Département des Sciences Pharmaceutiques

Certificat CM1
Cours de Pharmacognosie

Sources naturelles d’agents

anticancéreux
MCA Aïmen Abbassi

4ème année Pharmacie

2021-2022
 Objectifs
• Définir les anticancéreux

• Reconnaître la structure des anticancéreux d’origine végétale et leurs dérivés

hémi-synthétiques utilisés en thérapeutique

• Préciser les mécanismes d'action des anticancéreux d'origine végétale et leurs

dérivés

• Énumérer les principales indications des anticancéreux d’origine végétale

 Cycle cellulaire

• phase G1: longue :synthèse de protéines et d’ARN.

• phase S, courte : synthèse de l’ADN (doublement du contenu cellulaire en

ADN)

• phase G2, courte, prédivision cellulaire

• phase M (mitose): division cellulaire

 Cancer

• Développement anarchique des cellules

• Initiation: lésion de l’ADN cellulaire et formation de radicaux libres sous l’effet d’une substance

cancérigène

• Promotion : exposition prolongée, répétée ou continue à ce facteur cancérigène qui entretient et stabilise

la lésion de l’ADN

• Progression : la lésion entraîne une multiplication de la cellule avec capacité d’invasion et de perte de

différenciation

• Métastase : généralisation se faisant par invasion à distance

 Traitement classique

• Les traitements classiques en oncologie : radiothérapie, chirurgie,

chimiothérapie.

• Problèmes:

• Manque de sélectivité

• Résistance
 Opportunité

• Les ressources naturelles viennent élargir l’arsenal de la

chimiothérapie.

• Les produits naturels offrent

• une opportunité énorme pour évaluer de nouvelles classes chimiques

• La mise en évidence de mécanismes d’action pertinents.

 Méthodes d’étude

• Méthode générale de sélection d’une espèce végétale : on va utiliser la technique

du screening systématique

• Méthode de sélection basée sur les données des études ethno-pharmacologiques et

sur la médecine traditionnelle

• Méthode de chimiotaxonomie : elle consiste à étudier des plantes voisines

d’espèces connues pour être anticancéreuses.

 Principalement

• Les différentes structures des PA anticancéreux obtenues par extraction

à partir de plantes sont:

• des alcaloïdes,

• des lignanes

• des terpéniques
 Le chemin de la découverte

• Usage traditionnel & éthnobotanie

• Méthodologie rigoureuse

• Ambition

• Une constatation

• La chance
 Catharanthus roseus
• La Pervenche de Madagascar

• Famille des Apocynacées

• Herbacée originaire et endémique de

Madagascar

• Drogue: parties aériennes & racines

 Composition chimique: partie aérienne

• AT de 0,2 à 1%. alcaloïdes indolomonoterpéniques:

• Des monomères : plus important en quantité, une vingtaine de carbones, dénués

d’activité anticancéreuse (ex : catharanthine, vindoline)

• Des dimères : (0,01% de la drogue): support de l’activité anti-tumorale, des alcaloïdes

bis-indoliques: formés par l’union de 2 monomères indolo-monoterpéniques (ex:

vinblastine et la vincristine)
 Composition chimique: racines

• alcaloïdes indolomonoterpéniques de type hétéroyohimbane

(serpentine, ajmalicine)

• Par réduction au borohydrure de Na ou de K, la serpentine conduit en

bon rendement à la raubasine (troubles de la sénescence cérébrale et

dans certains troubles de la circulation périphérique)

 Utilisations traditionnelles

• Les feuilles utilisées comme antiseptique à l’amérique latine.

• à Madagascar, à la Jamaïque, aux Philippines, utilisée pour ses vertus

hypoglycémiantes.
 Success story
• L’équipe de Dr J.G. Armstrong conduisait des études en essayant

de valoriser l’activité hypoglycémiante.

• Les hémogrammes ont été modifiés

• L’idée de tester cet extrait sur des cellules cancéreuses du sang.

• Le produit commercialisé sous le nom de Ocovin après

approbation de la FDA en 1963.

• Cette molécule est un alcaloïde connu sous le nom de vincristine.

 Vincristine

• Amine tertiaire indispensable à l’activité

• Ester indispensable à l’activité

• Ester permet la liaison aux structures microtubulaires

 Dérivés

• Squelette pharmacologique connu

• Vinblastine

• Vindesine

• Modification pharmacologiques /

pharmacocinétiques
 Mécanismes d’action :

• Des antimitotiques

• Empêchent la formation du fuseau chromatique en bloquant la

polymérisation des microtubules

• Cellules restent bloquées au stade de la mitose

 Indications
Vincristine : Vindesine : Vinblastine

• cancers de • cancers • tumeurs du

l'enfant, bronchiques, testicule,
• hémopathies • cancers de • maladie de
malignes, l'œsophage Hodgkin,
• lymphomes • cancers du • cancers de la
de Hodgkin. sein vessie,
• cancers du
sein et de
l'ovaire
https://www.youtube.com/watch?v=D12khEwrgQw
 Podophyllum peltatum :

• Le Podophylle pelté ou Podophylle d'Amérique

ou encore Pomme de mai

• plante herbacée

• famille des Berberidaceae

• Amérique du Nord

• Drogue: rhizome.
 Composition chimique
• renferme une résine appelée la podophylline (3 à 8%) riche en lignane principalement podophyllotoxine

(50%).

• Cette résine a été inscrite à la pharmacopée française.

• Elle possédait des propriétés antimitotiques et purgatives.

