

- Des constituants organiques (tensioactif, dispersant, squestrant, chlatant).
Il nest donc pas possible de dire que deux dtergents sont identiques dans leur
formulation. Deux dtergents ne seront jamais identiques, car mme sils sont composs
64
nettoyage
de sels minraux alcalins, il en existe diffrents sources : hydroxyde de sodium,

hydroxyde de potassium, carbonate de potassium, silicates, amines
Nous devons donc les comparer selon dautres critres qui sont le reflet de leur
efficacit et de leur performance. Pour cela, nous avons dcid de comparer le pH et la
tension de surface des dtergents pour des concentrations dutilisation identiques.
Le pH est la premire caractristique du choix dun dtergent. En effet, en fonction de la

nature des souillures liminer, il est plus judicieux dutiliser un dtergent acide ou
alcalin. Pour des rsidus de graisses, huiles ou protines, il est prfrable dutiliser un
dtergent alcalin, qui agira par solubilisation et dsagrgation des souillures. A
contrario, pour des dpts minraux, il faudra choisir un dtergent acide qui pourra
provoquer la dissolution des rsidus. Pour obtenir un nettoyage aussi efficace malgr le
changement de dtergent, nous devons nous assurer que les dtergents sont sur des
gammes de pH quivalentes.
Le deuxime paramtre compar est la tension de surface des dtergents. Elle est le
reflet de la capacit du dtergent dcrocher et mettre en suspension les salissures
dans la solution de lavage. Plus la tension de surface est basse, meilleure est lactivit
dtergente du produit.
Une tude comparative a t faite et a permis obtenir les rsultats suivants :
- Pour les dtergents alcalins :
Ecolab CIP 92 Kophanios SP2 Kophanios SP3

Hydroxyde de
Alkylamine thoxyle Benzoate de sodium 0- sodium 2.5-10%
3-5 % 2.5% Agents de surface
Composition selon l'tiquette Hydroxyde de sodium 2.5- non ioniques
hydroxyde de sodium
2-5 % 10% (origine vgtale)
<5%
pH 1% 11,5 12,1 12,2
tension de
surface (mN/m) 31,6 55,7 36,1
Paramtres 1%
physico mousse compacte
chimiques sur 1cm/en eau Non moussant /
test mousse 1% Non moussant / idem en
dminralise idem en eau
40C eau dminralise
mousse persistante dminralise
sur 0,5 cm
Anios nous a propos deux produits pour remplacer le dtergent Ecolab CIP92, le
Kophanios SP2 et le Kophanios SP3. Les gammes de pH peuvent tre considres
comme quivalentes, les produits Kophanios tant mme un peu plus alcalins que le
CIP92.
Par contre, nous avons prfr choisir le Kophanios SP3 compte-tenu de sa tension de
surface 1%, plus proche de celle du CIP92. De plus, les produits Kophanios prsentent
65
nettoyage
lavantage dtre non moussant en eau du rseau et en eau dminralise. Ceci est un
avantage car les produits seront plus facilement limins lors des rinages
automatiques.
- Pour les dtergents neutres :
Ecolab CIP 90 Kophanios Maxi Plonge

Polymre base dalcool gras
ethoxyl 10-25%
Composition selon
Alkylamine thoxyle 3-5 % n-(2-carboxythyl)-n-(2-th
l'tiquette ylhexyl)--alaninate de sodium
2.5-10 %
pH 1% 8,3 7,9
tension de
Paramtres surface 31,1 27,1
(mN/m) 1%
physico
chimiques mousse compacte sur 3 cm,
test mousse 1% dmousse jusque 0,5 cm / mousse compacte sur 8 cm /
40C mousse persistante 0,5 cm en idem en dminralise
eau dminralise
Le produit propos par Anios est un produit qui a un pH trs proche du produit Ecolab.
La tension de surface est plus basse sur celle du CIP90 donc le produit Anios prsente
un pouvoir dtergent au moins quivalent celui du produit Ecolab.
Le Kophanios Maxi Plonge est plus moussant mais comme ce produit est utilis pour un
nettoyage manuel et que les pices sont rinces jusqu disparition de toutes traces
visibles de solution de lavage, ceci ne constitue pas un inconvnient.
- Pour les dtergents acides :
Ecolab CIP 72 Aniocide BA 50% citrique
Acide citrique 35-50 %

Acide Phosphorique
Composition selon l'tiquette Acide formique 2-10 Citrique 50%
56,25%
%
pH 1% 2,6 1,7 2,6
tension de
Paramtres surface (mN/m) 72,1 42,1 72,3
physico 1%
chimiques mousse lgrement / Non moussant /
test mousse 1% mousse sur 0,5 cm /
idem eau idem en eau
40C idem eau dminralise
dminralise dminralise
Compte-tenu de la composition du CIP72, une comparaison a t faite avec le produit

Aniocide BA de chez Anios et avec une solution 50% dacide citrique. Au regard des
rsultats de pH et de tension de surface 1%, nous pensons que la formulation
principale du CIP72 est principalement une solution 50% dacide citrique, sans
66
nettoyage
addition de tensioactif. En effet, la tension de surface de leau est de 72,8mN/m 20C,

ce qui est trs proche de celle mesure pour le dtergent CIP72.
LAniocide BA prsente un caractre plus acide avec une tension de surface qui est plus
basse que celle du CIP72. Les caractristiques auraient tendance nous faire penser que
lAniocide BA est un dtergent qui est plus efficace que le CIP72.
3.2.3 ESSAI DE NETTOYAGE
Choix de la mthode de nettoyage
Afin davoir des donnes sur la performance des dtergents, nous avons dcid
deffectuer un essai de nettoyage en grandeur nature sur un quipement de production.
Lessai de nettoyage a port sur lutilisation du Kophanios SP3 en remplacement du

