ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON

Anne 2008 - Thse n 77

LES TUMEURS MAMMAIRES CHEZ LA CHIENNE :

DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES RECENTES CONCERNANT
LAPPROCHE DIAGNOSTIQUE ET LA PROPOSITION DUN
PRONOSTIC FIABLE

THESE
Prsente lUNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I
(Mdecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 24 novembre 2008
pour obtenir le grade de Docteur Vtrinaire
par
BRASSART Galle
Ne le 15/08/1983
Lille

REMERCIEMENTS

A Monsieur le Professeur SCOAZEC

De le Facult de Mdecine de Lyon,
Qui nous fait lhonneur daccepter la prsidence de notre jury de thse,
Hommages respectueux.

A Madame le Professeur Frdrique PONCE,

De lEcole Nationale vtrinaire de Lyon,
Qui ma fait lhonneur de me confier et dencadrer cette thse
Merci pour tout son soutien, sa disponibilit et sa gentillesse.
Quelle trouve ici lexpression de mes remerciements et de mon respect le plus sincre.

A Monsieur le Professeur Thierry MARCHAL,

De lEcole Nationale vtrinaire de Lyon,
Qui a bien voulu participer notre jury de thse.
Sincres remerciements.

A Mademoiselle le docteur Catherine GILSON,

Merci pour son aide dans llaboration de ce travail et sa gentillesse.
Bonne chance chez les Qubcois.

A Monsieur le docteur Didier PIN,

De lEcole Nationale vtrinaire de Lyon,
Merci pour ses illustrations.

A NICOLAS,

Merci pour tout lamour que tu mapportes chaque jour.

Merci pour ton soutien, ta patience exceptionnelle et ton attention de chaque instant.
A tous les merveilleux moments passs ensemble et ceux venir
Parce qu tes cts, tout parat tellement plus beau,
Parce que tu es mon prince charmant,
Parce que cest toi,

Je taime

A mon Papa,
Pour tout lamour et tout le soutien que tu mas apport depuis toujours,
Pour tous les sacrifices que tu as fait pour moi durant toutes ces annes,
Pour avoir toujours cru en moi,
Merci du fond du cur.
Parce que tu mas permis de tracer mon chemin et dexercer le mtier dont je rvais.
Je taime.

A mon frre Antoine, en tmoignage de toute mon affection,

A ton avenir pleins de mangas et de jeux vidos.
A ma sur Annabelle, surs amies-surs ennemis.
Pleins de bonheur tous les deux. Jespre que les annes nous rapprocheront.

A ma tchotMamie, dont la jeunesse est ternelle (et oui, ma grand mre joue la Wii !).
Merci pour tout.

A ma meilleure amie Marion,

Pour ta prsence, ton soutien, et tout ce que tu mapportes.
Pour cette complicit sans gal.
Pour tous nos moments partags : les journes merdiques en clinique, les rvisions de partiels
et nos petites motivations , nos dprimes et nos fous rires, nos sorties shoppings, nos
apros et tous les moments venir.
Pour toi, tout simplement, parce que tu es bien plus quune amie.
Avec toute mon amiti ternelle, o que tu sois, je serais toujours l pour toi.
Que la vie tapporte tout le bonheur que tu mrites.

A la famille GISSINGER : Albert , Cline, Antoine, Anne-Cha.

Merci pour leur accueil dans leur famille.

A mon Gamin , le meilleur chien du monde.

Et aux autres animaux quatre pattes qui mont accompagn : Ophlie, Ulysse, Indiana,
Akasha, Chamoi

A MES AMIS DU LYCEE MILITAIRE

A mon petit Laurent,
Pour avoir toujours pu compter sur toi.
Merci pour toutes ces annes de complicit et damiti.
A ma petite Claire,
Je te souhaite tout le bonheur du monde.
A tous les autres : Vincent (dit lequem), David, Jaja, Fofo A nos folles annes de Lyce,
notre voyage Biscarosse, tous nos souvenirs, nos avenirs

A MES AMIS DE MARCY

A Elodie, la fille la plus djante de lENVL.
Merci pour avoir toujours t l dans les moments difficiles. Je te souhaite dtre heureuse.
A Rmi et Loc, notre folle anne de poulots. A nos souvenirs.
A mon ancien et ami Alexis, merci pour ton accueil dans cette cole et ton soutien durant ces
annes.
A Carine : les amis de mon chri sont mes amis (ah bon, ce nest pas a le dicton). A ta
gentillesse et ta bonne humeur permanente.
A ma poulotte Jessica, bonne chance pour ton avenir. Profite de tes annes lcole!
A tous les autres : Marjo, Yan, Julia N., Splinter, Julia K., Moby, Lucile B. que je regrette
de ne pas avoir mieux connu.

AUX AUTRES
A Thibaud et Baka, Ben et Flo, Lionel, Brice et Oz
Au docteur LONGY, merci pour mavoir mis le pied ltrier et pardonn toutes mes btises.
Merci aussi pour lexprience que vous mavez apport.

A LA CLINIQUE VETERINAIRE DES ECRINS

Aux Dr Evelyne et Pierre ROMANTZOFF, merci pour leur accueil la clinique. A notre
collaboration future.
A Fred et notre futur travail dans notre cabinet vtrinaire de Chorges.
Aux assistantes : Annick, Catherine et Pauline. Merci pour votre accueil et votre aide.

TABLE DES MATIERES

TABLE DES MATIERES .. 8

TABLE DES FIGURES.....12
TABLE DES TABLEAUX.........13
TABLE DES PHOTOGRAPHIES......15
INTRODUCTION.......16

Premire partie : Anatomie de la glande mammaire et rappels sur

les tumeurs mammaires....17
I Anatomie de la glande mammaire....18
1) Anatomie topographique.......18
2) Rseau artrio-veineux......19
3) Rseau lymphatique......21
4) Histologie......24
5) Innervation25

II Rappels sur les tumeurs mammaires..26

1) Incidence ..26
2) Epidmiologie : tude des facteurs de risque26
2-1) Influence du sexe...27
2-2) Influence de lge..27
2-3) Influence de la race27
2-4) Influence des facteurs hormonaux.28
2-5) Influence du rgime alimentaire....29
2-6) Tableau rcapitulatif des facteurs de risque chez la chienne.29
3) Mcanismes de la carcinogense dans les cancers mammaires de la chienne..30
3-1) Rappels sur le cycle cellulaire et sa rgulation..30
3-1-1) Les phases du cycle cellulaire...30
3-1-2) Les diffrentes molcules intervenant dans le cycle cellulaire.31
3-1-3) Les points de contrle du cycle cellulaire.35
8

3-2) Mcanisme de la carcinogense pour les tumeurs mammaires chez la chienne...35

3-2-1) Les altrations gnomiques37
3-2-2) Rle des hormones.39

Deuxime partie : Diagnostic et facteurs de pronostic des tumeurs

mammaires chez la chienne......40
I Etude anatomoclinique des tumeurs mammaires chez la chienne..41

1) Commmoratifs et anamnse .41

2) Motifs de consultation.41
3) Signes cliniques et bilan dextension..42
3-1) Analyse du processus tumoral au niveau local.........42
3-1-1) Morphologie gnrale des tumeurs mammaires.42
3-1-2) Ulcration de la tumeur..43
3-1-3) Localisation du processus tumoral.44
3-1-4) Vitesse de croissance tumorale..44
3-1-5) Mode de croissance tumorale.45
3-1-6) Taille de la tumeur.45
3-2) Bilan dextension rgionale...47
3-3) Bilan dextension gnrale....48
4) Classification TNM et intrt pronostique....53
4-1) Classification TNM.53
4-2) Intrt de la classification TNM dans la dtermination dun pronostic..55

II Etude de critres cytologiques utiliss pour les tumeurs mammaires chez la chienne et
intrt pronostique..57
1) Les diffrents critres cytologiques et leur intrt pronostique...57
2) Cytologie et analyse du contenu en ADN des cellules tumorales....60
3) Cytologie et analyse morphomtrique du noyau..61
9

III Etude de critres histopathologiques utiliss pour les tumeurs mammaires chez la
chienne et intrt pronostique..64

1) Nature histologique de la lsion64

1-1)

Classification de lOMS (1974) et intrt pronostique.64

a) Gnralits....64
b) Classification de lOMS (1974)65
c) Terminologie et dfinition des diffrents types histologiques..67
d) Intrt pronostique70
1-2)

Classification de lOMS (1980) et intrt pronostique.71

1-3) Classification simplifie vise histopronostique, selon Magnol et al. (1998).73

2) Grading histologique de la tumeur75

1-1)

Grading de Scarff, Bloom et Richardson..76

a) Prsentation du grading.76
b) Intrt pronostique77
1-2)

Grading de Gilbertson...79
a) Prsentation du grading.79
b) Intrt pronostique81

IV Etude de diffrents paramtres biologiques et intrt pronostique dans le cadre des

tumeurs mammaires chez la chienne84
1) Les marqueurs de prolifration cellulaire ...84
1-1)

Mesure de la prolifration cellulaire...84

a) Plodie de lADN et taux de cellules en phase S...85

b) Index mitotique.85
c) Index de prolifration dtermin par immunohistochimie86
1-2)
a)

Etude du Ki-67...87
Nature et fonction de lantigne Ki-67 et expression au cours du cycle

cellulaire87
b)

Etudes portant sur le Ki-67 et intrt pronostique..88

10

1-3)

Antigne nuclaire de prolifration cellulaire : PCNA..91

a) Nature et fonction de lantigne PCNA et expression au cours du cycle

cellulaire..91
b) Etudes portant sur lexpression de PCNA et intrt pronostique....91
1-4)

Comparaison de lintrt pronostique des antignes PCNA et Ki-6792

2) Argyrophilic Nucleolar Organizer Region : AgNOR..93

2-1)

Intrts diagnostique et pronostique du comptage des AgNORs...93

2-2)

Inconvnients du comptage des AgNORs..94

3) Les rcepteurs hormonaux...95

3-1)

Les rcepteurs hormonaux lstrogne et la progestrone...95

3-2)

Les rcepteurs hormonaux la prolactine..97

4) Les facteurs intervenant dans le cycle cellulaire.98

4-1)

Les facteurs de croissance.98

4-2)

Intrt pronostique de lexpression du gne suppresseur de tumeur p53.99

4-3)

Intrt pronostique de lexpression de la cycline A, dtermine

par immunohistochimie.......99

5) Etude de lexpression de la cyclooxygnase 2 par immunohistochimie dans le but

dtablir un pronostic fiable pour la chienne atteinte d une tumeur mammaire.100

6) Etude de lexpression de diffrentes protines jouant un rle dans le maintien de la

cohsion cellulaire...101
6-1) Les mtalloprotases de la matrice et ses inhibiteurs.101
6-2) Les molcules dadhsion cellulaire : tude particulire de la cadhrine-E...103

CONCLUSION 106

BIBLIOGRAPHIE108
11

TABLE DES FIGURES

Figure 1 : Anatomie topographique des mamelles chez la chienne..19

Figure 2 : Vascularisation artrielle des glandes mammaires de la chienne.20

Figure 3 : Schma montrant le drainage lymphatique des mamelles de la chienne pour une
chane latrale..22

Figure 4 : Schma montrant le drainage et les connections lymphatiques des mamelles de la

chienne23

Figure 5 : Schma reprsentant un lobule25

Figure 6 : Cycle cellulaire et ses diffrentes phases.31

Figure 7 : Schma reprsentant les diffrentes molcules de base intervenant dans le cycle
cellulaire pour chaque tape33

Figure 8 : Exemple dune voie conduisant lapoptose suite une altration de lADN...35

Figure 9 : Schma gnral de la carcinognse... 37

Figure 10 : Courbes de survie en fonction de la taille de la tumeur (T).46

Figure 11 : Courbes de survie en fonction de linfiltration mtastatique du ganglion locorgional48

Figure 12 : Histognse des principales tumeurs primitives de la mamelle de la chienne69

Figure 13 : Critres histologiques du grading de Scarff, Bloom et Richardson, daprs

lOMS..76
12

TABLE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Tableau rcapitulant la vascularisation lymphatique des glandes mammaires de la

chienne21

Tableau 2

: Lien entre la taille dune tumeur mammaire et la survie deux ans chez la

chienne46

Tableau 3 : Lien entre la taille dune tumeur mammaire et la dure de survie46

Tableau 4

: Classification TNM pour les tumeurs mammaires des animaux domestiques,

tablie par lOMS en 1980..54

Tableau 5 : Dtermination du stade TNM pour les tumeurs mammaires dune chienne.55

Tableau 6

: Proposition dun grading cytologique pour les tumeurs mammaires chez la

chienne58

Tableau 7 : Comparaison de la fiabilit diagnostique de lexamen cytologique dans le cas de

tumeurs mammaires chez la chienne dans 2 tudes59

Tableau 8

: Classification histologique des tumeurs et dysplasies de la glande mammaire,

selon lOMS en 1974...66

Tableau 9 : Taux de survie en fonction du type histologique de la tumeur mammaire...70

Tableau 10 : Pourcentage de dcs et temps de survie post chirurgical de chiennes atteintes de

carcinomes mammaires...70

13

Tableau 11 : Classification des tumeurs mammaires : OMS 198172

Tableau 12 : Classification simplifie vise histopronostique, selon Magnol et al. ..73

Tableau 13 : Taux de survie aprs mastectomie en fonction de la classification

histopronostique de Magnol et al. ..75

Tableau 14 : Grading de Scarff, Bloom et Richardson..77

Tableau 15 : Taux de survie et rpartition dans la population des tumeurs mammaires de la

chienne, en fonction du grade histologique de Scarff, Bloom et Richardson.77

Tableau 16 : Classification de Gilbertson..79

Tableau 17 : Pourcentage de chiennes ayant dvelopp une rcidive ou un nouveau carcinome

infiltrant dans les 2 ans suivant la mastectomie..81

Tableau 18 : Pourcentage de chiennes ayant dvelopp des mtastases durant le suivi postchirurgical en fonction de lindex Ki-67.89

Tableau 19 : Survie en fonction du statut en rcepteurs lstrogne (ER) et la progestrone

(PR).96

14

TABLE DES PHOTOGRAPHIES

Photographie 1 : Aspect macroscopique dune tumeur mammaire chez une chienne......42

Photographie 2 : Un autre cas de tumeur mammaire chez une chienne, atteinte galement de
carcinomatose cutane.43

Photographie 3 : Mtastases pulmonaires dune chienne atteinte de tumeurs mammaires...49

Photographie 4 : Un cas de carcinomatose cutane...51

Photographie 5 : Vue rapproche des lsions prsentes par la chienne de la photographie n4,
atteinte de carcinomatose cutane...51

Photographie 6 : Exemple de syndrome de CadiotBall.....52

Photographie 7 : Exemple dimmunomarquage de Ki-67 sur un prlvement ralis sur la

chienne de la photographie n4, atteinte de carcinomatose cutane...88

15

INTRODUCTION

Les tumeurs mammaires font partie des tumeurs les plus frquentes chez la chienne
(10, 32, 40, 42, 49, 57, 74, 81, 82, 90). En effet, elles reprsentent un peu plus de 50% de
lensemble des tumeurs (8, 91). Dans son exercice quotidien, le vtrinaire praticien est
souvent confront cette pathologie. De nos jours, les propritaires danimaux sont souvent
effrays lvocation des mots cancer et tumeur . Pour eux, ils sont trs souvent
associs une notion de mortalit. Avec laugmentation de la mdicalisation des animaux, les
propritaires sont demandeurs dinformations et, faisant un paralllisme avec le cancer du sein
chez la femme, sont prts mettre en place les traitements ncessaires pour la survie de leur
animal dans les meilleures conditions. Lesprance de vie de lanimal devient alors une des
principales proccupations du propritaire.

