Cannabis et Cannabinoïdes

Nicolas BONNET
nicolas.bonnet@respadd.org

Directeur, RESPADD
Beaucoup de questions…
• Que penser des CBD vendus dans le commerce et comment conseiller ?

• Explications concernant les modes d’action des cannabinoïdes.

• À quelle dose un traitement au cannabis doit être instauré ?

• Comment trouver la dose optimale?

• Quels sont les ppaux effets indésirables et quels sont ceux qui peuvent apparaitre sur le long
terme ?

• Quels précautions prendre lors de l’utilisation de cannabis thérapeutique avec d’autres drogues ?

• Quels sont les principes directeurs de l’utilisation de cannabis enrichi en CBD ?

• Interactions CBD et TTT psychotropes/SPA/TTT somatiques

• Comment savoir si un patient a consommé du CBD ou du THC ? Tester le produit, les

urines ? Est-ce vraiment important de le savoir ?

• Comment autoriser au sein d’un hôpital, un produit, certes licite, mais dont on ne peut
pas aisément contrôler la composition ?

• Où en sont les études en cours sur le CBD thérapeutique ?

• Le CBD peut-il créé une appétence comme les autres substances ? Notamment pour les
personnes ayant des problèmes en addictologie…

• Différences entre THC et CBD ? Le CBD peut-il contenir du THC ?

Le cannabis
La plante
• Plante herbacée annuelle - Famille des Cannabacées
• 1 seule espèce – Cannabis sativa L. ; 3 sous espèces
• Sativa : chanvre textile, psychoactif
• Indica : psychoactif (riche en THC)
• Ruderalis: faible teneur en THC, peu utilisée
• Intérêt agricole – industrie textile (fibres et graines)
• Surtout connu comme substance psychoactive
• Parties d’intérêt médicinal : inflorescences
Différents cannabis

Joint
Herbe : Feuille séchée

Résine

Huile
Savonnettes de résine de cannabis
Résine de cannabis
Huile de cannabis
Joints de cannabis
Pour rappel...
(si besoin était)
Mais là n’est pas le sujet…
Et faire attention à la combustion : plus de CO, plus de nicotine, plus de goudrons, …
Un peu de pharmacologie…
 Les principes actifs
• 545 composants identifiés dans Cannabis Sativa L.
• 104 phytocannabinoides (composés terpénophénoliques)
• autres composants: Flavonoides, terpènes, alcaloides, xanthones, steroides, …

• 2 cannabinoïdes majoritairement présents dans la plante

• Δ9-THC
• Cannabidiol (CBD)
Substance inscrite sur liste des stupéfiants : Cannabis, résine de cannabis, THC
 Caractéristiques
• Propriétés des cannabinoïdes
• lipophiles
• relativement volatiles : passent en phase gazeuse entre 160-400°C ets ont absorbés
par voie pulmonaire
• plutôt instables, susceptibles de s’oxyder (conservation à froid préférable)

• Les plantes cultivées et leurs teneurs en cannabinoides influencées aussi

par:
• les conditions environnementales (humidité ambiantes, de la température du sol)
• la technologie de production au cours de leur cycle de vie.
Cannabis médical
Expérimentation ANSM
• Cadre d’une « expérimentation »
• Tester, en conditions réelles, la mise en place d’une nouvelle politique
publique
• parution du décret en Conseil d’Etat en Octobre 2020 autorisant l’usage de
cannabis médical sous forme de médicament
• Ne constitue pas un essai clinique

• Objectif principal: recueillir données d’évaluation sur pertinence et

faisabilité de la mise à disposition du cannabis médical (sécurisation
du circuit de prescription/dispensation) – 3 000 patients, 2 ans
Expérimentation ANSM
• Statut de « stupéfiant »

• Médicaments de teneurs en THC/CBD et ratios THC/CBD différents

• Huiles administrées par voie orale
• Sommités fleuries de cannabis à vaporiser à l’aide d’un dispositif adapté
(inhalation ; pas de combustion)
 Expérimentation ANSM
• INDICATIONS THERAPEUTIQUES RETENUES
1.Certaines formes d’épilepsie pharmaco-résistantes
2.Situations palliatives
3.Certains symptômes rebelles en oncologie, liés au cancer ou au traitement
4.Douleurs neuropathiques réfractaires aux thérapies accessibles
5.Dans la spasticité douloureuse : sclérose en plaques ou autres pathologies du SNC