• Les peltatines α et β : ce sont des dérivés voisins hydroxylés présents en plus faible quantité et actifs

physiologiquement

• L’épipodophyllotoxine possédant une action cytotoxique

 Lignane

• Molécule naturelle formée par la dimérisation d’unités phénylpropane

• composé phénolique formé de deux unités monolignols.

 Podophyllotoxine
• squelette pentacyclique qui provient de la réunion des 2 unités C6-C3 (=phénylpropane).

• Ce squelette pentacyclique possède une fonction lactone pentagonale : ça s’appelle une ɣ-lactone.

• L’ important pour l’actvité et que le groupement ɣ-lactone doit être fusionné avec le cycle voisin en

configuration trans

• La configuration cis fait disparaître l’action antitumorale.

• En 4, on trouve une fonction alcool secondaire en configuration α.

 Success story
• Stähelin et Von Wartburg.

• Les dérivés de glycoside peuvent être plus actifs et plus solubles dans l'eau.

• La synthèse des dérivés avec un groupement alkyl en position 4’.

• L'acylation à cette position rend la molécule résistante aux glycosidases.

• Stabilisation du glycoside en bloquant les positions 4 et 6 du glycoside.

• etoposide et teniposide.
 Etoposide :

• Dérivé de la podophyllotoxine.

• Appartient aux inhibiteurs de la topoisomérase II.

• Traitement de: cancer de la vessie, tumeurs cérébrales, cancer du col de

l'utérus, la tumeur des cellules germinales, lymphome hodgkinien et non

hodgkinien
 Teniposide

• Antimitotique.

• Produit semi synthétique de podophyllotoxine.

• Groupement thiophène

• Traitement de leucémie aigue et neuroblastome

https://www.youtube.com/watch?v=kQSgSguk_U8
 Taxus baccata :

• L’if commun (ou if à baies)

• Famille des Taxaceae.

• En europe

• Drogue: feuilles
 Composition chimique

• Riche en métabolismes secondaires: bi favonoïdes, proanthocyanidols,

lignanes

• PA= des diterpènes tricycliques (squelette de base à 20 C): à noyau taxane.

• Le composé naturel utilisé en thérapeutique est le taxol.

• Ce taxane porte une chaîne latérale azotée (fonction amide).

 Succes story
• En 1955: création d’un centre national de recherche sur les plantes

• Recueil et test de 30 000 échantillons (criblage systématiques).

• En 1962, le botaniste, Arthur Barclay, a recueilli des écorces de l'if.

• Deux ans plus tard, Monroe E. Wall et Mansukh Wani ont découvert que les extraits étaient toxiques pour les

cellules vivantes .

• Le Dr Wall et ses collègues ont ensuite isolé le composé le plus cytotoxique de l'écorce de l'arbre et l'ont appelé

paclitaxel.
 Paclitaxel

• Famille des antimitotiques

• Stabilise le fuseau en agissant sur les microtubules.

• Obtenu par hemi synthèse

• En association au cisplatine, indiqué pour le traitement du cancer

bronchique non à petites cellules, cancer de l’ovaire et cancer du sein.

 Docetaxel

• Famille des antimitotiques

• Agit en inhibant la dépolymérisation des microtubules.

• Obtenu par hemi synthèse

• Indiqué pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou

métastasique.
https://www.youtube.com/watch?v=zswWH8nzFbs&t=6s
 Camptotheca acuminata

• Arbre ornemental

• très répandu en chine

• arbre de la joie ou arbre de la vie

• Famille de Nyssaceae.

• Drogue: écorces du tronc et des racines, feuilles

• contient des alcaloïdes quinoléiques dont la camptothécine dans le bois et dans les écorces
 Success story
• 1950-1959, M. E. Wall était le directeur d'un programme de recherche

• Recherche des précurseurs de la cortisone.

• Extrait des feuilles de Camptotheca acuminata .

• Activité anticancéreuse élevée (Dr Jonathan Hartwell ).

• Wall quittait le laboratoire et créait un groupe de recherche sur les produits

naturels en 1963 avec le Dr M. C. Wani.

 Fractionnement bioguidé

• L1210 test de

prolongation de

la vie de la

leucémie chez la

souris
 Topotecan

• Dérivé hémisynthétique

• Inhibiteurs de la topoisomérase I.

• Indiqué dans le traitement du cancer ovarien et cancer bronchique.

 Irinotecan

• Dérivé hémisynthétique

• Inhibieur de la topoispmérase I

• Indiqué dans les cancers metastasiques de colon

https://www.youtube.com/watch?v=XRJ4pBw-f2Y
 Les ochrosias: Ochrosia elliptca et espèces
voisines, Apocynaceae
• Drogue : écorce de tronc

• plantes à alcaloïdes indolomonoterpéniques

• on retrouve dans différents pays de l’hémisphère sud (Australie,

Madagascar)

• Drogue: écorce de tronc et de branches

 Composition chimique

• alcaloïdes tétracycliques : l’ellipticine. son dérivé méthoxylé

• isolé en 1959
 Action
• La structure polycyclique plane s'est avérée interagir avec l'ADN par intercalation, présentant une

forte affinité de liaison à l'ADN

• La charge positive stabilise la liaison aux acides nucléiques,

• le composé non chargé plus lipophile s'est avéré pénétrer facilement les barrières membranaires.

• multiples modes d'action, y compris la liaison à l'ADN, les interactions avec les barrières

membranaires, la bioactivation oxydative et la modification de la fonction enzymatique ;

notamment celle de la topoisomérase II .

https://www.youtube.com/watch?v=5It5v4khWkA&t=12s
La liste est encore plus riche
Résumé
Fin