Lobjet de cette tude sera donc de dcrire, partir dune tude bibliographique, les
moyens actuels pour diagnostiquer et tablir un pronostic statistique concernant les tumeurs
mammaires chez la chienne.

La premire partie nous permettra de rappeler lanatomie de la glande mammaire et

des gnralits sur les tumeurs mammaires.

Dans une deuxime partie, nous nous intresserons aux mthodes diagnostiques et aux
facteurs pronostiques concernant les tumeurs mammaires chez la chienne. Nous
dvelopperons successivement la prsentation clinique, la cytologie, lhistopathologie de ses
tumeurs ainsi que les techniques lchelle molculaire, et nous analyserons pour chacune de
ces donnes, leur valeur pronostique.

16

Premire partie :

Anatomie de la glande mammaire et

rappels sur les tumeurs mammaires

17

I Anatomie de la glande mammaire

Lanatomie de la glande mammaire est trs importante connatre. En effet, elle peut
orienter le pronostic : localisation de la tumeur, infiltration des nuds lymphatiques Mais
elle est aussi importante connatre pour le traitement : elle permet de savoir quelle exrse
pratiquer en fonction de la tumeur.

1) Anatomie topographique (4)

La mamelle est une glande exocrine propre aux mammifres, adapte la scrtion
dun liquide nutritif pour le jeune, le lait.

La chienne possde cinq paires de mamelles rparties en deux chanes latrales, droite et
gauche, spares par la ligne mdiane (figure 1). Dans le sens antrio-postrieur, elles se
nomment :

-Mamelles thoraciques antrieures droite et gauche : M1,

-Mamelles thoraciques postrieures droite et gauche : M2,
-Mamelles abdominales antrieures droite et gauche : M3,
-Mamelles abdominales postrieures droite et gauche : M4,
-Mamelles inguinales droite et gauche : M5.

18

FIGURE N1 : Anatomie topographique des mamelles chez la chienne (11)

La disparition de la paire de mamelles thoraciques antrieures (M1) est frquente, en

particulier dans les races de petit format.
Laugmentation six, voire sept paires, est plus rare.

2) Rseau artrio-veineux (88)

Les mamelles thoraciques (M1 et M2) reoivent des rameaux de lartre thoracique
latrale, des rameaux perforants de lartre thoracique interne et les artres intercostales.
Les mamelles abdominales (M3 et M4) sont irrigues par les rameaux des artres intercostales
(uniquement M3), et par lartre pigastrique superficielle.
Les mamelles inguinales (M5) reoivent des rameaux de lartre pigastrique superficielle
ainsi que lartre circonflexe iliaque.

Le rseau veineux suit troitement le rseau artriel. Certains vaisseaux peuvent

ventuellement traverser la ligne mdiane et relier ainsi la mamelle son homologue.

Lors de laugmentation de la taille des mamelles, le rseau vasculaire shypertrophie et

se ramifie de faon considrable.

19

FIGURE N2 : Vascularisation artrielle des glandes mammaires de la chienne (88)

20

3) Rseau lymphatique (42 ,49, 54, 93)

Le drainage lymphatique des mamelles de la chienne, prsent dans le tableau nI, est
dsormais admis par la majorit des spcialistes. (42, 54) (cf. figure n3)

Tableau n1 : Tableau rcapitulant la vascularisation lymphatique des glandes mammaires de

la chienne. Selon HEDLUND C.S. et al. (30)
Mamelle

Nuds lymphatiques

Thoracique antrieure ou M1 (ou T1)

- nud lymphatique axillaire
Thoracique postrieure ou M2 (ou T2)

Abdominale antrieure ou M3 (ou A1)

Abdominale postrieure ou M4 (ou A2)

Inguinales ou M5 (ou I)

- nud lymphatique sternal crnial

- nud lymphatique axillaire essentiellement mais aussi

drainage caudal (nud lymphatique inguinal superficiel)

- nud lymphatique inguinal superficiel

- nud lymphatique inguinal superficiel

- nud lymphatique ilio-sacr

La lymphe des mamelles thoraciques est draine par les nud lymphatiques axillaire
et/ou axillaire accessoire (93%) et les nuds lymphatiques sternal crnial (7%), ipsi-latraux .
Les mamelles inguinales et les deuximes mamelles abdominales sont draines par les nuds
lymphatiques inguinaux superficiels ipsi-latraux.
La premire paire abdominale est draine par les deux ordres de nuds lymphatiques
(figure 3) (49).

21

FIGURE N3 : Schma montrant le drainage lymphatique des mamelles de la chienne pour

une chane latrale. Selon les schmas de Magnol et al. . (57)
Lgende : T1 : 1er mamelle thoracique
T2 : 2me mamelle thoracique
A1 : 1er mamelle abdominale
A2 : 2me mamelle abdominale
I : mamelle inguinale
NLI : nuds lymphatiques inguinaux superficiels
NLA : nud lymphatique axillaire (ou axillaire accessoire)
NLS : nud lymphatique sternal crnial
Les flches indiquent le sens de drainage. Les pourcentages indiquent la part de drainage des
diffrentes voies pour A1

Cependant, rcemment VERSTEGEN et ONCLIN (93) ont rfut lexistence dun

drainage de la mamelle abdominale antrieure (M3) par le nud lymphatique inguinal
superficiel. Il existerait des connections lymphatiques entre les diffrentes paires de mamelles
(cf. figure 4) :

quelques connections entre M1 et M2,

des connections importantes et directes entre M2 et M3,

de nombreuses anastomoses physiologiques entre M3 et M4,

des connections lymphatiques importantes et directes entre M4 et M5.

22

FIGURE N4 : Schma montrant le drainage et les connections lymphatiques des

mamelles de la chienne daprs VERSTEGEN et ONCLIN (93)
Lgende : T1 : 1er mamelle thoracique
T2 : 2me mamelle thoracique
A1 : 1er mamelle abdominale
A2 : 2me mamelle abdominale
I : mamelle inguinale
Les flches indiquent le sens de drainage. Les traits et pointills montrent les diffrentes connections
lymphatiques entre les mamelles.

23

4) Histologie (17)

Sur le plan histologique, la mamelle est une glande tubulo-alvolaire considre comme
une glande de type sudoripare modifie dont lunit fonctionnelle est le lobule. (cf figure n5)

La portion scrtrice de la glande correspond lpithlium de lalvole et celui de la

portion intra lobulaire du canal terminal.

Des cellules myopithliales sont prsentes au long des structures pithliales, canalaires
et lobulaires. Elles ont des proprits contractiles et se situent entre la lame basale et les
cellules pithliales. On en observe galement au niveau du stroma conjonctif.

La glande mammaire a une activit cyclique : elle subit successivement des phases de
dveloppement, de scrtion, dinvolution et de repos. Cette activit est place sous
linfluence dune rgulation hormonale endogne et sensorielle exogne. Au cours du pro
strus et de loestrus, les oestrognes favorisent la croissance du systme canaliculaire et du
stroma, la prolifration du systme alvolaire et des cellules myopithliales (mtoestrus et
dioestrus) est dpendante de la progestrone.

24

FIGURE N5 : Schma reprsentant un lobule . Selon LAGADIC (42)

5) Innervation (4)

Linnervation des mamelles de la chienne est issue des rameaux cutans latraux et
mdiaux des nerfs intercostaux, des rameaux superficiels des trois premiers nerfs lombaires,
et du rameau mammaire du nerf gnito-fmoral.

25

II Rappels sur les tumeurs mammaires

1) Incidence (17, 57)

Les tumeurs mammaires sont les tumeurs les plus frquentes chez les femelles : 50%
des tumeurs de la chienne.

Entre juin 1997 et mai 1998, une enqute a t mene par Dobson et al. (17), sur
130 684 chiens en Grande-Bretagne. Durant cette priode, ils ont rpertori les demandes de
prise en charge pour des tumeurs, y compris les tumeurs mammaires. Ils ont calcul une
incidence annuelle de 205/100 000 en ce qui concerne les cancers mammaires. Cependant, le
sexe na pas t priori pris en compte pour cette tude. Dautres biais peuvent tre nots :
non reprsentativit de lensemble de la population canine, nombre important de jeunes et de
races pures dans lchantillon, diagnostic morphologique des tumeurs non systmatique.

La part de tumeurs malignes et bnignes est difficile dterminer. En effet, les petites
tumeurs bnignes ne sont pas toujours diagnostiques par les vtrinaires et ne sont donc pas
systmatiquement retires chirurgicalement, ni analyses histologiquement : ceci constitue
donc un biais. Lincidence des tumeurs mammaires malignes a t estime 30% environ des
tumeurs mammaires analyses aprs exrse chirurgicale.(57) De plus, certains vtrinaires
prfrent attendre avant denlever la tumeur et surveiller lvolution de la masse dans le
temps. Or, on ne peut prjuger de la bnignit ou de la malignit dune tumeur, si on ne prend
en compte que la prsentation clinique.

2) Epidmiologie : tude des facteurs de risque

Ltude des facteurs de risque, pouvant influencer lapparition des tumeurs

mammaires, va nous permettre de dcrire un profil de chien susceptible de dvelopper ce type
de cancer.
26

2-1) Influence du sexe (55, 49)

Les femelles sont quasiment exclusivement touches par ce type de tumeurs.

Cependant, nous pouvons noter que 1% de ces tumeurs sont observes chez des mles.

2-2) Influence de lge (73)

Lincidence augmente avec le vieillissement. La frquence maximale de ces cancers

se situe entre 9 et 11 ans. La connaissance de lge dapparition de la maladie permet de nous
orienter sur la malignit de la tumeur ainsi que sur le pronostic. En effet, nous pouvons noter
que :
- les dysplasies mammaires apparaissent plutt chez les jeunes chiennes entre 2 et 4 ans.
- avant 5 ans, les tumeurs les plus souvent diagnostiques sont bnignes.
- vers 6 ans, lincidence des tumeurs malignes augmente.

Cependant, nous ne pouvons pas exclure lexistence de tumeurs malignes chez de

jeunes chiennes. Lge dapparition nous donne donc une orientation sur le type de tumeur,
mais il reste un facteur pronostique peu fiable.

2-3) Influence de la race

Il semblerait que les tumeurs mammaires soient plus frquentes dans les races pures
que dans les races croises. Il sagit essentiellement des Fox Terrier, Cocker, Teckel, Caniche,
Labrador, Setter anglais et Pointer. Mais, nous nexcluons pas que cette prdisposition raciale
soit due leur popularit ainsi qu une mdicalisation plus importante. En effet, ces petites
races sont frquemment manipules par leur propritaire, ce qui permet une dtection prcoce
de nodules.(52, 49)

Cependant, il semblerait que le taux de tumeurs mammaires malignes soit plus bas
dans les petites races que dans les grandes races. (36)

27

2-4) Influence des facteurs hormonaux

Comme chez la femme, les tumeurs mammaires chez la chienne sont hormonodpendante. (85)

Cette dpendance hormonale est illustre par le rle de lovariectomie sur le

dveloppement de ce type de cancer (74, 85). Dans les pays europens, lincidence des
tumeurs mammaires est plus importante car les ovariectomies prcoces sur les chiennes de
moins de deux ans ne sont pas ralises en routine, contrairement lAmrique du Nord.
Ltude mene par Schneider et al. a confirm cet effet protecteur de lovariectomie (85).
Le risque de voir apparatre une tumeur pour une chienne ovariectomise avant ses premires
chaleurs est de 0,05% , alors quil est de 8% sur un animal opr aprs les premires chaleurs,
et il atteint 26% lors doprations aprs le deuxime oestrus. Aprs 2,5 ans, la strilisation na
plus deffet protecteur. Cependant, cette tude comporte un biais puisquelle a t ralise sur
les tumeurs malignes.

En revanche, cette tude (85) ainsi quune autre tude (59) nont pas dmontr un effet
significatif de lirrgularit du cycle oestral, du nombre de gestation, de lge lors de la
premire gestation, de la taille des portes.

Une tude a montr que la lactation de pseudogestation augmente le risque de

tumeurs mammaires. Le risque serait dautant plus important que les lactations de
pseudogestation sont frquentes et que les chiennes sont ges. (19)

Dans cette tude (19), les auteurs ont galement montr un rle des injections
rptes de progestagnes. Ils ont montr une augmentation du risque de tumeur
mammaire (bnigne et maligne) suite ladministration rpte (4 fois minimum) dactate
de mdroxyprogestrone par voie parentrale.

Lincidence des tumeurs mammaires nest pas augmente par les injections
doestrognes seuls. Seule lassociation oestrognes et progestrone sur de longues priodes,
ou la progestrone haute dose entranent exprimentalement une augmentation de
lincidence des tumeurs mammaires. (57)
28

2-5) Influence du rgime alimentaire (72, 74)

Perez Alenza et al. (72) se sont intresss linfluence du rgime alimentaire sur le
risque de dveloppement de tumeur mammaire. Ils ont tudi les commmoratifs, la
reproduction et le rgime alimentaire, ainsi que les dosages de slnium et de rtinol dans le
srum, et un profil en acides gras du tissu adipeux sous-cutan de trois lots de chiens (96
chiennes atteintes de tumeur mammaire, 42 chiennes hospitalises et 44 chiennes saines). Les
rsultats montrent un effet significatif de lobsit lge de un an.
Le risque de cancer augmenterait avec les rations mnagres et un apport important en viande
rouge. (72)

Dans une tude, mene par Philibert et al. en 2003 (74), les auteurs ont montr que
lobsit augmente le risque de tumeurs mammaires. Lobsit, chez la chienne lge de 1
an et 1 an avant le diagnostic, est significativement lie une prvalence plus importante des
tumeurs et dysplasies mammaires.
Le statut pondral de lanimal influencerait donc le risque dapparition de cancers
mammaires. (74)

2-6) Tableau rcapitulatif des facteurs de risque chez la chienne

Facteurs de risque

Chienne

Age

ge moyen 8-10 ans

- races pures

Race

- races de petite taille

- absence de strilisation

Facteurs hormonaux

- lactations de pseudogestation
- effets des progestagnes
- obsit lge de un an

Rgime alimentaire et conformation

- ration mnagre?
- viande rouge ?

29

3) Mcanismes de la carcinogense dans les cancers mammaires de la

chienne

Il est important de connatre le cycle de division cellulaire et sa rgulation. En effet, de

nouvelles cellules sont fabriques en fonction des besoins de lorganisme. Les cancers
apparaissent quand cette rgulation devient dfectueuse : on a alors une prolifration
cellulaire incontrle.

3-1) Rappels sur le cycle cellulaire et sa rgulation (67)

3-1-1) Les phases du cycle cellulaire

Il faut noter que la majorit des cellules dans un organisme se trouve ltat quiescent,
qui correspond une phase G0. En cas de ncessit, ces cellules entre dans le cycle cellulaire.
La figure 6 rappelle les diffrentes phases du cycle. Le cycle cellulaire se divise en quatre
phases :

La phase G1 : Quand la prolifration est active, les cellules en phase G0 passent en phase G1.
La cellule se prpare dupliquer son ADN. Cette phase ncessite la prsence de facteurs de
croissance et de nutriments.

La phase S : Lorsque la concentration en facteurs de croissance est suffisante, la cellule passe

de la phase G1 la phase S. Durant la phase S, lADN est dupliqu.
La phase G2 : Elle correspond la phase de prparation la mitose.
La phase M : Elle correspond la mitose.