INCLUSION DES PATIENTS

Exclusivement réalisée par médecins spécialistes des structures de référence
volontaires et prenant en charge l’une des 5 indications thérapeutiques
• Sur proposition du médecin spécialiste
• Sur proposition du médecin généraliste (ou à la demande de son patient)
• Orientation vers structure de référence si critères d’inclusion valides (lettre de liaison médicale)
…et le CBD ou cannabidiol ?
Préambule…
Bp d’acteurs, besoin de réglementation pour développement…
Pdts pharmaceutiques, cosmétiques, parapharmacie, vétérinaires, gadgets
Lieux de distribution très TRES variés…
• France premier producteur européen de chanvre et troisième producteur mondial…(20 000
ha, 1 300 producteurs)

• En 2022, 77 % des français en ont entendu parler…

• 12 % en ont déjà consommé vie entière

• 1 500 boutiques spécialisées

• + grande distribution

• 10 000 pharmacies
• + Internet

• Marché mondial : 25 milliards d’euros en 2025

• Découvert en 1940
• Substance active, psychotrope, appartenant à la centaine de
phytocannabinoïdes
• Lipophile
• Pdts voie orale : huiles végétales
• Instable à l’air et au chaud : oxydation
• Volatile : 160 °C
• Vaporisation possible
3 types…
 Naturel
• présent dans la plante : inflorescences femelles
• Absent dans plants mâles et graînes
• Synthétisé sous forme acide par la plante : CBDA à partir du
cannabigérol CBG
• Fonction acide éliminé par chauffage

• Trois gdes catégories :

• Extraits à spectre complet
• contiennent l’ensemble des substances extraites des fleurs
• < ou = à 0,3 % de THC
• Obtention : extraction par solvants organiques ou C02 (huile de chanvre), winterisation pour
éliminer cires, décarboxylation par chauffage 150 °C
• Extraits à large spectre
• Contiennent très peu de THC : diminution des taux : fractionnement par
chromatographie

• Isolats
• Pdts raffinés
• > 95 % de CBD
• Purification par distillation, cristallisation, chromatographie
Cannabidiol de synthèse
• À partir de levures de bière
• 16 modifications génétiques
• biofermentation de galactose en THC et CBD
• Chauffage secondaire pour décarboxylation
• Rendements faibles à ce jour

Cannabidiol hémi-synthétique
• À partir de D-limonène (substance naturelle), terpène présent dans écorce
d’orange
Cannabidiol synthétique
• …recherche en cours
• Absence de THC
• Travaux italiens prometteurs
• À suivre !
Réglementation
• CBD ne relève pas de la réglementation des stupéfiants et psychotropes
• Sauf Epidyolex (CBD exclusif, en raison d’un risque d’abus)

• 19 novembre 2020 : décision CJUE qui oblige la France a modifier sa loi

sur culture / importation / utilisation industrielle du chanvre.
• Arrêté du 30 décembre 2021 : THC < ou = 0,3 %
• CBD : novel food
• Pdts contenant du CBD ne peuvent revendiquer des allégations thérapeutiques
Cas de la vente des fleurs et feuilles de
cannabis riches en CBD
• Arrêté du 30 décembre 2021 : limitation leurs utilisations uniquement à des fins
industrielles
• Risques pulmonaires
• Présence de THC
• Ordre public / distinction entre pdts

• Conseil d’Etat du 24 janvier 2022

• Exécution interdiction de vente suspendue
• Caractère disproportionné / motifs présentés : santé publique et ordre public

• Conseil d'État du 29 décembre 2022 annule l'arrêté gouvernemental, déjà

suspendu, interdisant la vente de fleurs et de feuilles de CBD.
• La commercialisation de ce produit à base de cannabis est définitivement autorisée.
Et en pharmacie ?
Autorisé.
Le pharmacien est responsable de la qualité, pertinence, sécurité et indications des
produis qu’il vend.
Actions du CBD sur le corps
 Données générales
• Plusieurs dizaines de récepteurs
• CBD
• 5HT1A
• D2, D3
• GABA
• PPARg
• Canaux TRP

