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Chimie et physique des lipides 255 (2023) 105325

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Chimie et Physique des Lipides

page d'accueil Journal:www.elsevier.com/locate/chemphyslip

Progrès récents dans la régulation du métabolisme lipidique pour prévenir les maladies
coronariennes

Jingchun Duun,1, Wei Wub,1, Boran Zhuun, Weiwei Taoun, Lina Liuun, Xiaolan Chengun, Min Zhaoun,
Jibiao Wuc,*, Yunlun Lid,*, Ke Peiun,*
un École de médecine traditionnelle chinoise et École de médecine chinoise et occidentale intégrée, Université de médecine chinoise de Nanjing, Nanjing 210023, Chine
bLaboratoire clé de recherche en acupuncture et en médecine du ministère de l'Éducation, Université de médecine chinoise de Nanjing, Nanjing 210023, Chine
cCollège de médecine traditionnelle chinoise, Université de médecine traditionnelle chinoise du Shandong, Jinan 250355, Chine
dInstitut de recherche sur l'innovation en médecine traditionnelle chinoise, Université de médecine traditionnelle chinoise du Shandong, Jinan 250355, Chine

INFOARTICLE ABSTRAIT

Mots clés: La pathogenèse des maladies coronariennes est un processus très complexe, les troubles du métabolisme lipidique étant
Maladie coronarienne étroitement liés à son développement. Par conséquent, cet article analyse les différents facteurs qui influencent le
Athérosclérose
métabolisme des lipides, notamment l’obésité, les gènes, la microflore intestinale et la ferroptose, à travers une revue
Métabolisme lipidique
complète des études fondamentales et cliniques. De plus, cet article approfondit les voies et les schémas des maladies
Facteurs qui influencent
coronariennes. Sur la base de ces résultats, il propose diverses voies d'intervention et méthodes thérapeutiques, telles que la
Traitement préventif
régulation des enzymes lipoprotéiques, des métabolites lipidiques et des facteurs de régulation lipoprotéiques, ainsi que la
modulation de la microflore intestinale et l'inhibition de la ferroptose. En fin de compte, cet article vise à proposer de
nouvelles idées pour la prévention et le traitement des maladies coronariennes.

Selon les statistiques publiées par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les
maladies coronariennes (CHD) sont la première cause de décès au cours des 20 années
2000 à 2020, représentant 16 % du nombre total de décès dans le monde. Il est bien
connu que l’athérosclérose (AS) constitue la principale cause pathologique des maladies
coronariennes, la formation de plaques étant le changement pathologique typique, dans
lequel l’accumulation de lipides joue un rôle clé (Turecký et al., 2021 ; Gao et coll., 2022).
La formation de lipoprotéines, d'apolipoprotéines et de cellules spumeuses pro-lipidiques
des macrophages ne peut être ignorée lors de ce changement (Guerrini et Gennaro, 2019
). Par conséquent, compte tenu de la pathogenèse principale de la maladie coronarienne,
il est cliniquement important d’étudier sa prévention et son traitement.
1. La pathogenèse de la maladie coronarienne
La "théorie de l'infiltration graisseuse" proposée par Virohow est la
pathogenèse la plus connue des maladies coronariennes (Zhou et coll., 2022). Son
idée centrale est que les lipoprotéines plasmatiques de basse densité (LDL-C) et les
lipoprotéines de très basse densité (VLDL) dans le plasma sont constamment
élevées, attaquant la paroi artérielle tout au long du processus et stimulant la
prolifération des cellules musculaires lisses. En même temps, le LDL-C libère
le cholestérol, les esters de cholestérol, les triglycérides et de nombreux autres
lipides qui se lient aux polysaccharides pour produire des dépôts qui contribuent à
la prolifération fibreuse dans la paroi vasculaire. Ces mélanges finissent par se
transformer en plaques d'athérome. De plus, il a été constaté que les patients
atteints d'hyperlipoprotéinémie sont plus susceptibles de développer une maladie
coronarienne que les autres patients non atteints et que le rapport lipoprotéines
de haute densité (HDL)/triglycérides (TG) est d'une valeur plus excellente pour
prédire le risque de maladie coronarienne (Lin et coll., 2022).
La théorie de l’inflammation est l’une des théories avancées sur les mécanismes
physiopathologiques de la maladie coronarienne, avec la théorie de l’infiltration
graisseuse. Les espèces réactives de l'oxygène produites par d'autres substances
réagissent avec le LDL-C pour former des lipoprotéines de basse densité oxydées (ox-
LDL). L'Ox-LDL se combine avec les macrophages, les cellules spumeuses et leurs
molécules d'adhésion pour créer des plaques d'athérome, qui favorisent la progression
de la maladie coronarienne. Notamment, la revue de Peter Libby offre un aperçu du rôle
des LDL oxydées (ox-LDL) dans la maladie coronarienne (MAC). Bien que les
expérimentations animales impliquent systématiquement l'ox-LDL comme moteur de la
coronaropathie, il existe encore un manque de preuves étayant ce lien chez l'homme (
Libby, 2021). Il est important de comprendre que le LDL natif à lui seul ne provoque pas
l’athérosclérose. Cela nécessite des modifications oxydatives,

*Auteurs correspondants.
Adresses mail:wujibiao1963@163.com (J. Wu),yunlun.lee@hotmail.com (Y. Li),peike@njucm.edu.cn (K. Pei).
1Ces auteurs ont participé à ce travail à part égale.