Aprs la mitose, la cellule peut soit rentrer nouveau en phase G1, soit sortir du cycle vers G0.
30

FIGURE N6 : Cycle cellulaire et ses diffrentes phases. Selon PARDEE AB (67)

3-1-2) Les diffrentes molcules intervenant dans le cycle cellulaire

Diffrentes protines interviennent dans la progression du cycle cellulaire, en activant

ou inhibant ce cycle.

La figure 7 rappelle les principales molcules rgulant le cycle.

31

Pendant la phase G1 : La rgulation de cette phase est trs complexe. Cest pourquoi, nous
nvoquerons que les molcules les plus importantes.

Cette phase ncessite un apport suffisant en nutriments.

Les facteurs de croissance (growth factor : GF) se lient leurs rcepteurs (GF-R) et
entranent ainsi lactivation dune kinase spcifique du rcepteur. Celle-ci dclenche
une cascade dactivations intracellulaires aboutissant lactivation de lexpression de
gnes, dont les produits interviennent dans la synthse dADN. Parmi ces protines,
on peut citer : les protines Ras, Fos, Myc, MAPK (mitogen-activated protein
kinase). Certaines phosphorylations sont catalyses par la protine PI-3K
(phosphoinositol-3 kinase). PTEN est une enzyme phosphatase qui catalyse les
dphosphorylations et joue un rle inhibiteur sur le cycle.

Durant la premire moiti de G1 : le taux nuclaire de cycline D augmente. Elle se lie

cdk-4 et cdk-6 et les activent. Ces complexes forms stimulent en fin de G1 la
synthse de la cycline E qui active cdk-2, la synthse de cycline A et la duplication
de lADN. La phosphorylation de pRB par les cdk libre E2F. Cette protine est
indispensable pour la synthse de la cycline E. Le taux de cycline E doit franchir une
valeur seuil minimale pour que le cycle continue.

Certaines protines bloquent lactivit des cdk en se liant elles : ce sont les
inhibiteurs des kinases (inhibitor of kinases = INKs). Par exemple, p27 est en
concentration leve en phase G0 et basse en G1.

Entre en phase S : Laugmentation des taux de cycline E et D et la libration de E2F

entranent lexpression de gnes, dont les produits initient la phase S. Les cyclines D et E, et
la protine E2F sont ensuite dgrades en phase S. En labsence de cette dgradation, la
cellule volue vers lapoptose.

Phase G2 et entre en mitose : Lactivation du complexe cycline B-cdc2 est trs importante
pour lentre en mitose.
32

FIGURE N7 : Schma reprsentant les diffrentes molcules de base intervenant dans le

cycle cellulaire pour chaque tape. Selon PARDEE (67)
33

3-1-3) Les points de contrle du cycle cellulaire

Au cours des diffrentes tapes du cycle, le bon droulement de la division cellulaire

est assur par des mcanismes de contrle. (67)

Les diffrents points de contrle sont :

- Restriction point : Une concentration minimale en cycline E, lie indirectement aux

taux de facteur de croissance, est une tape dterminante. En effet, si la stimulation est
insuffisante ou inadquate, la cellule retourne en phase G0.
- Passage G1/S : LADN endommag est rpar avant que la cellule entre en phase S. Nous
pouvons noter le rle de la protine p53. Elle stimule par des intermdiaires larrt du cycle
pendant le temps de rparation. ATM interviendrait en stimulant laugmentation du taux de
p53.

- Passage G2/M : Le blocage du complexe cycline B-cdk-2 entrane un arrt du cycle,

permettant les rparations de lADN avant la mitose.

- Phases S et M : Il existe de nombreux mcanismes complexes de contrle.

- Apoptose : Il sagit de la mort cellulaire programme pour les cellules mal rpares. La
figure 8 rappelle certaines des voies conduisant lapoptose.

34

FIGURE N8 : Exemple dune voie conduisant lapoptose suite une altration de lADN.
Selon PARDEE AB (67)

- Vieillissement cellulaire : Aprs une cinquantaine de cycles cellulaires, les taux

dinhibiteurs des kinases augmentent et les tlomres raccourcissent. Ceci entrane
normalement larrt du cycle.

3-2) Mcanisme de la carcinogense pour les tumeurs mammaires chez la

chienne

Le processus de carcinogense est complexe et comprend plusieurs tapes. Il est la

consquence galement de plusieurs altrations gnomiques. Le mcanisme de la
carcinogense repose entre autres sur lactivation doncognes et sur linactivation de gnes
suppresseurs de tumeur. (59)

35

La carcinogense comprend cinq tapes (la figure n9 rappelle ces tapes) :

1. Augmentation du nombre de cellules sensibles par multiplication cellulaire.

2. Initiation : premire altration gnomique conduisant une cellule

prcancreuse.

3. Promotion : prolifration de la cellule prcancreuse et facilitation dune

nouvelle altration gnomique conduisant une cancrisation.

4. Stimulation de la croissance des cellules cancreuses.

5. Dissmination mtastatique

Les altrations gntiques possibles sont diverses : mutation ponctuelle, dltion,

translocation chromosomique, perte ou duplication de chromosomes entiers. (53)

36

FIGURE N9 : Schma gnral de la carcinognse. Selon BEDU (12)

3-2-1) Les altrations gnomiques

Il convient de noter, qu ce jour, la recherche de gnes muts dans les cancers

mammaires de la chienne est trs limite.

Les oncognes :

Des mutations dans certains oncognes ont t mises en vidence. Nous pouvons citer,
par exemple, erbB2 (57, 59, 81, 90). Selon une tude (2), erbB2 est surexprim dans 40
70% des tumeurs mammaires. Il apparat que la surexpression de erbB2 nest pas corrle au
type histologique.
37

Une tude (39) a montr une surexpression du proto-oncogne c-kit, dont le rle est
encore mal connu, dans des cas de tumeurs mammaires chez la chienne. Cette surexpression
est dcrite dans onze tumeurs mammaires bnignes et malignes dans cette tude.
Une tude, portant sur 33 cas de tumeurs mammaires, a montr une surexpression de la
cycline A dans 30% des cas. (62)

Une autre tude, portant sur 50 cas de tumeurs mammaires, a montr une
surexpression de la cycline D dans 70% des cas.
Dans cette tude, les auteurs ont galement mis en vidence une surexpression de
SFRP2 dans plus de 95% des cas. SFRP (Secreted Frizzled Related Proteins) est un groupe de
gnes jouant un rle dans la rgulation de lapoptose et dans la carcinogense. (46)

Aucune surexpression de Ras na t mise en vidence pour linstant. (81)

Les gnes suppresseurs de tumeur :

Des mutations sur les gnes suppresseurs de tumeur peuvent entraner leur inactivation.
p53 : Plusieurs tudes ont montr que p53 tait inactive dans 15 46% des tumeurs
mammaires malignes chez la chienne (57, 63, 81, 87, 90, 92). Aucune corrlation
entre la mutation de p53 et le type histologique tumoral na t mise en vidence (63).
BRCA1 est mut dans certains cas de tumeurs mammaires (81, 90).

38

3-2-2) Rle des hormones

Dans le tissu mammaire normal de la chienne, on trouve des rcepteurs aux

oestrognes, la progestrone et la prolactine. Plusieurs tudes montrent que ces rcepteurs
sont retrouvs en plus faibles quantits dans 40 60% des tumeurs malignes. Il y aurait donc
une perte dhormono-dpendance avec la malignit (57, 59).

Leffet protecteur de lovariectomie, et leffet cancrigne exprimental lors de

ladministration prolonge dune association oestrognes-progestrone haute dose,
dmontrent bien une influence hormonale dans le dveloppement de tumeurs mammaires
chez la chienne (57, 81).

39

Deuxime partie :

Diagnostic et facteurs de pronostic des

tumeurs mammaires chez la chienne

40

Etude anatomoclinique des tumeurs mammaires chez la

chienne

1) Commmoratifs et anamnse

Il sagit souvent dune chienne ge de 8 10 ans, non strilise ou tardivement (49).

La chienne est, la plupart du temps, en bon tat gnral. La dure dvolution des signes
cliniques est trs variable : de quelques jours plusieurs mois (49, 90).

2) Motifs de consultation

La consultation a lieu souvent suite la dtection de nodules mammaires par le

propritaire. Mais ces nodules peuvent tre une dcouverte fortuite par le praticien, au cours
dune consultation pour un autre motif (42, 49).

41

3) Signes cliniques et bilan dextension

3-1) Analyse du processus tumoral au niveau local

3-1-1) Morphologie gnrale des tumeurs mammaires

Les signes localiss la mamelle sont en gnral des tumeurs bien visibles et/ou
palpables. Elles se prsentent sous la forme de masses ou nodules, qui peuvent tre simples ou
multiples, unilatrales ou bilatrales. Dans 50 60% des cas, il y plus dun nodule (59, 90).

Photographie n1 : Aspect macroscopique dune tumeur mammaire chez une chienne.

(Brassart Galle)

42

Photographie n2 : Un autre cas de tumeur mammaire chez une chienne, atteinte

galement de carcinomatose cutane. (Unit de dermatologie de lENVL)

3-1-2) Ulcration de la tumeur

Lulcration dune tumeur mammaire est un paramtre frquemment associ un

pronostic rserv, notamment par laugmentation du risque de mtastases (34, 43, 69, 71).
Cependant, cest un facteur pronostique nuancer, car il peut tre source derreurs. En effet,
la ncrose ischmique de tumeurs bnignes volumineuses peut tre confondue avec
lulcration de tumeurs malignes.

La prsence dulcrations sur une tumeur de petite taille constitue donc un critre
pronostique intressant pour le vtrinaire car elle peut tre un signe de malignit avanc
facilement reprable.

43

3-1-3) Localisation du processus tumoral

Dans 65 70% des cas de tumeurs, ce sont les mamelles caudales M4 et M5 qui sont
le plus frquemment atteintes (81). Reprer avec prcision la ou les glandes atteintes est une
tape indispensable : en effet, cela conditionne lexamen clinique du systme lymphatique par
la suite.
Nous devons noter que la localisation des tumeurs sur la chane mammaire ainsi
que leur nombre ne sont pas des facteurs pronostiques.

3-1-4) Vitesse de croissance tumorale

Lors de la consultation, le praticien doit sattacher dterminer, en questionnant le

propritaire, la date dapparition de la tumeur et sa vitesse de croissance. Mais il convient de
noter que ce paramtre est peu fiable. En effet, ce critre fait appel la mmoire du
propritaire et la dtection de la tumeur.

Une croissance rapide semble de mauvais pronostic. Mais, une tude mene par Perez
Alenza et al. en 1997, ne montre pas de lien significatif entre la vitesse de croissance tumorale
et la survie (71).

Ce paramtre pourrait donc tre intressant suivre, mais cela reste un critre peu
fiable.

44

3-1-5) Mode de croissance tumorale

Le praticien doit galement sattacher prciser la mobilit de la tumeur par rapport

aux tissus environnants, superficiels et profonds (90).

Une tude, mene par Yamagami et al. en 1996, a montr quune croissance tumorale
selon un mode infiltrant avec adhrence la peau ou au tissu environnant tait de mauvais
pronostic. Les auteurs ont not une diminution du taux de survie deux ans. (94)

Mais, une tude mene par Perez Alenza et al. en 1997 (71), na pas dmontr de lien
significatif entre le mode de croissance et la survie.

Il faudrait donc raliser de nouvelles tudes, afin de dterminer si le mode de

croissance tumorale peut tre considre comme un facteur pronostique intressant.

3-1-6) Taille de la tumeur (10, 74, 81, 94)

Plusieurs tudes ont montr que le taux de survie ainsi que le taux de mtastases sont
significativement corrls la taille de la tumeur mammaire. Comme le dmontre les
donnes prsentes dans le tableau n2 et n3 et la figure n10, nous pouvons affirmer que
plus la tumeur est volumineuse, plus lesprance de vie de lanimal diminue.
Il faut cependant noter que lors de mtastases locorgionales ou distance, la valeur
pronostique de la taille diminue.

Cependant, il faut savoir quune petite tumeur peut tre maligne. De mme, une grosse
tumeur peut tre bnigne.(49)

45

Tableau n2 : Lien entre la taille dune tumeur mammaire et la survie deux ans chez la
chienne. Selon Yamagami et al. (94)

Taille tumorale

Survie 2 ans

< 3cm

90%

Entre 3 et 5 cm

87%

> 5cm

57%

Tableau n3 : Lien entre la taille dune tumeur mammaire et la dure de survie.

Selon Philibert et al. (74)
Taille tumorale Moyenne du temps de survie
< 3cm

22 mois

> 3cm

14 mois

FIGURE N10 : Courbes de survie en fonction de la taille de la tumeur (T). (68)

46

3-2) Bilan dextension rgional (10, 34, 81)

Il correspond lexamen clinique du lymphocentre drainant la mamelle affecte. La

grande majorit des tumeurs mammaires cancreuses sont dorigine pithliale et leur
premire voie de gnralisation est lymphatique. Le bilan dextension rgional est donc trs
important. Le praticien doit sattacher palper soigneusement les nuds lymphatiques
drainant (axillaire et/ou inguinal superficiel) et noter leur mobilit avec les tissus adjacents.
En effet, le processus mtastatique est caractris cliniquement par une adnomgalie et
parfois une fixation du ganglion au plan sous-cutan.

Mais la prsence ou labsence dadnopathie est une notion nuancer. Une

hypertrophie

ganglionnaire

peut

aussi

tre

la

manifestation

dune

inflammation

(lymphadnite). Seul lexamen morphologique du ganglion permet de confirmer ou dinfirmer

lorigine mtastatique de lhypertrophie. De mme, labsence dadnopathie ne prsume en
rien labsence de mtastases.

Lensemble des tudes saccorde trouver que la prsence de mtastases dans les
nuds lymphatiques loco-rgionaux est un facteur pronostique fort. La prsence de
mtastases lymphatiques est associe un pronostic de survie plus faible. Le taux de
rcidive lors de mtastases lymphatiques tait de 80% dans les 6 mois, contre 30% dans les 2
ans en labsence de mtastases lymphatiques. La figure n11 montre bien que le taux de
survie diminue en prsence de mtastase ganglionnaire.

47

FIGURE N11 : Courbes de survie en fonction de linfiltration mtastatique du ganglion locorgional. (68)

3-3) Bilan dextension gnrale et examens complmentaires

Cest la recherche des mtastases distance, qui constituent un facteur pronostique

fort. Il concerne plusieurs organes cibles.

Dans les poumons (16, 42)

Les poumons reprsentent le site dimplantation privilgi des mtastases distance

des tumeurs mammaires cancreuses : environ 80% des mtastases observes. Il faut savoir
que ces mtastases ne saccompagnent pas automatiquement de signes cliniques comme la
dyspne ou la toux.
48

En routine, la radiographie est utilise dans la recherche des mtastases pulmonaires. Il

est souvent conseill de raliser deux clichs radiographiques thoraciques en dcubitus latral
droit et gauche ou deux clichs orthogonaux. Mais, la radiographie reste une technique peu
sensible : le nodule mtastatique doit avoir une taille minimale de 5 mm pour tre
radiographiquement visible.
Les mtastases pulmonaires se manifestent sous laspect :
-

de nodules (diamtre de 3 30 mm) multiples bords nets ou flous,

de masses (diamtre >30 mm) unique ou multiples bords nets ou flous.

Limage caractristique reste celle dite en en lcher de ballons , correspondant des

masses multiples bords nets (voir photographie n3).

Photographie n3 : Mtastases pulmonaires dune chienne atteinte de tumeurs mammaires.

