Projet fin d’études Master Gestion et Contrôle de Qualité en Agroalimentaire

Université Hassan Premier

Faculté des Sciences et Techniques de Settat

Projet de fin d’étude

Présenté par : MORADI ADIL

Pour l’obtention de

Master: Gestion et Contrôle de Qualité

en Agroalimentaire

Bonnes pratiques d’utilisation des réactifs

détermination de la date de péremption après ouverture

Encadré par : Dr. Nabil KHOUYA – COOPER PHARMA

Soutenu le 22 Juillet 2018 devant le jury composé de :

-   Pr Soufiane Mrini

-   Pr Hamid Bouchana
-   Pr Said Hilali
 Dédicaces
Merci Allah (mon dieu) de m'avoir donné la capacité d'écrire et de réfléchir, la
force d'y croire, la patience d'aller jusqu'au bout du rêve et le bonheur
de lever mes mains vers le ciel et de dire
" Ya Kayoum "

Je dédie ce modeste travail à celle qui m'a donné la vie, le symbole de tendresse,
qui s'est sacrifiée pour mon bonheur et ma réussite, à ma mère …
A mon père, école de mon enfance, qui a été mon ombre durant
toutes les années des études, et qui a veillé tout au long de ma vie
à m’encourager, à me donner l'aide et à me protéger.
Que dieu les garde et les protège.

A mes frères .........

A mes ami(e)s.
A tous ceux qui me sont chères.
A tous ceux qui m'aiment.
A tous ceux que j'aime.
Je dédie ce travail.
 Remerciements
En préambule à ce mémoire, je souhaite adresser mes remerciements à toutes les
personnes qui m’ont accompagné durant ces quelques années de vie, et qui ont
contribué à l’élaboration de ce mémoire.

J’adresse en premier lieu mes sentiments de profond gratitude à mon encadrant Mr

BOUCHANA Hamid professeur à la Faculté des Sciences et Techniques de Settat,
qui m’a accordé en acceptant de m’encadrer, pour votre patience, vos conseils
pertinents, votre confiance dès le départ et qui a su être présent à chaque étape de
cette aventure.

J’adresse également mes remerciements à mon parrain de stage Mr KHOUYA

NABIL Expert Manager CMC, pour votre patience, pour l’aide que vous avez
apporté pour la réalisation et la rédaction de ce mémoire.

Je tiens également à exprimer mes sincères remerciements aux membres de jury de

M’avoir honoré en acceptant de juger ce travail.
 SOMMAIRE
PARTIE I: Présentation de l'entreprise

CHAPITRE I: Présentation de l’industrie pharmaceutique «  COOPER PHARMA »

………………………………………………………………………………...2
1. la société...................................................................................................................2
2. Présentation de la direction qualité......................................................................2
2.1. Département assurance qualité.........................................................................3
2.2. Département contrôle de qualité.......................................................................3

PARTIE II: Partie bibliographique

CHAPITRE II: Bonnes pratiques d'utilisation des réactifs .………………………. 5
8
3.1. Enquêtes utilisateur.8
3.2. Enquêtes fournisseurs.8
4.
4.1. Stabilité des réactifs du laboratoire 
4.2. Impact du réactif sur la fiabilité des résultats d’analyse
4.3. Les informations données par le fournisseur sur un réactif
4.3.1. Certificat d’analyse 
4.3.2. Fiche de données de sécurité
5.
5.1. Modification des caractéristiques physicochimiques
5.2. Instabilité et décomposition violente
6.
6.1. Introduction
6.2. Principe selon ICHQ9
6.3. Processus général de gestion du risque qualité
Projet fin d’études Master Gestion et Contrôle de Qualité en Agroalimentaire

6.4. Méthodologie
6.5. Gestion de risque appliqué aux réactifs
6.5.1. Généralités
6.5.2. Risque systémique L
6.5.3. Risque réactifs R
6.5.4. Risque utilisation U
6.5.5. Facteurs de pondération de risques
6.5.6. RISQUE GLOBAL
6.5.7. Facteur de réduction D
6.5.8 Calcul de la date de péremption après ouverture………………… 28

PARTIE III: REALISATION PRATIQUE ET RESULTATS

29

CHAPITRE III: Modèle de protocole de validation de la conformité des réactifs

après ouverture……………………………………………………………………………30
CHAPITRE VI: Contrôle des pires des cas suit aux tests décrits de la
pharmacopée…………………………………………………………………………………33
1. Contrôle de triéthanolamine .....................................................................................33
1.1.Faisabilité analytique ..........................................................................................33
1.2.Densité ................................................................................................................. 34
1.3.Essai de sensibilité .............................................................................................. 34
1.4.Dosage de triéthanolamine ............................................................................... 34
1.5.Interprétation et échéances................................................................................. 35
2. Contrôle d’acide salicylique.......................................................................................36
2.1Faisabilité analytique............................................................................................36
2.2Point de fusion.......................................................................................................36
2.3Identification des ions salicylates........................................................................36
2.4Interprétation et échéances..................................................................................37
ChapitreV : Résultats et interpretation ……………………………………………………38
CONCLUSION ET PERSPECTIVES..................................................................................47
BIBLIOGRAPHIE..................................................................................................................48
Projet fin d’études Master Gestion et Contrôle de Qualité en Agroalimentaire

Avantpropos
L’industrie Pharmaceutique au Maroc occupe une place stratégique dans l’économie
nationale. 50 ans d’expérience réussie, un outil industriel performant, une technologie de
pointe, une démarche qualité, une culture multinationale, un esprit déontologique, un
encadrement et un personnel qualifié et opérationnel, un environnement idéal, une politique
axée sur le social.

L’économie mondiale est en pleine mutation, les délocalisations sont liées au quotidien
avec les fusions et les regroupements donnant au marché mondial une nouvelle configuration.
Dans cette nouvelle donnée, le secteur de l’industrie pharmaceutique occupe une place
éminente. Au Maroc, cette industrie est en pleine expansion.

En 1965, le Maroc ne comptait que 8 unités industrielles, il en comptait 25 en 1998, et en

l’an 2000 il en compte 22 sociétés pharmaceutiques de production après les fusions des géants
mondiaux. Des projets de création de nouvelles sociétés sont en cours. 22 laboratoires dont 18
laboratoires localisés dans l’agglomération de Casablanca, 3 unités de production dans la
région de Rabat et une autre dans la région d’El Jadida et d’Agadir.
Projet fin d’études Master Gestion et Contrôle de Qualité en Agroalimentaire

Abréviations
A.Q : Assurance de qualité
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
BPF : Bonnes pratiques de fabrication
BPL : Bonnes pratiques de laboratoire
C A : Critère d’acceptation
Co. A : Contrôle analytique
Cc : Concentration
CQ : Contrôle de qualité
D : facteur de réduction de la date de péremption avant ouverture
DAO : Dure de validité après ouverture
DF : Date de fabrication du réactif
DLU : Date limite d’utilisation
DLV : Date Limite de Validité (de conformité)
DO : Date d’ouverture
DR : Date de réception
Fd : Facteur de détectabilité
FDA: Food and Drug Administration
FDS : Fiche de données de sécurité
ICH : International Council for Harmonisation
GRQ: Gestion de risque qualité
Hg : Hygroscopicité
HR : Humidité relative
L : Risque systémique
Li : Risque résiduel
LCQ : Laboratoire de contrôle de qualité
MP: Matières premières
Ox : Oxydabilité
OMCL : Official Medicines Control Laboratory
Pc : Pureté chimique
pH : potentiel Hydrogène
PF : Produit fini
PIC/S : Pharmaceutical Inspection Coopération schème
Ph : Photosensibilité
q : Facteur de stabilité
Qsp: Quantité suffisante pour
SFSTP : Société Française des Sciences et Techniques Pharmaceutiques 
ST : solution titré
RG : Risque global
RB : Réactif de base
RP : Réactif préparé
R : Risque intrinsèque aux réactifs
RGc : Risque globale de la catégorie
RGr : Risque global réduit
T°C : Température en °C
Te : Teneur en eau
Th : Thermo- sensibilité
U : Risque d’utilisation
v : Facteur de pondération du risque utilisation
w : Indice de pondération du risque utilisation
Projet fin d’études Master Gestion et Contrôle de Qualité en Agroalimentaire

Liste des figures

Figure 1 :L’organigrame cooper

Figure 2: les distinctions obtenues par Cooper Pharma
Figure 3: Aperçu d’un procédé de gestion du risque qualité classique
Figure 4: Approche gestion des risques selon pic/s 2010 adaptés aux dates de péremption
aprés ouverture.
Figure 5:Approche générale de détermination du risque systémique
Figure 6: Processus cycle de vie du reactif avec identification
Figure 7 : Processus de détermination des risques résiduels et du risque global
Figure 8: Plan d’action pour laboratoire
Figure 9 : Réglette d'acceptabilité du risque global: cas du réactif stable
Figure 10: Mode de calcul de la date de péremption après ouverture
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Liste des Tableaux

Tableau 1:Tableau 1: Délai de péremption des réactifs avant leur utilisation

Tableau 2: Exemples des questions des risques primaires
Tableau 3: Classement des réactifs par catégorie et par famille
Tableau 4: Critères d'altérabilité
Tableau 5 : Risques utilisation selon les stades d’étude d’un produit
Tableau 6: Indice w pour la pondération de risque u
Tableau 7:Les pires de cas sélectionnées
Tableau 8: faisabilité analytique de triétanolamine
Tableau 9: Echéance d’analyse de triétanolamine
Tableau10 : Faisabilité analytique de l’acide salycilique 
Tableau 11: Echéance d’analyse de l’acide salycilique
Tableau 12: Classification des réactifs: solide inorganique
Tableau 13: Classification des réactifs: liquide inorganique
Tableau 14: Classification des réactifs: acide carboxylique
Tableau 15: Classification des réactifs: Solvants organique
Tableau 16: Classification des réactifs: composé organique; fonction amine
Tableau 17: Classification des réactifs: composé organique, indicateur coloré
Tableau 18 : Classification des réactifs: Autres composés organiques
 Résumé

Dans ce présent travail, nous avons réalisé la validation de la conformité des réactifs
utilisés au laboratoire après ouverture par une combinaison de la technique pire des cas et une
approche par l’analyse de risque lié à la qualité en interne conformément aux données
d’ICHQ9, en se basant sur des données de la SFSTP (Société Française des Sciences et
Techniques Pharmaceutiques) afin de prouver cette approche par des tests décrits dans la
pharmacopée européenne. Ce travail nous a amené à :

 Rédiger le plan directeur et le protocole de la validation de la conformité des

réactifs après ouverture conformément au guide de rédaction et aux procédures
internes de COOPER PHARMA
 Rassembler les données afin de faire une étude concernant les approches de
validation.
 Rédiger la documentation (fiche d’analyse et procédure opératoire standard) et
la soumettre au comité de validation pour approbation.