• Difficile de prévoir l’effet global

• Essais in vitro peu transférables
Système endocannabinoïde
• Présent chez tous les mammifères
• Impliqué dans la régulation de l’équilibre du corps humain et fonctions physiologiques
• Développement et plasticité neuronale
• Fonction immunitaire
• Régulation appétit
• Inflammation
• Métabolisme et régulation énergétique
• Fonction cardiovasculaire
• Développement osseux
• Fertilité
• Cognitions
• Douleur
• Mémoire
• Sommeil
• Régulation des émotions
• …
Les récepteurs aux cannabinoïdes
• CB1
• Ubiquitaire
• Cerveau / moëlle : fonctions mémoire, apprentissage, contrôle mouvements,
régulation appétit, plaisir, sommeil, douleur, développement neurones
• CB2
• Cellules immunitaires
• Régulation inflammation
• Cerveau
2 endocannabinoïdes
Anandamide
2-arachydonyl-glycérol (2-AG)
…actions du CBD
• Faibles affinités pour les récepteurs
• Contrairement THC : forte affinité : effet planant, euphorie, désinhibition,
paranoïa, hallucinations
• Module négativement effets récepteur CB1 : réduit EI du THC
• Active partiellement effets récepteur CB2 : effet anti-inflammatoire
(actions macrophages, lymphocites, cytokines)
CBD et canaux TRP
• Canaux ubiquitaires, capteurs de processus physiologiques et
pathologiques
• Active récepteur TRPV1 :
• atténuation douleur
• anti-inflammatoire
• anticancéreux (renforcé par activation récepteur TRPV2)
 CBD et autres récepteurs
• Activation 5HT1A
• Effets anxiolytiques
• Effets sur l’humeur
• Amélioration du sommeil

• Activation PPAR-gamma
• Régulation glycémie et taux de lipides
• Action anti-inflammatoire

• Activation D2 et D3
• Effets émotionnels, addictifs ?

• Modulation négative des récepteurs aux opioïdes

• Effet antalgique
Des récepteur naturels…: système
endocannabinoïde
Et l’effet d’entourage
Lié aux interactions entre les différente substances : effets synergiques
Importance des extraits à large spectre
Autres phytocannabinoïdes et terpènes
What else?
L’absorption
• CBD très lipophile : absorption mauvais p.o. (lipides++, lait, OH)
• EPP hépatique important
• Faible biodisponibilité : 6 à 10 %
• Privilégier voies pulmonaire et nasale, voie transcutanée,
transmuqueuse/sublinguale, voie inhalée (vaporisation)
• Vaporisation de 100 mg de fleurs séchées à 12 % de CBD : perte de 40 %, soit 7,2 mg
• Cmax en 2,5 à 5h, équilibre en 2 à 4 jours avec 2 prises/j
• Elimination : métabolisation hépatique // métabolite ppal actif
• Attention si IH
• Demie-vie longue : 56 à 61 heures (300 h pour disparition)
• Absorption po très faible / mauvaise
• Prise pdt les repas aide l’absorption notamment si contenus gras.
• Absorption CBD X 4 // THC X 2

• Bp de formes disponibles
• Inhalation, patch, absorption locale ou systémique

• Dépend de l’effet recherché, de sa durée souhaitée.

• Après ingestion, effets apparaissent entre 30 et 90 min.
• Après inhalation, effets apparaissent en secondes ou minutes.

• Décarboxylation (de la forme phénolique du THC) : nécessaire, par la chaleur.

