Vous êtes sur la page 1sur 132

CHIMIE ORGANIQUE

HTROCYCLIQUE
COR 706

PROFESSEUR GUILLAUME BLANGER

Dpartement de chimie
Facult des sciences
UNIVERSIT DE SHERBROOKE

Hiver 2011

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

TABLE DES MATIRES


TABLE DES MATIRES ....................................................................................................................... I
LISTE DES SCHMAS..................................................................................................................... VIII
LISTE DES TABLEAUX ..................................................................................................................... XI
LISTE DES FIGURES......................................................................................................................... XII
PLAN DE COURS ................................................................................................................................... 1
P.1 OBJECTIFS.................................................................................................................................... 1
P.2 PLAN DE COURS ............................................................................................................................ 1
P.3 VALUATIONS ............................................................................................................................... 1
CHAPITRE 1 : HISTOIRE DE LA CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE ..................... 3
1.1 LES ORIGINES DU TERME ALCALODE. ......................................................................................... 3
1.2 SOURCES BIOLOGIQUES DES ALCALODES. ...................................................................................... 5
1.3.EXTRACTION, SPARATION ET IDENTIFICATION. .............................................................................. 5
1.4 HISTORIQUE ET QUELQUES DATES IMPORTANTES. ........................................................................... 8
CHAPITRE 2 : NOMENCLATURE DES COMPOSS HTROCYCLIQUES ......................... 11
2.1 RGLES DE NOMENCLATURE DE HANTZSCH-WIDMAN. .................................................................. 11
2.1.1 Rgles concernant la dnomination des htrocycles: prfixes et suffixes. ................. 11
2.1.2 Monocycles un htroatome comportant un maximum de doubles liaisons
conjugues. .............................................................................................................. 12
2.1.3 Monocycles partiellement ou totalement saturs comportant un seul htroatome. ... 12
2.1.4 Monocycles comportant plusieurs htroatomes. ........................................................ 13
2.1.5 Systme bicyclique : htrocycle accol un cycle benznique. ................................. 14
2.1.6 Composs forms de plusieurs htrocycles accols. .................................................. 16
2.1.7 Htrocycles identiques lis entre eux. ........................................................................ 17
2.2 NOMENCLATURE DE REMPLACEMENT OU NOMENCLATURE A. .................................................... 17
2.3 NOMENCLATURE SPCIFIQUE SEMI-SYSTMATIQUE OU SEMI-TRIVIALE. ......................................... 18
CHAPITRE 3 : MTHODES CLASSIQUES DE FABRICATION DHTROCYCLES
AROMATIQUES ................................................................................................................ 19
3.1 GNRALITS SUR LES HTROCYCLES AROMATIQUES CINQ ET SIX MEMBRES. ............................. 19
3.1.1 Htrocycles cinq membres ....................................................................................... 19
3.1.2 Htrocycles six membres ......................................................................................... 20
3.1.3 Mthodes gnrales de synthse dhtrocycles aromatiques ..................................... 22
i

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

3.2 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE FURANNES. .................................................... 25