Mots clés: Réactif, péremption, pire des cas, analyse de risque

 Summary

In this work, we validated the reagents used in the laboratory after opening with a combination
of the worst case technique and an internal quality risk analysis approach in accordance with
ICHQ9 databased on data from STPPHARMA 2013 edition in order to prove this approach by
described tests of the European Pharmacopoeia, This work led us first of all to:

• Writes the master plan and protocol for reagent compliance validation after opening in
accordance with the COOPER PHARMA drafting guide and internal procedures
• Gather data to study validation approaches
• Write the documentation (analysis sheet and standard operating procedure) and submit it to
the validation committee for approval.

Key words: Reagent, expiry, worst case, risk analysis

‫ملخص‬

‫في هذا العمل‪ ،‬قمنا بالتحقق من صحة الكواشف المستخدمة في المختبر بعد الفتح مع مزيج من تقنية الحالة األسوأ ونهج‬
‫‪ STPPHARMA 2013‬استنادًا إلى البيانات الواردة من إصدار ‪ ICHQ9.‬تحليل مخاطر الجودة الداخلية وفقا لبيانات‬
‫‪:‬من أجل إثبات هذا النهج عن طريق االختبارات العلمية للدستور األوروبي‪ ،‬قادنا هذا العمل أوالً إلى‬

‫كتابة الخطة الرئيسية وبروتوكول التحقق من امتثال المتفاعل بعد فتح وفقا لدليل صياغة كوبر فإرما واإلجراءات ‪-‬‬
‫الداخلية‬
‫جمع البيانات لدراسة نهج التحقق من الصحة ‪-‬‬

‫كتابة اﻟﻮﺛﺎﺋﻖ (ورﻗﺔ اﻟﺘﺤﻠﻴﻞ وإﺟﺮاء اﻟﺘﺸﻐﻴﻞ اﻟﻘﻴﺎﺳﻲ) وأرﺳﻠﻬﺎ إﻟﻰ ﻟﺠﻨﺔ اﻟﺘﺤﻘﻖ ﻟﻠﻤﺼﺎدﻗﺔ ﻋﻠﻴﻬﺎ ‪-‬‬

‫الكلمات الرئيسية‪ :‬المتفاعل‪ ،‬انتهاء الصالحية‪ ،‬أسوأ الحاالت‪ ،‬تحليل المخاطر‬

 INTRODUCTION GENERALE

Depuis le simple comprimé d’aspirine, jusqu’au traitement moderne de certains cancers par
des anticorps monoclonaux, les médicaments qui sont utilisés aujourd’hui sont très efficaces et
d’une excellente qualité. Les analyses réalisées sur les médicaments sont basées sur des méthodes
physico-chimiques dont les principes ont été souvent découverts depuis 2 à 3 siècles.

Dans l’industrie pharmaceutique, la qualité est primordiale dans toute la chaine de

production, dans les différentes étapes de contrôle de la matière première au produit fini, ceci pose le
cadre et confirme l'importance d'une bonne évaluation de la péremption des réactifs afin de garantir
une analyse exempte de variabilité engendrée par les dits réactifs. Ceci sous-entend établir une
péremption avant mais aussi après ouverture du flacon si l'on considère que l'environnement peut
influencer la stabilité des réactifs.
Les textes règlementaires imposent aux laboratoires de s’assurer que les réactifs qui affectent
la qualité des essais ne doivent être utilisés qu’après avoir été contrôlés et jugés conformes aux
exigences spécifiées dans les méthodes d’essais. Mais dans la pratique, aucun guide officiel n’est
venu apporter de solutions pratiques pour la mise en application de ces textes.
Les analyses de laboratoire nécessitent de nombreuses précautions pour maitriser les
différents facteurs pouvant conduire à des résultats fiables. L’utilisation de réactifs, solvants ou
solutions titrées détériorés ou expirés peut affecter la validité des méthodes analytiques ou conduire
à des résultats erronés.
Garantir une péremption après ouverture a priori de sans connaitre les conditions réelles de
stockage ou d’utilisation au laboratoire est une promesse qu’aucun fournisseur de réactif ne peut
tenir. C’est pourquoi les fournisseurs n’indiquent, en général que les péremptions avant ouverture.
Comment les laboratoires peuvent- ils garantir l’intégrité des réactifs après ouverture ?
Peut-on réellement la déterminer ? Quels outils sont à disposition ?
Afin d’apporter une contribution à la réponse à ce sujet et devant la complexité de la
problématique et le nombre des réactifs mis à disposition dans les laboratoires, la méthodologie, par
gestion du risque selon l’ICH Q9 décrite dans le texte du PIC PS/INF 1/2010 ainsi que dans la
publication de la commission SFSTP (A. Guilbert, 2013) a paru approprié. Cette approche
pragmatique et itérative est détaillée dans notre étude pour déterminer une date de péremption après
ouverture des réactifs commerciaux.
Notre travail se propose d’étudier cette problématique en appliquant une démarche pour
établir un facteur de réduction D de cette durée.

1
 PARTIE I: Partie bibliographique
CHAPITRE I : Présentation de l’industrie pharmaceutique «  COOPER
PHARMA »
1. La Société
Cooper Pharma, société industrielle pharmaceutique anonyme, internationale crée en 1933
sous le nom de Cooper Maroc. Elle a pour vocation initiale, la distribution au Maroc, de
médicaments importés de différents laboratoires internationaux.
Mise en exploitation en 1980, Cooper Pharma est devenue fabricant et distributeur de médicaments,
et acquis une expertise dans la production pharmaceutique, aux côtés des leaders mondiaux du
secteur. Elle a su mettre à la disposition des professionnels de la santé et des patients de plusieurs
pays, des spécialités pharmaceutiques répondant aux normes internationales de qualité. (Figure 1)

Figure 1 : L’organigramme de Cooper Pharma

L’industrie Cooper Pharma :
 Met à la disposition du public, tous types des médicaments classiques et innovants, de qualité
conforme aux normes européennes « BPF », répondant à leurs dossiers d’autorisation de
mise sur le marché (AMM), et produits dans un site pharmaceutique reconnu et certifié.
 Fournit aux partenaires, pharmacies, hôpitaux, cliniques et administrations publiques, dans
un court délai, les produits fabriqués et leur garantir leurs disponibilités.

2. Présentation de la direction qualité :

La direction qualité, chapeautée par un pharmacien directeur Qualité, a en charge deux départements
distincts :
 Département Assurance qualité
 Département de contrôle qualité

2
 2.1. Département Assurance Qualité
L’assurance de la qualité des médicaments regroupe toutes les mesures prises pour garantir la
conformité du médicament efficace, de bonne qualité et acceptable pour le patient (depuis l’étape de
sa mise au point jusqu’à son utilisation par le patient).
2.2. Département contrôle qualité
Le contrôle qualité participe à toutes les décisions qui peuvent concerner la qualité du produit, il est
indépendant de la production.
Ses principales activités sont:
 Le contrôle des appareils de mesure du laboratoire,
 Le contrôle en cours de production,
 Le contrôle des produits finis par rapport aux spécifications,
 La stabilité des produits,
 La conformité des matières premières, des produits finis et des articles de conditionnement.
Les laboratoires
 Laboratoire Physico-chimique
Ce laboratoire analyse les MP, produits en cours et PF par le biais des méthodes physico-chimiques
en suivant la monographie de chaque MP décrite dans la pharmacopée européenne et des dossiers
d'AMM,
 Laboratoire Microbiologique
Ce laboratoire a comme mission d’effectuer plusieurs types de contrôles microbiologiques des
produits finis.
COOPER MAROC regroupe des activités pharmaceutiques, qui sont commercialisées,
exclusivement en pharmacie et parapharmacie, ces activités sont connues à travers des marques
telles que : PULMOFLUIDE, BRUFEN, RHINOFEBRAL.
Cooper Pharma est une industrie à statut pharmaceutique, dont le système qualité répond aux
référentiels pharmaceutiques (BPF, BPL), de ce fait les certifications font une partie intégrante de la
vision stratégique de l’entreprise. Durant sa carrière dans le domaine pharmaceutique, Cooper
Pharma a obtenu les distinctions suivantes: (Figure : 2)

3
La certification BPF par le Ministère marocain de la Santé, certificat renouvelé
régulièrement.

Le prix de la Qualité décerné par le Ministère du Commerce et de lʼIndustrie en

2000.

La certification AFSSAPS décerné par l’agence Française pour la Sécurité

Sanitaire des Produits de Santé en 2008.

La certification ISO 9001 version 2000 pour le Système de Management de la

Qualité, en
2003, renouvelée en 2006.

La certification ISO 9002 pour le Système d'Assurance Qualité de l'usine de Tit

Mellil obtenue en 1999.

Certification Saudi FDA.

Figure 2 : les distinctions obtenues par Cooper Pharma

Toutes ces certifications sont pour Cooper Pharma, la reconnaissance de la conformité aux normes
internationales les plus exigeantes, de plus elles représentent une opportunité, pour servir les
marchés les plus régulés du monde.

4
 PARTIE II: Partie bibliographique
CHAPITRE II: Bonnes pratiques d’utilisation des réactifs, solutions titrées et solvants.
1. Définitions
Réactifs 
Tout produit ou mélange de produit utilisé tel quel ou en solution ou obtenu par préparation
extemporanée ou non, intervenant dans la réalisation d’un test ou l’obtention d’un résultat d’analyse.
On peut distinguer par exemple :
* Les réactifs solides ou liquides.
*Les solutions tampons
*les solutions titrées
*Les indicateurs colorés
*Les solutions pour essais limites
*Les phases mobiles de chromatographie
*Les milieux de test de dissolution
*Les solutions de référence
Réactif à usage multiple  :
Un réactif à usage multiple est un réactif acheté ou préparé par le personnel du laboratoire, et destiné
à être utilisé plusieurs fois pendant une période déterminée.
Pour le réactif à usage multiple préparé en interne, les données relatives à la préparation sont
enregistrées dans le cahier des réactifs préparés.
Exemples: * Réactif acheté : Acide sulfurique
* Réactif préparé : Acide sulfurique dilué R
Réactif à usage unique
Un réactif à usage unique est un réactif acheté ou préparé extemporanément, pour un usage
immédiat et une analyse donnée. La préparation de ce réactif est reportée dans les cahiers des
analystes lors de l'analyse. Après usage, le réactif doit être jeté.
Exemples:* Réactif acheté à usage unique: Pic B7
* Réactif préparé à usage unique: NaOH 0.01N
Solution de référence
Une solution de référence (témoin ou étalon) est une solution achetée ou préparée contenant une
quantité connue d’une substance de référence dans un solvant.
Solutions titrées
Une solution titrée est une solution achetée ou préparée et étalonnée par le personnel du laboratoire.