https://doi.org/10.1016/j.chemphyslip.2023.105325
Reçu le 11 mai 2023 ; Reçu sous forme révisée le 1er juillet 2023 ; Accepté le 1er juillet 2023
Disponible en ligne le 4 juillet 2023
0009-3084/© 2023 Elsevier BV Tous droits réservés.
J. Du et al.
en particulier lorsque les apolipoprotéines se lient aux glycosaminoglycanes et
restent sous-endothéliales, ce qui pourrait induire une maladie (Khatana et coll.,
2020). Théoriquement, l’utilisation d’antioxydants par les patients pourrait
potentiellement retarder la progression de l’athérosclérose. Cependant, les essais
portant sur l'efficacité du traitement à la vitamine E pour réduire l'incidence de
l'athérosclérose ont montré des résultats incohérents (Singh et coll., 2005). Ces
résultats ne remettent pas nécessairement en cause l’importance de l’ox-LDL dans
le développement de l’athérosclérose chez l’homme (Akhmedov et al., 2021).
LOX-1, le récepteur de l'ox-LDL, a été largement étudié sur des modèles animaux
et il a été démontré qu'il favorise l'athérosclérose. De plus, des niveaux élevés de
LOX-1 soluble (le produit d'excrétion de LOX-1) ont été observés chez des patients
atteints du syndrome coronarien aigu (SCA), ce qui suggère que sLOX-1 pourrait
servir de marqueur de vulnérabilité de la plaque coronarienne (Kraler et coll., 2022
). En résumé, les théories entourant l'ox-LDL et son impact sur l'athérosclérose
restent controversées et nécessitent une confirmation supplémentaire par des
études expérimentales rigoureuses. Néanmoins, une alimentation riche en
antioxydants est généralement considérée comme un choix sain. Récemment, il a
été rapporté que l'IL-β, un facteur inflammatoire sécrété par les vésicules
inflammatoires NLRP3, interfère avec le brunissement du tissu adipeux blanc
induit par l'agoniste β3-R1, ce qui à son tour affecte les troubles du métabolisme
lipidique, car on pense que le tissu adipeux brun a de meilleurs propriétés anti-
inflammatoires. -propriétés d'obésité (Minelli et coll., 2020 ; Ko et coll., 2021 ; Kuda
et coll., 2018). En outre, l’interdépendance du métabolisme lipidique et de
l’inflammation offre une base solide pour traiter la maladie coronarienne
conformément aux deux idéologies.
2. Facteurs influençant le métabolisme lipidique dans les maladies
coronariennes
2.1. Obésité
Il a été rapporté que 7 à 44 % des événements de maladies cardiovasculaires sont
dus à l'obésité (Goff et coll., 2021), et les maladies cardiovasculaires représentent plus
des 2/3 des décès dus à l'IMC (un indicateur essentiel pour déterminer l'obésité) (GBD,
2015 Obesity Collaborators et al., 2017). Le risque de maladie coronarienne augmente
avec l’augmentation de l’IMC. Le dysfonctionnement adipeux induit par l’obésité est une
cause importante de SA. L'obésité déclenche l'expansion et le remodelage des tissus
adipeux, provoquant une hypoxie tissulaire locale et déclenchant un dysfonctionnement
adipeux (Akawi et al., 2021a). Des études montrent que le WAT est distribué dans les
zones viscérales et sous-cutanées et que l'obésité centrale (accumulation du WAT dans
les viscères) est associée à un risque accru de maladie coronarienne (Neeland et coll.,
2019). L'American Heart Association a publié une déclaration selon laquelle l'obésité
centrale, déterminée par un tour de taille élevé, est un marqueur de risque de maladie
cardiovasculaire indépendant du poids corporel (Erdos et coll., 2022 ; Powell-Wiley et coll.,
2021), l'association entre l'obésité centrale et le risque de maladie coronarienne reste
robuste même lorsque le poids corporel est moyen. En outre, il a été constaté que le
développement de la SA remonte à l'enfance et que l'obésité peut accélérer la pathologie
précoce de la SA par le biais de multiples mécanismes, principalement associés aux
métabolites lipidiques en aval, un facteur de risque élevé en matière cardiovasculaire (
Deal et coll., 2020). L'obésité centrale joue un rôle essentiel dans la promotion de
l'inflammation vasculaire systémique (Koenen et coll., 2021). Les personnes obèses
pendant l’enfance ont tendance à avoir un taux de risque beaucoup plus élevé de
développer une maladie coronarienne à l’âge adulte que le reste des personnes non
obèses. Dans un essai clinique mené par Al-Talabany S et al., l'épaisseur de la graisse
épicardique (obésité centrale) s'est avérée associée à un IMC plus élevé, à des facteurs de
risque cardiovasculaires traditionnels et à des particules lipoprotéiques qui contribuent à
la SA, et la graisse épicardique peut libérer des lipides dans le système vasculaire artériel,
provoquant une raideur des artères et exacerbant le risque de maladie coronarienne (Al-
Talabany et al., 2018). Dans l'étude clinique d'Akawi N, il a été démontré que l'obésité du
tissu adipeux (central) dans la poitrine obèse est associée à la dérivation de céramide, un
régulateur réglable du statut redox vasculaire dans l'obésité qui peut affecter
directement la mortalité cardiaque dans la SA avancée (Akawi et coll., 2021b). Dans le
même temps, l’obésité peut également utiliser le tissu adipeux pour libérer du WNT5A
(qui
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Chimie et physique des lipides 255 (2023) 105325
active la NADPH oxydase) via la sécrétion endocrinienne et paracrine (
Akoumianakis et coll., 2019), augmentant le stress oxydatif dans la paroi
vasculaire et favorisant davantage le développement de la SA (Figues. 1, 2, 3,
4 et 5).
2.2. Gènes
La coronaropathie est une maladie polygénique complexe (Kessler et Schunkert,
2021), et les experts ont appelé à une amélioration des soins pour les patients porteurs
du gène de l'hypercholestérolémie familiale (FH), principalement parce que le fait de
porter le gène FH triple le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) (
Représentants de la communauté mondiale de l’hypercholestérolémie familiale et al.,
2020). De plus, l'analyse génétique a montré que les dommages à l'ADN mitochondrial
sont étroitement associés à la SA (Botto et coll., 2005), que les dommages causés aux
gènes d'oxydation mitochondriale contribuent à la production de ROS dans les lésions AS
et accélèrent le développement de l'AS, et que l'AS est enrichi d'une réponse
translationnelle aux dommages à l'ADN, qui s'accompagne d'un approfondissement de
l'AS tout en réparant les dommages à l'ADN (Patel et Natarajan, 2019). Par conséquent, la
régulation ciblée de certains gènes défectueux pourrait devenir une nouvelle direction
dans le domaine thérapeutique des maladies coronariennes. Dans l'exploration à long
terme des ARN non codants à long brin (IncRNA), un grand nombre d'IncRNA se sont
avérés associés à la prolifération et à la migration des cellules musculaires lisses et de la
SA (Zhou et coll., 2021). Le plus typique d'entre eux est l'ARN codant antisens ANRIL, qui
est situé dans la région 9 du bras court 1 du chromosome 2 (Chr9p21), le fragment le
plus génétiquement sensible associé à la maladie coronarienne, et génère des
transcriptions linéaires, circulaires et autres à travers différentes transcriptions.
méthodes d'épissage pour réguler la prolifération et l'apoptose des cellules apparentées
et favoriser le développement et la progression de la SA. Les ANRIL linéaires et circulaires
ont un impact significatif sur la prolifération et l'apoptose des cellules musculaires lisses
vasculaires (CMLV).Holdt et Teupser, 2018). Dans le cadre d’études d’association
pangénomique (GWAS), les chercheurs ont découvert un fort enrichissement en gènes
lipidiques dans le foie et ont identifié des mécanismes de régulation de variantes
génétiques non codantes dans les lipides (Ramdas et coll., 2022), et lorsque les gènes liés
au métabolisme lipidique sont systématiquement réduits, les excès de lipides ne sont pas
transportés depuis l'endothélium vasculaire (Yu et coll., 2019). Les lipides accumulés
forment des plaques et favorisent progressivement la SA, exacerbant le risque de
maladies liées au métabolisme lipidique telles que l'obésité. Actuellement, les
nanoparticules lipidiques (LNP) constituent sans aucun doute l’un des systèmes
d’administration d’acide nucléique non viral les plus avancés disponibles en clinique. Il a
été démontré que le LNP s'accumule naturellement dans les hépatocytes après une
injection intraveineuse (Kulkarni et coll., 2019) et est supérieur pour la régulation des
gènes lipidiques. De plus, des essais randomisés mendéliens (Klarin et coll., 2020) ont
validé de nouvelles cibles de gènes ciblant le métabolisme lipidique dans le domaine
thérapeutique des maladies coronariennes-ApoC-III (Jang et coll., 2021a), ANGPTL (Su et
Peng, 2018a), PCSK9 (Yu et coll., 2020), etc. Prises ensemble, l’intégration d’approches
génétiques fonctionnelles pourrait conduire à une utilité clinique sans précédent dans le
domaine des thérapies cardiovasculaires ciblant le métabolisme lipidique.
2.3. Microflore intestinale
Les graisses peuvent être divisées en graisses saturées, graisses monoinsaturées, graisses
polyinsaturées, dans les graisses alimentaires, elles sont simplement divisées en graisses
saturées et graisses insaturées, en général, les graisses saturées sont nocives pour le système
cardiovasculaire, les graisses insaturées sont bénéfiques (Chadaideh et Carmody, 2021). La
microflore interagit avec les graisses alimentaires, et il a été démontré qu'un régime riche en
graisses modifie systématiquement la structure et le rôle du microbiote intestinal, induisant la
microflore intestinale pour favoriser le développement de maladies cardiovasculaires (Carmody
et coll., 2015). Il a également été démontré que la microflore intestinale intervient dans la
digestion et l’absorption des lipides, principalement liées à la conversion des acides biliaires (
Chen et coll., 2020a), et certains microbes intestinaux peuvent présenter une activité hydrolase
des sels biliaires (BSH) (Jia et coll., 2018). Une étude clinique a rapporté que deux acides biliaires
primaires non conjugués étaient associés à des segments génomiques variables de la flore
intestinale Blautia
J. Du et al.
wexleres (Wang et coll., 2021). Cette découverte confirme l'implication de gènes
bactériens dans la modification des acides biliaires primaires ou indirectement associés
au métabolisme des acides biliaires de l'hôte. En plus de cela, dans un essai randomisé
mendélien, une relation causale entre le microbiome intestinal et les métabolites
sanguins a été identifiée, dans laquelle une augmentation de l'abondance relative des
bactéries oscillantes fécales et des Alistipes était associée de manière causale à une
diminution des concentrations de triglycérides (Liu et coll., 2022). De plus, le microbiote
intestinal peut également intervenir dans le métabolisme des lipides dans l'intestin grâce
à la production d'acides gras à chaîne courte (par exemple, le propionate) (Chen et coll.,
2020b). Le propionate, un métabolite dérivé du microbiote intestinal, peut réduire
efficacement le cholestérol sanguin ainsi que les taux de LDL et retarder la SA (Osto, 2022
). En plus de la régulation directe du métabolisme lipidique, le microbiote intestinal peut
également influencer le métabolisme lipidique de l’hôte en agissant comme médiateur
de l’horloge biologique (Segers et Depoortere, 2021), et des recherches menées chez la
souris ont suggéré que des perturbations des rythmes circadiens pourraient augmenter
le risque de maladie cardiovasculaire (Ruan et coll., 2021), qui est associée à l'expression
du gène Mir21 dans les macrophages lors des lésions de SA, et que la perturbation des
rythmes circadiens induit l'apoptose et augmente le risque de rupture du noyau
nécrotique (Schober et coll., 2021). En résumé, l'absorption des lipides peut être médiée
par des souches microbiennes spécifiques agissant seules ou en synergie et ainsi
impliquées dans la gestion clinique de la maladie coronarienne.
2.4. Ferroptose
La ferroptose est une modalité émergente de mort cellulaire régulée qui dépend du
fer et provoque la mort cellulaire par une réaction de type Fenton entre un excès de fer
ferreux et des acides gras polyinsaturés présents sur la membrane cellulaire (Ko et coll.,
2020). Plusieurs études ont confirmé que la ferroptose est étroitement liée au
métabolisme des lipides et qu’ensemble, ils interviennent dans l’évolution de la SA. Le
mécanisme de la ferroptose est principalement dû à la peroxydation des phospholipides
(PL) contenant des acides gras polyinsaturés (AGPI), entraînant une perturbation de la
bicouche lipidique et une perturbation supplémentaire.
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Chimie et physique des lipides 255 (2023) 105325
Fig. 1.Les lésions des cellules endothéliales dans l'intima
artérielle entraînent une augmentation de l'entrée de LDL, une
libération monocytaire de facteurs inflammatoires et de
protéines d'adhésion, ainsi qu'une oxydation des LDL en ox-LDL.
L'Ox-LDL induit la formation de cellules spumeuses par les
macrophages, contribuant ainsi à la formation de plaques
d'athérome dans les maladies coronariennes. L’excès de fer
ferreux provoque une ferroptose, perturbant la membrane
cellulaire spumeuse et entraînant une instabilité de la plaque et
un blocage artériel. L'acide arachidonique favorise la ferroptose
et génère du PGI2 et du TXA2, ce dernier accélérant l'apparition
de la SA après rupture de la calotte fibreuse.
de la structure membranaire. Il a été constaté que l'acide arachidonique (AA), un lipide
important dans le métabolisme lipidique associé à la maladie coronarienne, était
préférentiellement oxydé par LOX car les PE situés dans la queue de la structure lipidique
de l'AA et de l'AdA étaient plus sensibles à la ferroptose que le reste de la structure
lipidique de l'AA et de l'AdA. Les PL, avec AA (20:4) et Ada (22:4) étaient plus sensibles à la
ferroptose (Kagan et coll., 2017a), ce qui constitue une bonne base pour le rôle de la
ferroptose dans le métabolisme lipidique associé aux maladies coronariennes. De plus, la
peroxydation lipidique est associée aux maladies cardiovasculaires et joue un rôle
important dans la SA en particulier, et il a été démontré que la modification oxydative des
LDL accélère le développement de la SA grâce à des études sur le métabolisme lipidique (
Gianazza et coll., 2021a). À cet égard, de nombreuses preuves confirment que la
ferroptose induit une peroxydation lipidique dans sa réaction de Fenton, où le fer
trivalent se lie à la transferrine et pénètre dans le noyau sous l'action de TFR1,
convertissant le fer trivalent en fer divalent, tandis que ce processus génère une grande
quantité de fer. quantité de ROS, exacerbant la peroxydation lipidique et provoquant
davantage de dommages vasculaires (Salnikow, 2021). Lorsque le système antioxydant
est endommagé, la peroxydation lipidique s’accumule et une ferroptose se produit. Dans
le même temps, un excès de ROS induit une oxydation des lipides, induit des réponses
inflammatoires, endommage directement les cellules endothéliales vasculaires et
provoque des dommages irréversibles au système cardiovasculaire (Gianazza et coll.,
2021b). De plus, la ferroptose constitue une menace pour l’existence des mitochondries,
et il a été démontré que les dommages causés aux mitochondries accélèrent le
développement de la SA.Tadokoro et coll. (2023)démontré chez la souris que lorsque le
fer divalent s’accumule de manière excessive, cela entraîne une rupture morphologique
des mitochondries, ce qui aggrave l’état des souris atteintes de maladies
cardiovasculaires. Tout ce qui précède peut suggérer que la ferroptose est
inextricablement liée au métabolisme lipidique et à la réponse inflammatoire dans les
maladies coronariennes, et que les mécanismes de leurs interactions et la manière de
contrôler la ferroptose pour prévenir et traiter les maladies coronariennes doivent
encore être étudiés plus en détail.
J. Du et al. Chimie et physique des lipides 255 (2023) 105325