CIP92 pour le nettoyage automatis.
Nous avons dcid de nous placer dans des conditions de pire des cas. Cest--dire que
nous avons dcid deffectuer lessai sur un principe actif dfini comme worst-case dans
la procdure de validation de nettoyage. Le choix sest donc port sur leprosartan,
molcule classe comme la plus difficile nettoyer.
Par lexprience des oprateurs et du technicien qui soccupe de la validation de

nettoyage, nous avons choisi de raliser lessai sur le nettoyage automatis de la ligne
de granulation qui est lquipement le plus complexe nettoyer comme expliqu ci-
aprs.
En effet, comme toute la configuration de lusine, cest un quipement qui est conu de
manire gravitaire. Au niveau 3 se situe les stations de chargement des poudres et des
solutions de mouillage. Ce sont des raccordements qui permettent de connecter les
cuves et conteneurs la cuve de mlange situe au niveau infrieur. La cuve de mlange,
situe en partie haute du niveau 2, est raccorde au lit dair fluidis situ en partie basse
du mme niveau. Le grain sch est ensuite dcharg dans un conteneur raccord au
LAF et situ au niveau 1. (cf figure 11).
Cet quipement est nettoy par un mcanisme automatique. Le nettoyage est ralis de
faon gravitaire par des buses de nettoyage situ dans la cuve de mlange, dans le
calibreur en phase humide, dans le lit dair fluidis et dans le calibreur en phase sche.
La configuration de la structure est complexe, avec de nombreuses cavits, ce qui a

rendu la validation de nettoyage trs difficile. Par exemple, la colonne de chargement
des poudres a ncessit la mise en place dun vibreur afin damliorer le d colmatage
des poudres pour optimiser le nettoyage.
67
nettoyage
Figure 11 : Schma de la ligne de granulation avec localisation des buses de lavage

(points rouge)
Encadrement de lessai de nettoyage
Lors de lessai, il a fallu se placer dans des conditions similaires la validation de

nettoyage. Nous avons donc attendu davoir une campagne deprosartan aussi grande
que celle valide.
Pour encadrer lessai, nous avons ouvert une dviation planifie. Cest un outil qualit
utilis Chtillon qui permet de grer les changements ponctuels ou temporaires
(maximum 30 jours). Dans le systme qualit du site, tout cart par rapport aux
procdures pouvant tre anticip doit ainsi faire lobjet dune demande et dune
approbation pralable par lAssurance Qualit avant son implmentation. La dviation
planifie est un enregistrement qui :
- Documente un cart prvu par rapport aux procdures, instructions ou procds.

- Ne concerne que des vnements spcifiques pour une dure limite dans le
temps ou un nombre spcifique de lots
- Nest pas un changement permanent
68
nettoyage
- Naffecte pas ngativement le produit, procd, quipement ou systme.
Cette dviation planifie est enregistre dans une base de donne appele SolTRAQS.
Elle contient les informations suivantes :
- La localisation et la description de la dviation

- La raison de la dviation
- La justification de la dviation
- La description de llment pouvant potentiellement tre effectu par la
dviation (les numros de lots impacts par la dviation)
- La description des exigences de rfrence (ex : rfrence de la procdure de
nettoyage, )
- La dure de la dviation
- Les moyens, conditions de matrise de la qualit du produit le temps de la
dviation planifie
- Limpact de la dviation sur la qualit du produit
Nous avons donc ouvert et complt la dviation planifie associe lessai en

expliquant la raison de lessai, cest--dire en expliquant que lessai de nettoyage fait
partie du projet de remplacement des dtergents.
Au pralable de lessai, nous avons fait raliser une tude de compatibilit de

leprosartan avec le Kophanios SP3. Nous nous sommes ainsi assurs de labsence de
formation de produits de dgradation suprieure 0,1% lors du contact de la solution
de lavage avec le principe actif.
Afin de ne pas mlanger les dtergents dans les pompes doseuses, nous avons demand
la maintenance de purger les pompes et de les amorcer avec le Kophanios SP3. La
production a t tenu informe de lessai de nettoyage par la dviation planifie. Les
oprateurs ont droul la recette de nettoyage valide pour le nettoyage de leprosartan
sur la ligne de granulation. Un prleveur du laboratoire de Contrle Qualit est venu
faire les vrifications visuelles ainsi que les prlvements pour la recherche des rsidus
chimiques (principe actif et dtergent).
Il a t dcid avec lAQ que si lquipement tait propre et sec, alors lessai de
nettoyage serait suivi dun second nettoyage valid cest--dire avec le CIP 92. La
conformit de ce second nettoyage (quipement propre et sec, aucune alarme ou
anomalie durant le nettoyage et conductivit de la derrire eau de rinage infrieure 5
S/cm) permet de librer lquipement pour la production sans la ncessit de raliser
des prlvements de vrification.
Rsultats de lessai de nettoyage
Aucune alarme quipement ou anomalie lie la recette de nettoyage nest venue

perturbe le droulement de lessai de nettoyage. Comme cela est dfini dans la
procdure de vrification (utilise par le laboratoire de Contrle Qualit), une
vrification visuelle de lquipement a t ralise laide dune lampe torche.
69
nettoyage
Des prlvements pour la recherche des traces de principe actif et de dtergent ont t
raliss par swabs selon la procdure de justification des points de prlvements sur les
lignes de granulation.
Nayant pas de mthode analytique valide pour la recherche du dtergent, nous avons
envoy les prlvements chez Anios car ils ont une mthode analytique valide. Les
rsultats ont montr des valeurs rsiduelles en dtergent bien infrieures notre
critre dacceptation.
Concernant la recherche des rsidus de principe actif, les analyses ont pu tre faites par
notre laboratoire de contrle qualit car la mthode analytique a dj t valide lors de
la validation de nettoyage initiale. Les rsultats ont montr des rsultats infrieurs au
critre dacceptation fix, et du mme ordre de grandeur que ceux retrouvs lors des
essais de validation de nettoyage.
Enfin, lquipement possde un conductimtre en ligne qui mesure la conductivit de la