(unit dImagerie de lENVL)

Le scanner est une technique dimagerie intressante pour la recherche de mtastases

pulmonaires dans le cas de tumeurs mammaires.
Raliser un bilan dextension permet, au praticien, dorienter son pronostic.
49

 Au niveau des os, du foie, de lencphale (42, 49)

- Une boiterie douloureuse doit conduire la ralisation de radiographies de los atteint. Les
mtastases osseuses sont cependant rares. Ce sont des lsions ostolytiques contours nets
sans raction prioste.

- Des mtastases au niveau de lencphale sont possibles. En cas de convulsions, sans

altration

du

bilan

hmatobiochimique,

le

praticien

peut

raliser

un

examen

tomodensitomtrique.

- Une anomalie de lanalyse biochimique hpatique, ou la palpation dune masse abdominale

antrieure, peut ncessiter le recours lchographie.

En pratique, lexploration de ces autres sites nest ralise que lorsque le tableau
clinique est vocateur.

Mtastases cutanes de tumeurs mammaires : la carcinomatose

cutane (60)

Ce type de mtastases est rare. Ce sont, souvent, des nodules rougetres,

progressivement coalescents par formation de plaques, et ulcrs. On note frquemment un
prurit et une douleur. Au dpart, les lsions se situent sur le revtement cutan proche de la
tumeur ; mais, elles gagnent rapidement les zones voisines, pour se retrouver au niveau des
autres mamelles, des ars et de la ligne blanche. On peut, parfois, observer la prsence de
bulles sous-pidermiques, qui sont le tmoin de lembolisation de cellules tumorales. Des
localisations plus loignes sont galement possibles, comme sur la tte et les doigts.
La prsence dune carcinomatose cutane est rvlatrice dun pronostic trs sombre,
avec une esprance de vie trs rduite.
50

Les photographies n4 et n5 montrent un cas de carcinomatose cutane chez une

chienne, prsente la consultation de dermatologie de lcole nationale vtrinaire de Lyon.

Photographie n4 : Un cas de carcinomatose cutane. (Unit de dermatologie de lENVL)

Photographie n5 : Vue rapproche des lsions prsentes par la chienne de la photographie

n4, atteinte de carcinomatose cutane. (Unit de dermatologie de lENVL)

51

 Les syndromes paranoplasiques (12)

Les 3 principaux syndromes paranoplasiques retrouvs en cas de cancers mammaires

sont :
-

la fivre

la coagulation intravasculaire dissmine (CIVD)

le syndrome de Cadiot-Ball caractris par des dformations douloureuses des

extrmits distales d un ou des quatre membres.

Il est noter que lhypercalcmie est rare, dans ce cas.

Photographie n6 : Exemple de syndrome de Cadiot-Ball (15)

52

4) Classification TNM et dtermination du stade clinique : intrt

pronostique

4-1)

Classification TNM (42, 43 49, 68, 90)

En 1980, lorganisation mondiale de la sant a adapt la classification des tumeurs

malignes chez lhomme pour les tumeurs des animaux domestiques. Ce systme de
classification dit TNM sappuie sur des caractristiques cliniques objectives et codifies.
Cette classification est un outil permettant au praticien dorienter son pronostic, en fonction
de la clinique.

Les trois lments majeurs tudis dans le systme TNM, concernant les cancers
mammaires, sont :

T : tude de la tumeur primitive

La ou les tumeurs sont value(s) par palpation. Le praticien sattache noter la dure
dvolution, la vitesse dvolution, la taille, la localisation, le nombre, la consistance de la ou
des tumeurs, ainsi que la prsence de signes cutanes, la prsence ou labsence dadhrences
la peau ou aux muscles et les dformations du mamelon.

N : tude des nuds lymphatiques loco-rgionaux

Lvaluation clinique des nuds lymphatiques se fait galement par palpation. Le praticien
value la taille, la fermet, la mobilit ou ladhrence, le caractre uni ou bilatral

M : tude des mtastases distance

Le praticien recherche dterminer sil y a prsence de mtastases distance de la tumeur

primitive.

53

Tableau n4 : Classification TNM pour les tumeurs mammaires des animaux domestiques,
tablie par lOMS en 1980. Selon Magnol JP et al. (49)

T = tumeur primitive
T0 : pas de tumeur dcelable
a : non fixe la peau
T1 : tumeur < 3cm

b : fixe la peau
c : fixe aux muscles
a : non fixe la peau

T2 : tumeur de 3 5cm

b : fixe la peau
c : fixe aux muscles
a : non fixe la peau

T3 : tumeur > 5cm

b : fixe la peau
c : fixe aux muscles

T4 : tumeurs de toute taille avec extension directe la peau et aux parois thoracique ou
abdominale
N = nuds lymphatiques rgionaux
N0 : pas dadnopathie perceptible cliniquement
N1 : une ou plusieurs adnopathie(s) unilatrale(s)

a : non fixe
b : fixe
a : non fixe

N2 : adnopathies bilatrales

b : fixe
M = mtastases
M0 : absence de mtastases distance
M1 : prsence de mtastases distance

54

A partir des critres dcrits dans le tableau n4, on peut dterminer 4 stades cliniques,
dfinis selon le tableau n5. A chaque observation du praticien est attribue une note et cest
le score global qui dfinit le stade clinique.

Tableau n5 : Dtermination du stade TNM pour les tumeurs mammaires dune chienne.
Selon Magnol et al. (49)
Lgende : qqs : quelque soit

Stade TNM Association TNM correspondante

I
II
III
IV

4-2)

T1

N0, N1a

M0

T0

N1

M0

T1

N1

M0

T2

N0, N1a

M0

T3

qqs N

M0

qqs T

qqs N

M0

qqs T

qqs N

M1

Intrt de la classification TNM dans la dtermination dun

pronostic (90, 94)

Plus le stade TNM augmente, plus le pronostic est sombre. La classification TNM
constitue un moyen pratique afin de donner une premire valuation du pronostic.

55

Conclusion sur ltude anatomoclinique des tumeurs mammaire chez la chienne :

Ltude de diffrents paramtres cliniques a permis de progresser dans la

dtermination du pronostic des tumeurs mammaires chez la chienne. Lutilisation de la
classification TNM des tumeurs mammaires permet un premier bilan dextension clinique de
la tumeur. L accessibilit de cette classification par les praticiens constitue un atout
considrable.

Cependant, ce type de classification est imparfait. Un simple examen clinique apparat

insuffisant. En effet, il ne faut pas oublier quune hypertrophie ganglionnaire ne signifie pas
forcment que le ganglion est infiltr par des mtastases. De plus, la petite taille dune tumeur
ne permet pas dexclure son caractre malin. De mme, toutes les tumeurs volumineuses ne
sont pas forcment malignes. Le recours la cytologie ou lhistologie ganglionnaire, ainsi
que de la tumeur, apparat donc indispensable pour ltablissement dun pronostic. Cest donc
ces diffrents paramtres que nous allons maintenant nous intresser.

56

II

Etude de critres cytologiques des tumeurs mammaires chez

la chienne et intrt pronostique

La cytologie par ponction laiguille fine prsente de nombreux avantages : cest une
technique simple, rapide, non traumatique et sans danger raliser. (33)
Les applications cliniques du diagnostic par examen cytologique des tumeurs
mammaires sont nombreuses. En effet, en cas de bnignit de la tumeur, le propritaire et le
vtrinaire pourront dcider de ne pas oprer lanimal ou de reporter la chirurgie, en
particulier lorsque celui-ci prsente une maladie intercurrente. De mme, en cas de malignit
de la tumeur et donc dun mauvais pronostic, la dcision de ne pas oprer pourra tre prise,
afin dviter lanimal de subir une lourde chirurgie. Enfin, dterminer, entre diffrents
nodules, lesquels sont bnins ou malins, pourrait permettre de planifier lordre dexrse des
diffrentes masses.(3)

1) Les diffrents critres cytologiques et leur intrt pronostique

Lors dun examen cytologique dune tumeur mammaire, les critres de malignit

significatifs recherchs sont :

une variabilit dans la taille des noyaux

des formes nuclaires gantes

des distorsions des membranes nuclaires ou cytoplasmiques (rares)

une variation de forme ou de taille de la chromatine

un nombre de nucloles anormal

des formes et des tailles de nucloles anormales

un fort rapport nuclo-cytoplasmique

57

Une tude, mene en 1986, par Allen et al. (3), a tent de dfinir la validit de ces
diffrents critres cytologiques. Il sagit dune comparaison des rsultats histologiques et
cytologiques (de 2 cytologistes diffrents) de 75 prlvements effectus sur 33 chiennes
atteintes de tumeurs mammaires.

Labsence de cohsion cellulaire, les formes anormales de noyaux (en dehors des
formes gantes) et la multinuclation nont pas t considrs comme des critres significatifs
pour diffrencier le caractre malin du caractre bnin.

Dans cette tude, les auteurs ont propos un grading cytologique prsent dans le
tableau n6 et en ont tudi sa validit et sa valeur pronostique.
Principe dutilisation du grading : ils ont attribu une note de 1 chaque critre cit dans
lencadr prcdent. Ces critres sont en faveur dun caractre malin de la tumeur. Ensuite, ils
ont fait le total et ils ont report cette note dans le tableau suivant.

Tableau n6 : Proposition dun grading cytologique pour les tumeurs mammaires chez la
chienne. (3)
Note attribue suite lexamen cytologique

Classification de la tumeur

0-3

Tumeur bnigne

4-7

Analyse non concluante

8-10

Tumeur maligne

Les rsultats obtenus par les 2 diffrents cytologistes de ltude sont reports dans le
tableau n6.

Une tude, mene par Hellmen et Lindgren en 1989 (33), a galement tudi la
validit de lutilisation de la cytologie afin dtablir un pronostic dans le cadre des tumeurs
mammaires chez la chienne. Les rsultats obtenus sont galement reports dans le tableau
n7.

58

Tableau n7 : Comparaison de la fiabilit diagnostique de lexamen cytologique dans le cas de

tumeurs mammaires chez la chienne dans 2 tudes. (3, 33)
Etude mene par Allen et al. (1986)

Etude mene par

Hellmen et Lindgren

Cytologiste 1

Cytologiste 2
0%

Non calcul

Faux ngatifs

3%
22%

36%

Non calcul

Sensibilit

25%

17%

65%

Spcificit

62%

49%

94%

90%

100%

93%

75%

59%

67%

79%

66%

79%

Faux positifs

Valeur prdictive
positive
Valeur prdictive
ngative
Valeur diagnostique

(1989)

La valeur diagnostique et la valeur prdictive positive semblent significatives.

Cependant, il faut noter que les auteurs ont exclu, de leurs calculs, les cytologies non
concluantes. Si on tient compte de ces valeurs, la valeur diagnostique chute 44% pour le
cytologiste 1 et 33% pour le cytologiste 2 dans ltude mene par Allen et coll.
Ces tudes montrent donc quil est difficile dtablir un diagnostic et un pronostic fiable
avec la cytologie pour les cancers mammaires de la chienne.

Les limites de la cytologie sont connues. En effet, certaines tumeurs mammaires sont
des tumeurs mammaires htrognes, mlant plusieurs contingents cellulaires de malignit
variable. Des erreurs par dfaut sont alors possibles si les cytoponctions sont peu
reprsentatives de lensemble de la tumeur. Des erreurs par excs sont galement possibles :
en effet, il peut exister au sein de la tumeur de nombreuses cellules dysplasiques, parfois trs
atypiques, dont laspect est similaire celui de cellules malignes. (42, 49)

59

Conclusion partielle concernant lutilisation de la cytologie pour les tumeurs mammaires :

La ponction laiguille fine et la biopsie sont des techniques facilement ralisables dans
le cas de tumeurs mammaires chez la chienne (33). Mais, en cytologie, diffrentes tudes
montrent quil est difficile de diffrencier, correctement, les tumeurs bnignes des tumeurs
malignes (3, 33). De nombreuses erreurs sont possibles (42, 49).
Cependant, il ne faut pas oublier que la cytologie prsente un intrt pour diffrencier un
nud lymphatique ractionnel dun nud lymphatique mtastatique. Mais, le praticien doit se
souvenir quen cas de micro mtastase, la probabilit de prlever des cellules malignes reste
faible et quen consquence, un rsultat ngatif ne le dispense pas denlever le nud
lymphatique lors de la chirurgie et de le soumettre lexamen histologique.
Lexamen cytologique, seul, ne suffit donc pas. Pour amliorer les valeurs diagnostique et
pronostique, il apparat ncessaire de la coupler dautres techniques que nous allons tudier
dans les parties suivantes.

2) Cytologie et analyse du contenu en ADN des cellules tumorales

Cette analyse complmentaire va permettre de dfinir dune part le degr de plodie de la

cellule et dautre part le taux de cellule en phase S.

Cette analyse est permise grce au dveloppement de la cytomtrie de flux. Cest une
technique danalyse et de tri des cellules drive des appareils de numration et formule
leucocytaire. Lutilisation de fluorochromes se fixant lADN permet la dtection et la
quantification de ce dernier. Ainsi, lintensit de la fluorescence est proportionnelle la
quantit dADN cellulaire. On dtermine alors le pourcentage de chaque catgorie cellulaire
et on peut enfin donner un index de prolifration.(54)

La valeur pronostique de ces 2 critres cytologiques a t teste dans plusieurs tudes.

60

Hellmen et Lindgren (33) ont men une tude en 1989 portant sur 76 chiens atteints de
tumeurs mammaires, afin dvaluer cette valeur pronostique.

Cette tude a montr lintrt de coupler la cytologie et lanalyse de lADN des cellules de la
tumeur. Cependant, la valeur pronostique de la plodie est faible.

Hellmen et al. (34) ont men une autre tude en 1993 portant sur 202 cas de tumeurs
mammaires de la chienne.

Ltude du taux de cellules tumorales en phase S, sest rvle tre un critre

pronostique significatif. A 6 mois, on observe 100% de dcs parmi les cas prsentant un
taux de cellules en phase S lev, contre 35% pour un taux moyen et enfin 5% pour un faible
taux.
Plusieurs hormones, des oncognes, et des facteurs de croissance jouent un rle important
dans le dveloppement des glandes mammaires, ainsi que de leurs tumeurs. Le taux de
cellules en phase S serait alors le reflet de quelques aspects de leurs interactions complexes.

Ltude du degr de plodie des cellules sest rvle tre un critre pronostique
nettement moins significatif que le taux de cellule en phase S. A 20 mois, le taux de survie est
de 80% pour les tats diplodes, 60% pour les hyperplodes, 55% pour les hypoplodes, 40%
pour les polyplodes. Il faut noter que les chiens dcds le sont des suites de leur cancer ou
de causes inconnues. Les statuts en ADN semblent tre donc lis au pronostic mais de
faon non significative.
Il semblerait que ltat hypoplode soit, probablement, un vnement prcoce du
phnomne de tumorognse et volue en polyplodie ou hyperplodie pendant la progression
tumorale.
Chez la chienne, les carcinomes hypoplodes, de mme que les tumeurs hyper et
polyplodes, peuvent entraner la mort de lhte. Les tumeurs polyplodes semblent tre les
plus agressives et de moins bon pronostic.