3.2.1 Synthse de Paal-Knorr................................................................................................ 25
3.2.2 Synthse de Feist-Benary. ............................................................................................ 25
3.2.3 Transformation doxazoles. .......................................................................................... 25
3.2.4 Ractions de sels de sulfoniums allniques avec des nolates de composs 1,3dicarbonyls. ........................................................................................................... 25
3.2.5 Alkylations directes et indirectes de furannes. ............................................................. 25
3.2.6 Autres mthodes de synthse de furannes. ................................................................... 25
3.2.6.1 Cyclisations radicalaires ................................................................................. 25
3.2.6.2 Isomrisation dalcynyl-oxiranes..................................................................... 25
3.2.6.3 Cycloaddition [3+2] entre un allnylsilane et un ion acylium. ....................... 26
3.2.6.4 Couplage diodoaryle avec un allylther catalys au palladium. ................... 26
3.3 LES SIX MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE PYRROLES. ........................................................ 26
3.3.1 Synthse de Paal-Knorr................................................................................................ 26
3.3.2 Synthse de Knorr. ....................................................................................................... 26
3.3.3 Condensation d-aminoctones avec des composs 1,3-dicarbonyls. ..................... 26
3.3.4 Formation de pyrroles par cycloaddition 1,3-dipolaire. ............................................. 26
3.3.5 Synthse de Hantzsch. .................................................................................................. 26
3.3.6 Raction de N,N-dimthylhydrazones avec des thers dnol. ..................................... 27
3.4 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DOXAZOLES. ...................................................... 27
3.4.1 Synthse de Robinson-Gabriel. .................................................................................... 27
3.4.2 Condensation d-hydroxyctones avec des cyanamides. ........................................... 27
3.4.3 Raction de -ctoisonitriles avec des chlorures dacyle. ........................................... 27
3.4.4 Raction d-diazoctones avec des nitriles. ............................................................... 27
3.4.5 Oxidation doxazolines. ................................................................................................ 27
3.5 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DISOXAZOLES. ................................................... 27
3.5.1 Condensation de drivs dacides carboxyliques avec des oximes. ............................. 27
3.5.2 Cycloaddition [3+2] entre des oxydes de nitriles et des composs insaturs.............. 28
3.5.3 Oximation de composs 1,3-dicarbonyls. ................................................................... 28
3.5.4 Cyclisation de -azidovinylctones. ............................................................................. 28
3.5.5 Cyclisation de ctoximes ,-insaturs avec des complexes de palladium. ................ 28
3.6 LES QUATRE MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE PYRAZOLES. .............................................. 28
3.6.1 Condensation dhydrazines avec des composs 1,3-difonctionnaliss. ....................... 28
3.6.2 Raction de 1-bromohydrazones avec des composs 1,3-dicarbonyls. ...................... 28
3.6.3 Extrusion de monoxyde de soufre de S-oxydes de 1,2,6-thiadiazines. ......................... 28
3.6.4 Cycloaddition [3+2] entre des compos diazo et des composs insaturs. ................. 28
3.7 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DIMIDAZOLES. ................................................... 29
3.7.1 Raction de ractifs d(aminomthyl)aza-Wittig avec des composs 1,2-dicarbonyls.
................................................................................................................................. 29
3.7.2 Rarrangement dhtro-Cope. .................................................................................... 29
3.7.3 Raction d-aminoctones avec le formamide. .......................................................... 29
ii

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

3.7.4 Condensation de composs 1,2,3-tricarbonyls et daldhydes avec lammoniac. ..... 29


3.7.5 Raction daldhydes et damines avec le ractif TOSMIC. ........................................ 29
3.8 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE THIAZOLES. ................................................... 29
3.8.1 Synthse de Hantzsch. .................................................................................................. 29
3.8.2 Synthse de Gabriel. ..................................................................................................... 29
3.8.3 Synthse de Cook-Heilbron. ......................................................................................... 30
3.8.4 Raction disonitriles avec des thioesters. ................................................................... 30
3.8.5 Synthse de Dubs .......................................................................................................... 30
3.9 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DISOTHIAZOLES. ................................................ 30
3.9.1 Cyclisation de -thioacrolines avec lammoniac. ...................................................... 30
3.9.2 Cyclisation oxydative diminothioamides. ................................................................... 30
3.9.3 Raction de di(sodiomercapto)mthylnemalonitrile avec le chlore molculaire. ...... 30
3.9.4 Transformation disoxazoles. ....................................................................................... 30
3.9.5 Transformation de furanes. .......................................................................................... 30
3.10 LES SIX MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DINDOLES. ......................................................... 31
3.10.1 Synthse de Leimgruber-Batcho et synthse de Reissert............................................ 31
3.10.2 Synthse de Fischer .................................................................................................... 31
3.10.3 Synthse de Gassman. ................................................................................................ 31
3.10.4 Cyclisation de pyrroles. .............................................................................................. 31
3.10.5 Cyclisation de 2-isocyanostyrnes. ............................................................................ 31
3.10.6 N-Htrocyclisation rductive de nitroaryles. ........................................................... 31
3.10.7 Autres mthodes de formation dindoles. ................................................................... 32
3.10.7.1 Synthse de Nenitzescu .................................................................................. 32
3.10.7.2 Synthse de Bischler ...................................................................................... 32
3.10.7.3 Synthse de Madelung.................................................................................... 32
3.11 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE PYRIDINES. .................................................. 32
3.11.1 Synthse de Guareschi................................................................................................ 32
3.11.2 Synthse de Hantzsch. ................................................................................................ 32
3.11.3 Condensation de -ctonones avec lammoniac. ..................................................... 32
3.11.4 Raction de Diels-Alder avec les triazines. ................................................................ 33
3.11.5 Transformation de 2-aminomthylfuranes. ................................................................ 33
3.12 LES QUATRE MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE QUINOLINES. ......................................... 33
3.12.1 Raction de Vislmeier en srie sur des N-phnylactamides. .................................... 33
3.12.2 Cyclisation de drivs doximes. ................................................................................ 33
3.12.3 Raction de 2-actaminoiodoaryles avec des alcools propargyliques catalyses au
palladium................................................................................................................. 33
3.12.4 Annulation de carbnes de Fischer. ........................................................................... 33
3.13 LES QUATRE MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DISOQUINOLINES. ..................................... 33
3.13.1 Raction de Bischler-Napieralski (et modification de Pictet-Grams)........................ 33
3.13.2 Raction de Pictet-Sprengler...................................................................................... 34
3.13.3 Condensation de Dieckman ........................................................................................ 34
iii