5
Phase mobile de chromatographie
Une phase mobile peut être constituée d’un tampon, d’un solvant, ou d’un mélange dans des
proportions déterminées de ces deux éléments.
Dégradation
S’entendent comme l’ensemble des paramètres liés à des problèmes microbiologiques ou
physicochimiques susceptibles de provoquer un dommage pour la santé ou une diminution de
l’efficacité lorsque cette dernière peut affecter la santé humaine par des résultats d’analyse des
médicaments non fiable.
Date de Péremption
Les réactifs pour lesquels une date de péremption est attribuée ont une date de péremption imprimée
sur leur étiquette ainsi que sur le certificat d'analyse. Cette date définit le délai durant lequel le
réactif est considéré comme conforme aux spécifications établies s'il est stocké selon les conditions
définies par la FDS (Fiche de Données de Sécurité). Les réactifs ne doivent pas être utilisés après
cette date.

2. Cadre règlementaire et normatif : [8]

Les laboratoires devraient posséder une politique de choix des fournisseurs ainsi que des procédures
pour l’achat, la réception et le stockage des réactifs de laboratoire.
En dépit des exigences réglementaires imposant une gestion des péremptions pour les réactifs de
laboratoire, aucun guide officiel n’apporte de solutions pratiques pour déterminer une péremption
après ouverture.
Europe [13]
 Bonnes pratiques de fabrication BPF, partie I, 6.20
La date de péremption des réactifs instables et des milieux de culture doit être indiquée sur
étiquette, de même que les conditions particulières de conservation. De plus, pour les solutions
Titrées, la dernière date de titrage et le titre en cours doivent être indiqués.
 BPF partie I, 6.21
Si nécessaire, la date de réception des produits utilisés pour les analyses (par exemple : les réactifs et
les substances de référence) doit être indiquée sur le récipient. Les instructions pour l'utilisation et la
conservation doivent être respectées. Dans certains cas, Il peut s’avérer nécessaire d’effectuer une
identification et/ou d'autres contrôles des réactifs lors de leur réception ou avant leur emploi.
 BPF partie I 6.60
Les enregistrements du laboratoire de contrôle doivent contenir les données ou la référence de la
préparation et du contrôle des substances de référence, des réactifs et des solutions de référence.

6
 Pharmacopée européenne, 9 Éditions[1]
 Chapitre 2.2.1: Limpidité et degré d'opalescence des liquides. Exemple : Conservation de
l'étalon d’opalescence. 24 h au plus.
 Chapitre 2.2.2 : Degré de coloration des liquides. Conservation des solutions témoins : pour
le procédé I. à l'abri de la lumière en tubes à essai scellés ; pour le précédé II, utilisation
extemporanée
 Chapitre 4.1 : réactifs, solutions étalons et solutions tampon. Les réactifs et solutions de
réactifs doivent être conservés en récipients bien fermés. L’étiquetage doit être conforme aux
prescriptions générales.
 Chapitre 2.2.2 : Degré de coloration des liquides. Conservation des solutions témoins : pour le
procédé I. à l'abri de la lumière en tubes à essai scellés ; pour le procédé II, utilisation
extemporanées.
 Chapitre 4.1.1 : Réactifs. Exemples :
- acétique (acide) anhydre (1000300) : conservation à l'abri de la lumière.
- solution de sulfure de sodium R1(1083902) : 3 mois.

Cadre normatif [8]

La réglementation décrite ci-dessous est utilisée entre autres, par les fournisseurs de réactifs, l'EDQM
et les OMCL (Official Medicines Control Laboratory) et les laboratoires.
- NF EN ISOICEI 17025 : Exigences générales concernant la compétence des laboratoires
d'étalonnages et d’essais,
 4.6.1. Le laboratoire doit avoir une politique et une (des) procédure(s) pour la sélection et
l’achat des services et fournitures qu'il utilise et qui ont des incidences sur la qualité des
essais et/ou des étalonnages. Il convient de prévoir des procédures pour les achats, la
réception et le stockage des réactifs et produits consommables de laboratoires correspondant
aux essais et étalonnages.
 4.6.2. Le laboratoire doit assurer que les fournitures, réactifs et produits consommables
achetés qui affectent la qualité des essais et/ou étalonnages ne soit utilisés qu’après avoir été
contrôlés ou vérifiés comme étant conformes aux spécifications standards ou aux exigences
définies dans les méthodes relatives aux essais et/ou étalonnages concernés. Ces services et
fournitures utilisés doivent être conformes à des exigences spécifiés. Des enregistrements des
dispositions prises pour en vérifier la conformité doivent être conservés.

7
  4.6.4. Le laboratoire doit évaluer les fournisseurs de produits consommables, fournitures et
services critiques qui affectent la qualité des essais et des étalonnages et conserver des traces
écrites de ces évaluations et établir une liste de ceux qui ont été approuvés.

3. Bilan des enquêtes (SFSTP 2012)  [8]

3.1. Enquêtes utilisateurs

Afin de constituer une base de réflexion et d’appréhender les difficultés majeures rencontrées au
sein des laboratoires, une démarche de consultation a initiative auprès d'une soixantaine industriels
et a identifié plusieurs critères à évaluer à partir d'un questionnaire proposant une classification des
réactifs par :
- famille chimique (acides, bases, etc.),
- provenance (commerciale ou préparations laboratoire)
- gestion des péremptions (réalisation de retenus). Nombre de réanalyses, gestion des solutions
titrées. Etc.).
II ressort de l’enquête que :
-L'ensemble des réactifs qu’ils soient commerciaux ou préparés au laboratoire, font généralement
l’objet d’une gestion en termes de date(s) de péremption et que celle-ci est ‘procéduré ‘
a) avant ouverture :
- la péremption donnée par le fournisseur est appliquée telle quelle,
- en l'absence de péremption fournisseur : la péremption la plus longue observée est de 6 ans. La
plus évoquée 1 à 3 ans.
b) après ouverture :
-la péremption attribuée majoritairement est de 1 an pour les réactifs liquides et de 3 ans pour les
réactifs solides sans justification.
- 20 % des utilisateurs n'ont pas de gestion des dates de péremption.
- la péremption des gaz est rarement gérée.
- les produits sensibles peuvent avoir des péremptions spécifiques propres à l'utilisation dans le
laboratoire.
3.2. Enquêtes fournisseurs
L’enquête a été réalisée auprès de cinq fournisseurs représentatifs du marché des réactifs et montre
que :
- la date de péremption des réactifs est en général indiquée sur le certificat ou le bulletin d'analyse
du lot concerné.

8
 - pour la plupart des fournisseurs, elle apparaît également (sur Étiquette du contenant, cette date
s'entend pour un produit conservé dans des conditions définies (indiquées dans les FDS), et garantit
les spécifications du produit uniquement avant ouverture,
- cette date s'exprime de différentes façons : date de garantie commerciale, date de retest, date
d'expiration, date de péremption, etc.
Les résultats du questionnaire envoyé aux fournisseurs permettent d'obtenir un tableau des délais
moyens avant ouverture (tableau 1).
Tableau 1: Délai de péremption des réactifs avant leur utilisation

Famille Délai de péremption

-Acide et Base 2 à 6 ans
-Minéraux solides 6 ans
-Solvants 6 ans
-Solvants spéciaux 3 ans
-Organiques 5 à 7 ans
- Eau 18 à 24 mois
-Tampon, Solutions titrées 1 à 3 ans
L’enquête met également en évidence que les dates proposés avant ouverture sont hétérogènes et
résultent d’une démarche individuelle propre à chaque fournisseur.
Ces dates sont définies sur la base :
- d'études de stabilité.
- Etudes en temps réel (analyses et réanalyses),
-des historiques des fournisseurs.
- du type de conditionnement
- de pratiques commerciales (gestion du stock).
-et de l’instabilité des produits.
Enfin pour un même réactif les spécifications peuvent être différentes. Suivant les fournisseurs pour
une utilisation identique annoncée.
4. Validation des dates de péremption des réactifs après leur première utilisation [10]
4.1. Stabilité des réactifs du laboratoire.
Faut-il faire une étude de stabilité pour tous les réactifs du laboratoire ?

La FDA affine cependant un peu cette notion et légitime une étude documentaire et argumentée
comme base d'évaluation des péremptions. Elle précise que :

9
 - Une évaluation est attendue pour les réactifs achetés sans dates de péremption fournisseur
consistant par exemple en une revue de la littérature concernant ce réactif ou la famille à laquelle il
appartient, afin de déterminer une date d'expiration adaptée.

- Dans le cas de solution préparée au laboratoire (phase mobile...) le même type d'évaluation est
demandé.

- Cependant une étude de stabilité est requise dans le cas de solution préparée au laboratoire et
servant à une analyse quantitative.

4.2. Impact du réactif sur la fiabilité des résultats d’analyse [11]

Dans les secteurs pharmaceutiques et apparentés (chimie, phytosanitaire, cosmétique,…), de

nombreuses décisions s’appuient sur des résultats issus des laboratoires d’analyse et de contrôle. Du
fait d’un renforcement continu des exigences de la réglementation et de référentielles qualités (BPx,
ISO17025,…) au cours de ces dix dernières années, les laboratoires doivent être en mesure de
garantir la maîtrise de la qualité de leurs résultats analytiques et de leur fiabilité.

Cette maîtrise repose sur différents aspects : la traçabilité, des aspects statistiques (les éléments
de validation, l’incertitude de mesure, l’intervalle de confiance), la maîtrise des méthodologies
d’analyse, le traitement et le report des résultats ainsi que sur la qualité des réactifs utilisés.

4.3. Les informations données par le fournisseur sur un réactif [11]

L’utilisateur devra s’assurer que les réactifs ne proviennent que d’un fournisseur agrée. Le
fournisseur devra fournir des justifications de toute forme d’agrément. Lorsqu’il n’existe pas de
régime d’agrément national, l’utilisateur veillera à obtenir du fournisseur un certificat d’analyse
attestant que le réactif est bien conforme à la description donnée par l’étiquette.