Figure 2.Les graisses alimentaires peuvent être classées en deux catégories principales : les acides gras saturés et les acides gras insaturés. Les graisses insaturées sont généralement associées à la
promotion d’une flore intestinale saine. Ceci est réalisé grâce à la production d’acides gras à chaîne courte (SCFA). Les SCFA agissent sur les récepteurs GPR41 et GPR43, qui sont couplés aux protéines G.
Cette interaction entraîne une augmentation des niveaux de GLP-1, une amélioration du métabolisme énergétique et une diminution des niveaux de triglycérides. Pendant ce temps, les SCFA ciblaient
PPAR-γ et retardaient l’AS. En revanche, les acides gras saturés ont un impact négatif sur la santé cardiovasculaire de trois manières distinctes. Premièrement, ils favorisent la croissance d’une flore
intestinale nocive, telle que E. coli, qui à son tour produit des lipopolysaccharides (LPS) qui perturbent les rythmes circadiens et ciblent le récepteur Toll-like 4 (TLR4). Ensemble, ces facteurs interfèrent
avec le métabolisme des lipides. De plus, les acides gras saturés sont convertis par la flore intestinale en TMA et en acides biliaires conjugués, conduisant finalement à la production d’acides biliaires
secondaires. Le TMA ainsi que les acides biliaires stimulés peuvent être convertis en TMAO, ce qui provoque une dyslipidémie et augmente le risque d'athérosclérose chez les patients atteints de maladie
coronarienne.