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

3.13.4 Raction de Pomeranz-Fritsch ................................................................................... 34


CHAPITRE 4 : CLASSIFICATION DES ALCALODES ................................................................ 35
4.1 ALCALODES AVEC AZOTE(S) EXOCYCLIQUE(S) ET AMINE(S) ALIPHATIQUE(S). ................................ 35
4.1.1 Alcalodes de lErythrophleum. .................................................................................... 35
4.1.2 Drivs de phnylalkylamine........................................................................................ 36
4.1.3 Drivs de benzylamine ................................................................................................ 36
4.1.4 Colchicines ................................................................................................................... 37
4.1.5 Cathdulines et alcalodes du khat ............................................................................... 37
4.1.6 Muscarines ................................................................................................................... 38
4.2 ALCALODES DE LA PUTRESCINE, DE LA SPERMIDINE ET DE LA SPERMINE. ...................................... 38
4.3 ALCALODES PEPTIDIQUES........................................................................................................... 39
4.4 ALCALODES TERPNIQUES ET STRODAUX. ................................................................................. 40
4.4.1 Alcalodes diterpniques. ............................................................................................. 40
4.4.2 Alcalodes de la Daphniphyllum. ................................................................................. 41
4.4.3 Alcalodes du Taxus...................................................................................................... 41
4.4.4 Alcalodes strodaux. .................................................................................................. 42
4.5 ALCALODES HTROCYCLIQUES OU ALCALODES VRAIS................................................................ 42
4.5.1 Alcalodes drivs de la pyrrolidine. ............................................................................ 43
4.5.2 Alcalodes drivs de la pipridine. ............................................................................. 43
4.5.3 Alcalodes drivs du tropane. ..................................................................................... 43
4.5.4 Alcalodes drivs de lindole. ..................................................................................... 44
4.5.4.1 Biognse des alcalodes drivs de lindole................................................... 44
4.5.5 Alcalodes drivs de lhistamine, de limidazole et de la guanidine. ......................... 48
4.5.6 Alcalodes drivs de la quinoline. ............................................................................. 48
4.5.7 Alcalodes drivs de lisoquinoline. .......................................................................... 49
4.5.8 Alcalodes drivs de la quinazoline. ........................................................................... 50
4.5.9 Alcalodes drivs de la benzoxazine et du benzoxazole. ............................................. 50
4.5.10 Alcalodes drivs de la pyrrolizidine. ....................................................................... 50
4.5.11 Alcalodes drivs de lindolizidine. .......................................................................... 51
4.5.12 Alcalodes drivs de la quinolizidine. ....................................................................... 51
4.5.13 Alcalodes drivs de la pyrazine. .............................................................................. 51
4.5.14 Alcalodes drivs de la purine. ................................................................................. 52
4.5.15 Alcalodes drivs de la ptridine. ............................................................................. 52
CHAPITRE 5 : IONS IMINIUM EN CHIMIE HTROCYCLIQUE ........................................... 53
5.1 MTHODE DE GNRATION DIONS IMINIUM................................................................................. 53
5.2 PIGEAGE INTRAMOLCULAIRE DION IMINIUM (RACTION DE MANNICH) ..................................... 53
5.3 MTHODES DE GNRATION DIONS N-ACYLIMINIUM ................................................................... 53
5.4 PIGEAGE NUCLOPHILE DION N-ACYLIMINIUM (RACTION DE MANNICH) .................................. 53
5.5 RARRANGEMENT DE PUMMERER ................................................................................................ 54
iv