Il incombera à l’utilisateur de s’assurer, par des dispositions prises avec le fournisseur, que
toutes les étiquettes apposées sur les réactifs sont suffisamment détaillées pour répondre aux
conditions spécifiquement requises par les BPL (Bonnes pratiques de Laboratoire).
4.3.1. Certificat d’analyse

Les certificats présentés par les fournisseurs doivent comporter des renseignements sur
l’identité, la pureté et la stabilité (dans des conditions spécifiées, si nécessaire) et toutes autres
caractéristiques permettant de définir chaque lot de manière appropriée. Dans les certificats

10
 d’analyses, le fournisseur doit fournir des informations sur les méthodes d’analyse et doit être
prêt à faire la preuve que des mesures nationales ou internationales de contrôle qualité ont été
respectées.
a) Date recommandée de retest

Le certificat d’analyse des produits soumis au programme de retest fait apparaître une date de
libération par le contrôle qualité ainsi qu’une date recommandée de retest. Cette date définit la
période durant laquelle le lot est considéré comme restant conforme aux spécifications établies s'il
est stocké selon les conditions définies par le fournisseur. La période de retest est déterminée sur la
base des données internes disponibles et de l'historique du produit ou d'un produit similaire. La date
recommandée de retest pour un lot spécifique peut être prorogée sous réserve d’un nouveau contrôle
qualité du lot attestant de la conformité aux spécifications d’origine. En cas de prorogation, une
nouvelle date de libération en contrôle qualité ainsi qu’une date recommandée de retest sont
mentionnées sur la version réactualisée du certificat d’analyse. La date de libération d’un lot par le
contrôle qualité correspond à la date à laquelle les données analytiques spécifiques à ce lot ont été
vérifiées et trouvées conformes au descriptif du produit et à ses spécifications.
b) La date de libération du lot

D’une manière générale, les réactifs ne portent pas la date de libération. On peut cependant se
référer à la date de libération du lot sur les certificats d’analyse. La libération du lot est l’étape à
l’issue de laquelle les données analytiques spécifiques au lot ont été vérifiées et certifiées
conformes au descriptif du produit et à ses spécifications par le contrôle qualité du fournisseur.
c) Date de péremption

Les produits pour lesquels une date de péremption est attribuée ont une date de péremption
imprimée sur leur étiquette ainsi que sur le certificat d'analyse. Cette date définit le délai durant
lequel le lot est considéré comme conforme aux spécifications établies. Cette date :

 S’entend pour un produit conservé dans des conditions de stockage, indiquées dans les FDS.

 Correspond à garantir des spécifications du produit uniquement avant ouverture.

d) Date de fabrication

La date de fabrication est celle à laquelle le réactif devient le produit fini tel qu'il est décrit.

11
 4.3.2. Fiche de données de sécurité [4]

La fiche des données de sécurité (FDS) est un document récapitulatif qui réunit les
renseignements relatifs aux dangers que pose un produit ainsi que des conseils concernant les
mesures de précaution à prendre pour assurer sa sécurité. Les FDS sont habituellement rédigées par
le fabricant ou le fournisseur d'un produit.
Dans certaines circonstances, un employeur peut être tenu de préparer une FDS, p. ex. lorsque le
produit est fabriqué et utilisé exclusivement sur un lieu de travail dont il est responsable.
La FDS doit contenir seize sections donnant des informations sur le produit, les dangers
potentiels, les mesures à prendre en cas d’incidents ou pour éviter ces derniers. Il s’agit en outre
d’indiquer les dispositions légales applicables (p. ex. classification).

→ Identification de la substance ou de la préparation et de l’entreprise.

→ Identification des dangers.
→ Composition / Informations sur les composants.
→ Premiers secours.
→ Mesures de lutte contre l’incendie.
→ Mesures en cas de dispersion accidentelle.
→ Manipulation et stockage.
→ Contrôle de l’exposition et protection individuelle.
→ Propriétés physicochimiques.
→ Stabilité et réactivité.
→ Informations toxicologiques.
→ Informations écologiques.
→ Informations relatives à l’élimination.
→ Informations relatives’ au transport.
→ Informations règlementaires.
→ Autres informations

5. Les facteurs influant la stabilité des réactifs : [9]

Au cours du temps, des produits de dégradation, d’oxydation ou issus de la réactivité des
composants entre eux, peuvent apparaître en fonction de la stabilité et du mode de stockage ou
d’utilisation. Outre les caractéristiques intrinsèques du réactif, ces phénomènes sont dépendants de
facteurs extérieurs tels que la température, la lumière, l’humidité, les contaminations et le contact
répété avec l’air.

12
 5.1. Modification des caractéristiques physicochimiques

Les phénomènes de décomposition peuvent modifier la réactivité de certains produits chimiques.

L’hypochlorite de sodium, par exemple, se décompose à température ambiante ; la stabilité de la
solution diminue sous l’action de la chaleur, de la lumière et en présence d’impuretés. Le peroxyde
d’hydrogène, lui, se décompose à température ambiante en eau et en oxygène.
D’autres composés, quant à eux, ne présenteront plus les mêmes caractéristiques
physicochimiques. Certains esters s’hydrolysent spontanément et conduisent à des mélanges
acide/alcool. C’est le cas de l’adipate de bis (2-éthylhexyle) (ou DEHA) qui se décompose au cours
du temps en acide adipique et en 2-éthylhexanol. Dans cet exemple les produits de décomposition
sont peu dangereux, mais de nombreuses substances peuvent produire des composés plus réactifs
et/ou toxiques. L’acétonitrile, par exemple, réagit lentement avec l’eau en dégageant de
l’ammoniaque et du cyanure d’hydrogène.

5.2. Instabilité et décomposition violente

Certaines substances, par exemple les peroxydes organiques et inorganiques, possèdent des
propriétés intrinsèques qui les rendent instables à l’utilisation. Leurs dangers sont bien reconnus et
font l’objet de nombreux ouvrages. En effet, de par leur pouvoir oxydant et leur exceptionnelle
réactivité, les peroxydes organiques et inorganiques sont largement utilisés dans les laboratoires. La
présence d’une structure bivalente O-O au sein de la molécule, dont la liaison est relativement
faible, est à l’origine de leur tendance à la décomposition spontanée. Cette décomposition souvent
violente peut être initiée par la chaleur, des chocs mécaniques ou des frictions, en particulier en
présence de certains catalyseurs et promoteurs.

Par ailleurs, de nombreux solvants (éther diéthylique, tetrahydrofurane…), mais aussi certains
métaux alcalins (potassium, amidure de sodium…) et les amides couramment utilisés en laboratoire,
peuvent former des peroxydes à la suite d’une oxydation relativement lente en présence d’oxygène
atmosphérique, catalysée par la lumière ou une impureté. La plupart des composés per-oxydables
sont vendus additionnés d’inhibiteurs tels que l’hydroquinone, le tert-butyl catéchol ou l’hydroxy
toluène butyle. Les inhibiteurs préviennent la formation de peroxyde par réaction radicalaire avec
les radicaux peroxydes formés. Mais certaines manipulations comme la distillation ou la
conservation pendant une longue période des substances per-oxydables peuvent occasionner
l’appauvrissement ou la disparition des inhibiteurs et rendre de nouveau possibles les phénomènes
de peroxydation.

13
 De même, de nombreux composés sont vendus sous une forme stable avec l’addition d’un
solvant. Ces composés peuvent devenir sensibles au choc et aux frictions une fois le solvant
évaporé. C’est le cas des composés aromatiques substitués de plusieurs groupements nitro. Par
exemple, l’acide picrique à 40 % dans l’eau présente un danger d’inflammabilité, tandis que pur, il
est extrêmement réactif et par conséquence explosif.
En ce qui concerne les produits stables, des phénomènes d’évaporation peuvent modifier
substantiellement les concentrations initiales, sans perte de réactivité ou d’efficacité.

6. Analyse de risque: [8]

6.1.  Introduction

14
 Les principes de la gestion du risque sont utilisés efficacement dans de nombreux domaines des
affaires et de l’administration, tels que la finance, les assurances, la santé au travail, la santé
publique, la pharmacovigilance et par les autorités compétentes. Bien qu’il existe quelques
exemples de l’utilisation de la gestion du risque qualité dans l’industrie pharmaceutique, ils sont
limités et ne sont pas représentatifs des possibilités offertes par la gestion du risque qualité. En
outre, l’importance des systèmes qualité est reconnue dans l’industrie pharmaceutique et il devient
manifeste que la gestion du risque qualité est une composante importante d’un système qualité
efficace.
Il est couramment admis que le risque se définit comme la combinaison de la probabilité
d’apparition d’un dommage et de sa gravité. Cependant, il est difficile de développer pour
l’application de la gestion du risque qualité, une approche commune aux différentes parties
prenantes dans la mesure où la perception du dommage potentiel, de sa probabilité d’apparition et
de sa gravité peut être différente.
En ce qui concerne les produits pharmaceutiques, bien que la diversité des parties prenantes soit
large, puisqu’elle comprend les patients, les professionnels de santé, ainsi que les autorités
politiques et l’industrie, la priorité est donnée à la gestion du risque qualité limitée à la protection du
patient.

6.2.  Principe selon ICHQ9

Les deux grands principes de la gestion du risque qualité sont :

- L’évaluation du risque qualité doit reposer sur la connaissance scientifique et, au final, est
étroitement liée à la protection des patients, et
- Le degré d’effort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque
qualité doit être proportionné au niveau de risque considéré.

6.3. Processus général de gestion du risque qualité

La gestion du risque qualité est un processus systématique d’évaluation, de maîtrise, de
communication et d’examen des risques qualité du médicament tout au long du cycle de vie du
produit. Un modèle de gestion du risque qualité est schématisé dans le diagramme (figure 3).
D’autres modèles peuvent être utilisés. L’accent mis sur chaque étape du diagramme peut varier
d’un cas à un autre, mais un processus robuste prendra en compte l’ensemble des étapes avec un
niveau de détail adapté au risque considéré.

15
 Figure 3 : Aperçu d’un procédé de gestion du risque qualité classique
Les étapes de décision ne figurent pas dans le diagramme précédent parce qu’elles peuvent
intervenir à tout moment du procédé. Ces décisions peuvent amener à revenir à l’étape précédente et
à collecter des informations complémentaires, à ajuster le modèle utilisé ou même à clore le procédé
de gestion du risque.
Remarque : la mention « inacceptable » dans le diagramme ne fait pas seulement référence à des
exigences législatives ou réglementaires, mais aussi à la nécessité de revenir sur l’étape d’évaluation
du risque.
6.4. Méthodologie
La gestion du risque qualité s’appuie sur une approche scientifique et pratique de la prise de
décision.
Elle utilise des méthodes documentées, exhaustives et reproductibles pour réaliser les étapes du
processus de gestion du risque qualité sur la base des connaissances actuelles portant sur
l'évaluation de la probabilité de survenue de la gravité et, parfois, de la détectabilité du risque.

Habituellement, les risques en matière de qualité sont évalués et maîtrisés par des moyens divers
et informels (procédures empiriques et/ou internes) reposant, par exemple, sur la compilation

16
d’observations, d'analyses de tendances et d’autres informations. De telles approches fournissent des
informations utiles qui peuvent étayer des domaines comme le traitement des réclamations, la
gestion des défauts de qualité, des dérives et l’affectation de ressources.
En outre, l’industrie pharmaceutique et les autorités compétentes peuvent évaluer et maîtriser le
risque à l’aide d’outils de gestion du risque reconnus et/ou de procédures internes (par exemple,
procédures opérationnelles). La liste non exhaustive ci-dessous récapitule certains de ces outils (des
informations supplémentaires figurent en annexe 1 et au paragraphe 8) :

- Méthodes de base pour faciliter la gestion du risque (diagrammes, formulaires de vérification,

etc.) ;
- Analyse des modes de défaillance et de leurs effets - AMDE (Failure Mode Effects Analysis
FMEA) ;
-Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité - AMDEC (Failure Mode,
Effects and Criticality Analysis – FMECA) ;

- Arbre des défaillances (Fault Tree Analysis – FTA) ;

- Analyse des risques et maîtrise des points critiques (Hazard Analysis and Critical Control
Points - HACCP) ;
- Analyse de risques et d'opérabilité (Hazard Operability Analysis - HAZOP) ;

- Analyse préliminaire des risques (Preliminary Hazard Analysis - PHA) ;

- Classement et filtration des risques (« risk ranking and filtering ») ;

- Outils statistiques complémentaires (« supporting statistical tools »).