3. Régulation du métabolisme lipidique pour prévenir et traiter les maladies
coronariennes
Sur la base du fait que plusieurs études ont confirmé que le métabolisme lipidique
joue un rôle clé dans la progression des maladies coronariennes, nous pensons que le
développement de la maladie coronarienne peut être efficacement retardé en régulant le
métabolisme lipidique. Le métabolisme lipidique est un processus complexe qui implique
un large éventail d’enzymes lipoprotéiques, de métabolites lipidiques et de régulateurs
lipoprotéiques. De plus, comme mentionné ci-dessus, les micro-organismes intestinaux
et la ferroptose jouent également un rôle important dans le métabolisme des lipides. Par
conséquent, il est important de réguler systématiquement et efficacement les
lipoprotéines pour faciliter la digestion et l'absorption des lipides chez les patients, de
cibler les métabolites lipidiques pour réguler avec précision leurs effets favorables ou
défavorables chez les patients cardiovasculaires et d'intervenir sur les facteurs lipidiques
pour prévenir et traiter le cœur. maladie en faisant taire, en corrigeant ou en introduisant
des gènes spécifiques avec des effets secondaires minimes. Sur cette base, cibler la
microflore intestinale ainsi que la ferroptose en vue d’obtenir un effet thérapeutique
cumulatif pour une meilleure efficacité dans la SA et les maladies cardiovasculaires.
3.1. Régulation des lipoprotéinases
Les lipides sont insolubles dans l'eau et ne peuvent pas entrer en contact
complet avec les enzymes digestives, tandis que les sels biliaires ont un fort effet
émulsifiant. Ils peuvent réduire la tension interfaciale entre la phase lipide-eau
et émulsionner les lipides en microclusters fins de sorte que les enzymes digestives
lipidiques puissent être adsorbées à l'interface lipide-eau des microclusters émulsionnés,
augmentant ainsi considérablement la zone de contact entre les enzymes digestives et
les lipides et favorisant la digestion des lipides. Par conséquent, l’intervention de diverses
enzymes lipidiques impliquées dans le métabolisme des lipides peut constituer une
direction de recherche dans le traitement des maladies coronariennes. Lindquist et coll.
(2012)ont découvert que la BSSL est largement distribuée dans le lait maternel en plus
d'être une enzyme complémentaire indispensable pour la digestion et l'absorption des
lipides chez les nourrissons et les enfants en étudiant la distribution de la lipase stimulée
par les sels biliaires (BSSL) dans les tissus humains. Des souris ont été utilisées pour des
expériences visant à reproduire de nombreux mécanismes humains dans cette étude. La
BSSL est également présente dans des tissus tels que les plaquettes et les cellules
endothéliales, ce qui suggère qu'elle pourrait jouer un rôle dans la progression de la SA.
Cette idée a été confirmée dans une étude expérimentale sur les hamsters menée par
Heidrich et coll. (2004), fournissant une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement
de la maladie coronarienne.
Le domaine des maladies coronariennes liées à la BSSL comporte encore des
questions en suspens qui doivent être résolues, mais les recherches liées à la
cholestérol estérase ou lipase bile-dépendante (BSDL), une protéine sécrétée par
le pancréas impliquée dans la digestion et l'absorption des lipides , est devenu
plus établi. Il a été constaté que son intestin proximal médie l'hydrolyse des
sphingolipides membranaires pour produire du céramide, ce qui non seulement
interrompt le processus de transport du réticulum endoplasmique vers l'appareil
de Golgi, médié par les vésicules de transport pré-coeliaques, mais a également
un effet pro-catabolique sur l'appareil de Golgi.

4
J. Du et al.
appareil. BSDL a été testé pour augmenter les niveaux de VLDL au cours de ce processus,
exacerbant encore le risque de SA (Zhou et Li, 2015). Sur la base de cette étude, Sbarra W
et al. ont comparé des extraits de polyphénols de vin avec le resvératrol et ont découvert
que le resvératrol est un inhibiteur naturel de la BSSL et peut modifier la transcription
génétique de l'ARNm de la BSDL, ce qui à son tour inhibe la sécrétion et l'expression de la
BSDL. Cependant, RWE a augmenté la rétention de BSDL dans les cellules au cours de ce
processus (Kirby et coll., 2002). Néanmoins, les polyphénols du vin sont toujours
considérés comme ayant de bons
5
Chimie et physique des lipides 255 (2023) 105325
Figure 3.Le système Xc, composé de dimères SLC3A2 et SLC7A11, est
utilisé pour la synthèse du GSH. La surexpression de SLC7A11 inhibe la «
ferroptose » induite par les espèces réactives de l’oxygène et altère
également la réduction de l’activité de la glutathion peroxydase par p53.
Il régule également à la baisse l’expression de GPX4 et induit ensuite la
ferroptose. De plus, la ferroptose implique la réaction de Fenton, qui
déclenche la peroxydation lipidique. Dans ce processus, le fer trivalent
est converti en fer divalent. Cette conversion génère de grandes
quantités d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), qui exacerbent encore
la peroxydation lipidique, induisent des dommages inflammatoires et
endommagent les cellules endothéliales vasculaires, avec des
dommages irréversibles se produisant dans le système cardiovasculaire.
Dans le même temps, Erastin agit sur les VDAC, provoquant un
dysfonctionnement mitochondrial et la génération d’un excès de ROS.
Dans ce processus, la toxicité du fer est étroitement associée à l'acide
arachidonique (AA), le premier à être oxydé par la lipoxygénase (LOX).
Figure 4.Les lipides sont digérés et absorbés dans
l'intestin grêle, facilités par l'effet émulsifiant du
BSDL. L'excès de lipides dans l'intestin grêle peut
contribuer à l'athérosclérose. Le cholestérol
alimentaire et les TG forment des VLDL dans le foie,
qui peuvent être converties en LDL dans les tissus
périphériques. Les LDL sont absorbées par les cellules
via les récepteurs LDL, tandis que l'excès de
cholestérol est ramené au foie par les HDL. Le TNF-α
peut perturber l'homéostasie lipidique en diminuant
les niveaux de HDL. Le foie produit également de la
bile à partir du cholestérol, qui aide à décomposer les
graisses et est sécrétée dans les intestins et les selles.
effets hypolipémiants. Des études récentes ont montré que les polyphénols du vin
ont un effet antioxydant extrêmement puissant et un fort effet inhibiteur sur le
cholestérol. Et il peut améliorer l’activité antioxydante du plasma/sérum,
protégeant ainsi les LDL de l’oxydation. Les anthocyanes polyphénols peuvent
intervenir dans une série de processus tels que la biosynthèse, l'élimination et
l'excrétion du cholestérol, réduisant ainsi la concentration de cholestérol dans le
sang (Landeka et coll., 2017). Compte tenu de l'insuffisance des études sur les
propriétés antioxydantes des différents composants du vin
J. Du et al. Chimie et physique des lipides 255 (2023) 105325

Figure 5.Le Chondroyl CoA subit une série de

décarboxylation, d'oxydation et de déshydrocondensation
avec la sérine pour former du céramide (Cer). Le céramide
peut s'interconvertir avec les sphingolipides, tandis que les
sphingolipides peuvent être convertis en sphingosine
(Sph) au niveau de la membrane plasmique, puis en
sphingosine-1-phosphate (S1P). Un excès de céramide
peut se lier étroitement à l'oxyde nitrique synthase
endothélial (eNOS) et à la cavéoline-1 (Cav-1), entraînant
une réduction des niveaux d'oxyde nitrique (NO) et
l'activation des enzymes NADPH, conduisant à la
génération d'un excès d'oxygène réactif. espèces (ROS).
Ces deux effets contribuent aux dommages
inflammatoires, aux dommages endothéliaux vasculaires
et favorisent la progression de l'athérosclérose (AS). En
revanche, il a été constaté que le S1P élève les niveaux de
NO et neutralise les dommages causés par le céramide par
la voie Gi/PL3K/ARt.