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

5.6 PICTET-SPRENGLER ET BISHCLER-NAPIERALSKI ........................................................................... 54


5.7 APPLICATIONS EN SYNTHSE TOTALE DALCALODES ..................................................................... 54
5.7.1 Vincamine ..................................................................................................................... 54
5.7.2 Dshydrotubifoline ....................................................................................................... 54
5.7.3 Gelsimine ...................................................................................................................... 56
5.7.4 Allopumiliotoxine ......................................................................................................... 58
5.7.5 Sarain ........................................................................................................................... 59
5.7.6 Hliotridine .................................................................................................................. 60
5.7.7 Borrrine ...................................................................................................................... 60
5.7.8 Kopsanone .................................................................................................................... 61
5.7.9 cis-15,16-Dimthoxyrythrinane .................................................................................. 62
5.7.10 Hirsutine ..................................................................................................................... 62
5.8 CHIMIE ASYMTRIQUE DES IONS IMINIUMS ................................................................................... 63
CHAPITRE 6 : CYCLOAMINATIONS ET CYCLOAMIDATIONS ............................................. 64
6.1 HTROCYCLISATION PAR MITSUNOBU ........................................................................................ 64
6.2 AUTRES HTROCYCLISATIONS AVEC AZOTE NUCLOPHILE ........................................................... 64
6.3 HTROCYCLISATION PAR AMINATION RDUCTRICE ...................................................................... 64
6.4 HTROCYCLISATION PAR HYDROAMINATION................................................................................ 64
6.5 HTROCYCLISATION PAR HALOGNOAMINATION/AMIDATION ....................................................... 64
6.6 HTROCYCLISATION PAR THIO ET SLNOAMINATION/AMIDATION................................................ 64
6.7 CYCLOAMINATION/CYCLOAMIDATION INDUITE PAR DES MTAUX ................................................... 65
6.8 APPLICATIONS EN SYNTHSE TOTALE DALCALODES ..................................................................... 65
6.8.1 Slaframine .................................................................................................................... 65
6.8.2 Tubifolidine .................................................................................................................. 65
6.8.3 Pinidine ........................................................................................................................ 66
6.8.4 Morphine ...................................................................................................................... 67
6.8.5 Lupinine ........................................................................................................................ 68
6.8.6 Madangamine A ........................................................................................................... 68
6.8.7 -Lycorane .................................................................................................................... 69
6.8.8 Bukittingine .................................................................................................................. 69
CHAPITRE 7 : HTROCYCLISATIONS RADICALAIRES IMPLIQUANT LAZOTE......... 70
7.1 HTROCYCLISATION PAR UN ADICAL SUR LAZOTE....................................................................... 70
7.2 RADICAL EN DE LAZOTE .......................................................................................................... 70
7.3 RARRANGEMENTS VIA DIRADICAUX ............................................................................................. 70
7.4 APPLICATIONS EN SYNTHSE TOTALE DALCALODES ..................................................................... 70
7.4.1 -Lycorane .................................................................................................................... 70
7.4.2 Dihydroisocodine........................................................................................................ 71
7.4.3 Camptothcine .............................................................................................................. 72
7.4.4 Swainsonine .................................................................................................................. 72
v