dernire eau de rinage. Le critre fix est de maximum 5 S/cm (seuil maximum de
leau purifie). Compte-tenu de la configuration gravitaire de lquipement, il faut
regarder les mesures de conductivit sur les dernires minutes de rinage leau
purifie pour que la mesure soit reprsentative. La valeur releve est de 2,10 S/cm
donc conforme notre critre.
Des mesures de pH en continu ont t faites au niveau de la station dpuration pour

sassurer que ce nouveau dtergent ne perturberait pas le traitement des eaux uses du
site. Une lgre augmentation du pH a t observe mais ne gnant pas le traitement
des eaux uses.
Nous en avons donc conclut que le dtergent Kophanios SP3 est donc aussi efficace que
le dtergent CIP92 pour nettoyer leprosartan sur la ligne de granulation selon la recette
automatise.
3.3 LES DIFFERENTS SCENARII IMAGINES
Suite aux rsultats obtenus de la comparaison des dtergents et lors de lessai de

nettoyage, nous avons imagin diffrents scenarii pour la mise en place des dtergents
Anios sur le site.
Dans ce travail, il est bon dimaginer deux scenarii extrmes et de suggrer des
variantes de ces derniers.
Les deux scenarii extrmes sont donc les suivants :
- Ne pas faire de revalidation de nettoyage. Dans ce scnario, on considre que les

dtergents sont identiques. Un changement lidentique dune pice ou dun
lment de procd nimplique pas de refaire une validation de nettoyage.
Comme il a t vu prcdemment, ce scnario nest pas envisageable car il sera
trs difficile de dfendre devant un inspecteur que les dtergents sont
identiques. En effet, la composition intrinsque des dtergents est diffrente,
mme si leurs fonctionnalits de pH et tension de surface reste quivalentes
pour atteindre les critres dacceptation dfinis.
70
nettoyage
- Refaire une validation de nettoyage complte de toutes les recettes de nettoyage.

Dans ce scnario, les quipements de production seraient bloqus en attente des
rsultats des prlvements (minimum 5j, temps ncessaire pour avoir les
rsultats des prlvements chimiques) raliss aprs chaque nettoyage. Cette
situation a dj eu lieu au dbut de la validation de nettoyage sur le site car il ny
avait pas encore assez de donnes disponibles pour prendre le risque dutiliser
les quipements sans attendre les rsultats des prlvements. Un scnario
comme celui-ci ne peut pas tre mis en place lheure actuelle car la cadence de
la production a beaucoup augment. Pour tenir les dlais de production et servir
les produits temps aux clients, il nest plus possible de bloquer des
quipements de production.
Deux autres scenarii intermdiaires ont alors t envisags.
- Une validation de nettoyage complte de toutes les recettes de nettoyage sans un

blocage des quipements. Cest--dire qu partir du moment o le nettoyage
sest droul sans anomalie, et que lquipement est propre et sec, alors il pourra
tre utilis pour la production mme si les rsultats des prlvements ne sont
pas encore disponibles. Cependant, les lots de produits fabriqus aprs le
nettoyage ne pourront tre librs que si les rsultats des prlvements sont
conformes aux critres dacceptation dfinis lavance.
- Une revalidation allge sur la base des rsultats de comparaison des

dtergents, de lanalyse de risque et des rsultats de lessai de nettoyage. Cette
rationalisation de leffort de validation concernerait les mthodes de nettoyage
valides avec des principes actifs dfinis comme worst-case , leprosartan et la
morphine. Celles-ci subiront leffort de validation. Pour les autres mthodes de
nettoyage dveloppes pour les autres principes actifs, seulement un essai de
nettoyage avec prlvements de vrification serait ncessaire. Les rsultats des
prlvements devraient satisfaire les critres dacceptation. Dans cette stratgie,
la rationalisation des recettes de nettoyage serait diffrente selon que la
mthode soit manuelle, semi-automatise (machine laver) ou automatise
(Nettoyage En Place).
Ce sont ces deux derniers scenarii qui ont t retenus par le comit projets pour tre
compars.
Il a alors fallu valuer les cots et dlais de ralisation de ces deux scenarii. Pour cela,
nous avons commenc par estimer le cot et le temps ncessaire pour la ralisation de
toutes les tudes prliminaires la validation de nettoyage. Dans ces tudes, il y a les
tudes de compatibilit des principes actifs avec les dtergents et la validation de la
mthode analytique pour la recherche des dtergents Anios.
71
nettoyage
Le dlai des analyses de compatibilit est estim environ 3j par analyse, or il y a 20

analyses de compatibilit faire soit 3 mois danalyses temps plein. De plus, il faut
ajouter un dlai de 3 mois pour les 3 validations de la mthode analytique pour la
recherche des dtergents dans les prlvements. Nous avons donc d inclure le cot du
recrutement dune personne temps plein pendant toute la dure des tudes (6 mois)
ainsi que le cot de la location dun COT mtre. Au final, linvestissement est de 50 000.
En comparant avec lconomie dachat sur les dtergents qui est de 70 000, lconomie
finale nest plus que de 20 000. Sachant que dans le meilleur des cas, le remplacement
de tous les dtergents prendra au minimum 2 ans, cette conomie sera perdue dans les
cots lis la validation de nettoyage.
Le cot des tudes prliminaires tant trs important, nous avons imagin une nouvelle
stratgie. En effet, en regardant en dtail les volumes de dtergents consomms, nous
nous sommes aperus que le dtergent CIP 92 est celui qui est le plus utilis sur le site.
Il reprsente lui seul 100 000 des 131 000 dpenss chaque anne pour lachat des
dtergents. La rduction dachat de son quivalent , le Kophanios SP3 tant de -50%,
lconomie serait de 50 000.
De plus, le remplacement dun seul dtergent au lieu de 3 diminuerait dautant le