polyphénols dans les maladies coronariennes et leurs effets sur le métabolisme du nouvel inhibiteur de la cyclooxygénase, s'avère prometteur en tant que médicament potentiel
cholestérol, l'inclusion des polyphénols du vin dans le traitement des maladies pour le traitement de l'inhibition de l'acide arachidonique.
coronariennes est un sujet de discussion. Grâce à la régulation rationnelle de la
lipase, la digestion et l'absorption des lipides sont inhibées et la teneur en lipides 3.2.2. Voie métabolique des sphingolipides
du corps est efficacement contrôlée, ce qui constitue sans aucun doute une Le métabolisme des sphingolipides joue un rôle crucial dans la régulation du
stratégie thérapeutique plus prometteuse pour les patients obèses centraux système cardiovasculaire grâce aux sphingolipides et à leurs métabolites en aval,
souffrant d'une maladie coronarienne. notamment le céramide (Cer) et la sphingosine-1-phosphate (S1P). Les sphingolipides
sont une classe spécifique de lipides sans glycérol qui se sont révélés être des
biomarqueurs indépendants du cholestérol dans les maladies coronariennes et qui sont
3.2. Régulation ciblée des métabolites lipidiques
supérieurs au LDL-C conventionnel pour évaluer la gravité des maladies cardiovasculaires
(Poss et coll., 2020).Mantovani et coll. (2018)ont démontré que le métabolite
3.2.1. Voie métabolique de l'acide arachidonique
sphingolipide Cer pourrait servir de marqueur indépendant des événements cardiaques
L'acide arachidonique (AA) est un acide gras polyinsaturé oméga-6 à chaîne de 20
indésirables. Le mécanisme derrière cela est qu'un excès de Cer provoque la liaison des
carbones que l'on trouve dans l'huile d'arachide. Il peut interagir avec les enzymes
synthases endothéliales d'oxyde nitrique (eNOS) à la protéine structurelle cavéoline-1
cyclooxygénases (COX) pour produire des médiateurs pro-inflammatoires ou anti-
(Cav-1), ce qui altère la production de NO et entraîne des lésions cardiaques (Jozefczuk et
inflammatoires. COX-1 et COX-2 catalysent une série de réactions qui conduisent à la
coll., 2020). De plus, Cer assure la médiation de la sous-unité gp91phox de la NADPH
production de prostaglandine H2, qui est ensuite convertie en prostaglandines et en
oxydase pour qu'elle s'assemble au niveau de la membrane cellulaire et active la NADPH
thromboxane par le cytochrome P450 (Tallima, 2021) en raison de sa structure instable.
oxydase pour générer des espèces réactives de l'oxygène (ROS), entraînant un
Les substances de type prostaglandine jouent un rôle important dans le développement
déséquilibre NO/ROS qui déclenche des dommages inflammatoires et endothéliaux,
des maladies coronariennes en tant que seconds messagers de facteurs stimulants (
favorisant ainsi le développement de la SA (Wang et coll., 2018a). Il a été démontré que
Szczeklik et coll., 2008). L'utilisation clinique traditionnelle de médicaments pour le
les statines inhibent efficacement les niveaux de Cer, ce qui en fait un critère utile pour
traitement des maladies coronariennes implique l'aspirine comme médicament
l'efficacité du traitement clinique (Ng et coll., 2015). Cer a également été intégré comme
antithrombotique, qui inhibe de manière irréversible la COX et réduit efficacement la
l'un des critères d'évaluation des risques de maladies cardiovasculaires aux États-Unis et
production de prostaglandines et de thromboxane, améliorant ainsi l'accumulation de
en Europe (Étés, 2018). Il convient de noter que dans le domaine des alternatives aux
lipides artériels. Cependant, l'utilisation à long terme d'anti-inflammatoires non
statines, l’acide bempédoïque s’est montré efficace pour réduire le LDL-C (Masana Marín
stéroïdiens (AINS) comme l'aspirine peut provoquer des effets secondaires (Willetts et
et Plana Gil, 2021). Cette nouvelle approche cible le cholestérol en inhibant l'ATP citrate
Foley, 2020). Pour résoudre ce problème, Peregrym Krzysztof (Peregrym et coll., 2021) a
lyase, une enzyme en amont de l'enzyme limitante HMG-CoA réductase. L'acide
synthétisé de nouveaux dérivés du pharmacophore de l'aryl pipérazine contenant des
bempédoïque présente une voie unique de réduction du LDL-C, dont il a été prouvé
substituants diméthyles ou halogénés à différentes positions du cycle phényle, qui se
expérimentalement qu'elle réduit le LDL-C de 27 % (Goldberg et coll., 2019a) lorsqu'il est
sont révélés non cytotoxiques et agissent comme des inhibiteurs spécifiques de la COX-2
utilisé seul et jusqu'à 48 % lorsqu'il est associé à l'ézétimibe (Ballantyne et coll., 2020). Un
avec une meilleure sélectivité pour la COX-2/COX-1 que le médicament de référence, le
avantage potentiel de l'acide bempédoïque est son activation exclusivement par un
méloxicam, et une meilleure inhibition des réponses au stress oxydatif et nitrosatif. De
ACSVL1 uniquement hépatocytaire, minimisant ainsi le risque de dyskinésie musculaire
même, Marta Szandruk-Bender a confirmé la supériorité du 1,3,4-oxadiazole du
chez les patients prenant des statines et développant des symptômes musculaires (Laufs
pyrrolo[3,4-d]pyridazinone par rapport aux autres AINS en termes d'inhibition positive de
et coll., 2019). Cependant, il est important de noter que l’acide bempédoïque n’est pas
l'inflammation et d'effets négatifs sur les lésions de la muqueuse gastrique, la toxicité
sans effets indésirables, notamment arthralgie, crampes musculaires, arrêt cardiaque et
hépatique et la néphrotoxicité lors d'expériences sur l'œdème de la patte de rat (
fatigue (Goldberg et coll., 2019b). De plus, son
Szandruk-Bender et al., 2021). Par conséquent, le 1,3,4-oxadiazole du pyrrolo[3,4-d
]pyridazinone, un