La plodie des cellules peut varier au sein dune mme tumeur.(34, 70)

61

Ainsi, il semble tout fait appropri de raliser ces analyses cytologiques, avec une
priorit pour ltude du taux de cellules en phase S, dans le cadre de ltablissement dun
pronostic des tumeurs mammaires canines.(32, 33, 34, 70)

3) Cytologie et analyse morphomtrique du noyau

Cette technique est permise par une analyse des images par un logiciel informatique des
prlvements cytologiques. Lanalyse dimage consiste mesurer et compter les images
microscopiques, afin dobtenir des informations concernant le pronostic. La morphomtrie
consiste en une description quantitative des figures gomtriques des structures cellulaires,
dans toutes les dimensions.(89)

En 2007, Simeonov et Simeonova (89) ont men une tude afin de dterminer la valeur
pronostique de la morphomtrie, sur des prlvements cytologiques, dans le cadre des
tumeurs mammaires chez la chienne. Cette tude porte sur 52 chiennes. Les auteurs ont
analys laire nuclaire, le primtre nuclaire et le diamtre principal du noyau, dau
minimum 100 noyaux par tumeur. Cette tude a permis de monter quil existe une diffrence
significative, dans les rsultats obtenus, entre les tumeurs bnignes et les tumeurs
malignes. Les valeurs des aires nuclaires, des primtres nuclaires et des diamtres
principaux nuclaires sont basses dans le cas de fibroadnomes et leves dans les carcinomes
anaplasiques. Dans le cas de tumeurs pithliales, la valeur du primtre nuclaire augmente
graduellement selon la nature de la tumeur, dans lordre suivant : fibroadnomes, carcinomes
tubulo-papillaires, et enfin carcinomes anaplasiques. (89)

Ces rsultats dmontrent que laire, le primtre et le diamtre principal du noyau sont des
paramtres morphomtriques fiables pour diffrencier les tumeurs mammaires bnignes
des tumeurs mammaires malignes, sur des prlvements cytologiques. (89)

62

Conclusion sur ltude cytologique des tumeurs mammaire chez la chienne :

La ponction laiguille fine est une technique facilement ralisable dans le cas de
tumeurs mammaires chez la chienne (33). Cependant, il faut savoir quil est difficile de
diffrencier correctement, les tumeurs bnignes des tumeurs malignes. La cytologie seule,
ne permet pas dtablir un pronostic fiable (3, 33). Pour amliorer les valeurs diagnostique et
pronostique, il apparat ncessaire de la coupler dautres techniques.

Parmi ces techniques, on trouve lanalyse du taux de cellule en phase S et lanalyse

morphomtrique du noyau des cellules. Diffrentes tudes ont montr que la cytologie
couple ces diffrentes techniques pourrait permettre dtablir un pronostic fiable.(32, 33,
34, 89)

A lheure actuelle, lexamen cytologique ne suffit donc pas. Le recours lexamen

histopathologique des nuds lymphatiques et de la tumeur est alors une source dinformations
supplmentaires, qui prciseront le pronostic. Cest donc ces paramtres histopathologiques
que nous allons maintenant nous intresser.

63

III

Etude de critres histopathologiques utiliss pour les

tumeurs mammaires chez la chienne et intrt pronostique

Comme chez la femme, lexamen histologique apporte des facteurs pronostiques

dterminants et complte lvaluation du stade clinique.

La diversit clinique des tumeurs mammaires chez la chienne se retrouve lexamen

histologique. De nombreux articles rpertorient ces critres microscopiques et leur valeur
pronostique. La mise en place de classifications sest alors rvle indispensable. De
nombreuses classifications histopathologiques des tumeurs mammaires chez la chienne
existent. Nous dvelopperons donc, dans cette partie, ces diffrentes classifications et leur
intrt pronostique.

1) Nature histologique de la lsion

1-1)

Classification de lOMS (1974) et intrt pronostique

a) Gnralits

Les tumeurs mammaires reprsentent environ 50% des cancers chez le chien. Les
carcinomes constituent la majorit des cancers, et les sarcomes sont minoritaires. (42, 49, 81,
90)

Une classification a t propose, en 1974, par lorganisation mondiale de la sant.

Elle sinspire de la classification humaine et repose essentiellement sur une description
morphologique. (29)

Lexamen histologique dtermine trois catgories pouvant coexister le long dune

mme chane mammaire ou au sein dune mme mamelle : les tumeurs malignes, les tumeurs
bnignes et les dysplasies. (42)
64

 Les dysplasies
Elles sont la consquence daltrations des mcanismes de prolifration et dinvolution
du tissu glandulaire, au cours de ses modifications cycliques. On distingue les dysplasies
typiques et les dysplasies atypiques, en fonction du degr de diffrenciation des cellules
pithliales que lon observe. Il nest pas rare dobserver des lsions dysplasiques du
parenchyme glandulaire en association avec des tumeurs : il est alors difficile de prvoir et de
juger de lvolution propre des lsions dysplasiques (42). Cependant, il a t dmontr que les
chiennes atteintes de dysplasies atypiques prsentaient un risque significativement plus lev
de dvelopper un carcinome plus de 2 ans aprs la mastectomie (26). Les dysplasies doivent
donc tre considres comme des mastopathies pr-cancreuses (42).

Les tumeurs bnignes

Elles reprsentent, selon les tudes de 40 70% de lensemble des cancers mammaires
chez la chienne (6). Ces diffrences dans les pourcentages refltent la difficult de dfinir des
critres objectifs de bnignit de la tumeur. On retiendra quenviron 50% des tumeurs
mammaires sont bnignes chez la chienne, et donc de pronostic excellent aprs exrse
chirurgicale (42).

Les tumeurs malignes

Elles regroupent les carcinomes et les sarcomes. Les carcinomes sont des tumeurs
pithliales, qui reprsentent prs de 85% des tumeurs mammaires malignes. Les
adnocarcinomes sont les tumeurs malignes pithliales les plus frquentes. La classification
distingue, au sein des carcinomes, les types complexes constitus de cellules myopithliales
et scrtrices et les types simples ne possdant quun seul de ces types cellulaires. Les
sarcomes sont des tumeurs msenchymateuses. (54)

b) Classification de lOMS (1974)

Cette classification de lOMS de 1974 est prsente dans le tableau n 8. (29)

65

Tableau n8 : Classification histologique des tumeurs et dysplasies de la glande

mammaire. (1974, OMS) (29)
CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE DES TUMEURS ET DYSPLASIES DE LA
GLANDE MAMMAIRE DE LA CHIENNE
1. CARCINOMES (tumeurs pithliales malignes)
Adnocarcinomes

Tubulaires
simples ou complexes
Papillaires
simples ou complexes
Papillaires kystiques simples ou complexes

Carcinomes solides (trabculaires)

simples ou complexes

Epithlioma cellules fusiformes

simples ou complexes

Carcinomes anaplasiques
Carcinomes mucineux
2. SARCOMES
Ostosarcome
Fibrosarcome
Ostochondrosarcome
Autres sarcomes
3. CARCINO-SARCOMES (tumeurs mixtes malignes)
4. TUMEURS BENIGNES OU DASPECT BENN
Adnomes
Papillomes

Papillome canaliculaire
Papillomatose canaliculaire

Fibro-adnomes

Pricanaliculaire
Intracanaliculaire
Tumeur bnigne mixte
Lsion fibro-adnomateuse totale

Tumeurs bnignes des tissus mous

5. DYSPLASIES MAMMAIRES BENIGNES OU DASPECT BENIN
Kystes

Non papillaire
Papillaire

Adnose
Prolifration pithliale : typique et rgulire dans les canaux ou les lobules
Ectasie canaliculaire
Gyncomastie
Autres lsions prolifratives et non noplasiques

Hyperplasie lobulaire non inflammatoire

Hyperplasie lobulaire inflammatoire

66

c) Terminologie et dfinition des diffrents types

histologiques (28, 49, 57, 90)

Les carcinomes

Par dfinition, les carcinomes sont les cancers des cellules pithliales et/ou
myopithliales dans la mamelle de la chienne. La prsence dune composante
myopithliale, qui nexiste jamais chez la femme, doit tre considre comme une
particularit morphologique de la mamelle de la chienne, sans aucune valeur pronostique. Il
existe diffrents types, dcrits ci-dessous :

Adnocarcinomes : il y a conservation de larchitecture tubulaire originale.

Carcinomes trabculaires ou solides : on note une architecture en feuillets ou

cordons solides de cellules. Le stroma est faible modr.

Carcinomes anaplasiques : il sagit dun carcinome indiffrenci. On note une

infiltration diffuse avec des cellules larges plomorphes parfois multinucles, et
un stroma collagnique abondant infiltr par des neutrophiles et des osinophiles.

Carcinomes cellules fusiformes : il correspond la cancrisation des cellules

myopithliales. Cest un carcinome rare.

Carcinomes des cellules squameuses : cest un carcinome trabculaire avec des

plages de kratinisation et des foyers ncrotiques centraux. Il est trs infiltrant.
Cest un carcinome rare.

Carcinomes mucineux : les cellules cancreuses sont entoures dune substance

mucineuse.

67

Cette classification distingue, au sein des carcinomes, les types complexes constitus
de cellules myopithliales et scrtrices, et les types simples ne possdant quun seul de ces
types cellulaires. Cette diffrence na aucune valeur pronostique.(42, 49)

Les sarcomes

Ils correspondent, par dfinition, la cancrisation des cellules msenchymateuses du stroma

et de la charpente conjonctive : fibrosarcome, ostosarcome, chondrosarcome, liposarcome

Les carcinosarcomes

Ce sont des tumeurs malignes mixtes. Il correspond lassociation de cellules pithliales et

msenchymateuses. Ces deux composantes sont malignes. Lassociation la plus frquente est
celle dun carcinome avec un ostosarcome. Ce typer de cancer est rare.

Cette classification distingue galement le caractre lobulaire ou canalaire de la

prolifration. En effet, divers tages de larbre excrto-scrteur mammaire peuvent tre
atteints. Les tumeurs lobulaires sont les tumeurs issues de lacinus ou des canaux
intralobulaires. Les tumeurs canalaires prennent naissance au niveau des canaux
interlobulaires. La figure n12 rappelle lhistognse des tumeurs mammaires, et montre la
diffrence entre tumeur lobulaire et tumeur canalaire.
La valeur pronostique de la distinction entre un point de dpart canalaire ou lobulaire
est encore inconnue et suscite des publications contradictoires. (49)

68

FIGURE N12 : Histognse des principales tumeurs primitives de la mamelle de la chienne.

Selon Magnol et al. (49)

69

d) Intrt pronostique

Un grand nombre dtudes de survie (6, 42) a t men sur cette classification. Ces
tudes ont montr que les sarcomes ont le pronostic le plus mauvais, suivis des carcinomes
trabculaires et des adnocarcinomes.(6, 42) (tableau n9)

Tableau n9 : Taux de survie en fonction du type histologique de la tumeur mammaire.

Selon Bonhert (6)
Sarcomes

Carcinomes trabculaires

Adnocarcinomes

13,2%

31,3%

52 65%

Taux de survie 2 ans

Il existe un degr de malignit croissant de ladnocarcinome papillaire au carcinome

anaplasique, comme le montre les rsultats figurs dans le tableau n10. (29)

Tableau n10 : Pourcentage de dcs et temps de survie post chirurgical de chiennes atteintes
de carcinomes mammaires. Selon Bonhert (6)

Dcs 1
an
Dcs 2
ans
Mdiane de
survie

Adnocarcinome

Adnocarcinome

Adnocarcinome

Carcinome

papillaire

tubulaire

trabculaire

anaplasique

15%

24%

50%

73%

21%

32%

53%

76%

121 semaines

90 semaines

44 semaines

11 semaines

70

Lcart de malignit entre ladnocarcinome papillaire et tubulaire nest pas

significatif. Mais, le pronostic est significativement plus dfavorable pour le carcinome
trabculaire et le carcinome anaplasique, avec une mdiane du temps de survie postchirurgical respectivement denviron 1 an et 3 mois.
Certains

sous-types

seraient

sans

valeur

pronostique :

simple/complexe,

canalaire/lobulaire (6, 41, 42, 49, 68). Toutefois, une tude aurait montr un degr de
malignit suprieur dans les carcinomes simples par rapport aux complexes. (57)

Il existe une trs large prpondrance dadnocarcinomes et cette classification ne

permet pas de les diffrencier. Cette ancienne classification possde une faible valeur
pronostique. Ceci a conduit a propos une nouvelle classification des carcinomes, que nous
allons tudier. (42)

1-2)

Classification de lOMS (1981) et intrt pronostique

Il sagit dune nouvelle classification, adopte par lOMS en 1980, et adapte de la

classification des cancers du sein chez la femme.(41)

Cette classification conserve les grands groupes de tumeurs. Elle distingue les tumeurs
non infiltrantes, confines lintrieur des limites canalaires ou lobulaires, et les tumeurs qui
infiltrent le tissu matriciel.

Le tableau n11 prsente cette nouvelle classification.

71

Tableau n11 : Classification des tumeurs mammaires : OMS 1981.

Selon OMS 1980 (66)

CLASSIFICATION DES TUMEURS MAMMAIRES CHEZ LA CHIENNE :

REVISION DE LA CLASSIFICATION DES CARCINOMES
TUMEURS EPITHELIALES MALIGNES

1) CARCINOMES NON INFILTRANTS

a) carcinomes intracanalaires
b) carcinomes lobulaires in situ
2) CARCINOMES INFILTRANTS
a) carcinomes canalaires infiltrants
- simple
- complexe
b) carcinomes lobulaires infiltrants
c) carcinomes de type pidermode
d) carcinomes cellules fusiformes
e) carcinomes anaplasiques
f) autres carcinomes

Le plus souvent, chez la chienne, la dcouverte de cancers in situ seffectue en

association une tumeur infiltrante (42). Selon Gilbertson, 25% des chiennes, prsentant un
carcinome in situ , dvelopperait une rcidive ou un nouveau carcinome infiltrant dans les
2 ans suivant la mastectomie (26).

En 1998, Magnol et al. (49) ont propos une nouvelle classification simplifie, dans le
but dtablir un pronostic histologique. Cest cette classification, que nous allons maintenant
tudier.

72

1-3)

Classification simplifie vise histopronostique, selon Magnol et al.

(1998) (49)

Le tableau n12 prsente cette nouvelle classification histopathologique.

Tableau n12 : Classification simplifie vise histopronostique. Selon Magnol et al.

(49)
MASTOPATHIES
1. Typiques
2. Atypiques : dysplasie mammaire
TUMEURS BENIGNES
1. Epithliales : adnomes, adnomatoses
2. Msenchymateuses : fibromes
TUMEURS FRONTIERES
Tumeurs bnignes prsentant des foyers de transformation maligne
TUMEURS MALIGNES
1. Epithliales
a) Adnocarcinomes
Sans embole (non infiltrants)
Bien diffrencis
Mal diffrencis
Avec emboles (infiltrants)
b) Carcinomes trabculaires
2. Msenchymateuses : sarcomes divers

Les sous-types de tumeurs, sans aucune valeur prdictive, ont t supprim :

simple/complexe, mixte, canalaire/lobulaire.

Les mastopathies ont t class en 2 groupes : typiques et atypiques. Il faut savoir que,
parmi les atypiques, certaines peuvent voluer en noplasie vraie.

73

Les auteurs ont rassembl les tumeurs bnignes indpendamment de leur nature
pithliale ou msenchymateuse. En effet, ces diffrentes tumeurs ont un comportement et
un pronostic semblables, sous rserve dune exrse chirurgicale complte.

Ils ont galement introduit la notion de tumeurs frontires : ce sont des tumeurs
pour lesquelles nexistent aucun critre absolu de malignit, mais quelques critres
mineurs. Elles pourraient correspondre des tumeurs bnignes en voie de
transformation .

Parmi les adnocarcinomes, on retrouve la notion de tumeur maligne infiltrante ou non

infiltrante. Cependant, la distinction ne se fait pas dans le sens dune dissection et dune
invasion du tissu matriciel, qui sont des critres subjectifs. Elle se fait dans le sens de la
prsence (infiltrant) ou de labsence (caractre non infiltrant) demboles : ceci constitue
un critre beaucoup plus objectif. Mais on ne peut exclure les erreurs par dfaut ou par
excs.