nombre et la dure des tudes prliminaires la validation de nettoyage. Leur cot
serait de 20 000 pour une dure de 2 mois. Cela serait plus en cohrence avec le projet
car lobjectif de rduction des cots est pour lanne 2014. Ainsi, plus vite seront
commencs les essais de revalidation, plus vite nous pourrons commencer
conomiser sur lachat des dtergents. Le rsum de ces cots est prsent dans le
tableau ci-dessous.
Remplacement des 3 dtergents : Remplacement d1 dtergent : CIP

CIP90, CIP92 et CIP72 92
Pr-requis : compatibilit PA-dtergents + validation analytique pour la recherche

du dtergent
(1 FTE + location COT) pendant 6 (1 FTE + location COT) pendant 2 mois

mois = 10 000 + 10 000
= 30 000 + 20 000
Validation de nettoyage : Stratgie de rationalisation des recettes
30 essais de validation 18 essais de validation

+ 2 ans raison de 2 essais par mois + 1 an raison de 2 essais par mois
(meilleur des cas) (meilleur des cas)
Validation de nettoyage : Stratgie de validation complte

81 essais de validation 51 essais de validation
+ 4 ans (meilleur des cas) + 2,5 ans (meilleur des cas)
Tableau 11 : Cot des stratgies de revalidation
72
nettoyage
3.4 LA DECISION DU COMITE PROJETS
Le tableau 11 prsent ci-dessus a t prsent au comit projets. Lobjectif initial du

projet a t rappel : faire une conomie sur lachat des dtergents et avoir un
fournisseur back-up dEcolab afin davoir un dual-sourcing.
Lconomie dachat des dtergents tant envisage pour lanne 2014, il a t dcid de
choisir une stratgie qui serait la plus rapide mettre en place pour raliser des
conomies substantielles tout en garantissant la conformit avec nos exigences qualit.
La dcision du comit projets a donc t prise de ne remplacer que le CIP 92 par le

Kophanios SP3, selon la stratgie de rationalisation des recettes. Un Go a t donn
au projet, la phase de conception a donc pu dbuter.
4 LA CONCEPTION DU PROJET DE REMPLACEMENT DES DETERGENTS

La stratgie du remplacement du CIP 92 par le Kophanios SP3 ayant t choisi, il faut
maintenant mettre en place le changement.
Pour cela, un macro planning des grandes tches a t tabli. Cela permet de se donner
des dlais et davoir une perspective sur les actions raliser. Ceci permet de pouvoir
planifier la disponibilit des diffrentes personnes impliques dans le projet. Chaque
personne donne une estimation du nombre de jour par mois quelle peut consacrer au
projet. Si ce nombre de jour nest pas suffisant par rapport la charge de travail requise,
le chef de projet peut faire remonter cette information au comit projet pour prioriser
certains projets au dtriment dautres moins urgents et ainsi permettre de respecter le
planning.
4.1 ENCADREMENT DU CHANGEMENT
La matrise des changements est trace dans le logiciel SolTRAQS et son processus est
formalis dans une procdure de matrise des changements.
Elle se rsume par : la liste de tous les impacts du changement, la dfinition des macro
tches rsultantes et lattribution des responsabilits.
La demande de changement se cre par louverture dune tche dite tche parent. Dans
la tche, il faut dcrire la stratgie du changement et slectionner les services affects.
De plus, il faut rpondre trois questions qui permettent dvaluer le niveau de risque
du changement.
La premire tape est donc dfinir ce qui est impact par le changement (quipement,
composant, processus, procd de fabrication, ). Dans notre cas, le changement
impacte le procd de nettoyage. Dans le cas du changement dun agent de nettoyage, la
procdure indique les services approbateurs de la dviation : HSE, Production et/ou
Fonctions Support, Assurance Qualit et Validation.
La dmarche suivre est reprsente dans la figure suivante.
73
nettoyage
Figure 12 : Logigramme de la dmarche suivre
La deuxime tape permet de raliser lanalyse dimpact qui servira complter la

tche. Elle permet didentifier les impacts, les macro tches associes et les
responsabilits par service. Ce travail permet par la suite de crer les tches associes
la tche parent, dites tche enfant . Une tche est cre par impact identifi.
Voici le rsultat de lanalyse dimpact du changement dans notre projet :
IMPACT MACRO TACHES RESULTANTES RESPONSABILITES

Environnement, Vrification de limpact HSE, MAJ des HSE / Service mdical
Scurit fiches de postes / instructions
Dveloppement Etude de faisabilit : pr requis Dveloppement industriel
industriel techniques et rglementaire,
ralisation des essais de faisabilit
Produit (Qualit Validation de nettoyage (stratgie et Dveloppement industriel,
et Scurit) documentation) CQ (laboratoire),
Production
Documentation MAJ documentaire Production, QVM, HSE
Logistique Gestion des stocks et planification : Customer service
approvisionnement, codes articles
SAP, planning de production
Fournisseur Qualification fournisseur AQ Fournisseur
(questionnaire, audit), MAJ documents
contractuels
Achat / Finances Cot produit, cot prestation Controlling
4.2 LES TESTS PRELIMINAIRES A LA VALIDATION DE NETTOYAGE
Comme cela a t voqu prcdemment, nous devons tester la compatibilit des