Il peut être approprié d’adapter ces outils pour les utiliser dans certains domaines liés à la qualité des
substances actives et des médicaments. Les méthodes de gestion du risque qualité et les outils
statistiques peuvent être combinés (par exemple, évaluation du risque par probabilités).
Une utilisation combinée d’outils facilite l’application des principes de gestion du risque qualité.
Le degré de rigueur et de formalisme de la gestion du risque qualité doit refléter l'état des
connaissances et être proportionné à la complexité et/ou la criticité du problème à résoudre.
6.5. Gestion de risque appliqué aux réactifs: [8]
6.5.1 Généralités

17
 L’analyse de risque repose sur les recommandations internationales du référentiel ICHQ9
prolongées par l'exemple donné par le PIC/S dans sa note références PS/INF 01/2010 sur la figure4 :

Figure 4: Approche gestion des risques selon PIC/S 2010 adaptées aux dates péremption après
ouverture
L'approche globale nécessite de se concentrer sur le réactif en tant qu’entité chimique. D’étudier son
environnement laboratoire et son utilisation, dans la perspective d’appréhender le risque global de sa
perte d’intégrité. Ces trois volets se détaillent en :

-un risque systémique (L) risque inhérent au laboratoire et à l'environnement d'utilisation du

réactif,

18
 - un risque réactif R : un risque intrinsèque lie à la nature et aux propriétés physico-chimiques
du réactif,
- un risque utilisation (U) : ce risque est à établir pour chaque laboratoire.
Ces trois composantes se conjuguent entre elles et permettent de quantifier le risque global (RG)
avec pour chacune des pondérations définies comme:
- q : l'altérabilité dans le temps du réactif
- v : connaissance de la méthode
-w : l'indice de connaissance de l'influence de l'altérabilité du réactif dans la méthode.

6.5.2 Risque systémique L

La méthodologie de gestion du risque de perte d’intégrité du réactif devra être systémique. Elle
relèvera d’une démarche prenant en compte le processus global de gestion d'un réactif au sein d'un
laboratoire, du fournisseur au client, dans toutes ses étapes de fabrication, transport, stockage,
jusqu’à la mise en œuvre. Le risque systémique peut être rendu acceptable par l'application de
bonnes pratiques de laboratoire. La méthodologie est propre à chaque laboratoire et il est
souhaitable qu'elle résulte d’une concertation au sein d’une équipe pluridisciplinaire d’utilisateur, de
responsables assurance qualité et de spécialistes de la chimie. Il est à la charge du groupe de travail
de déterminer ses propres risques résiduels.

Des fiches de risque établies selon la proposition de méthodologie du PIC/S et le processus

général indiqués dans la figure 4 peuvent être utilisées.

La figure 5 détaille les étapes pour la détermination du risque systémique d'un laboratoire.
A chaque étape les risques primaires Li sont calculés selon la formule : Li = ∑S x F

19
 Avec S et F une sévérité et une fréquence applique à chaque danger.

Figure 5 : Approche général de détermination de risque systémique

Qui Quoi Danger risques primaires

Perte Défaillance du
Fournisseur Fabrication d’intégrité du Fournisseur
des réactifs réactif avant
ouverture
Commande

Transport
Non-respect des
Réception Conditions de
stockage
recommandées 
Stockage
Perte d’intégrité
du réactif après
ouverture
Laboratoire Contamination
Mise en Dégradation
œuvre

Figure 6: Processus cycle de vie du réactif avec identification

Les déférents risques sur la qualité du réactif

1-Défaillance du fournisseur: risque de perte d’intégrité de réactif avant ouverture
- Certification ISO 9001
- Cahier des charges pour l’achat des m matières premières.
- Contrôle à réception de matières premières, emballage, etc… Existence de mode
opératoire production.
- Etiquetage des réactifs (conditions de conservation, péremption).
- Gestion des connaissances pour détermination péremption

20
 (Stabilité, réanalyse, historique, littérature).
- Contrôle qualité (analytique, dossier de lot, conformité).
- Emission du certificat d’analyse fournisseur.

2- Défaillance du fournisseur lors du transport: risque de perte d’intégrité avant ouverture.

- Règlementation transport.
- Cahier des charges
- Traçabilité (T°C, trajet, délai).
- Audit transport et site de stockage intermédiaire.
- Suivi reclamations client.

3-Non-respect des conditions fournisseur (T°C, HR, lumière, ventilation) : risque de perte
intégrité du réactif avant et/ou après ouverture.
- Gestion du stock.
- Date de péremption avant ouverture (BPF).
S peut prendre des valeurs suivantes :
- 0 : non géré explicitement ou implicitement par le cadre réglementaire applicable.
- 1 : pris en compte par le cadre réglementaire mais sans impact sur le produit fabrique,
- 2 : impact possible sur le produit fabrique mais sans risque pour l’utilisateur final.
- 3 : impact possible sur le produit fabrique avec risque pour l'utilisateur final.
F peut prendre des valeurs suivantes :
- 0 : Evénement intervenant à une fréquence inférieure à 10’6
- 1 : Evénement accidentel- occurrence exceptionnel
- 2 : Evénement courant mais no systématique.
- 3 : Evénement systématique constate à chaque lots ou presque.
Les niveaux d’acceptabilité de ces risques primaires sont définis dans le tableau 2.
Tableau 2 : niveaux d’acceptabilité des risques primaires

Niveau Acceptabilité
0<Li<3 Acceptable
3 ⩽Li<5 Conditionne à Fd
Li ⩾5 Non acceptable

21
 A ce risque primaire Li est associé un facteur de détectabilité Fd non directement inclus dans le
calcul qui participe à la décision d'acceptation du risque.
Fd prend les niveaux suivants :
- 4 : non détectable,
- 3 : absence de système de détection mais la détection est possible par hasard.
- 2 : présence d'un système de détection isolé mais non considéré fiable à 100 %,
- 1 : systèmes de détection multiples indépendants ou isolés mais considérés fiables à 100 %.
Il est convenu qu'un risque primaire est acceptable en l'état s'il est faible ou s'il est modéré et que
la détection est certaine.
Un risque modéré sans détection certaine ou un risque élève nécessite la mise en place de
mesures d’atténuation. Ces mesures permettent alors de réduire S et F et de calculer le risque
résiduel, ce risque résiduel permet ensuite de quantifier le risque systémique L global qui peut être
constant pour un laboratoire donné :
L=1+ (

Ce risque doit cependant être réévalué périodiquement.

La figure 7 présente un exemple de détermination des risques résiduels et du risque global

Figure 7 : Processus de détermination des risques résiduels et du risque global

6.5.3 Risque réactifs R
Le risque intrinsèque au réactif correspond à l'évaluation du risque de dégradation du réactif
dans son conditionnement initial. Cette perte d'intégrité peut s’observer avant ou après ouverture du
flacon.

Classification des réactifs

22
 Pour faciliter la gestion des réactifs aux laboratoires, une classification par catégorie du type :
liquide/solide, organique/inorganique est proposée. Si des laboratoires souhaitent avoir une gestion
plus fine, une classification en familles à l'intérieur des catégories peut alors être envisagée. Le
tableau 3 écaille les différentes classifications proposées.

Tableau 3: Classement des réactifs par catégorie et par famille

Catégorie Famille

Organique Acide carboxylique,

fonction amine,
Indicateur coloré,
Solvants,
Autres composés organiques.

Inorganique Solide inorganique, Liquide inorganique

Cette classification peut être dressée à partir des FDS et des données bibliographiques et des
connaissances scientifiques des laboratoires.
Cas particuliers :
-Réactifs instables: ils sont gérés individuellement par laboratoire. L’instabilité est également
basée sur des connaissances scientifiques et bibliographiques
-Solutions titrées: indépendamment de la péremption de la solution, la pratique de retirer la
solution titrée au moment de l'utilisation est courante et la validité de la solution dépend des normes
fixées soit en interne soit par les pharmacopées.
Dans tous les cas, la classification doit être reliée aux critères d'altérabilité présentés ci-après :
Critères d’altérabilité
Ces critères d’altérabilité sont de deux types :
- dégradation intrinsèque du réactif due à sa structure chimique ou à ses propriétés
physicochimiques.
Le produit est dit alors altérable. Les causes principales d'altérabilité peuvent être son
hygroscopicité, son oxydabilité, sa photosensibilité, sa thermo sensibilité ;
- perte de qualité du réactif par rapport à une spécification définie (interne au fournisseur ou au
laboratoire utilisateur). Les items retenus (la teneur en eau, la concentration, le pH, la pureté
chimique) peuvent être à l'origine de ce défaut de qualité.

23
 Cette liste n'est pas exhaustive et pourra être complétée ou modifiée par chaque laboratoire en
fonction des produits utilisés. La cotation de chacun des critères d'altérabilité est réalisée par
l'attribution d'une note de la façon suivante :
- 1 pour absence ou faible sensibilité,
- 5 sans connaissance,
- 30 pour une sensibilité avérée.
Gestion des connaissances
Chaque laboratoire peut définir un réactif type stable dans chaque catégorie ou dans chaque
famille (selon la classification choisie) et déterminer les cotations pour chaque critère d'altérabilité
(1, 5 ou 30). La classification n'est pas figée et peut s'enrichir dans le temps en fonction des
expériences de chacun. À titre d'exemple, un tableau comme le tableau 4 peut être établi par
laboratoire. Le risque global de la catégorie est alors calculé de la façon suivante :

Tableau 4: Critères d'altérabilité.

Catégorie Désignation FDS Critères RGc

Hg Ox Ph Th Te Cc Pc pH

Liq.org Triéthanolamine
Tétrahydrofurane
Sol.org Acide salicylique
Liq.inorg hypochlorite de sodium
Sol.inorg Sulfate calcium dihydrate

R= 1+ (somme des valeurs des critères/nombre des critères (ici 8))

Dans le cas des réactifs instables, cette classification doit être réalisée produit par produit. Ceci
concerne une centaine de réactifs et une dizaine en usage classique au laboratoire.