Pour chaque type morphologique de cette classification, on a tablit une valeur

pronostique propre. (tableau n13) (6, 49)

74

Tableau n13 : Taux de survie aprs mastectomie en fonction de la classification

histopronostique. Selon Magnol et al. (49)
TUMEURS MAMMAIRES
T
A
U
X
D
E

Sarcomes

Carcinomes
Trabculaires

S
U
R
V
I
E

Adnocarcinomes
Sans embole
Avec emboles et/ou
mtastases ganglionnaires Mal diffrencis Bien diffrencis

1 an
2 ans

13,2%

31,3%

3 ans

20%

80%

90%

50%

90%

50%

65%

La prsence dembole et/ou de mtastases ganglionnaires est en faveur dun

pronostic sombre court terme. De mme, comme on la dj dit prcdemment, on peut
noter le mauvais pronostic des sarcomes.

Parmi les adnocarcinomes sans embole visible, les tumeurs bien diffrencies sont de
meilleur pronostic que les tumeurs mal diffrencies.

2) Grading histologique de la tumeur

La forte concentration des carcinomes mammaires de la chienne dans le groupe des

adnocarcinomes ou carcinomes infiltrants a rendu ncessaire lutilisation dun grading
histologique valeur pronostique. Lutilisation dun grading histologique a pour intrt de
dterminer le degr de malignit du cancer pour chaque type histologique. Deux systmes de
grading sont actuellement utiliss chez la chienne. Ce sont ces deux gradings diffrents que
nous allons maintenant tudis.
75

2-1)

Le grading de Scarff, Bloom et Richardson

a) Prsentation du grading

Cest le mme que celui utilis dans le cancer du sein. En revanche, il ne concerne ni les
tumeurs in situ ni les formes particulires (fusiforme, pidermode, anaplasique ou autres). Ce
grading tient compte de trois critres histologiques, auxquels sont attribus 1 3 points (voir
figure n13). (42)

FIGURE N13 : Critres histologiques du grading de Scarff, Bloom et Richardson,

daprs lOMS. Selon LAGADIC (42)

76

Le total des points permet de classer la tumeur dans un des trois grades (I, II ou III)
dfinis par cette classification. Cette classification est prsente dans le tableau n14.

Tableau n14 : Grading de Scarff, Bloom et Richardson. Selon Lagadic (42)

Score en points

35

6 ou 7

8 ou 9

Grade

II

III

Malignit

Faible

Modre

Eleve

Nous allons maintenant nous intresser la valeur pronostique de ce grading.

b) Intrt histopronostique

La valeur pronostique de ce grading est reconnue et forte. (22, 41)

Une tude, mene par Lagadic et al. (41), en 1990, a tudi le taux de survie pour les 3
grades. Les rsultats de cette tude sont indiqus dans le tableau n15. La rpartition des
diffrents grades dans la population figure galement dans ce tableau.

Tableau n15 :Taux de survie et rpartition dans la population des tumeurs mammaires de la
chienne, en fonction du grade histologique de Scarff, Bloom et Richardson.
Selon Lagadic (42)
Grade I

Grade II

Grade III

52%

32%

16%

Survie 2 ans

86%

43%

17%

Survie 3 ans

63%

43%

17%

Rpartition dans la
population

77

Cette tude montre donc que la mortalit est plus frquente et prcoce pour les grades
II et III que dans les grades I. La survie trois ans est de 63% pour les grades I, 43% pour les
grades II et 17% pour les grades III (41). Cependant, il faut noter que la quasi-totalit des
chiennes mortes aprs deux ans sont dcdes de maladies intercurrentes dans lesquelles la
responsabilit du cancer est difficile dterminer.

Chez la chienne, les tumeurs de faible malignit (= grade I) sont les plus frquentes.

Le degr de diffrenciation est inversement proportionnel lagressivit de la tumeur.

90% des tumeurs peu diffrencis ont des mtastases ou des rcidives moins de deux ans
aprs la chirurgie, contre 63% pour des tumeurs moyennement diffrencies et 20% pour les
tumeurs bien diffrencies. Plus le degr de diffrenciation est faible, plus lapparition de
mtastases est frquente et plus la malignit tumorale augmente. (48)

Ces diffrents rsultats montrent que la malignit augmente avec le grade

histologique. Mais, il montre galement que le grade I, bien que moins agressif, reste malin.

Cependant, ce systme de grading comporte plusieurs inconvnients :

- La diffrence entre les grades notamment II et III nest pas toujours vidente raliser. Il
existe en effet un biais technique. Les rsultats reposent sur lanalyse de nombreux paramtres
(diffrenciation, anaplasie, mitoses) et les conclusions peuvent diffrer en fonction de
linterprtation de lhistopathologiste. (54)

- Il est ncessaire de disposer de prlvements multiples et reprsentatifs des lsions. (54)

- Ce grading ne prend pas en compte les effractions et embolisations vasculaires, dont dpend
le pronostic. Or, la dcouverte demboles lymphatiques est hautement pjorative. En effet, la
dcouverte dembolisations lymphatiques par le pathologiste dans les grades II (20% des cas
environ) et dans les grades III (60% des cas environ) implique le dcs de lanimal dans un
dlai infrieur 2 ans aprs la mastectomie.(41, 49)

78

Malgr ces inconvnients, ces tudes dmontrent lintrt pronostique de ce grading

pour les tumeurs mammaires chez la chienne. Plus le grade de Scarff, Bloom et Richardson
est lev, plus le pronostic est sombre.

2-2)

Le grading de Gilbertson

a) Prsentation du grading

Gilbertson et al. (26) ont adapt au chien un systme de classification des cancers
mammaires chez la femme. Il prend en compte des critres lis lextension de la tumeur (=
stade), mais aussi des critres lis au degr de diffrenciation nuclaire (= grade) (49). Ce
grading a galement pour caractristique de sappliquer tous les carcinomes (in situ et
infiltrants) (49).

Le tableau n16 prsente ce grading.

Tableau n16 : Classification de Gilbertson. Selon Gilbertson et al. (26)

STADE :

GRADE :

Caractre in situ ou infiltrant

plomorphisme

0 = Carcinome in situ

- 1 = noyau anaplasique

I = Carcinome infiltrant sans embole vasculaire

- 2 = noyau moyennement
II = Carcinome infiltrant avec emboles vasculaires ou
mtastases ganglionnaire
III = Carcinome infiltrant avec mtastases systmiques

79

diffrenci

- 3 = noyau bien diffrenci

Cette

classification

repose

donc

sur

ltude

de

plusieurs

caractristiques

morphologiques des tumeurs pithliales (26). Ces critres sont :

le degr de prolifration des canaux pithliaux et le degr datypie pour

les noplasmes non invasifs :

Grade 1 = pithlium linaire consistant en une bordure unicellulaire, avec

prsence de cellules lymphodes dans lpithlium canalaire.

Grade 2 = pithlium normotypique et hyperplasique

et prolifration pithliale modrement atypique.

Grade 3 = prolifration pithliale avec atypie marque ou svre.

Grade 1 = indiffrenci, anaplasique.

Grade 2 = modrment diffrenci.
Grade 3 = bien diffrenci

le degr de diffrenciation nuclaire des lsions de prolifration maligne :

la raction cellulaire lymphode :

Grade 0 = absence de raction

Grade 1 = raction minime
Grade 2 = raction modre
Grade 3 = raction marque

le degr dextension de la maladie :

Stade 0 = prolifration de cellules malignes limite au canal pithlial sans

envahissement du stroma.

Stade I = carcinome invasif sans invasion apparente des vaisseaux lymphatiques et

sanguins.

Stade II = invasion des vaisseaux lymphatiques et sanguins ou mtastases au

niveau des ganglions rgionaux.

Stade III = mtastases gnraliss.

80

Les stades 0 II sont tablis partir de lanalyse histologique, tandis que le stade III
est dfini par lanalyse clinique.

b) Intrt pronostique

La valeur pronostique de ces caractristiques a t teste dans une tude, mene sur
232 chiennes atteintes de tumeurs mammaires. (26)

Le tableau n17 rapporte les valeurs obtenues lors de cette tude. Les auteurs ont
tudi le pourcentage de rcidive ou de dveloppement de carcinome invasif, pendant 2 ans
aprs la mastectomie, selon le type histologique initial.

Tableau n17 : Pourcentage de chiennes ayant dvelopp une rcidive ou un nouveau

carcinome infiltrant dans les 2 ans suivant la mastectomie. Selon Gilbertson et al. (26)

Stade-Grade

% de rcidive ou tumeur

stade 0

25%

stade I
grade 1
grade 2-3

72%
94%
58%

stade II

95%

grade 1

100%

grade 2

86%

Le groupe de chiennes dveloppant un cancer infiltrant, associ des emboles

vasculaires ou une mtastase loco-rgionale, prsente le pronostic le plus sombre.

81

Lidentification datypies marques ou modres est importante pour le pronostic.

En effet, la prsence de ces lsions constitue un critre de malignit de la tumeur. (26)

Dautre part, le taux de 95% de rcidives pour le stade II illustre bien limpact
considrable des emboles vasculaires et des mtastases des ganglions rgionaux, sur le
pronostic. (26)

Lanalyse du pronostic selon le degr de diffrenciation nuclaire est significative si

lon compare le grade 1 (carcinome indiffrenci), aux grades 2 et 3 regroups (carcinome
diffrenci). Mais si lon tient compte du stade de la maladie, la diffrence nest vraiment
significative quau stade I avec 94% de rcidives pour le grade 1 et 58% pour les grades 2 et
3. La diffrenciation nuclaire reprsente un indice structural de lagressivit intrinsque des
cellules cancreuses : plus le degr de diffrenciation nuclaire est bas, plus les
potentialits malignes de la tumeur sont leves. (26)

Le dfaut majeur de cette tude est de fournir un pronostic non sous la forme dun taux
de survie deux ans, mais sous la forme dun pourcentage de rcidives locales et/ou
dapparition dun nouveau cancer infiltrant dans les deux ans suivant la mastectomie. (49)

82

Conclusion sur ltude histopathologique des tumeurs mammaire chez la chienne :

Lexamen histopathologique des tumeurs prsentent plusieurs inconvnients. Tout

dabord,

mme

si

des

critres

de

standardisation

existent,

linterprtation

de

lhistopathologiste est subjective et peut faire varier les conclusions sur le pronostic de la
tumeur. Ensuite, on peut relever le manque possible de reprsentativit de lchantillon
analys lors de tumeurs volumineuses et htrognes.

Les classifications histologiques de lOMS prsentent peu dintrt dans

ltablissement dun pronostic sur les carcinomes mammaires. Au contraire, le grading de
Scarff, Bloom et Richardson a une valeur pronostique dmontre pour ces tumeurs. De mme,
le grading de Gilbertson, prenant en compte des critres cliniques et la dtection demboles
vasculaires et/ou lymphatiques, propose galement un pronostic fiable.

La diversit des classifications prsentes montre quaucune ne fait lunanimit dans

la communaut scientifique. Les multiples paramtres histologiques analyser sur des
tumeurs,

parfois

trs

htrognes,

rendent

cette

classification

dpendante

de

lhistopathologiste. Une diminution du nombre de critres permettrait, peut-tre, une

interprtation moins subjective. Lapparition de nouvelles techniques de marquage
molculaire qui ne sintressent qu un paramtre a permis cette progression.

83

IV

Etude de diffrents paramtres biologiques et intrt

pronostique dans le cadre des tumeurs mammaires chez la

chienne

Les progrs techniques raliss en biochimie et immunohistochimie ont permis la

dcouverte de facteurs pronostiques une nouvelle chelle : lchelle molculaire. De
nombreuses tudes sont actuellement ralises sur ces paramtres, encore peu accessibles en
routine en mdecine vtrinaire. Ce sont ces diffrents paramtres auxquels nous allons nous
intresser.

1) Les marqueurs de prolifration cellulaire

1-1)

Mesure de la prolifration cellulaire

Lindex de prolifration dune tumeur reprsente la fraction des cellules en cycle dans
un prlvement. Cest un facteur pronostique reconnu (64, 90), condition de prendre
galement en compte des facteurs cliniques et histologiques, dans les cancers du sein chez la
femme. De nombreuses tudes se sont intresses son intrt pronostique chez la chienne.
Diffrentes techniques ont t alors dveloppes afin destimer la prolifration
cellulaire.

84

a) Plodie de lADN et taux de cellules en phase S

Comme nous lavons vu prcdemment, le but est de dterminer le degr de plodie de la

cellule. Le contenu cellulaire en ADN est mesur par cytomtrie de flux (32). On dtermine
alors le pourcentage de chaque catgorie cellulaire et on peut enfin donner un index de
prolifration. (54)

En gnral, laneuplodie (nombre de chromosomes anormal) et un taux de cellules en

phase S lev sont des facteurs pronostiques dfavorables. En effet, dans une tude portant sur
136 chiennes, laneuplodie et un taux de cellules en phase S lev taient associs une
diminution de lesprance de vie. Cependant, il faut noter que, dans des analyses variables
multiples, la valeur pronostique de la plodie tait faible.(70, 81)

b) Index mitotique (54)

Il correspond au nombre de mitoses observes par champ microscopique. Les

mitoses, seules tapes du cycle morphologiquement identifiables, sont comptes et le
pourcentage de cellules tumorales mitotiques par rapport la population tumorale globale est
dtermin.

Mais, cette technique prsente plusieurs inconvnients. Tout dabord, cest une
mthode fastidieuse et coteuse en temps. Ensuite, les rsultats varient suivant les champs
choisis et loprateur. De plus, labsence de standardisation internationale des critres
didentification microscopique des mitoses est source de biais. Enfin, seules les cellules en
phase M sont prises en compte. Lindex mitotique nest donc pas reprsentatif de lensemble
du cycle cellulaire et sous estime lactivit de prolifration relle.

85

Malgr ces inconvnients, ce paramtre est utilis dans le grading de Scarff, Bloom et
Richardson. En effet, coupl dautres informations, lindex mitotique aide
ltablissement dun pronostic relativement fiable (54). A priori, il na pas t tudi comme
facteur pronostique indpendant.

c) Index de prolifration dtermin par immunohistochimie

Cette mthode immunohistochimique utilise des anticorps dirigs contre des

molcules lies au cycle cellulaire : les marqueurs de prolifration. Une raction
colorimtrique permet ensuite la mise en vidence du complexe form. Un comptage
microscopique des zones marques est alors ralis et on dtermine ainsi lindex de
prolifration.

Contrairement la dtermination de la plodie de lADN, limmunomarquage est

ralisable sur des prlvements fixs au formol et inclus en paraffine : des prlvements en
routine sont donc ralisables (82). De plus, elle ne se limite pas quaux cellules en phase de
mitose comme lors du calcul de lindex mitotique. Limmunohistochimie apparat donc
comme la technique la plus intressante, par rapport ltude de la plodie de lADN, du taux
de cellules en phases S et lindex mitotique.

Deux marqueurs de prolifration cellulaire, Ki-67 et PCNA, vont tre prsents dans
la suite de notre expos.