principes actifs avec le Kophanios SP3 pour vrifier la prsence ou labsence de produits
de dgradation toxique et les quantifier sil peut sen former. Nous devons galement
valider la mthode de prlvement et la mthode analytique de recherche du Kophanios
SP3 par le COT dans les swabs.
74
nettoyage
Dans le dveloppement de la stratgie et le calcul des cots, nous avions inclus le

recrutement dune personne temps plein pour la ralisation des essais en interne.
Cependant, aprs discussion avec la responsable du laboratoire de Contrle Qualit,
compte-tenu de nos dlais courts et du manque de ressources humaines, le laboratoire
nest pas en mesure de dbuter les tests pour le moment. De plus, le recrutement et la
formation du technicien risque de durer au moins un mois, ce qui va nous faire perdre
du temps dans lexcution du projet. Nous avons donc pris la dcision, en accord avec le
laboratoire de Contrle Qualit, de sous-traiter les analyses des socits prestataires.
Nous essayons danticiper la ralisation de ces analyses. En effet, tant que nous naurons
pas ces rsultats, nous ne pourrons pas raliser dessais de revalidation de nettoyage
car cette tape est un prrequis pour la validation du nettoyage.
De plus, nous allons devoir tester la compatibilit du Kophanios SP3 avec les principaux
matriaux de nos quipements de production. Les matriaux dfinis comme
reprsentatifs de nos quipements sont linox et le silicone. Aprs avoir convenu avec
Anios que ces analyses seraient leur charge, nous leur avons fourni les matriaux et
attendons les rsultats.
4.3 LAGREMENT DU FOURNISSEUR ET SA CERTIFICATION
Lapprovisionnement de matires premires, articles de conditionnement,

consommables critiques, services ne doit se faire quauprs de fournisseurs agrs ; la
dmarche dagrment tant procdure, elle doit tre respecte.
Les dtergents sont dfinis comme des consommables critiques par notre procdure de
classification des consommables. Pour passer commande et pouvoir rceptionner le
dtergent, nous devons donc agrer Anios pour le Kophanios SP3.
Puisque nous souhaitons mettre en place un allgement de prlvement, et/ou une

dlgation de contrle/prlvement avec le fournisseur, nous devons, selon notre
procdure interne, raliser un audit sur le site dAnios. Le but de laudit sera dvaluer la
conformit de son systme qualit et son aptitude raliser la fabrication des
dtergents (conformit des installations, procds, matires, personnel, locaux et
quipements et la conformit rglementaire) par rapport aux rfrentiels officiels (BPF)
et la politique Abbott.
De plus, laudit permettra dvaluer les contrles et/ou modalits de prlvements

effectus par Anios. La finalit de cet audit devrait permettre de mettre en place un
agrment avec Anios pour la Kophanios SP3. Il faudra ensuite mettre en place une
dmarche de certification pour permettre lallgement de prlvement, et/ou la sous-
traitance de prlvement et/ou de contrle.
Le processus de certification va consister valuer le fournisseur sur 3 lots diffrents

de Kophanios SP3. Sur la base dune comparaison des rsultats de contrle entre le
fournisseur et ceux de notre laboratoire de Contrle Qualit, celui-ci va se prononcer
sur lquivalence ou non des rsultats obtenus. Si les rsultats sont conformes, alors
lAssurance Qualit Support pourra rdiger un rapport de certification incluant la sous-
traitance de contrle.
75
nettoyage
Dans lattente de la ralisation de laudit et de la conclusion du rapport daudit qui

statuera sur la conformit du fournisseur et son aptitude effectuer les oprations de
contrle et/ou de prlvements, nous allons crer selon les procdures qualit internes
une FIQ (Fiche Information Qualit) provisoire limite dans le temps et pour des
quantits ncessaire la ralisation des essais de revalidation de nettoyage. Une fois
Anios agr pour le Kophanios SP3, la FIQ sera rendue permanente.
4.4 LA MISE A JOUR DOCUMENTAIRE
Le fait dintroduire le Kophanios SP3 nous oblige mettre jour toute la documentation
relative aux procds de nettoyage.
Dans un premier temps, nous devons mettre jour la procdure MACO et le

protocole de validation des procds de nettoyage en calculant le critre dacceptation
pour le Kophanios SP3.
Les critres dacceptation pour les dtergents sont calculs selon la formule de NOEL
base sur la toxicit puis sont exprims en mg/0,01m, en appliquant la formule
suivante :
Avec :
- FE dsigne un facteur empirique gal 5x10-4

- LD50 par voie orale chez le rat (sauf mention contraire) du produit considre
(mg/kg)
- Taille minimale du lot B (units)
- 70 kg dsigne le poids dun adulte
- Dose maximale journalire de B (units)
- S, surface en contact avec le rsidu recherch en tenant compte de lensemble du
procd de fabrication
- 0,01m correspond la surface prleve par swabb
Sachant que la DL50 par voie orale chez le rat du Kophanios SP3 est de 3 283 mg/kg, le
critre dacceptation est de 2,257mg/100cm.
Le critre dacceptation du CIP 92 tant de 2,538 mg/100cm, le rsultat du Kophanios