6
J. Du et al.
la diffusion clinique est entravée par son prix élevé, qui limite son accessibilité aux
patients. Même si l’acide bempédoïque semble prometteur comme alternative aux
statines, il est crucial de reconnaître l’importance durable des statines en tant que pierre
angulaire de la gestion du cholestérol. Comme l'a déclaré le Dr Steven Nissen, « les
statines restent la pierre angulaire » (Nissen et coll., 2023a). La myriocine est un
inhibiteur irréversible du SPT qui peut prévenir efficacement, voire inverser la SA (
Chakraborty et coll., 2013). Une intervention avec Cer basée sur l'utilisation de myriocine
pourrait entraîner une régression significative de la plaque artérielle et une amélioration
de l'homéostasie lipidique tout en retardant le processus de SA, ce qui a été confirmé
expérimentalement chez la souris (Kronlage et al., 2019). Des recherches récentes ont
souligné l'importance du S1P pour contrebalancer les effets du Cer (Wang et coll., 2018b).
S1P active l'axe Gi/PI3K/Akt via S1PR3 et S1PR1, favorisant une production accrue d'eNOS
dans les cellules endothéliales et contribuant à l'augmentation des niveaux de NO,
ralentissant le processus AS (Hannun et Obeid, 2018). Par conséquent, la régulation de la
production de Cer et de S1P dans le métabolisme des sphingolipides pourrait devenir
une autre nouvelle idée pour une thérapie ciblée sur le système cardiovasculaire. Dans
l’ensemble, le métabolisme des sphingolipides est une voie essentielle dans la régulation
de la santé cardiovasculaire, et le ciblage de cette voie pourrait être très prometteur dans
le traitement et la prévention des maladies cardiovasculaires.
3.2.3. Voie métabolique des glycérophospholipides
Le métabolisme des glycérophospholipides est connu pour stimuler l’apparition
d’inflammations. L'analyse expérimentale a montré que la phosphatidylcholine (PC) et la
phosphatidyléthanolamine (PE) peuvent agir comme substances en amont de l'acide
arachidonique, qui est un stimulateur inflammatoire. L'enzyme clé phospholipase A2
hydrolyse l'acide arachidonique, entraînant une perturbation du métabolisme lipidique et
contribuant au développement de la SA (van der Veen et coll., 2017). Il a été démontré
que les médicaments non stéroïdiens comme l'aspirine, qui sont des inhibiteurs de la
COX, ont des effets positifs sur les voies métaboliques des phospholipides, élargissant les
voies métaboliques des lipides impliquées dans les inhibiteurs de la COX (Badimon et
coll., 2021). La procyanidine A2, qui interfère avec les régimes riches en graisses, régule le
PPARγ dans la voie métabolique des glycérophospholipides (Yang et coll., 2021a),
retardant ainsi AS. Il a été constaté que les HDL d'œuf inhibent la protéine 2 du
transporteur d'acides gras Caco2, empêchant ainsi la production d'acides gras à longue
chaîne, la principale matière première du métabolisme des glycérophospholipides, et
retardant la SA (Yu, 2019). Grâce à l'étude du mécanisme de la « formule Qingxin Jieyu »
simplifiée à partir de la formule empirique de l'académicien Chen Keji, son effet anti-AS
implique le métabolisme des phospholipides du glycérol (Wang, 2019). Cette formule
peut modifier de manière significative l'expression de l'acide lipidique acyltransférase de
l'acide lysophosphatidique (AGPAT), une enzyme clé dans le métabolisme des
glycérophospholipides et la synthèse des TG (Yang et coll., 2019). Des études récentes sur
les voies métaboliques des lipides ont identifié de nouvelles voies de régulation
métabolique qui pourraient potentiellement ouvrir de nouvelles portes au traitement des
maladies coronariennes.
3.3. Cibler les régulateurs des lipoprotéines
3.3.1. ApoC-III
L'ApoC-III joue un rôle crucial dans la régulation du métabolisme lipidique en
inhibant le catabolisme de la lipoprotéine lipase du triacylglycérol dans le CM et les VLDL,
ce qui conduit à l'accélération du dépôt lipidique et à l'augmentation soudaine de la
teneur en TG, augmentant finalement le risque de maladie coronarienne (Dai et coll.,
2019a)]. L'ApoC-III stimule également les cellules endothéliales pour réguler positivement
l'expression du TNF-α et entrave le métabolisme des lipides, comme le confirment des
études pathologiques (Dai et coll., 2019b). Par conséquent, la régulation de l’APOC-III est
essentielle à la fois pour la SA et la dyslipidémie, et l’inhibition ciblée de l’APOC-III
pourrait constituer une stratégie prometteuse pour le traitement anti-SA. Diverses
approches ont été explorées, notamment les thérapies par oligonucléotides antisens
(ASO) à base de cellules souches. -des modifications ciblées spécifiques (Jang et coll.,
2021b) et l'utilisation de la technologie d'édition du génome CRISPR-Cas9 (Chadwick et
Musunuru, 2018). Les essais cliniques impliquant une ASO ApoC3 appelée oxydase
volatile ont démontré une réduction significative des taux d'ApoC-III et de TC à court
terme (Witztum et coll., 2019). Édition du génome in vivo de l'ApoC-III dans les
hépatocytes à l'aide de NHEJ pour
7
Chimie et physique des lipides 255 (2023) 105325
Il a également été prouvé expérimentalement que les mutations provoquant une
perte de fonction sont efficaces pour réduire les taux de TG (Chadwick et
Musunuru, 2018) sans affecter les taux de cholestérol total et de HDL, retardant
ainsi la SA (Zha et coll., 2021). De plus, un nouvel oligonucléotide antisens ApoC-III
appelé Volanesorsen a été développé, ce qui peut réduire considérablement la
production d'ApoC-III (Tramontano et coll., 2022). Ces développements
prometteurs suggèrent que l’inhibition ciblée de l’ApoC-III pourrait devenir une
nouvelle option thérapeutique pour la SA et la dyslipidémie.
3.3.2. PCSK-9
La protéine PCSK-9 inhibe de manière compétitive la liaison du LDLR au LDL-C,
entraînant une augmentation des taux de LDL-C et une progression accélérée de la SA (
Wang et coll., 2022). Les variantes du gène PCSK-9 sont fortement associées au
développement de l'hypercholestérolémie familiale (Trinder et coll., 2020). L'American
College of Cardiology suggère d'utiliser un seuil de LDL-C de 70 mg/dL (1,8 mmol/L) pour
les ASCVD à très haut risque d'envisager l'ajout de médicaments non statines, tels que les
inhibiteurs de PCSK-9, au traitement par statine dans recommandations pour réduire le
cholestérol (Grundy et coll., 2019). Actuellement, trois principaux inhibiteurs de la PCSK-9
sont disponibles, dont l'alirocumab, l'évolocumab et l'inclisiran (Ray et coll., 2019 ; Winkle
et coll., 2021). Inclisiran est un médicament siARN révolutionnaire conçu pour cibler
PCSK9, en utilisant un système d'administration spécifique. Il est constitué de deux brins,
à savoir le brin antisens et le brin sens (Nishikido, 2023), et est capable de se lier
sélectivement à la n-acétylgalactosamine (GalNAC) et au récepteur de la glycoprotéine de
l'acide désialique (ASGPR) sur la membrane des hépatocytes. Ce mécanisme de liaison
unique permet à l'inclisiran de pénétrer dans l'hépatocyte, où il se lie au complexe de
silençage induit par l'ARN (RISC). En ciblant précisément PCSK9, l'inclisiran inhibe
efficacement son inhibition compétitive du LDL-R (Soffer et coll., 2022). Les résultats
prometteurs des essais de phase 3 ont démontré l'efficacité de l'inclisiran pour réduire le
LDL-C de 50 % chez les adultes atteints d'HF hétérozygote, d'ASCVD et de conditions
équivalentes au risque d'ASCVD. Notamment, l'incidence des effets indésirables associés
à l'inclisiran était comparable à celle du placebo, avec seulement 8 % des patients
présentant des effets indésirables liés au site d'injection (Ray et coll., 2023 ; Migliorati et
coll., 2022). Des essais cliniques ont démontré que les inhibiteurs de PCSK-9 sont
supérieurs dans le traitement de la coronaropathie, et que l'association de PCSK-9 avec
des statines réduit la probabilité de maladies et de mortalité futures tout en réduisant
également les premiers événements cardiovasculaires (Murphy et coll., 2019 ; Steg et
coll., 2019).Raber et al. (2022)ont découvert que l'administration sous-cutanée
d'alirocumab avec un traitement par statines de haute intensité entraînait une réduction
significative de la plaque coronarienne au cours de l'expérience clinique.Cupidon et coll.
(2022)rapporté que la combinaison d'inhibiteurs de PCSK-9 avec des inhibiteurs de CETP
pourrait contribuer à la réduction des lipides grâce à des études cliniques, produisant un
effet cumulatif réduisant le risque de coronaropathie.Da Dalt et coll. (2021)ont utilisé des
souris de laboratoire pour construire un modèle cardiaque à des fins d'analyse et ont
découvert que le déficit en PCSK-9 augmentait l'expression et l'accumulation de lipides,
mais ils ont également confirmé que l'utilisation d'inhibiteurs de PCSK-9 n'avait aucun
effet négatif, fournissant ainsi une base claire pour des études cliniques à long terme.
utilisation d'inhibiteurs de PCSK-9. Si les inhibiteurs de la PCSK-9 présentent plusieurs
avantages, la question du prix limite leur promotion clinique (Wilkins et Lloyd-Jones, 2021
).Banskota et coll. (2022)a développé une édition de base connue sous le nom de BE-VLP,
qui résout techniquement les effets indésirables potentiels des cassures de l'ADN double
brin et pourrait potentiellement permettre une solution « une fois pour toutes » dans le
traitement de la coronaropathie, mise en œuvre avec succès chez les primates (
Musunuru et coll., 2021). Il a réduit le cholestérol chez les primates et est prometteur
pour la promotion clinique des inhibiteurs de la PCSK-9.
3.3.3. -famille de protéines similaires (ANGPTL)
La famille des protéines de type angiopoïétine (ANGPTL) est un groupe de
glycoprotéines sécrétées exprimées principalement dans le foie. Cette famille
comprend 1 à 8 membres, dont ANGPTL3, ANGPTL4 et ANGPTL8, dont il a été
démontré dans diverses études qu'ils jouent un rôle dans le métabolisme lipidique
en inhibant l'activité de la lipoprotéine lipase (LPL). Cette inhibition conduit à la