86

1-2)

Etude du Ki-67

a) Nature et fonction de lantigne Ki-67 et expression au

cours du cycle cellulaire

Lantigne Ki-67 est une protine nuclaire non histone non spcifique des espces
humaines et canines. Sa fonction reste mal dfinie, mais il semble associ lADN et aux
protines non histones, et ferait partie intgrante de lenveloppe chromosomique (86). Selon
Sasaki et al. (84), il aurait un rle rgulateur et non initiateur de la division cellulaire.
Quoiquil en soit, il reste indispensable la prolifration cellulaire. (1, 44)

Lantigne Ki-67 est uniquement dtect dans les cellules en division, jamais dans les
cellules ayant quitt temporairement ou dfinitivement le cycle cellulaire (23). Ceci en fait
donc un marqueur hautement spcifique de la prolifration cellulaire. La quantit de Ki67 est croissante au cours du cycle, de la phase G1 la phase M o elle atteint son
maximum. La dure de vie de Ki-67 est courte, ce qui permet la disparition rapide de son
expression aprs la mitose. (86)

La rpartition topographique de lantigne Ki-67 varie galement au cours du cycle

cellulaire, mme si elle reste exclusivement nuclaire. La coloration immunohistochimique
varie donc au cours de la mitose :
-

En prophase : le marquage est nucloplasmique et intense.

En mtaphase : le marquage est situ la priphrie de tous les chromosomes

En anaphase et tlophase : une redistribution topographique se ralise ; le marquage

devient plus granulaire, mouchet. (86)

Cette htrognit topographique permet de dterminer, par un seul marquage, la rpartition

des cellules dans chacune des phases du cycle.

87

Photographie n7 : Exemple dimmunomarquage (coloration violette) par le Ki-67 sur un

prlvement ralis sur la chienne de la photographie n4, atteinte de carcinomatose cutane.
(Unit de dermatologie de lENVL).
Les flches indiquent 3 sites de marquage du Ki-67.

b) Etudes portant sur le Ki-67 et intrt pronostique

Parce quil est prsent uniquement dans les cellules en prolifration, lantigne Ki-67
permet de dterminer le coefficient de prolifration ou index Ki-67 : il sagit du nombre de
cellules Ki-67 positives sur le nombre total de cellules.

88

Ce marqueur de prolifration aide tablir un pronostic lors de cancers du sein chez la

femme : un taux lev de cet index Ki-67 est associ un mauvais pronostic. Cependant, ce
paramtre seul ne suffit pas. Il apparat ncessaire de prendre galement en considration
dautres facteurs : cliniques, histologiques

Diffrentes tudes (25, 47, 58, 69, 95) ont t alors menes, chez la chienne, afin de
quantifier par immunohistochimie cette protine. Le but de ces travaux tait de prciser la
valeur pronostique de lindex Ki-67 en recherchant de possibles corrlations avec des
paramtres cliniques et histologiques.

Lindex de prolifration augmente ave la malignit. Ki-67 est prsent en plus grande
quantit dans les tumeurs malignes que dans les tumeurs bnignes (25, 47, 58, 69, 91,
95). Cependant, aucune valeur seuil prcise na pu tre attribue lindex Ki-67 pour sparer
ces deux types tumoraux.

Des tudes menes par Pena et al. en 1998 (69) et Nieto et al. (64) en 2000, ont
compar le taux du Ki-67 et le comportement post-chirurgical des tumeurs mammaires chez
la chienne. Ils ont montr que plus lindex de prolifration Ki-67 augmente, plus
lapparition de mtastases dans le suivi post-opratoire est probable (voir tableau n18).

Tableau n18 : Pourcentage de chiennes ayant dvelopp des mtastases durant le suivi postchirurgical en fonction de lindex Ki-67. Selon Pena et al. (69)
Index Ki-67

Probabilit dapparition de mtastases durant le suivi post chirurgical

>24%

99%

Entre 11,5% et 24%

25%

<11,5%

5%

89

Des corrlations entre lindex Ki-67 et les paramtres lis la survie ont t mises en
vidence. Diffrentes tudes ont montr que, des valeurs leves de lindex Ki-67 sont lies
des taux de survie faibles (23, 64, 69, 95).

En conclusion, lindex de prolifration Ki-67 semblerait corrl avec les

comportements clinique (temps de survie) et biologique (potentiel mtastatique).
Laugmentation de cet index lors de tumeurs mammaires chez la chienne saccompagne
dun pronostic sombre. Toutes ces tudes ralises entre 1997 et 2004 montrent lintrt
pronostique de Ki-67, mme si des tudes supplmentaires sont ncessaires. En effet, la
valeur de lindex Ki-67 comme facteur pronostique indpendant nest pas dmontre ce
jour.

90

1-3)

Antigne nuclaire de prolifration cellulaire : PCNA

a) Nature et fonction de lantigne PCNA et expression au cours du

cycle cellulaire

Lantigne nuclaire de prolifration cellulaire PCNA est une protine auxiliaire de

lADN polymrase, enzyme qui sexprime durant la division cellulaire (40).

Au cours du cycle cellulaire, la quantit de PCNA augmente en fin de phase G1,

culmine pendant la phase S et diminue en G2 et M. Lantigne PCNA prsente une longue
demi-vie in vivo, estime une vingtaine dheures : ceci rend donc sa dtection encore
possible en dehors de la division cellulaire. (40, 47, 54)

La dtection de lantigne PCNA par immunohistochimie est possible sur des

prlvements fixs au formol et inclus en paraffine, technique de routine en anatomie
pathologique (40).

b) Etudes portant sur lexpression de PCNA et intrt pronostique

Diffrentes tudes (40, 69, 71, 75) se sont intresses dterminer la valeur
pronostique de PCNA dans le cadre des tumeurs mammaires chez la chienne. Pour cela, les
auteurs se sont attachs calculer lindex PCNA, qui correspond aux nombres de cellules
tumorales positives sur la population cellulaire tumorale totale.

Ces tudes ont montr que lindex PCNA est significativement plus lev dans les
tumeurs malignes que dans les tumeurs bnignes. La malignit saccompagne donc dune
augmentation de lindex de prolifration PCNA, conclusion identique celle obtenue par
ltude de Ki-67. (40, 69, 71, 75)

91

1-4)

Comparaison de lintrt pronostique des antignes PCNA et Ki-67

Perez Alenza (71) en 1997 et Pena (69) en 1998 ont compar les immunomarquages
de Ki-67 et PCNA pour les tumeurs mammaires de la chienne. Ils ont montr que lutilisation
de Ki-67 est plus prcise que PCNA. Ceci sexplique par la spcificit de Ki-67 pour les
cellules en division, alors que PCNA, en raison de sa longue demi-vie, est dtectable dans les
cellules au repos. Ainsi, lindex PCNA serait donc surestim. De plus, le marquage de PCNA
dans les cellules tumorales est de plus faible intensit : ceci sexpliquerait par lintervention
de facteurs inconnus dans lexpression de PCNA (47, 82).

Conclusion partielle concernant lintrt pronostique de la technique dimmunomarquage des

facteurs de prolifration PCNA et Ki-67

La mesure de lindex de prolifration semble tre un bon moyen pronostique dans le

cadre des tumeurs mammaires chez la chienne. En effet, cet index est dautant plus
important que la tumeur est maligne (25, 40, 58, 69, 71, 75, 95). Sa dtermination par
immunohistochimie semble fiable. De plus, il sagit dune technique simple et reproductible.
Parmi les marqueurs prsents, Ki-67 semble donner les rsultats les plus prcis en terme
de pronostic (69, 71).

92

2) Argyrophilic Nucleolar Organizer Region : AgNOR

Les rgions des organisateurs nuclaires sont des zones de regroupements des
nucloles dans les noyaux cellulaires. Ces protines non histones prsentent une affinit pour
les sels dargent, do leur nom d Argyrophilic Nucleolar Organizer Region ou
AgNORs) (23). La coloration largent, sur des coupes tissulaires dchantillons fixs au
formol et inclus en paraffine, permet donc la dtection des AgNORs.

Le comptage des rgions des organisateurs nuclolaires prsente un intrt dans la

classification et le pronostic des cancers du sein chez la femme. Des tudes ont donc t
ralises dans lespce canine afin de dterminer lutilit de cette mthode dans le diagnostic
et le pronostic des tumeurs mammaires.

2-1)

Intrts diagnostique et pronostique du comptage des AgNORs

Des tudes (8, 14) ont dmontr que le nombre dAgNORs est plus important dans les
tumeurs malignes. En effet, plus ce paramtre augmente, plus le pronostic est sombre
pour la chienne.

Cependant, dans ltude mene par Bratulic et al. en 1996 (8), aucune diffrence
significative na pu tre mise en vidence entre les tumeurs malignes mtastatiques et celles
non mtastatiques.

Une autre tude mene par Bostock et al. en 1992 (7) a tabli des corrlations entre le
nombre de rgions des organisateurs nuclaires et le pronostic. Les auteurs ont pu mettre en
vidence une diffrence du nombre de NORs entre les carcinomes infiltrants et non infiltrants.

Mais ltude de Destexhe et al. en 1995 (14), avec une technique de comptage
identique, na pas confirm ces diffrences.

93

Ltude de Juntes et al. en 2000 (37) montre que le comptage des AgNORs diffrencie
les tissus mammaires normaux des lsions tumorales. De plus, cette tude montre que la
distinction entre tumeurs mammaires bnignes et malignes est possible.
Des corrlations entre le nombre dAgNOR et les paramtres lis la survie ont t
mises en vidence dans des tudes de Sarli et al. en 2002 (82) et dEttinger et al. publie en
2006 (23).

Le comptage des AgNORs pourrait donc orienter le pronostic des tumeurs

mammaires chez la chienne : plus ce nombre est lev , plus le pronostic est priori mauvais.
Mais de nouvelles tudes semblent indispensables, car les donnes actuelles se contredisent
(82).

2-2)

Inconvnients du comptage des AgNORs

Le comptage des AgNORs prsente un inconvnient majeur : sa reproductibilit (14,

23). La matrise de la technique, les erreurs lies lobservateur ou la diversit
morphologique des tumeurs mammaires introduisent autant de biais dans linterprtation (14).
Le comptage dun grand nombre de noyaux savre tre un bon moyen pour pallier ce
problme.

Lutilisation dun analyseur dimages (14, 47) est une technique moins fastidieuse.
Elle reprsente une alternative possible au comptage. Mais son accessibilit en routine est
encore difficile.

Conclusion partielle concernant lintrt pronostique du comptage des AgNORS

Le comptage des rgions organisatrices nuclolaires permet de distinguer les

tumeurs bnignes des tumeurs malignes, quelque soit la technique utilise (7, 8, 14, 23, 37,
82). Son intrt pronostic est encore limit. Il semblerait que plus le nombre dAgNORs
augmente, plus le pronostic est sombre et plus la dure de survie diminue. Cette
technique reste donc moins utilise que limmunohistochimie sur Ki-67 ou PCNA.
94

3) Les rcepteurs hormonaux

La mamelle est un tissu hormono-dpendant. Dans le tissu mammaire normal, des

cellules pithliales expriment les rcepteurs aux oestrognes (ER), la progestrone (PR), et
la prolactine (PRL-R) (18, 57, 80). Le rle de ces hormones, dans la pathognie des tumeurs
mammaires est bien connu chez la chienne. Les consquences des traitements progestatifs et
des ovariectomies prcoces prouvent la participation de ces hormones dans la formation des
tumeurs mammaires (57, 81).

3-1) Les rcepteurs hormonaux lstrogne et la progestrone

Laccs lchelle molculaire a permis la dtection de rcepteurs hormonaux

lstrogne (ER) et la progestrone (PR) dans les cancers du sein chez la femme. Les
chercheurs ont donc tudi des applications aux tumeurs mammaires chez la chienne.
Deux techniques peuvent tre utilises afin de dtecter et quantifier les rcepteurs
hormonaux :
-

Une mthode biochimique : on dtermine, aprs prparation de lchantillon, la

concentration en rcepteurs hormonaux par scintigraphie. Les rsultats sont exprims
en fmol/mg (soit 10-15 mol/mg) de protines cytosoliques.

Une mthode immunohistochimique : on utilise des anticorps dirigs contre les

rcepteurs lstrogne ou la progestrone sur des coupes tissulaires. Les rsultats
sont exprims sous la forme dun pourcentage correspondant au nombre de cellules
tumorales positives sur la population tumorale totale.

Alors que du tissu frais est ncessaire pour la technique biochimique, limmunomarquage
est ralisable sur des prlvements inclus en paraffine (27). De plus, limmunomarquage
ncessite moins de tissus et prserve la structure cellulaire. Limmunohistochimie apparat
donc, ce jour, comme la technique la plus adapte.

95

Diffrentes tudes montrent que le tissu mammaire sain a plus de rcepteurs

lstrogne que les tumeurs mammaires. Les carcinomes mammaires expriment ER et/ou
PR une concentration plus basse que dans le tissu normal (18, 43, 56, 57, 58, 64).
De plus, les tumeurs mammaires malignes canines prsentent un taux plus faible de
rcepteurs lstrogne et la progestrone que les tumeurs mammaires bnignes (58, 91).
La prsence de ces rcepteurs reste associe un meilleur pronostic. En effet, les tumeurs
mammaires malignes avec un faible de taux de rcepteurs lstrogne saccompagne
souvent de lapparition de mtastases (13, 43, 64). Un taux faible de rcepteurs
caractrisera donc plutt une tumeur maligne de pronostic sombre (91).

Une tude ralise par Sartin et al. (83), en 1992, montre une corrlation entre
lexpression des rcepteurs et le taux de survie (voir tableau n19).

Tableau n19 : Survie en fonction du statut en rcepteurs lstrogne(ER) et la

progestrone (PR). Selon Sartin et al. (83)

Statut en rcepteurs

Survie

ER+ et PR-

Longue (environ 2 ans)

ER+ et PR+

Longue (environ 3 ans)

Intermdiaire (environ 1

ER- et PR+

an : entre 5 mois et 2 ans)

ER- et PR-

Courte (< 2mois)

96

La prsence et le nombre de rcepteurs hormonaux ont donc une valeur

pronostique. Ils orientent sur le caractre bnin ou malin de la tumeur, sur le risque de
gnralisation du cancer, et sur la dure de survie.
Le dveloppement de limmunohistochimie fait de la dtection de ces rcepteurs
hormonaux un des meilleurs facteurs pronostiques disponibles.
De plus, cette technique prsente un intrt thrapeutique : un traitement endocrinien
pourrait tre ralise chez les chiennes atteintes de carcinomes mammaires exprimant ER et
un faible taux de Ki-67 (mais pas celle exprimant ER et avec un index de prolifration
important) (64).

3-2) Les rcepteurs hormonaux la prolactine

Queiroga et al. (76) en 2005 ont compar lexpression de la Prolactine, une hormone
importante pour le dveloppement du tissu mammaire, dans les tissus et le srum de chiennes
atteintes de tumeurs mammaires bnignes et de tumeurs mammaires malignes. Ils ont montr
quil existe un taux de prolactine plus lev dans les tissus et le srum des chiennes
atteintes de tumeurs mammaires malignes par rapport du tissu mammaire sain. (43,
76)

97

4) Les facteurs intervenant dans le cycle cellulaire

4-1)

Les facteurs de croissance

Le facteur de croissance pidermique EGF (Epidermal Growth Factor) ou les facteurs

de croissance transformant TGFs (Transforming Growth Factor) jouerait un rle dans le
dveloppement du tissu mammaire normal ou noplasique : ils stimulerait la prolifration
cellulaire. TGFs et EGF ont le mme rcepteur appel EGF-R, dont lexpression est associe
laction des oestrognes et de la progestrone.

Diffrentes tudes se sont attaches comparer lexpression des rcepteurs EGF-R

dans le tissu mammaire normal et tumoral (18, 20, 80). En moyenne, 60 70% des tumeurs
expriment EGF-R.