SP3 est donc trs proche de celui du CIP92.
De plus, une revue de lhistorique de tous les rsultats de prlvements de validation de

nettoyage a montr que les rsultats retrouvs sont toujours trs infrieurs par rapport
ces critres dacceptations. Cela veut dire que si les dtergents Anios sont aussi
efficaces que les dtergents Ecolab, nous ne devrions pas avoir de non conformits
concernant les quantits de rsidus de dtergents pendant les essais de validation.
Nous devrons galement mettre jour les procdures de nettoyage. Chaque procdure
devra tre mise jour ds la fin des essais de revalidation. Tous les documents faisant
76
nettoyage
mention du CIP92 devront tre mis jour par le propritaire du document pour ajouter
le Kophanios SP3.
4.5 LA STRATEGIE DE LA REVALIDATION DE NETTOYAGE
Le CIP 92 est utilis pour le nettoyage automatis ce qui comprend le lavage en machine
laver et le nettoyage en place des quipements.
La stratgie de revalidation de nettoyage suite au changement de dtergent va consister

diffrencier les deux types de nettoyage.
La mthode de nettoyage en machine laver est dfini par un programme de lavage

identique quel que soit le produit nettoyer : cest le mme principe que la machine
laver que nous possdons dans nos cuisines. Les plans de chargement des pices sur les
paniers sont valids lors de la validation de nettoyage. La stratgie de revalidation va
consister dans un premier temps diffrencier les pices prlaves ou non avant le
lavage en machine laver. Ensuite, dans un deuxime temps, puisque nous ne
changerons pas les plans de charge, nous allons dfinir pour les principes actifs worst-
case, les plans de charge les plus critiques en fonction de :
- la nettoyabilit des pices (facile ou difficile),

- la gomtrie des pices,
- la difficult valider le nettoyage de certaines pices ( partir de lhistorique des
rsultats de validation de nettoyage).
Leffort de revalidation de nettoyage portera donc sur ces plans de chargement.
Concernant le nettoyage en place des quipements, chaque quipement possde une ou

plusieurs recettes de nettoyage en fonction de lintroduction des produits sur le site. En
effet, si un produit plus difficile nettoyer a t introduit aprs les autres, et que la
recette de nettoyage dj valide nest pas suffisante pour nettoyer ce produit, alors une
autre recette a t dveloppe pour le produit.
Nous avons dcid dans un premier temps de raliser un essai de validation de

nettoyage pour chacune des recettes dveloppes sur les quipements afin de vrifier
lefficacit des dtergents Anios sur toutes les recettes. Ensuite, si les rsultats sont
satisfaisants (cest--dire que les critres dacceptation sont respects et que les
rsultats sont du mme ordre de grandeur que ceux obtenus en validation initiale), il
sera possible de nexcuter que les 3 essais de revalidation de nettoyage seulement
pour le nettoyage des produits worst-case.
La ligne de granulation a t choisie comme lquipement pilote du projet, compte-tenu

du fait que lquipement est le plus difficile nettoyer (comme cela a t expliqu
prcdemment). Le premier essai de nettoyage ayant t satisfaisant, cela est un bon
point de dpart pour le projet.
4.6 LA PLANIFICATION DES ESSAIS DE REVALIDATION DE NETTOYAGE
La planification de la production est trs complexe car elle est ralise un mois
lavance. Il faut donc savoir lavance quelle va tre la production planifie pour
pouvoir programmer les essais dans le planning. De plus, pour pouvoir comparer les
77
nettoyage
rsultats de la revalidation avec ceux dj obtenus en validation de nettoyage, nous

devons nous placer dans les mmes conditions : mme temps dattente sale des
quipements et mme nombre de lots par campagne. Or la production de routine nest
jamais exactement dans les mmes conditions que la validation : en effet, le temps
dattente sale est souvent trs court, et parfois, le nombre de lots avant le lavage ne
correspond pas au maximum de lots valids.
Au niveau logistique, il faut grer lapprovisionnement en dtergent. Pour cela, nous

avons cr un code article dans le systme de gestion SAP. Il a aussi fallu crer un
emplacement au magasin et installer un systme de rtention sous celui-ci. En effet, les
dtergents sont des produits classs dangereux, leur rangement est donc scuris. Une
gamme de contrle est galement cre dans la fiche article pour permettre sa
libration par le laboratoire de Contrle Qualit et son utilisation en production. Cette
gamme de contrle reprend les tests effectus par Anios dans le certificat danalyse
accompagnant les produits.
5 CONCLUSION
Le projet est actuellement dans le dbut de sa phase de conception. La phase de
faisabilit a t relativement longue avant darriver la finaliser et avoir une dcision
du comit Projets.
En effet, ce projet est assez atypique dans son origine. Choisir de changer les dtergents
pour une raison de rduction des cots lorsque la validation de nettoyage est
pratiquement termine nest pas commun. La raction du personnel a t relativement
rticente car la validation de nettoyage est un travail qui est long et qui ncessite
beaucoup dnergie. Ce changement de dtergent, qui ne change pas le travail de
nettoyage en routine demander beaucoup defforts pour son implmentation. Il ma
fallu beaucoup de tnacit et de persuasion pour impliquer les quipes et montrer
lintrt du projet.
De plus, cest un projet qui implique beaucoup de services sur le site. Il ma fallu savoir
tre patiente dans lavancement du projet en fonction de la disponibilit du personnel et
savoir fdrer les quipes qui ont des objectifs diffrents du mien.
78
nettoyage
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lURS : http://www.bacs.com
80
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de nettoyage
ANNEXES
Risques Cause Consquence Moyens de matrise du risque Risque rsiduel
Qualit :
Laction Vrification visuelle de lquipement

dtergente du aprs chaque nettoyage
Kophanios SP3
nest pas Emission dun rapport danomalie suite
suffisante au nettoyage
Ne pas satisfaire le pH et tension de surface

=> Risque qualit
critre Pas de modification des paramtres
Contamination du matriser par des
dacceptation temps, temprature et action mcanique
prochain produit fabriqu essais de validation de
visuellement La phase de nettoyage
propre rinage nest pas Mme concentration dutilisation quel
suffisante avec le que soit le dtergent
Kophanios SP3 Solubilit : les dtergents sont des
produits liquides constitus en grande
partie deau, ils sont donc autant solubles
lun et lautre dans leau
Ne pas satisfaire le Phase de schage