6.5.4 Risque utilisation U

Le risque utilisation permet de quantifier le risque lié à la criticité d'utilisation par rapport à un
risque patient éventuel. Il peut être calculé technique par technique (exemple : dosage HPLC, test de
dissolution) et/ou en tenant compte de l'objectif de la technique (exemple : produit en
développement, stade préclinique ou contrôle qualité).
Les valeurs obtenues peuvent ensuite se réduire à une constante correspondant au « Pire des cas
obtenu » afin d'obtenir une gestion des réactifs commune par entreprise quel que soit le laboratoire.

Le risque U est obtenu par les réponses oui/non données aux questions de tableau suivant :

24
 Tableau 5 : Risques utilisation selon les stades d’étude d’un produit
Critère Réponse
Oui Non

Existence d’une moyenne de détection de la défaillance des réactifs indépendante (exemple : 1 3

contrôle usuel des caractéristique organoleptique, test avant utilisation) ?

Présence de suitability test (conformité de système) dans la méthode ? 1 3

Est-ce qu’une autre analyse indépendante permet de confirmer le résultat d’analyse ? 1 3

U= 1 + (somme des valeurs des réponses/9’)

9’=nombre des questions (3) x valeurs maximale de critère 3

6.5.5 Facteurs de pondération des risques

L'altérabilité ne renseignant que sur la capacité de la fracture â être modifié dans sa nature et sa
structure.
Il est intéressant de pondérer les risques réactifs et utilisation par l'instabilité du réactif, c'est-à-
dire la capacité du réactif à se dégrader dans le temps.

Le facteur de pondération q
Le facteur de pondération q est lié à la stabilité de chaque réactif.
Il est noté à 1 pour un réactif stable et 3 pour un réactif instable. Il ne change pas directement le
risque réactif déterminé par catégorie mais agit sur le calcul du risque global.
Le facteur de pondération v
Le facteur de pondération v est lié au risque utilisation du réactif dans une méthode. Il s'agit d'un
facteur d'expérience représenté par le niveau de connaissance de la méthode analytique
Il est établi selon une échelle 1,8 à 2,5 :
- 1.8 : méthode analytique validée (robustesse incluse avec l'étude du facteur réactif lorsqu'il est
un paramètre critique, méthode analytique vérifiée dans son environnement),
- 2 : méthode analytique en cours de validation dans les premiers stades du développement,
Ou méthode référencée non vérifiée dans son environnement,
- 2.5 : méthode analytique non validée

Indice de pondération w

25
 Le risque utilisation se complète par l'attribution de l'indice « w » qui insiste sur le caractère
d'altérabilité du réactif par la connaissance avérée de l'influence de l'altérabilité sur la méthode.
Il joue individuellement sur les critères d'altérabilité du réactif. Il peut permettre de pondérer un des
critères de dégradation du réactif lors de son utilisation. Il est établi selon une échelle binaire 0/1 :
Tableau 6: indice w pour la pondération de risque U

Indice w
W=0 si la caractéristique d’altérabilité n’intervient pas dans le cadre de l’utilisation qui
en est faite
W=1 si la caractéristique d’altérabilité intervient dans le cadre de l’utilisation qui
en est faite ou en cas d’absence de connaissance de cette caractéristique. Il est
par défaut fixé à 1 car un même réactif peut être utilisé dans plusieurs
techniques, il est difficile de justifier exhaustivement son non –impact.

6.5.6 RISQUE GLOBAL

Le risque global RG
Correspond à la multiplication du risque systémique L, du risque réactif R pondéré et du risque
utilisation U pondéré. II se résume aux actions représentées dans la figure 8 :

Figure 8: Plan d’action pour laboratoire

26
 Risque global réduit
Pour un risque systémique évalué à 2,75, le risque global s'étend sur une échelle de 19 à 134.
Le risque global réduit RGr est la valeur qui rend ce risque acceptable. Son degré d'acceptabilité
peut être évalué selon la réglette de décision pour un réactif stable présentée dans la figure. Dans
notre cas, lorsque RGr < 64, alors le risque global réduit est acceptable.

Risque maximum : 134 Domaine d’acceptabilité du risque : 19-64

Risque systémique acceptable : 2 ,75 Risque systémique acceptable : 2 ,75
Risque utilisation : 3 Pour 3 critères Risque utilisation : 1 Pour 3 critères
Méthode non validée : v=2 ,5 Méthode non validée : v=1,8
Stabilité du réactif : q=1 Stabilité du réactif : q=1

RG à réduire Risque acceptable

134 64 19

Figure 9 : Réglette d'acceptabilité du risque global cas du réactif stable

6.5.7 Facteur de réduction D

Pour rendre le risque global acceptable, il faut introduire un facteur de réduction D :
D = RGr/RG.
D va alors s'exprimer comme étant un facteur de réduction de la durée de conservation du réactif
selon les instructions du fournisseur et/ou les procédures internes.
Si D est supérieur ou égal à 1, la péremption après ouverture sera équivalente à la date de
péremption avant ouverture.
Si D est inférieur à 1, la péremption après ouverture sera réduite d'un facteur correspondant à
1/D.

27
 6.5.8 Calcul de la date de péremption après ouverture
Le calcul de la date de péremption après ouverture peut être obtenu comme le montre la figure 10.

Figure 10: mode de calcul de la date de péremption après ouverture

 Calcul à partir de la date de réception au laboratoire

 Calcul à partir de la date de bulletin d’analyse.

 Calcul à partir de la date d’ouverture du réactif.

Le calcul à partir de la date d’ouverture a été privilégié car cette méthodologie permet une
gestion fine des réactifs par contenant; cette gestion est particulièrement mieux adaptée aux réactifs
instables.

28
 PARTIE II: REALISATION PRATIQUE ET RESULTATS

Présentation de la problématique
Avant d’entamer le projet, une identification concrète du problème et de ses enjeux s’avère une
étape essentielle. La fiabilité des résultats d’analyses nécessite une bonne maitrise de la qualité des
réactifs utilisés au laboratoire d’analyse. De plus, pour un réactif donné avant sa réception par le
laboratoire d’analyse, deux étapes importantes dans son cycle de vie peuvent affectées leur intégrité
(la production du réactif et le transport), quand le réactif est reçu par le laboratoire de contrôle
qualité, il se stocke dans un endroit recommandé (respecte des conditions de stockage).
L’utilisation du réactif au laboratoire est l’étape la plus concernée pour la validation de la DLV
des réactifs après ouverture. Au cours du temps, des réactifs sont soumis à des phénomènes
d’hydrolyse, de peroxydation, d’évaporation, d’oxydation ou de décomposition sous l’influence des
propriétés intrinsèque des réactifs, outre les facteurs extérieurs tels que la température, la lumière,
l’humidité, les contaminations et le contact répété avec l’air. La lumière apparaît comme un facteur
primordial, elle agit aussi comme catalyseur. L’élévation de température ne fait quant à elle,
qu’accélérer le phénomène déjà induit, l’air par la présence d’oxygène provoque des oxydations.
Sachant qu’à ce jour aucun guide officiel n’apporte de solution pratique pour la détermination de
péremption des réactifs après ouverture. L’utilisateur n’a pas d’autre élément que sa propre
expérience pour valider l’intégrité des réactifs après ouverture qui sont à la disposition dans le
laboratoire d’analyse. Outre, l’étude de stabilité de chaque réactif est trop coûteuse.

29
CHAPITRE III : Modèle de protocole de validation de la conformité des réactifs
après ouverture

Ci-après un modèle de protocole de validation de la conformité des réactifs après ouverture, ce

protocole comporte les éléments ci-après:
1. DOCUMENTS DE REFERENCE
 BPF en vigueur;
 Pharmacopée européenne en vigueur;
 STP PHARMA PRATIQUES – volumes 23 – N° 6 November -December 2013.
 ICHQ9
 Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme: PS/INF 1/2010

2. ABREVIATION
 MP: Matières premières
 PF: Produit fini
3. OBJECTIF ET DOMAINE D’APPLICATION
L’objectif de ce protocole est de valider la durée de validité des réactifs utilisés au LCQ Cooper
Pharma, sachant que tous les réactifs utilisés pour les essais et dosages doivent être de la qualité
appropriée à l’emploi au laboratoire, et que cette qualité peut néanmoins impacter significativement
la fiabilité des résultats.
Ce protocole s’applique aux réactifs ci-après:
Réactif de base, Solution titrée, Indicateur coloré et Solvants.

4. RESPONSABILITE

Le laboratoire de contrôle qualité présente plusieurs responsabilité:

La planification, la coordination et le suivi de la réalisation des tests et la rédaction de la
documentation.
L’acceptation et l’approbation est sous la responsabilité du responsable CQ et AQ.
5. DEFINITION
Réactif
Date de péremption, Dégradation
Pire cas, Risque qualité, Analyse de risque

30
 6. DESCRIPTION DETAILLEE DU DOCUMENT

Les différents risques sur la qualité des réactifs :

→ Défaillance de la fabrication du réactif

→ Défaillance en cas du transport du réactif
→ Stockage au laboratoire (non-respect des conditions du fournisseur, T °C, lumière,
ventilation).
→ Mise en œuvre au laboratoire (effet de l’environnement sur un réactif ouvert).
7. Stratégie de validation de la validité des réactifs après ouverture.
La stratégie de la validation de la validité des réactifs après ouverture s’appuie sur les règles
suivantes:
→ Calcul du risque systémique (fabrication du réactif, transport, stockage et mise en
œuvre) (l’audit de fournisseur et laboratoire d’analyse);
→ Listing et classification des réactifs par catégorie et/ou famille (solide/liquide,
organique/inorganique) ;
→ Calcul du risque intrinsèque : tenir compte des critères d’altérabilité et de stabilité de la
molécule envisagée: à déterminer partir de la FDS, et/ou fiche technique de réactif;
→ Détermination du risque d’utilisation: celui-ci est calculé méthode par méthode
monographie contrôle MP/PF, monographie stabilité MP/PF ;
→ Calcul des facteurs de pondération v et w ;
→ Calcul du risque global et de facteur de réduction.

N.B : l’analyse de risque intrinsèque pondéré par le facteur de stabilité nous amène à sélectionner
les pires des cas par catégorie/famille.

Identification du pire des cas (annexe 1)

L’intérêt de définir le « Pire des cas » est de réduire le nombre d’essais à mettre en œuvre lors de
la validation de la validité des réactifs, un pire des cas est un élément représentatif pour chaque
catégorie et/ou famille chimique.
Les pires des cas sont évalués selon le niveau du risque global(ou le risque intrinsèque pondéré),
les réactifs ayant un risque global supérieur à 64 sont considérés comme pires des cas et font l’objet
d’une étude de stabilité.