• Par oral : chauffer : gâteau, four
• Fumer : 500 °C : qqes secs nécessaires
• Vaporiseur : 200 °C : 30 sec
• 120 °C : 30 min
 Les produits
Fleurs et feuilles
Huiles
Produits vétérinaires
Produits cosmétiques
Boissons, cuisine, etc.
 Produits médicamenteux
• Epidyolex
• CBD purifié
• Solution buvable 100 mg / ml; 100 ml / 1 066,74 € TTC
• Syndromes épileptiques rares et sévères
• Sativex
• THC = CBD
• Sublinguale : 2,7 mg THC / 2,5 mg CBD par pulvérisation
• AMM 2014 : SEP
• Accord prix remboursement 65 % 16 dec 2022 : 30 ml, 320 € TTC

• Cannabis médical France (THC / CBD, 3 ratios)

Indications et effets
Discuter avec un professionnel
Ne doit pas faire écarter les ttts pharmaco
Epilepsie
• Usage thérapeutique le plus validé

• Epidyolex

• Produits riches en CBD, 20 mg / kg / jour

Douleur
• Douleur neuropathique
• Effet synergique avec le THC pour soulagement

• Endométriose
• Données automédication avec pdt riches en CBD

• Douleurs musculosquelettiques
• Gel : effets anti-inflammatoires et anti-oxydants
Troubles psychiques (1)
• Schizophrénie
• Fortes doses : 800 à 1 000 mg / j
• Inhibition dégradation anandamide
• Effets comparables à l’amisulpride
• Troubles anxieux
• Effets récepteurs 5HT-1 + hausse GABA
• 300 à 600 mg / j
• Comparable à paroxétine
• Autisme
• Effets sur interactions sociales, anxiété et agitation
Troubles psychiques (1)
• Troubles du sommeil
• Faibles doses : éveil, fortes doses : baisse vigilance et somnolence
• Amélioration endormissement

• Maladie de Parkinson
• Effets neuroprotecteurs et neuromodulateurs (ptés antioxydantes et anti-
inflammatoires)
 Troubles addictifs
Peu de risques d’abus / dépendance
• Alcool
• TUA : réduction des prises, prévention rechutes, baisse impulsivité
• Baisse des lésions hépatiques
• Neuroprotection / effet antioxydant
• Rdr OH ?
• Cannabis
• 200 mg à 800 mg / jour de CBD
• Associé au THC pour meilleure efficacité
• Tabac
• Peu de données
• TNS restent / vape : ttts de référence
Cancer
• Thérapeutiques adjuvantes
• Effets limitants croissance et diffusion cellules cancéreuses

• Soins de supports
• Ttt ou prévention des symptômes induits par cancer ou ttts
• Baisse douleurs neuropathiques, baisse neurotoxicité
• Lutte contre infections opportunistes : ptés antimicrobiennes et protectrices
des globules blancs
• + THC
Maladies de la peau
• Acné, prurit, dermatite atopique, psoriasis, dépigmentation, perte de
cheveux

• CBD : baisse substances pro-inflammatoires

Pathologies dentaires
Récepteurs CBD
• Douleur, prévention des caries
• Gengivites
• Antibactérien
• Baisse anxiété induite par les soins dentaires
Des usages « bien-être » ?
Place de l’auto-thérapeutique
 Bien-être ?
• Frontières minces entre thérapeutique et bien-être pour le CBD
• Produits de confort ?

• OMS : santé = Etat de complet bien-être physique, mental et social, qui ne consiste
pas seulement en l’absence de maladie ou d’infirmité.
• La santé, expérience subjective et objective

• Nota bene : Automédication = accès à des produits en pharmacie dispensés sur les
conseils d’un professionnel de santé

• Beaucoup, beaucoup d’usages…à réguler / évaluer

Comment trouver la bonne dose ?
Attention à la fonction hépatique
Start low, go slow…
La dose…
• Epidyolex :
• Initiation : 2,5 à 5 mg/kg /jour, en 2 prises
• Après une semaine, on peut passer progressivement à 10 mg/kg/jour en 2
prises
• + palier par semaine de 5 mg/kg/jour maximum
• Max : 20 mg/kg/jour