Facteur favorisant la Pas de modification des paramtres des
critre de la recette de => Risque qualit
croissance microbienne phases de schage dans les recettes de
dacceptation nettoyage nest maitris
sur lquipement nettoyage
visuellement sec pas suffisante
81
=> Couple
Eprosartan/Kophanios
Formulation SP3 : aucun risque
diffrente du A raliser : tests de compatibilit pour rsiduel, risque qualit
Kophanios SP3 Prsence de produits de chaque principe actif : quantification de la matris (formation de
Incompatibilit des dgradation non identifis, formation des produits de dgradation du produits de
par rapport au
principes actifs potentiellement toxiques principe actifs (< 0,1%)
CIP 92 dgradation < 0,1%)
avec le Kophanios aprs le nettoyage
engendrant une
SP3 : formation de
raction physico- => Contamination de
produits de
chimique entre le lquipement, risque => Risque qualit
dgradation
principe actif et patient maitriser pour tous les
lagent de autres couples
nettoyage PA/dtergents
Composition Pas de modification des paramtres

chimique du temps, temprature et action mcanique => Risque qualit
Kophanios SP3
Contamination de maitriser : raliser des
diffrente du CIP Mme concentration dutilisation quel
Rsidus dagent de lquipement par des prlvements pour
92 que soit le dtergent
nettoyage sur les rsidus de dtergents non valider labsence de
quipements Le rinage nest limins par le procd de Solubilit : les dtergents sont des rsidus suprieurs au
pas suffisant pour nettoyage produits liquides constitus en grande critre dacceptation
liminer le partie deau, ils sont donc autant solubles du Kophanios SP3
dtergent lun et lautre dans leau
82
Etude comparative physico-chimiques

Ecolab-Anios, reflet de leur activit
Contamination de dtergente : pH et tension de surface => Risque qualit
lquipement par des quivalents maitriser : raliser une
Activit rsidus de principes actifs
Rsidus de validation de nettoyage
dtergente du non limins par le
principes actifs sur avec prlvements
Kophanios SP3 procd de nettoyage
les quipements Essai Ligne de granulation Recette Epro : montrant labsence de
diffrente de celle
lavs valeurs quivalentes celles retrouves rsidus de principes
du CIP 92
en VN initiales actifs suprieurs au
=> Contamination croise critre dacceptation
Valeur maxi = 0,49 mg/L = Seuil de
Dtection
Gamme de pH quivalente entre le

Kophanios SP3 et le CIP 92 : pH 11,5
Formulation => Risque

Contamination Contamination
diffrente entre Les sources de contamination qualit maitris, pas
microbiologique microbiologique des
le Kophanios SP3 microbiologiques de lquipement ne sont daction
des quipements produits fabriqus
et le CIP 92 pas modifies. supplmentaire
La finalit dun dtergent nest pas vise

antimicrobienne
83
Incompatibilit du A raliser : tests de compatibilit avec nos

Altration des matriaux -
dtergent avec les Formulation matriaux (Inox et silicone) par Anios => Risque qualit
Relargage - Dure de vie
matriaux diffrente des valuer en fonction des
plus courte des A raliser : audit Anios pour sous-traiter tests de compatibilit
reprsentatifs dtergents
quipements les tests de compatibilit
(inox, silicone)
Absence de A raliser : validation de la mthode

mthodes analytique du COT pour la recherche du
La mthode du
analytiques Absence de mthodes Kophanios SP3 dans les prlvements par => Risque qualit
COT est
valides pour la pour quantifier les rsidus couvillonnage matriser : raliser la
spcifique
recherche des de Kophanios SP3 validation analytique
chaque dtergent A raliser : validation de la mthode de
rsidus de
Kophanios SP3 prlvement
=> Risque qualit

Leve du statut
Utilisation de matriser par
valid actuel du Contamination des Dveloppement dune stratgie de
mthodes de lexcution de la
fait du quipements et des validation pour encadrer le changement
nettoyage non stratgie de validation
changement de produits de dtergent
efficace dfinie dans le plan de
dtergent
validation
84
Risques Cause Consquence Moyens de matrise du risque Risque rsiduel
Risque organisationnel :
Libration dun lot

produit sur un
quipement dont le Nettoyage non
Contamination du produit, Risque maitriser par
nettoyage nest pas valid pour le A raliser : Organisation dfinir
Ecart BPF, risque patient organisation adapte
valid et qui na pas Kophanios SP3
fait lobjet dune
vrification
Vrification Libration retarde, A raliser : identification des besoins en

nettoyage besoin de ressources ressources additionnelles et recrutement
Risque ressources A dfinir
ncessaire avant additionnelles (CQ, AQ, adhoc, simulation des librations
libration UP1, QVM) retardes avec impact OTIF
Procdures opratoires mis jour aux