31
 Les pires des cas sélectionnés par catégorie/famille sont listés dans le tableau ci-dessous :
Tableau7: Les pires des cas sélectionnés
Catégorie/famille pire cas

Solide inorganique Sodium Sulfure (manqué réactif)

Calcium Sulfate d’hydrate (manque les besoin
d’analyse)

Liquide inorganique Hypochlorite de sodium (Manque réactif)

Acide carboxylique Acide Salicylique (réalisé)
Solvants Tétrahydrofurane (manque besoin d’analyse)
Fonction amine Tri-éthanol-amine (réalisé)
4-Aminophénol (Manque réactif)
Indicateur coloré Dithizone (manque de réactif)
Autres composés organiques Acétate de vinyle (manque de réactif)

Ce critère est défini par la pharmacopée éventuellement (essai de sensibilité, dosage), sinon définir
le CA à partir du Co. A du fournisseur.

Contrôle des réactifs « pires des cas » :

Pour contrôler un réactif il faut:

→ Identifier les analyses à réaliser

→ Etudier la faisabilité de ces analyses
→ Rédiger une fiche spécifique pour chaque pire des cas
→ Contrôler les réactifs en question selon un planning validé par le responsable CQ.

Enregistrement des résultats

Les résultats sont portés sur le protocole du rapport spécifique pour chaque réactif pire des cas.

Ecarts des tests

Chaque écart relevé fait l’objet d’un « constat de déviation: FRQ-016 » qui sera traité selon la
procédure de gestion des déviations.

8. DOCUMENTS ASSOCIES
STP PHARMA PRATIQUES – volumes 23 – N° 6 novembre-décembre 2013.

32
Chapitre VI: Contrôle des Pires des cas suite à la donnée de la pharmacopée.
L’Analyse de risque liée à la qualité nous amène à définir les réactifs pires des cas par
catégorie/famille, de cet analyse nous avons sélectionné les réactifs (l’acide salicylique,
tri-éthanol-amine) comme pire des cas qui sont contrôlés suit aux essais décrits à la
pharmacopée et/ou Co A du fournisseur.
1. Contrôle de tri-éthanol-amine

Lot : l346B56V Date d’ouverture : 27/12/2017

Date de réception : 28/06 /2017 Date de péremption : 31/01/2021

1.1. Faisabilité analytique

Le tableau ci-après montre les tests nécessaires à effectuer pour la conformité de Tri-éthanol-
amine :
Tableau 8: Faisabilité analytique de Tri-éthanol-amine
Tri-éthanol-amine
Tests Besoin article pour analyse Commentaire DLV
Densité -Tri-éthanol-amine : ~ 52 ml Disponible 09/2018 RB
Sensibilité -Tri-éthanol-amine : 1ml Disponible 09/2018 RB
-solution sulfate de cuivre R : 0.3ml Disponible 23/02/2019 RP
-hydroxyde de sodium dilué R : 2.5ml Disponible 16/08/2018 RP
-eau R Disponible 24 heures, ϼ ≤ 5µS

Dosage -tri-éthanol-amine : 1.2g Disponible 09/2018 RB

-acide chlorhydrique 1M : 8 à 9ml Disponible 05/07/2018ST
-solution de rouge de méthyle R : 0.3ml Disponible 08/07/2018 RP
Sensibilité -rouge de méthyle R : 0.1ml Disponible 03/2019 RB
d’indicateur -eau exempte de dioxyde de carbone : Disponible 24 heurs
coloré 100ml
-acide chlorhydrique 0.02M : 0.05ml Disponible 11/08/2018 RP
-hydroxyde de sodium 0.02M : 0.1ml Disponible 02/06/2018 RP

33
 1.2. Densité
La densité de tri-éthanol-amine est calculée à une température de 20 °C par la formule suivante :
d20=ρ20x 1,00180 Avec :
ρ20  : la masse volumique de tri-éthanol-amine
Tv : tare vide  ; Tr : tare remplié V : volume de pycnomètre

Tr - Tv 90,3015 – 32,1333
20
d= 1.00180 x ρ = = = 1,121
V 51,907
Normes : 1,120 à 1,130

Résultat est conforme à la donnée de pharmacopée.

1.3. Essai de sensibilité

A 1 ml de tri-éthanol-amine, on ajoute 0.3 ml de solution de sulfate de cuivre, il se développe
une coloration bleue, on ajoute après 2.5 ml de solution diluée d’hydroxyde de sodium et on
chauffe à ébullition.
Norme : la solution présente une coloration bleue persistante. Résultat conforme à la
spécification de la pharmacopée.
1.4. Dosage de tri-éthanol-amine :
On dissout 1,200 g de tri-éthanol-amine dans 75 ml d’eau exempte de dioxyde de carbone R,
On titre par l’acide chlorhydrique 1 M en présence de 0,3 ml de solution de rouge de méthyle.
1 ml d’acide chlorhydrique 1 M correspond à 0,149 g de C6H15NO3.
Formule(s) de calcul et résultats :

34
 1.5. Interprétation et échéances

Après avoir défini le réactif tri-éthanol-amine comme pire des cas dans la famille des composés
contenant la fonction amine par l’approche d’analyse de risque liée à la qualité et par le calcul du
risque globale de ce réactif, on a pu déterminé le facteur de réduction de la péremption de 0.44 avec
le risque d’utilisation contribué par la valeur maximale vUw=2×2.5×1 = 5. Et le calcul de la date de
conformité DLV= [DLU-DR] × D+DO DLV= 34 mois × 0.45 +27/12/2017 = 25/03/2019.

Nous avons suggéré de faire deux autres analyses pour suivre notre hypothèse, comme indiqué
dans le tableau ci-après.

Tableau 9: Echéances d'analyse de tri-éthanol-amine

ère ème
T 0(date T1 T2 Observations
d’ouverture) analyse analyse
Test Norme 27/01/2017 05/2018 03/2019
Densité 1.12 - 1.13 1,121±0.001
C/NC Non réalisé Conforme
Test sensibilité Blue persiste Blue persiste
Conforme/non
conforme Conforme
Dosage 99.0 – 103.0 100.36
Conforme/non
conforme Conforme

D’après la première analyse, le réactif est conforme à la spécification du fournisseur,

La deuxième analyse qui est prévu après 8 mois et la dernière analyse ne sera effectuée qu’après
avoir eu le résultat de la deuxième.
N.B Cette hypothèse valable pour que la date limite de validité théorique soit inferieure à la date
limite d’utilisation de fournisseur.

35
 2. Contrôle d’acide salicylique

Lot: SZBE1050V
Date de réception: 07/05/2017
Date d’ouverture: 24/12/2017
Date de retest/péremption: 20/03/2021

2.1. Faisabilité analytique

Le tableau ci-après montre les tests nécessaires à effectuer pour la conformité de l’acide
salicylique:

Tableau 10: Faisabilité analytique d’acide salicylique

Faisabilité analytique de l’acide salicylique

Tests Besoin article pour analyses Commentaire DLV

Point fusion -Acide salicylique : qlq mg Disponible 20/03/2019 RB

-tube Disponible
Identification des -acide salicylique : 30mg Disponible 20/03/2019 RB
salicylates -hydroxyde sodium 0.05M :5ml Disponible 08/07/2018 RP
-chlorure ferrique R1 : 0.5ml Disponible
-acide acétique R : 0.1ml Disponible 17/08/2018 RP

Spécifications du fournisseur et la pharmacopée européenne:

2.2. Point de fusion

Dans un tube à essai on introduit la poudre d’acide salicylique dans la quantité ne dépasse pas 0.5
cm à la hauteur de ce tube. Ce tube est introduit dans l’appareil :
Résultat trouvé est F= 159.8°C conforme à la spécification de la pharmacopée européenne et du
fournisseur.
La norme est de 158 à 161°C.

2.3. Identification des ions salicylates

Dans un bécher on dissout environ 30 mg d’acide salicylique dans 5 ml d’hydroxyde de sodium
0,05 M, on complète à 20 ml avec de l’eau purifié.
A 1 ml de la solution prescrite, on ajoute 0,5 ml de solution de chlorure ferrique Il apparait une
coloration violette qui persiste après addition de 0,1 ml d’acide acétique.
Résultat est conforme à la spécification donnée de la pharmacopée. Norme: Coloration violette
persiste.

36
 2.4. Interprétation et échéances
Interprétation
Après avoir défini le réactif l’acide salicylique comme pire des cas dans la famille des acide
carboxylique par l’approche d’analyse de risque liée à la qualité et par le calcul de risque globale de
ce réactif, on a pu déterminé le facteur de réduction de la péremption. On trouve ce dernier, D ≥ 1
avec le risque d’utilisation contribué par la valeur maximale vUw= 2*2.5*1 = 5.
Le calcul de la date de conformité après ouverture DLV= [DLU-DR]*D+DO, lorsqu’on trouve D
≥ 1, la date limite de conformité est celle d’avant ouverture.

Dans ce cas, la date limite de conformité après ouverture sera égale à la date limite d’utilisation
avant ouverture.
Nous avons suggéré de faire deux autres essais pour suivre notre hypothèse, comme l’indique le
tableau suivant:

Tableau 11: Echéances d'analyse d'Acide salicylique

ères éme éme

T 0(date T 1 analyses T2 analyse T 3 analyse
d’ouverture
Norme )24/12/2017 05/2018 05/2019
Point fusion 158 –161°C Non réalisé 158.9°C
C/NC Conforme
Identification Précipité Précipité blanc
blanc
Conforme/non Conforme
conforme
Dosage 99.0-100.5 Non réalisé

La première analyse montre que le réactif est conforme à la spécification du fournisseur,

la deuxième analyse est prévue après une année et demie et la dernière ne sera effectuée qu’après
avoir eu le résultat de la deuxième.
N.B : Le dosage sera réalisé lors de la réception d'un étalon primaire d'acide salicylique.

37
CHAPITRE V: Résultats et interprétations

L’intérêt de définir le « pire des cas » est de réduire le nombre d’essais à mettre en œuvre lors de
la validation de la validité des réactifs, un pire des cas est un élément représentatif pour chaque
catégorie et/ou famille chimique.

 Classification des réactifs, stabilité.