Une tude de Rutteman et al. (80) na pas mis en vidence de diffrence significative
de la concentration moyenne en rcepteurs entre le tissu normal, les tumeurs bnignes, les
tumeurs malignes et les mtastases. Cependant, nous pouvons noter que la concentration
moyenne paraissait diminuer avec le degr de malignit : 43 fmol/mg de protines dans le
tissu sain contre 10 fmol/mg de protines dans les mtastases. Aucune variation significative
de la concentration en EGF-R na t observe en fonction du type histologique, de la
localisation, de la taille de la tumeur, du nombre de tumeurs ou de lge de lanimal.

Donnay et al. (20) nont galement pas mis en vidence de diffrences significatives.

Une corrlation significative est observe entre les concentrations de ER et EGF-R

dans les tumeurs malignes (18, 20).

98

4-2)

Intrt

pronostique

de

lexpression

de

p53,

dtermine

par

immunohistochimie

Plusieurs tudes ont montr une surexpression de la protine p53 dans les tumeurs
mammaires chez la chienne (40, 45, 61). Une tude, mene par Muto et al. en 2000, ont
montr que les mutations de p53 tait lies au degr de malignit de la tumeur mammaire (58,
63). Une autre tude (45), mene par Lee et al. en 2004, a tabli une corrlation positive entre
les mutations de p53 et une surexpression de p53. Les auteurs ont galement mis en vidence
une corrlation positive entre une surexpression de p53 et une diminution de lesprance de
vie. Une des limites de cette tude tait lutilisation danticorps dirigs contre la protine p53
humaine : en effet, tous ces anticorps ne reconnaissent pas la p53 canine, car certains
domaines divergent.

Cependant les tudes ne sont pas assez nombreuses pour pouvoir conclure.

4-3)

Intrt pronostique de lexpression de la cycline A, dtermine par

immunohistochimie

Dans une tude, Murakami et al. (61) ont mis en vidence une surexpression de la
protine cycline A dans les tissus mammaires cancreux. Ltude de lexpression de la
cycline A pourrait donc tre une mthode molculaire pour dterminer un pronostic dans le
cadre des tumeurs mammaires chez la chienne . Mais des tudes supplmentaires apparaissent
ncessaires afin daffiner la valeur pronostic de lexpression de cette protine.

99

5) Etude

de lexpression de la cyclooxygnase 2 par

immunohistochimie dans le but dtablir un pronostic fiable pour la
chienne atteinte d une tumeur mammaire.

La cyclooxygnase 2 (cox-2) est une enzyme jouant un rle important dans la synthse
des prostaglandines partir de lacide arachidonique (21). La cox-2 est normalement
absente dans les cellules normales, mais elle peut tre active par des facteurs de croissance,
des ractions inflammatoires, des promoteurs de tumeurs et des oncognes (77).

Diffrentes tudes montrent que la cox-2 jouerait un rle dans loncognse du tissu
mammaire (9, 21).

Diffrentes tudes (9, 21, 31, 77) se sont attaches galement tudier, par analyse
immunohistochimique, lexpression de la cox-2 dans les tumeurs mammaires de la chienne.
Des anticorps anti-cox-2 ont t utiliss pour le marquage (31).

Dans une tude mene par Dor et al. en 2003 (21), les auteurs ont montr une
incidence de lexpression de la cox-2 et une intensit du marquage plus leves dans les
adnocarcinomes que dans les adnomes. Leurs rsultats montrent que la cox-2 ntait pas
exprime dans les tissus mammaires normaux, mais elle tait exprime dans 24% des
adnomes et 56% des adnocarcinomes.
Une autre tude, mene par Heller et al. en 2005 (31), a montr une expression plus
importante ainsi quune plus grande intensit de la cox-2 dans les carcinomes anaplasiques
(de plus mauvais pronostic) que dans les adnocarcinomes.

Ces diffrentes tudes montrent que la cox-2 prsente une expression plus leve
dans les cancers mammaires malins que dans les cancers mammaires bnins. Cette
expression est particulirement intense dans les types histologiques, classiquement identifis
comme hautement malins. Il existe donc une relation directe entre le niveau dexpression
de la cox-2 et le sous-type histologique de la tumeur mammaire.

100

Ce lien, entre une surexpression de la cox-2 et la malignit de la tumeur, pourrait tre

utilis pour affiner le pronostic. De plus, ces tudes suggrent que ces rsultats pourraient tre
utiliss dans un but thrapeutique. En effet, lutilisation danti-inflammatoires non strodiens,
particulirement les inhibiteurs de la cox-2, pourrait avoir un rle intressant dans le
traitement des tumeurs mammaires (77).

6) Etude de lexpression de diffrentes protines jouant un rle dans le

maintien de la cohsion cellulaire

6-1) Les mtalloprotases de la matrice et ses inhibiteurs

Les mtalloprotases de la matrice appartiennent la famille des protases

dpendantes au zinc (38). Ces protines sont capables de dgrader la membrane basale.
Une partie de lactivit de ces mtalloprotases est contrle par les inhibiteurs des
mtalloprotases. Ces inhibiteurs jouent galement un rle dans lactivation de certaines
mtalloprotases (38).

Dans les conditions physiologiques, lquilibre entre les formes latentes et actives des
mtalloprotases de la matrice et leurs inhibiteurs naturels, est un facteur crucial dans le
maintien de lhomostasie de la matrice extra-cellulaire.
Dans les conditions pathologiques, il se cre un dsquilibre entre les mtalloprotases
de la matrice et ses inhibiteurs.
Nous comprenons donc le rle important de ces protines dans le pouvoir invasif et
le pouvoir mtastatique de la tumeur. En effet, la destruction de la membrane basale est
une des plus importantes tapes dans le processus mtastatique. (35, 38)

Diffrentes tudes (35, 38) ont donc t menes, afin dtudier lactivit de ces
mtalloprotases et de leurs inhibiteurs, et de dterminer si ltude de ces protines pourrait
constituer un facteur pronostique fiable.

101

Dans une tude, mene par Hirayama et al. en 2002 (35), les auteurs ont tudi
lactivit de mtalloprotases, laide de deux diffrentes techniques.
La premire technique utilise est la zymographie in situ. Il sagit dune technique
non destructive, qui permet la dtection de ces mtalloprotases. Cette technique repose sur la
mise en vidence de la mtalloprotase 9 par digestion de la glatine, localises par
microscopie en fluorescence.
La deuxime technique utilise est limmunofluorescence. Lexpression des
mtalloprotases 2 et 9 ont t tudies par cette technique.
Concernant la mtalloprotase 2, la technique dimmunofluorescence a montr une
expression plus importante de la protine dans les tumeurs mammaires malignes que dans les
tumeurs bnignes. (35)
Concernant la mtalloprotase 9, les mmes rsultats ont t trouvs avec ces deux
techniques. Lactivit de la mtalloprotase 9 est plus importante dans les tumeurs
mammaires bnignes que dans le tissu mammaire sain. Nous pouvons noter que cette activit
est galement plus importante dans les tumeurs mammaires malignes que dans les tumeurs
mammaires bnignes. (35)

En 2005, Kawa et al. (38) ont tudi lactivit des mtalloprotases de la matrice par
zymographie et lactivit des inhibiteurs tissulaires des mtalloprotases par zymographie
inverse.
Les auteurs ont montr que lactivit des mtalloprotases est significativement plus
leve dans les tumeurs mammaires malignes que dans les tumeurs mammaires bnignes. Les
activits des mtalloprotases 2 et 9 sont lies avec la malignit et le pronostic des tumeurs
mammaires. (38)
Les activits des inhibiteurs 1, 2 et 3 des mtalloprotases, dans les chantillons des
tumeurs mammaires canines analyss, semblent corrles significativement avec la malignit
de la tumeur. (38)

102

Ainsi, ces tudes (35, 38) suggrent que lactivit des mtalloprotases et de leurs
inhibiteurs, tudie partir dune biopsie ou dune pice dexrse, pourrait tre un
indicateur pronostique intressant pour les tumeurs mammaires malignes de la chienne. De
plus, ces rsultats dmontrent que les tumeurs mammaires malignes possdent une nature
plus agressive avec dveloppement de mtastases et comportement invasif vis--vis des
tissus environnants.

6-2)

Les molcules dadhsion cellulaire : tude particulire de la cadhrine-E

Les molcules dadhsion cellulaire (CAM), ont un rle essentiel dans le maintien de
la cohsion cellulaire (65). La cadhrine-E est une molcule dadhsion cellulaire pithliale
dpendante au calcium. Laltration de leur expression est implique dans la progression de
la tumeur (24).

Plusieurs tudes (24, 50, 51, 78, 79) ont donc t menes dans le but dtudier
lexpression

et

la

localisation

de

la

cadhrine-E.

La

technique

utilise

est

limmunohistochimie, avec lutilisation danticorps monoclonal anti cadhrine-E (65).

Dans une tude, mene par Matos et al. en 2006 (50), les auteurs ont compar
lexpression de la cadhrine-E avec diffrents facteurs lis la tumeur. La diminution de
lexpression de la cadhrine-E tait significativement lie la taille et lulcration de la
tumeur, la prsence de mtastases au niveau des nuds lymphatiques, la croissance
infiltrative et ncrotique. Les auteurs ont galement observ une relation entre le type
histologique et lexpression de la cadhrine-E.

Une autre tude, mene par Restucci et al. en 2007 (78), les auteurs ont not une
baisse progressive de lexpression de la cadhrine-E en relation avec le degr de malignit de
la tumeur.

103

En 2007, Matos et al. (51) ont montr que la diminution de lexpression de la

cadhrine-E tait significativement lie au caractre invasif de la tumeur et la prsence de
mtastases dans les nuds lymphatiques.

En 2008, Gama et al. (24) ont montr que la baisse de lexpression de la cadhrine-E
tait significativement corrle avec laugmentation de la taille de la tumeur, un haut grade
histologique, les mtastases lymphatiques et un haut index mitotique. De mme, cette
diminution de lexpression de la cadhrine-E est associe un taux de survie plus faible.

En 2008, Rodo et Malicka (79) ont tudi lexpression de la cadhrine-E en fonction

du type histologique. Lexpression de la cadhrine-E est plus importante dans les adnomes
que dans les carcinomes. Lexpression de la cadhrine-E est moins importante dans les
carcinomes solides que dans les carcinomes simples et complexes. Lexpression de la
cadhrine-E diminue avec laugmentation du degr de malignit et de lactivit de
prolifration de la tumeur.

Ainsi, les relations significatives entre lexpression de la cadhrine-E et les autres

facteurs connus de mauvais pronostic pour les tumeurs mammaires suggrent que la
diminution de lexpression de la cadhrine-E pourrait avoir une valeur pronostique pour
ces tumeurs.

104

Conclusion sur ltude de diffrents paramtres biologiques et molculaires et leur intrt

pronostique dans le cadre des tumeurs mammaire chez la chienne

Les diffrents paramtres, dcrits dans cette dernire partie, ne reprsentent quune
partie des connaissances acquises lchelle molculaire. Les avances technologiques ont
permis des progrs sur le diagnostic et le pronostic des tumeurs mammaires chez la chienne.
Les marqueurs de prolifration interviennent dans la cancrognse tout comme les facteurs
de croissance, les rcepteurs hormonaux et les molcules impliques dans le maintien de la
cohsion cellulaire. Tous ces lments sont autant de facteurs pronostiques tudier.

Actuellement, en routine en mdecine vtrinaire, le pronostic des tumeurs

mammaires dpend essentiellement de facteurs cliniques et histologiques. Ltude de ces
nouvelles techniques de marquage molculaire ouvre de nouvelles perspectives davenir. Des
tudes supplmentaires sont encore ncessaires, mais ltude de ces molcules semble
constituer des paramtres davenir dans ltablissement dun pronostic plus prcis lors de
tumeurs mammaires canines.

105

CONCLUSION

Chez la chienne, tout comme chez la femme, les facteurs pronostiques sont tablis
dans le but de dterminer le risque de rcidive locale ou distance, de choisir la modalit
thrapeutique la mieux adapte et dadopter une stratgie de surveillance. La survie de leur
animal dans les meilleures conditions est une des principales inquitudes du propritaire. Les
facteurs pronostiques permettent au vtrinaire dy rpondre en partie.
A lheure actuelle, les informations cliniques et histologiques constituent une part
essentielle de lorientation pronostique. Lors de lexamen clinique, les caractristiques de la
tumeur primaire (vitesse de croissance, infiltration, la taille de la tumeur, la prsence
dulcration), mais aussi lapparence des nuds lymphatiques et la prsence de mtastases,
sont des critres pronostiques intressants. Lutilisation de la classification TNM des tumeurs
mammaires permet un premier pronostic. De plus, la facilit dutilisation de cette
classification par les praticiens, constitue un atout considrable. Mais, un simple examen
clinique apparat insuffisant. Actuellement, en se rfrant au rsultat de diffrentes tudes,
lanalyse cytologique ne permet pas daffiner le pronostic de faon certaine. Le recours
lexamen histopathologique des nuds lymphatiques et de la tumeur est alors une source
dinformations supplmentaires, qui prcisera le pronostic clinique. Les diffrentes
classifications histopathologiques permettent de dfinir le grade de malignit de la tumeur et
son pouvoir mtastatique(prsence ou non demboles vasculaires ou lymphatiques) et ainsi de
donner un pronostic plus prcis. Cependant, la diversit des classifications prsentes montre
quaucune ne fait lunanimit dans la communaut scientifique.
Les progrs techniques raliss en biochimie et immunohistochimie ont permis la
dcouverte de facteurs pronostiques une nouvelle chelle : lchelle molculaire. Chez la
femme, lors du cancer du sein, les facteurs cliniques et histologiques sont galement utiliss
des fins pronostiques. Mais, ces facteurs sajoutent dautres paramtres molculaires, dont le
statut en rcepteurs hormonaux (ER et PR), le marqueur de prolifration cellulaire Ki-67, le
taux de cellules en phase S, le degr de plodie des cellules, et lexpression de la protine p53.

106

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BRASSART GAELLE
LES TUMEURS MAMMAIRES CHEZ LA CHIENNE :
DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES RECENTES CONCERNANT LAPPROCHE
DIAGNOSTIQUE ET LA PROPOSITION DUN PRONOSTIC FIABLE

Thse Vtrinaire : Lyon , 24 novembre 2008

RESUME :
Les cancers mammaires constituent le cancer le plus diagnostiqu chez la chienne. Avec
laugmentation de la mdicalisation des animaux, les propritaires sont demandeurs
dinformations concernant leur pronostic. Cest pourquoi, nous avons dcid de faire une
revue bibliographique aussi complte que possible, concernant le diagnostic et les facteurs du
pronostic de ces tumeurs. Dans cette tude bibliographique, lanatomie, la carcinognse,
lpidmiologie, les facteurs de risque, la clinique, la cytologie, lhistopathologie et les
techniques dimmunohistochimie, du cancer mammaire chez la chienne sont prsents. Il
apparat que les informations cliniques et histologiques constituent la part essentielle de notre
orientation pronostique. Le diagnostic de certitude repose essentiellement sur
lhistopathologie, qui permet de dfinir le grade de malignit et le pouvoir mtastatique de la
tumeur et ainsi de donner un pronostic prcis.

MOTS CLES :
- Tumeur

- Immunohistochimie
- Diagnostic
- Pronostic

- Mamelle
- Chien
- Adnocarcinome

JURY :
Prsident :

Monsieur le Professeur SCOAZEC

1er Assesseur :
2me Assesseur :

Madame le Professeur PONCE

Monsieur le Professeur MARCHAL

DATE DE SOUTENANCE : 24 novembre 2008

ADRESSE DE LAUTEUR :
Ferme Aurouze, Charance
05000 GAP

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