Organisation postes de travail
Risque de Rapport danomalies,
dans un contexte
confusion des vrification de nettoyage Informations et suivis rguliers auprs
de changement Risque matriser
dtergents lors des supplmentaire, retard de des oprateurs
plus favorable
nettoyages libration
lerreur Organisation fine dans les diffrentes
laveries (signaltique, )
85
Risques Causes Consquences Moyens de maitrise du risque Risques rsiduels
HSE :
La FDS du Kophanios est disponible et ne

montre pas de risques supplmentaires
par rapport au CIP 92. => Risque
Formulation Impact cologique : HSE maitris, pas
Nuisance pour
diffrente des contamination de daction
l'environnement
dtergents l'environnement 1er essai DP 279594: pas dimpact sur la supplmentaire
station dpuration mettre en place
La FDS du Kophanios est disponible et ne

montre pas de risques supplmentaires
par rapport au CIP 92. => Risque HSE maitris
Formulation
Toxicit pour Dommage pour la sant des pas daction
diffrente des
loprateur oprateurs supplmentaire
dtergents
Les EPI actuels sont adapts pour mettre en place
protger les oprateurs du Kophanios
SP3
86
Universit Bordeaux 2
U.F.R. SCIENCES PHARMACEUTIQUES
DIPLOME DETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Anne Universitaire 2013/2014
Nom : BARICAULT
Prnom : Ameline
Titre de la thse : Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas

pratique dun projet de changement dagent de nettoyage
Mots-cls : Validation Nettoyage Industrie pharmaceutique Dtergent
Rsum :
Aujourdhui le nettoyage est un point cl de la maitrise de la qualit du produit fini, donc

la conception et loptimisation des procds de nettoyage sont devenues une activit
part entire pour la fabrication des mdicaments.
Dans une premire partie, il sera dabord question de la connaissance de la

contamination pour permettre une meilleure matrise du nettoyage, en adaptant le
procd de nettoyage aux salissures liminer. Nous nous intresserons
particulirement aux agents de nettoyage utiliss pour leur action dtergente.
Ainsi, dans la deuxime partie, nous pourrons traiter de la validation de nettoyage qui
occupe une place stratgique pour assurer lefficacit et la reproductibilit du procd
de nettoyage. Nous nous intresserons aux tapes pralables raliser avant la
validation et aux tapes de validation proprement parl.
Enfin, la dernire partie sera consacre au projet de changement dagent de nettoyage

en industrie pharmaceutique. Nous mesurerons limpact de ce changement sur ltat
valid des procds de nettoyage et dtaillerons la stratgie envisage pour maitriser ce
changement.
Membres du jury :
Prsident : Mr Pierre Tchoreloff, Professeur lUniversit de Bordeaux
Membres extrieurs :
Mr Herv Deviller, Responsable Qualification/Validation/Mtrologie, Abbott Healthcare
SAS (Chtillon s/ Chalaronne)
Madame Muriel GRELLET, Responsable Qualit Fournisseur, Ceva Sant Animale

(Libourne)

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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique

: cas pratique dun projet de changement dagent de

To cite this version:

HAL Id: dumas-01110167

HAL is a multi-disciplinary open access Larchive ouverte pluridisciplinaire HAL, est

Anne 2014 N121

Thse pour lobtention du

DIPLOME DETAT de DOCTEUR EN PHARMACIE

Par Ameline BARICAULT

Ne le 03 mars 1991 Bordeaux

Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique :

Monsieur Pierre TCHORELOFF Prsident

Je jure en prsence des Matres de la Facult, des Conseillers de

A mon Prsident de Thse,

Monsieur Pierre TCHORELOFF,

A mes collgues de chez Abbott

Figure 2 : Schmatisation de l'action du dtergent sur une souillure .....................................21

Figure 3 : Mcanisme de dplacement de la souillure ...................................................................22

Figure 4 : Schmatisation du phnomne d'mulsification.........................................................22

Figure 5 : Cercle de Sinner 16 ...................................................................................................................23

Figure 6 : Choix du dtergent en fonction de la souillure 6,7 .......................................................26

Figure 7 : Schma de synthse de la conception d'une procdure de nettoyage 6 .............29

Figure 8 : Schma des tapes de qualification dun quipement 18 ..........................................43

Figure 9 : Photographie d'un couvillon 20 ........................................................................................50

Figure 10 : Cartographie du processus de gestion de projet ......................................................60

Figure 11 : Schma de la ligne de granulation avec localisation des buses de lavage

Figure 12 : Logigramme de la dmarche suivre ...........................................................................74

Tableau 3 : Grille de cotation de la solubilit aqueuse des principes actifs ..........................45

Tableau 4 : Grille de cotation de la nettoyabilit des principes actifs .....................................45

Tableau 5 : Rcapitulatif des caractristiques des diffrents produits ...................................46

Tableau 6 : Classification des principes actifs...................................................................................46

Tableau 7 : Matrice quipements-produits........................................................................................47

Tableau 8 : Avantages et inconvnients d'une mthode de groupage ....................................48

Tableau 9 : Matrice pour dfinir le critre d'acceptation .............................................................49

Tableau 11 : Cot des stratgies de revalidation .............................................................................72

ANSM : Agence Nationale de Scurit du Mdicament et des produits de sant

BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication

BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication

COT : Carbone Organique Total

CQ : Laboratoire de Contrle Qualit

DL50 : Dose Ltale mdiane

EU-GMP : BFP Europennes

FDA : Food and Drug Administration

FTE : Full-Time Equivalent, travail temps plein

HSE : Service Hygine, Scurit, Environnement

LAF : Lit dAir Fluidis

MACO : Maximum Acceptable Carry Over : contamination maximale autorise

MAJ : Mise A Jour

NEP : Nettoyage En Place des quipements

NOEL : No Observed Effect Level

OTIF : On Time In Full, livraison temps du client

ppm : Part per million

QVM : Service de Qualification/Validation/Mtrologie

URS : User Requirement Specification

Worst-case : cas le plus dfavorable, pire des cas

Face la pression conomique actuelle, les processus damlioration ont t

Ma thse aura donc comme finalit de vous prsenter un travail sur la

Dans un premier temps, je vous prsenterai les sources de contamination dans

Puis, dans un second temps, nous nous intresserons plus prcisment la

- La contamination successive : elle est rencontre quand un mme quipement

- La contamination simultane : elle peut subvenir lorsque deux produits

1.1 LES TYPES DE CONTAMINANTS

Il est possible de classer les contaminants en 3 catgories :