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

7.4.5 Approche pour le squelette de la Gelsimine ................................................................. 73


7.4.6 Pumiliotoxine C ............................................................................................................ 74
7.4.7 Alloyohimbane .............................................................................................................. 75
CHAPITRE 8 : CYCLOADDITIONS AVEC LAZOTE .................................................................. 76
8.1 CYCLOADDITIONS [2+2] LA RACTION DE STAUDINGER ............................................................ 76
8.2 CYCLOADDITIONS [3+2] ............................................................................................................. 76
8.2.1 Nitrone .......................................................................................................................... 76
8.2.1.1 Prparation ...................................................................................................... 76
8.2.1.2 Exemples de cycloaddition ............................................................................... 77
8.2.2 Nitronate ....................................................................................................................... 77
8.2.2.1 Prparation ...................................................................................................... 77
8.2.2.2 Exemples de cycloaddition ............................................................................... 77
8.2.3 Ylure dazomthine ....................................................................................................... 78
8.2.3.1 Prparation ...................................................................................................... 78
8.2.3.2 Exemples de cycloaddition ............................................................................... 78
8.2.4 Oxyde de nitrile ............................................................................................................ 79
8.2.4.1 Prparation ...................................................................................................... 79
8.2.4.2 Exemples de cycloaddition et dutilisation ...................................................... 80
8.2.5 Ylure de nitrile .............................................................................................................. 81
8.2.6 Htrocycles msoioniques .......................................................................................... 83
8.2.6.1 Types dhtrocycles msoioniques ................................................................. 83
8.3 CYCLOADDITIONS [4+2] ............................................................................................................. 84
8.3.1 Avec un htrodinophile azot .................................................................................... 84
8.3.2 Avec un htrodine azot ............................................................................................ 84
8.4 APPLICATIONS EN SYNTHSE TOTALE DALCALODES ..................................................................... 86
8.4.1 Castanospermine .......................................................................................................... 86
8.4.2 Paniculide-A ................................................................................................................. 87
8.4.3 Acide lysergique ........................................................................................................... 87
8.4.4 Daphnilactone A ........................................................................................................... 88
8.4.5 -Lycorane .................................................................................................................... 88
8.4.6 Lentiginosine ................................................................................................................ 89
8.4.7 Lycopodine ................................................................................................................... 89
8.5 HTROCYCLISATIONS ASYMTRIQUES ......................................................................................... 91
8.5.1 Aziridination asymtrique dalcnes ............................................................................ 91
8.5.2 Cycloadditions dipolaires-1,3 asymtriques ................................................................ 91
8.5.2.1 Nitrones portant un auxiliaire chiral ............................................................... 91
8.5.2.2 Cycloadditions de nitrone catalyses par un acide de Lewis chiral ................ 92
8.5.2.3 Cycloadditions dylure dazomthine avec dipolarophile chiral..................... 93
8.5.2.4 Cycloadditions avec ylure dazomthine chiral ............................................... 95
8.5.2.3 Cycloadditions doxyde de nitrile avec alcne portant un auxiliaire chiral ... 96
vi

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

8.5.2.4 Cycloadditions disomnchnones chirales ...................................................... 97


8.5.3 Cycloadditions [4+2] asymtriques ............................................................................. 98
8.5.3.1 Raction ne avec nophile portant un auxiliaire chiral ................................. 98
8.5.3.2 Diels-Alder avec htrodinophile chiral ........................................................ 98
8.5.3.3 Diels-Alder avec dine portant un auxiliaire chiral ...................................... 100
8.5.3.4 Raction dhtro-Diels-Alder catalyse avec un catalyseur chiral ............. 100
CHAPITRE 9 : RARRANGEMENTS (NON RADICALAIRES) IMPLIQUANT LAZOTE.. 102
9.1 RARRANGEMENT DE BECKMANN............................................................................................... 102
9.2 RARRANGEMENT DE SCHMIDT .................................................................................................. 102
9.2.1 Rarrangement de Schmidt usuel ............................................................................... 102
9.2.2 Rarrangement de Schmidt intramolculaire............................................................. 103
9.2.3 Rarrangement de Schmidt avec le bore .................................................................... 103
9.3 RACTION DE STIEGLITZ ............................................................................................................ 103
CHAPITRE 10 : DIVERS ................................................................................................................... 105
10.1 CYCLISATIONS DE N-ALCNYLHYDROXYLAMINE ........................................................................ 105
10.2 RACTION DE UGI ................................................................................................................... 106
10.2.1 Application la synthse de pyrroles....................................................................... 106
10.2.2 Application la synthse daziridines...................................................................... 106
10.2.3 Application la synthse de piprazines ................................................................. 107
10.2.4 Application la synthse dhydantones .................................................................. 107
10.2.5 Application la synthse dimidazoles .................................................................... 107
10.3 RACTION DE PASSERINI.......................................................................................................... 108
10.3.1 Application la synthse de furannes ...................................................................... 108
10.3.2 Application la synthse doxazoles........................................................................ 108
10.4 AZA-ANNULATION .................................................................................................................... 109
10.4.1 Synthse de la lupinine par aza-annulation ............................................................. 109
10.4.2 Aza-annulation, version asymtrique ....................................................................... 109
RFRENCES ET NOTES ................................................................................................................ 110