suppression de l'hydrolyse du glycérol, contribuant ainsi au développement de
l'athérosclérose (AS) (Landfors et coll., 2023). Bien qu'ANGPTL8 inhibe également
le LPL, des études ont démontré qu'il maintient
J. Du et al.
Activité LPL chez l'homme après l'alimentation et a même un effet antagoniste sur
ANGPTL4 (Kersten, 2021a). Ces résultats suggèrent que ANGPTL4 et ANGPTL3 sont des
cibles potentielles pour le traitement des maladies coronariennes (CHD). Les essais
cliniques des oligonucléotides antisens ANGPTL3 et des anticorps monoclonaux ont
indiqué leur efficacité dans la réduction des VLDL et des LDL et dans l'augmentation des
taux de HDL (Su et Peng, 2018b). Ces thérapies pourraient devenir les prochaines « PCSK9
» et jouer un rôle crucial dans les effets hypolipidémiques cliniques. Cependant, ANGPTL4
possède des propriétés d'inactivation spécifiques au foie et peut entraîner diverses
complications, rendant le ciblage systémique inapproprié. Des recherches
supplémentaires sont nécessaires pour explorer le traitement ciblé de l'ANGPTL4 (
Kersten, 2021b). Ces résultats suggèrent que la gestion du poids et le contrôle
alimentaire pourraient contribuer à inhiber l'ANGPTL4 et que la régulation des acides
gras non estérifiés (NEFA) pourrait constituer une direction de recherche prometteuse
pour contrôler l'ABGTPL4 dans le traitement des maladies coronariennes (van der Kolk et
coll., 2018).
3.4. Modulation du microbiote intestinal
Un nombre croissant d'expériences ont démontré que certains ingrédients
actifs présents dans les aliments peuvent contrarier le développement de
l'athérosclérose (SA) et améliorer l'état du métabolisme lipidique chez les patients.
L’un de ces ingrédients actifs est la procyanidine A2, dont il a été démontré qu’elle
a un effet positif sur la régulation du métabolisme lipidique (Fan et coll., 2022).
Une étude a confirmé l'implication du microbiote intestinal dans le mécanisme
métabolique de la proanthocyanidine A2. L’étude a révélé que la
proanthocyanidine A2 est convertie en acide 3-(4-hydroxyphényl)propionique à
l’aide de la flore intestinale, et que cet acide est positivement corrélé à l’abondance
de bactéries probiotiques. Les probiotiques peuvent favoriser la production
d’acides biliaires et avoir un effet inhibiteur sur la SA en régulant l’expression de
l’axe FXR-FGF15 (Yang et coll., 2021b).
Le triméthylamine-N-oxyde (TMAO) a été identifié comme un facteur de risque
de SA ces dernières années (Haghikia et al., 2022), et des recherches ont montré
que la production de TMAO dépend du microbiote intestinal. Le microbiote
intestinal est capable de convertir la choline alimentaire en triméthylamine (TMA),
précurseur du TMAO. Le resvératrol peut remodeler le microbiote intestinal pour
inhiber la production de TMAO et favoriser la synthèse des acides biliaires,
inhibant ainsi le processus AS (Chen et coll., 2016). La « formule de nettoyage du
cœur » mentionnée ci-dessus peut augmenter considérablement la proportion
d'Akkermansia (un membre du phylum Warthogonella) qui est considérée comme
proportionnelle à la teneur en HDL, et peut inhiber efficacement le processus AS (
Wang, 2019). Il est intéressant de noter que la microflore intestinale est également
impliquée dans la régulation de l’ANGPTL4. Des expériences similaires ont été
réalisées chez la souris.Rong et coll. (2021)ont conclu que la mélatonine orale
pourrait moduler la voie de signalisation TLR4/IL-22/STAT3 induite par la protéine
régulatrice de l'interleukine-3. Cette voie inhibe la transcription d'ANGTPL4 et
réduit l'accumulation de cellules dans le tissu adipeux blanc, régulant ainsi le
métabolisme lipidique. Une autre étude chez la souris a confirmé qu'une activité
élevée de l'hydrolase des sels biliaires microbiens gastro-intestinaux (BSH)
pourrait améliorer l'expression du gène ANGTPL4 (Joyce et coll., 2014). Ces études
sur la microflore intestinale confirment son rôle important dans le métabolisme
des lipides et fournissent de nouvelles idées intéressantes pour cibler la microflore
afin de traiter les maladies coronariennes.
3.5. Inhibition de la ferroptose
3.5.1. Inhibiteurs de la ferroptose
Des chercheurs ont étudié le mécanisme de la ferroptose et ont découvert que
le ciblage de l'un des trois systèmes antioxydants, la glutathion peroxydase 4
(GPX4), peut augmenter la production de glutathion, de GPX4 et de NADPH pour
inhiber la ferroptose associée à l'athérosclérose (AS) via la voie KEAP1-NRF2. (
Dodson et coll., 2019 ; Chen et coll., 2002). Le rôle de p53 dans la promotion (Dai et
coll., 2020) ou inhibant (Tarangelo et Dixon, 2018)la ferroptose à différents stades
de la SA est toujours à l'étude, et il a été démontré que la voie Hippo active la
ferroptose et contribue à la progression de la SA (Wu et coll., 2019). Certaines
protéines et enzymes régulent également la SA et la ferroptose, et des études ont
identifié
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Chimie et physique des lipides 255 (2023) 105325
divers inhibiteurs de la ferroptose, notamment des antioxydants lipophiles capturant les
radicaux, des chélateurs du fer, des phospholipides d'acides gras polyinsaturés deutérés
et de l'acide dihydroorotique (Zhang et coll., 2022 ; Kuhn et coll., 2015 ; Kagan et coll.,
2017b). Il a été démontré que les polyphénols agissent comme des inhibiteurs de la
ferroptose et modulent efficacement l'axe Nrf2 / Système xc-/ GPX4 pour réguler le
métabolisme des lipides (Lesjak et coll., 2022). De plus, la protéine inhibitrice de la
ferroptose 1 (FSP1) peut médier la ferroptose indépendamment de GPX4 (Ma et coll.,
2022), et les inhibiteurs pharmacologiques de FSP1 peuvent agir en synergie avec les
inhibiteurs de la ferroptose liés à GPX4 pour inhiber la ferroptose et réguler plus
efficacement le métabolisme des lipides. Des recherches plus approfondies sur la
ferroptose et son impact sur le métabolisme lipidique et la SA sont nécessaires, et il s'agit
d'un domaine de recherche prometteur pour identifier les marqueurs de la ferroptose
afin de déterminer ou même de prédire l'évolution de la SA. Les auteurs suggèrent que
l’utilisation de polyphénols pourrait constituer une stratégie favorable en milieu clinique.
3.5.2. Chélateurs du calcium
Californie2+joue un rôle crucial en tant que molécule de signalisation dans les
processus de mort cellulaire (Chen et coll., 2018), et en maintenant Ca2+l'homéostasie est
essentielle à la production et au stockage des lipides (Shiizaki et coll., 2021). Des
recherches récentes ont démontré que la régulation du Ca2+L'homéostasie peut
influencer la ferroptose, un type de mort cellulaire caractérisée par une peroxydation
lipidique dépendante du fer (Xin et coll., 2022). Dans une étude de Shan Xin et al., la
protéine tétrapermembranaire MS4A15 joue un rôle dans la résistance à la ferroptose en
appauvrissant le Ca.2+dans la lumière, conduisant à la protection des éthériques et des
phospholipides contre la dissipation des lipides. De même, ProfileAnabellaAnabella et
coll. (2019)ont découvert que l'ajout de chélateurs de calcium pouvait bloquer
efficacement la ferroptose chez les plantes. Cependant, contrairement à ces résultats,
une étude menée parDixon et coll. (2012)ont montré que la chélation du calcium
extracellulaire n'empêchait pas la mort cellulaire en réponse à la déplétion en glutathion
dans les cellules humaines. En outre, une étude récente a rapporté que l'α-synucléine
induisait une peroxydation lipidique et une ferroptose en provoquant un flux entrant
d'ions calcium et une production de ROS, qui pourraient être atténuées par des
inhibiteurs de ferroptose (Angelova et coll., 2020). Malgré ces résultats, le mécanisme
exact des ions calcium dans la progression de la ferroptose reste flou, et l'utilisation de
chélateurs du calcium dans le traitement de la ferroptose reste un sujet de discussion (
Tableau 1).
4. Conclusion et perspectives
La maladie coronarienne (CHD) est un processus complexe impliquant de multiples facteurs
et échelles. La « théorie de l'infiltration lipidique » met en évidence le rôle important des troubles
du métabolisme lipidique dans la promotion de l'athérosclérose (AS). Bien qu’il existe une
certaine compréhension du rôle du métabolisme lipidique dans les maladies coronariennes, ses
mécanismes moléculaires doivent encore être explorés davantage. Cet article se concentre sur
l’impact du métabolisme lipidique sur les maladies coronariennes et propose l’obésité, la
génétique, le microbiote intestinal et la mort due au fer comme facteurs clés du traitement des
maladies coronariennes. L’article discute systématiquement des facteurs liés au métabolisme
lipidique tels que la lipoprotéinase, les métabolites lipidiques, les facteurs régulateurs, le
microbiote intestinal et la mort due au fer, fournissant ainsi des références importantes pour
l’application clinique de médicaments ciblés. Sur cette base, l'article se penche également sur de
nouveaux traitements et outils développés sur la base des mécanismes du métabolisme lipidique,
tels que les polyphénols du vin, les nouveaux inhibiteurs de la cyclooxygénase, la régulation des
voies métaboliques des sphingolipides et la technologie d'édition génétique, révélant leur
potentiel d'application clinique. Bien que les mécanismes de nombreux médicaments ciblés pour
traiter les maladies coronariennes soient compris, ils nécessitent encore un soutien clinique
approfondi. Les recherches futures devraient combiner les frontières internationales de la
recherche, utiliser les mégadonnées et les systèmes d’information médicale, se concentrer sur les
patients individuels et améliorer les traitements.
Financement
Ce travail a été soutenu par le projet de développement scientifique et
technologique de la médecine chinoise du Jiangsu (nos QN202201, QN202202 et
QN202002), le projet de la Fondation de recherche Luolinxiu de Nanjing.
J. Du et al. Chimie et physique des lipides 255 (2023) 105325