• Cannabis « bien être » : palier de 10 mg / 2j sans dépasser 50 mg/j

• Considérer 40 à 50 % de pertes qd vaporisation ou inhalation
• Gde variabilité interindividuelle
Exemple de titration avec huile à 50 mg/ml de
CBD
Exemple de fleurs séchées à 12% de CBD
Interactions médicamenteuses
 Métabolisation hépatique
• CYP3A4, CYP2C19 : cf. tableaux
• À noter : augmentation possible des concentrations de méthadone
par inhibition CYP3A4 et CYP2C19.
• Relativiser :
• Nombreux autres mécanismes d’élimination des différents médicaments
• Marges thérapeutiques larges de bp de médicaments
• Posologies de cannabidiol souvent relativement peu élevées
• Absorptions variables
• Dosages sanguins des médicaments à marges thérapeutiques étroites
sont conseillés pour adapter les posologies
CBD et grossesse
Données très limitées
Passage dans le lait : suspendre l’allaitement si ttt
Ppe de précaution doit s’appliquer
Effets indésirables
Attention aux effets de excipients (huiles, alcoolats, onguents, etc.)
Ce qui peut arriver…
• Moins d’un cas sur dix…Par ordre d’apparition :
• Diarrhées
• Somnolence, fatigue
• Fièvre, vomissement, baisse d’appétit
• Hausse ASAT et ALAT

• Moins d’un cas sur 100

• Irritabilité, agressivité
• Toux, nausées
• Éruptions cutanées, perte de poids
Ce qui n’a pas été retrouvé…(contrairement
au THC)
• Pas de hausse TA
• Pas de hausse fréquence cardiaque
• Pas de symptômes psychotiques (paranoïa, hallucinations)
Surdosage en CBD ?
? Pas de données en ce sens (clinic-cases à 6 000 mg, soit 85 mg/kg)
Dépendance au CBD ?
À ce jour, pas d’effets subjectifs (euphorie, appétence) avec CBD seul pouvant conduire à
un risque d’abus.
Voie inhalée plus à risque que voie orale
Pas de signes de sevrage / syndrome de manque
CBD et sexualité ?
Peu de preuves.
Effets positifs lors de rapports sexuels : effets anxiolytiques et désinhibition : hausse
plaisir
CBD et conduite automobile
CBD n’est pas interdit
…mais attention au THC présent qui peut lors d’usages réguliers positiver les tests
Grande variabilité des concentrations sanguines
Ne pas conduire dans l’heure…
Pour les ttts
• « Influence majeure sur la conduite et l’aptitude à utiliser des
machines car peut provoquer somnolence et sédation.
• Recommander de ne pas conduire ou utiliser des machines tant que
pas suffisamment d’expérience pour pouvoir estimer les effets du CBD
sur ses capacités. »
• Cf. schéma
Se rappeler…
• Les usagers de cannabis (THC positifs) seraient de 1,3 à 1,4 fois plus à
risque qu’une personne sobre d’être impliqués dans un accident de la
route.
• Soit un risque comparable à une alcoolémie comprise entre 0,2 et 0,5 g
d’alcool par litre de sang mais inférieur à celui retrouvé avec un usage
de BZD ou d’antalgiques opioïdes.
Quelques conseils…
Je ne suis pas malade.
• Je privilégie les formes en prise orale comme les huiles, les boisssons
ou les aliments.
• Je m’assure que le pdt ne contient pas de THC <= 0,3 %
• Posologie en mg / prise et / jour
• Pas plus de 50 mg / j
• Eviter les longues périodes de prise
Je veux diminuer ou arrêter ma
consommation de cannabis riche en THC.
• Formes huileuses en prise orale, fleurs séchées, e-liquides
• Boutique spécialisée
• Privilégier vaporisation à combustion
• Associer à d’autres méthodes
• Attention au transfert de dépendance
• +THC si besoin au début
Je suis malade et je souhaite utiliser le CBD à
visée autothérapeutique.
• J’en parle à mon professionnel de santé.
• Je suis vigilant avec les interactions médicamenteuses.
• Formes orales ++
• Je me fais accompagner et évalue régulièrement les effets.
Auto-expertise
• Prendre un cahier

• Noter :
• Heures de prise
• Heures d’apparition de l’effet
• Heures de sa disparition.
Cannabinoïdes de synthèse
 Pharmacologie
• Agonistes des récepteurs cannabinoïdes CB1 (agonistes complets ou
partiels)