Tableau 12: Classification des réactifs: solide inorganique et calcul du risque global

Catégories Désignation L Hg Ox Ph Th Q R U v w RG D
chlorure de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Solide inorganique

Manganèse
Phosphate di 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
sodique
anhydre
Nitrate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
sodium

Perchlorate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Sodium
Iodure de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
potassium

Carbonate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

calcium

Thiosulfate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

sodium penta
hydrate
Permanganate 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
de potassium

Sulfate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

sodium
anhydre
Carbonate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
calcium
Nitrate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
lantane, hexa
hydrate
Nitrate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Plomb
Platinum 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
chlorite

38
Carbonate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Sodium
Calcium 2,75 30 1 1 1 1 9,3 2 2,5 1 127 0,5
Sulfate
dihydrate
Cérium Sulfate 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
tétra hydraté
Chlorhydrate 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Hydroxylamine
Chlorure de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Cobalt
Cobaltinitrite 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
de Sodium
Bromure de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Potassium
Chlorure de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Potassium
Potassium 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Dichromate
Nitrate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Potassium
Chlorure de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Sodium
Sulfate de 2,75 30 1 1 1 1 9,3 2 2,5 1 127,5 0,50
Sodium
Sulfate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
potassium
Ammoniaque 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
50%
Acétate 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
d’ammonium
sulfate 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
d’mmonium
Thiocyanate d’ 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
mmonium
Molybdate 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
d’ mmonium
tetrahydrate

Ammonium 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

cérium nitrate
Ammoniaque 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
˂25%

39
 Ammonium fer 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
III sulfate
Chlorure 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
d’ammonium
Hydroxyde de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
sodium
Hydroxyde de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
potassium
Hydroxyde de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
calcium
Chlorure de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
baryum
Sulfate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
magnésium
anhydre

Chlorure 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

ferrique
Sulfate de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
cuivre penta
hydrate

Interprétation :
Le calcul du risque systémique et du risque intrinsèque pondéré nous a permis de minimiser le
nombre des réactifs à deux. Cette gestion sera confirmée et validée par un calcul du risque
d’utilisation, afin de sélectionner le pire des cas.

40
Tableau 13: Classification des réactifs: liquide inorganique et calcul du risque global

Catégori Désignation L Hg Ox Ph Th q R U v w RG D
e Acide borique 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Liquide inorganique

Acide nitrique 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Acide 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

sulfamide

Hypochlorite 2,75 1 1 1 30 1 9,3 1,8 1,8 1 82,8 0,77

de sodium

Acide 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

iodhydrique
Acide 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Perchlorique
Acide 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
sulfurique
Acide 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Chlorhydrique
Acide 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Hexa-chloroplat
inique(IV)

Acide 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Phosphorique
salts

Interprétation :
Le calcul du risque systémique et risque intrinsèque pondéré nous a permis de minimiser le
nombre des réactifs à un réactif. Cette gestion sera confirmée et validée par un calcul du risque
d’utilisation, le pire cas sélectionné dans cette catégorie fait l’objet d’une étude de stabilité.

41
 Tableau 14: Classification des réactifs: acide carboxylique et calcul du risque global

Catégorie Désignation L Hg Ox Ph Th q R U v w RG D

Phénylalanine 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Acide carboxylique
Acide Salicylique 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Acide 4- 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
aminobenzoique

Acide ascorbique 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Acide acétique 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
glacial
Acide calco- 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
carboxylique

Acide formique 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Acide oxalique di 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
hydrate
Acide citrique, H2O 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Interprétation :
Le calcul du facteur de réduction pour la famille des acides carboxyliques nous a permis de
conclure qu’il n’y a pas de pire des cas pour cette famille, tous les réactifs sont équivalents.

42
 Tableau 15: Classification des réactifs: Solvants organiques et calcul du risque global

Catégorie Désignation L Hg Ox Ph Th q R U v w RG D
Acétonitrile 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

THF 2,75 1 30 30 1 1 16,5 2 2,5 1 227 0,28

1-butanol 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Hexane 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Heptane 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Ether de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
pétrole
Ethanol 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Absolu
2-Butanol 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Propanol 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
n-tétra 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
décan
eToluène 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Ethyle 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
acétat
Cyclohexane 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Acétone 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Chloroforme, 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
HPLC
2-Propanol 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Méthanol 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Dichloro 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28
méthane 2,33

Méthanol 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

HPLC

1,4 dioxane 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Cyclo 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
hexanon
e

Interprétation :

Le calcul du risque systémique et du risque intrinsèque pondéré nous a permis de minimiser le

nombre des réactifs à un réactif (Tétrahydrofurane). Cette gestion sera confirmée et validée par un
calcul de risque d’utilisation et des études de stabilité.

43
 Tableau 16: Classification des réactifs: composés organiques; fonction amine et calcul du
risque global

Catégorie Désignation L Hg Ox Ph Th q R U v w RG D
Triméthylamine 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

2-benzoylpyridine 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Tri- éthanol-amine 2,75 30 5 1 1 1 10,3 2,5 2 1 142 0,45

2-benzoylpyridine 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Pyrolidine 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Diphénylamine 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

EDTA 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

4-Aminophénol 2,75 1 30 30 1 1 16,5 2 2,5 1 226 0,28

Rhodamine B 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Interprétation :
Le calcul du risque systémique et du risque intrinsèque pondéré nous a permis de minimiser le
nombre des réactifs à 2 réactifs. Cette gestion sera confirmée et validée par un calcul de risque
d’utilisation afin de sélectionner le pire des cas.

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 Tableau 17: Classification des réactifs: composés organiques, indicateur coloré et calcul du
risque global.

Catégorie Désignation L Hg Ox Ph Th q R U v w RG D
Dithizone 2,75 5 5 5 5 1 6 2 2,5 1 83 0,78
Indicateur coloré

Amidon Soluble 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Rouge de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28
phénole 2,33
Phénolphtaléine 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Blue-noie 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28
Eriochrome 2,33
Blue de thymol 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Thymolphtaliene 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28
2,33
Orange d’ 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Xylenol
Blue 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
bromothymol

Blue de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28

méthylènetri- 2,33
hydrate
vert de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28
bromocresol 2,33

Rouge de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28

chlorophénole 2,33

Rouge de 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

méthyle

Interprétation :
.
Le calcul du risque systémique et du risque intrinsèque pondéré nous a permis de minimiser le
nombre des réactifs à un réactif. Cette gestion sera confirmée et validée par un calcul de risque
d’utilisation et des études de stabilité.
Projet fin d’études Master Gestion et Contrôle de Qualité en Agroalimentaire

Tableau 18: Autres composés organiques et calcul du risque global

Catégorie Désignation L Hg Ox Ph Th q R U v w RG D
2,7- 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
dihydroxynaphtaleine

Acétique anhydride 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Acétate de vinyle 2,75 1 1 30 1 1 9,3 2 2,5 1 128 0,50
Formamide 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Formaldéhyde 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Naphtol 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Ninhydrine 2,75 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
1
2-nitrobenzylaldehyde 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
Autres composés organiques

Glucose anhydre 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Benzoate de sodium 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Sodium décane 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

sulfonate
Sodium hexane 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
sulfonate
Sodium octane 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
sulfonate
Sodium Pentane 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
sulfonate
Salicylaldehyde 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33
4-Nitrophénol 2,75 1 1 1 1 1 2 2 2,5 1 28 2,33

Anhydride Phtalique 2,75 30 1 1 1 1 9,3 2 2,5 1 12 0,50

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Interprétation :

Le calcul du risque systémique et du risque intrinsèque pondéré, nous a permis de

minimiser le nombre des réactifs à 2 réactifs. Cette gestion sera confirmée et validée par un
calcul de risque d’utilisation afin de sélectionner le pire des cas parmi les deux réactifs
Acétate de vinyle, Anhydride Phtalique.
Projet fin d’études Master Gestion et Contrôle de Qualité en Agroalimentaire

CONCLUSION & PERSPECTIVES

Actuellement, les laboratoires d’analyse se retrouvent dans une course. Les réactifs sont
reçus par le laboratoire d’analyse et sont stockés dans des récipients appropriés à leur
conservation, jusqu’à une date limite d’utilisation. A l’utilisation dans les laboratoires, les
récipients sont ouverts plusieurs fois, il convient d'évaluer donc l'impact sur leur intégrité, leur
fiabilité et leur stabilité.
Cependant, une date scientifiquement argumentée par des études de stabilités validées n’a
pas encore abordée. Ainsi, la faible part du marché de réactifs pour usage analytique n’a pas
incité les fournisseurs à s’accorder sur une définition harmonisée de la date de péremption
après ouverture.
Il est difficilement envisageable pour le laboratoire de tester chaque réactif. Des études de
stabilité individuelles par réactif seraient trop coûteuses et complexes.
Pour assurer un suivi dans le temps, il est également conseillé de noter la date de réception
et de première ouverture sur les flacons. En effet, à chaque ouverture de flacon, le réactif est
exposé à différents facteurs extérieurs qui peuvent altérer son intégrité. Il est recommandé
d’appliquer la règle du « premier produit réceptionné, premier produit utilisé » et de limiter
autant que possible les quantités afin de diminuer les durées de stockage.
C’est dans ce cadre notre travail a été réalisé et nous a amené à :
- Rédiger le plan directeur et le protocole de la validation de la validité des réactifs après
ouverture conformément au guide de rédaction et aux procédures internes de COOPER
PHARMA.
- Rassembler les données afin de faire une étude concernant les approches de validation.
- Rédiger la documentation (fiche d’analyse et procédure opératoire standard) et la
soumettre au comité de validation pour approbation.
Nous avons défini après les réactifs pires des cas à partir d’une approche en interne
rationnelle et scientifique, conformément à l’ICHQ9 en se basant sur les éléments de la SFSTP,
puis nous avons contrôlés ces pires des cas suite aux tests décrit par la pharmacopée
européenne et/ou les données fournisseur.
Nous avons pu alors valider (confirmé) la formule de calcul de la date de conformité
(validité) qui a été élaborée par le laboratoire.
Ce travail peut être élargie par l’application de cette analyse de risque sur d’autres réactifs
utilisés au laboratoire contrôle qualité.
Projet fin d’études Master Gestion et Contrôle de Qualité en Agroalimentaire

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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[2] SDS Search and Product Safety Center, www.sigmaaldrich.com
[3] SDS Search and Product Safety Center: www.lobachemie.com/laboratory-chemicals
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WHMIS-2015 (A) Réf : www.csst.qc.ca
[5] SDS Search and Product Safety Center us.vwr.com/store/ FSD
[6] ICH Q9 QUALITY RISK MANAGEMENT Current Step 4 version dated 9 November
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chimique, auteur stephane-bernier Réf from: www.prc.cnrs.
[8] Commission SFSTP bonnes pratiques utlisation des réactifs, solvants solutions titrés  
.A. Guilbert .1.-C. Argoud, É. Bauthier-Loiseau, B. Coutange, R. Craff-Mauranges, M.-1.
Crutadour, C. portier: outils et application STP PHARMA PRATIQUE-volume 23-N6
novembre-décembre2013 pages N’ 403-429
[9] Document Formation Cefira (#MRA) Comment maîtriser la qualité et la fiabilité de votre
résultat d’analyse : www.cefira.com
[10] Article péremption des réactifs chimiques ECA 2014, Réf : qualitepharma.blogspot.com

[11] Technical-documents/articles/analytical/solvents-reagents Réf:www.sigmaaldrich.com

[12] PIC/S. L. Viornery., Ph. Le Goff (2010). Quality Risk Management/ Implementation of
ICH Q9 in the pharmaceutical field an example of methodology from PIC/S. (2010).
PS/INF 1/2010.

[13] ANSM. 2017. Guide des bonnes pratiques de fabrication (BPF). In: parties I, 6.20, I, 6.21
& I, 6.21.