Tableau 1
Résumé des médicaments cardiovasculaires ciblant le métabolisme lipidique.

Médicament Cible Scène Population ciblée Avantage Désavantage Effet indésirable

Polyphénol BSSL Inconnu Personnes à haut risque de coronaropathie Préparations naturelles ( Faible biodisponibilité, Effet cytotoxique
Luca et coll., 2020) métabolisme rapide, dépendance
biphasique à la dose
Aspirine BARREUR Approuvé Prévention primaire coronarienne, Large éventail de Inconnu (Soodi et coll., 2020) Côté gastro-intestinal-
prévention secondaire applicabilité effets
1,3,4-oxadiazole de COX-2 Pré- Patients intolérants à l'aspirine Aucun potentiel cytotoxique, Inconnu Pas encore connu
pyrrolo[3,4-d] clinique inhibition précise de
pyridazi (Lin et coll., études COX-2 (Peregrym et coll.,
2022)aucun 2021)
Statines HMGCR Approuvé Tous les patients Large éventail de Inconnu (Rosenson et coll., Rhabdomyolyse
applicabilité 2014)
Proanthocyanidine []A2 PPARγ Phase II Tous les patients Forte bioactivité, haute Faible biodisponibilité Pas encore connu
(Ray et coll., 2019) sécurité (Yang et coll.,
2021b)
HDL d'oeuf (Yu, 2019) Caco2-gras Pré- Tous les patients Préparations naturelles Inconnu Côté gastro-intestinal-
acide clinique effets
transporteur études
protéine 2,
Formule Qing Xin Jie Yu AGPAT Inconnu CHD Régulation de Difficulté à promouvoir les Inconnu
(Ng et coll., 2015) flore gastro-intestinale ( préparations de médecine chinoise
Wang, 2019)
Volansesorsen(ASO) ApoC-III Phase III Syndrome de chylomicronémie TC réduit Inconnu (Jang et coll., 2021b) Thrombocytopénie,
Thérapie） ( familiale concentration, aigu réactions au site d'injection
Ballantyne et coll., Lipoprotéine lipase événements de pancréatite

2020) Carence
Hyperlipoprotéinémie de type 1

CRISPR-Cas9 (Witztum ApoC-III Pré- Dyslipidémie athérogène Génétique permanente Le montage avec HDR est Un ciblage inattendu,
et coll., 2019) clinique modification, à long terme inefficace. Limité aux sites mutagenèse hors cible
études et même à vie génomiques avec un PAM.
protection contre Modifications durables du
athérosclérose génome qu’il est actuellement
prohibitif d’inverser. Inconnu (
Vupanorsen ANGPTL3 Phase II Dyslipidémies, Réduire le risque d'exposition Chen et coll., 2022) Réactions au site d'injection,
Hyperlipidémies, du corps entier, faible réaction pseudo-grippale
Hyperlipoprotéinémies dosage espacé
anti-hANGPTL3 ANGPTL3 Approuvé Familial homozygote Inconnu Lacunes en matière de Foie élevé
anticorps hypercholestérolémie conformité, coûts et incapacité à enzymes
(évinacumab) s’autogérer
Inclisiran PCSK-9 Phase III primaire Surmonter la non-observance Cher (Administration américaine des Site d'injection léger
hypercholestérolémie, des patients aliments et des médicaments, 2021) réactions
intolérance aux statines ou
contre-indications
Alirocumab PCSK-9 Approuvé Familial homozygote Humain complet Aucun (Guédeney et coll., 2019) Rhinopharyngite,
hypercholestérolémie des anticorps monoclonaux réactions au site
d'injection, grippe
BE-VLP (Banskota PCSK-9 Pré- Hypercholestérolémie Traiter la coronaropathie une fois pour Temporairement indisponible pour un Aucun
et coll., 2022) clinique toutes usage humain

études
Inhibiteurs de la ferroptose GPX4 Approuvé GOUJAT Anti- Manque de preuves issues des essais Pas encore connu
inflammatoire, antioxydante cliniques (Qin et coll., 2021) Le
Chélateurs du calcium Ca2＋ Pré- Inconnu Inhibition auxiliaire de la mécanisme n'est pas encore connu Pas encore connu
clinique mort du fer (Xin et coll., 2022)
études
Acide bempédoïque Citrate d'ATP Approuvé Intolérance aux statines Aucun inconvénient musculaire Cher (Nissen et coll., Goutte, rupture de tendon
lyase réactions 2023b)

Université de médecine chinoise (n° LLX202206), Fondation des sciences naturelles Déclaration d'intérêts concurrents
de Chine (n° 82104857), Fondation des sciences naturelles de la province du
Jiangsu (n° BK20210690), Fondation des sciences naturelles des établissements Les auteurs déclarent qu'il n'y a aucune arnaqueflsujet d’intérêt concernant la
d'enseignement supérieur du Jiangsu de Chine (n° 21KJB360004). publication de cet article.

Déclaration de contribution à la paternité du CRediT Disponibilité des données

JD, BZ et WT ont contribué à la rédaction du manuscrit. LL
et MZ ont conçu l'idée et contribué au financement de l'acquisition. WW
et XC ont préparé le projet original. JW, YL et KP ont révisé et édité le
manuscrit.
Aucune donnée n’a été utilisée pour la recherche décrite dans l’article.
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