• Affinité pour les récepteurs CB1 supérieure à celles du THC et parfois très
importante

• Mélanges de plantes à fumer « blends » (= support végétal inerte pulvérisé

par un ou plusieurs cannabinoïdes de synthèse)
• « spice », « herbal incense », K2 et autres « black mamba »
• Egalement vendus sous forme de poudres blanches à brun-jaune ou de E-liquide
(Pète ton crâne « PTC » ou Buddha blue)
RdR et cannabis
• 1. Retarder la consommation jusqu’au début de l’âge adulte
• Risque de trouble d’utilisation et dépendance au cannabis atténués ou évités en
retardant la consommation initiale au début de l’âge adulte.

• 2. Réduire au minimum la fréquence d’utilisation

• Risque de complications augmente avec le taux d’utilisation, la conso fréquente
/quotidienne devrait être évitée.

• 3. Essayer d’arrêter quand l’usage devient difficile à contrôler.

• Consommateurs fréquents de cannabis non médical avec difficulté à contrôler leur
usage devraient tenter d’arrêter +/- aide.

• 4. Réduire au minimum les complications respiratoires

• Eviter de fumer du cannabis avec du tabac, s’abstenir d’inhaler profondément et de
retenir sa respiration, et envisager le recours à un vaporisateur au lieu de fumer.
• 5. Éviter de consommer des quantités trop importantes ou très concentrées
• Y compris les produits cannabinoïdes de synthèse
• Ajuster la dose à la quantité nécessaire pour obtenir l’effet recherché.

• 6. S’abstenir de consommer du cannabis avec de l’alcool

• Risque d’augmenter la baisse des capacités de façon exponentielle et causer anxiété, nausées,
vomissements, perte de connaissance.

• 7. Ne pas conduire dans un état d’euphorie

• Et ne pas prendre place dans un véhicule si le conducteur est dans un état d’euphorie.
• Effet du cannabis inhalé max après 30 min et disparaît après 1 à 3,5 heures (tbles coginitifs
peut durer jusqu’à 6 heures) : déconseillé de conduire pendant au moins 6 heures après
l’inhalation, plus longtemps après ingestion.
• Recommandé d’attendre+ si des produits concentrés ++ ou qtés plus importantes, si tbles
cognitifs persistent ou si le cannabis a été utilisé avec d’autres substances (y compris l’alcool).
• 8. Partager avec prudence
• Réduire au minimum le contact des lèvres avec les joints ou le matériel employé pour fumer ou
vaporiser.

• 9. Les groupes vulnérables devraient s’abstenir de consommer

• Notamment femmes enceintes et antécédents personnels ou familiaux de psychose.

• 10. Ingérer du cannabis avec prudence

• Afin d'éviter surdoses accidentelles, commencer « avec de faibles doses et aller lentement ».
• Les États où le cannabis est légal recommandent de commencer avec au plus 10 mg de THC et
d’attendre au moins deux heures avant d’en ingérer plus.
• Pour éviter surdoses accidentelles chez enfants ou animaux de compagnie, ranger les produits
comestibles et d’autres produits du cannabis en lieu sûr et hors de la portée.
 Discussion
• Nécessité d’une analyse objective et scientifique de l’utilité du THC
et des cannabinoïdes dans le domaine médical.

• Les recherches dans le domaine des endocannabinoïdes peuvent

être sources de compréhension des mécanismes de la douleur,
cancers, pbmatiques psy

• Important de distinguer le cannabis sous sa forme naturelle et les

molécules cannabinoïdes d’une utilité médicale (dose précise et
déterminée, formulation qui permet une délivrance contrôlée).
 Conclusion
• Essais prometteurs pour le traitement des maladies chroniques
notamment dans les pathologies graves (SEP, VIH).

• Les futures recherches doivent s’intéresser :

• aux bénéfices/risques,
• aux effets indésirables au long cours,
• au potentiel mésusage et dépendance aux cannabinoïdes lorsqu’ils sont
utilisés au long cours
Je vous remercie pour votre
attention !
Le CHS de Sevrey
Christelle BERNARD, Annabel BERTHELARD
C’est à vous !