vii

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

LISTE DES SCHMAS


Schma 1.1................................................................................................................................................. 6
Schma 1.2................................................................................................................................................. 7
Schma 1.3................................................................................................................................................. 7
Schma 3.1............................................................................................................................................... 20
Schma 3.2............................................................................................................................................... 20
Schma 3.3............................................................................................................................................... 21
Schma 3.4............................................................................................................................................... 21
Schma 3.5............................................................................................................................................... 22
Schma 4.1............................................................................................................................................... 37
Schma 4.2............................................................................................................................................... 45
Schma 5.1............................................................................................................................................... 54
Schma 5.2............................................................................................................................................... 55
Schma 5.3............................................................................................................................................... 56
Schma 5.4............................................................................................................................................... 57
Schma 5.5............................................................................................................................................... 58
Schma 5.6............................................................................................................................................... 59
Schma 5.7............................................................................................................................................... 60
Schma 5.8............................................................................................................................................... 60
Schma 5.9............................................................................................................................................... 61
Schma 5.10............................................................................................................................................. 62
Schma 5.11............................................................................................................................................. 63
Schma 6.1............................................................................................................................................... 65
Schma 6.2............................................................................................................................................... 66
Schma 6.3............................................................................................................................................... 67
Schma 6.4............................................................................................................................................... 67
Schma 6.5............................................................................................................................................... 68
Schma 6.6............................................................................................................................................... 68
Schma 6.7............................................................................................................................................... 69
Schma 7.1............................................................................................................................................... 71
Schma 7.2............................................................................................................................................... 71
Schma 7.3............................................................................................................................................... 72
Schma 7.4............................................................................................................................................... 73
Schma 7.5............................................................................................................................................... 74
Schma 7.6............................................................................................................................................... 75
Schma 7.7............................................................................................................................................... 75
Schma 8.1............................................................................................................................................... 76
viii

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

Schma 8.2............................................................................................................................................... 77
Schma 8.3............................................................................................................................................... 77
Schma 8.4............................................................................................................................................... 78
Schma 8.5............................................................................................................................................... 79
Schma 8.6............................................................................................................................................... 79
Schma 8.7............................................................................................................................................... 80
Schma 8.8............................................................................................................................................... 80
Schma 8.9............................................................................................................................................... 81
Schma 8.10............................................................................................................................................. 81
Schma 8.11............................................................................................................................................. 82
Schma 8.12............................................................................................................................................. 82
Schma 8.13............................................................................................................................................. 82
Schma 8.14............................................................................................................................................. 83
Schma 8.15............................................................................................................................................. 83
Schma 8.16............................................................................................................................................. 83
Schma 8.17............................................................................................................................................. 84
Schma 8.18............................................................................................................................................. 84
Schma 8.19............................................................................................................................................. 85
Schma 8.20............................................................................................................................................. 85
Schma 8.21............................................................................................................................................. 85
Schma 8.22............................................................................................................................................. 85
Schma 8.23............................................................................................................................................. 86
Schma 8.24............................................................................................................................................. 87
Schma 8.25............................................................................................................................................. 87
Schma 8.26............................................................................................................................................. 88
Schma 8.27............................................................................................................................................. 88
Schma 8.28............................................................................................................................................. 89
Schma 8.29............................................................................................................................................. 89
Schma 8.30............................................................................................................................................. 90
Schma 8.31............................................................................................................................................. 91
Schma 8.32............................................................................................................................................. 92
Schma 8.33............................................................................................................................................. 92
Schma 8.34............................................................................................................................................. 93
Schma 8.35............................................................................................................................................. 93
Schma 8.36............................................................................................................................................. 93
Schma 8.37............................................................................................................................................. 94
Schma 8.38............................................................................................................................................. 94
Schma 8.39............................................................................................................................................. 95
Schma 8.40............................................................................................................................................. 95
Schma 8.41............................................................................................................................................. 96
Schma 8.42............................................................................................................................................. 96
ix

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

Schma 8.43............................................................................................................................................. 96
Schma 8.44............................................................................................................................................. 97
Schma 8.45............................................................................................................................................. 98
Schma 8.46............................................................................................................................................. 98
Schma 8.47............................................................................................................................................. 99
Schma 8.48............................................................................................................................................. 99
Schma 8.49........................................................................................................................................... 100
Schma 8.50........................................................................................................................................... 100
Schma 8.51........................................................................................................................................... 100
Schma 8.52........................................................................................................................................... 101
Schma 9.1............................................................................................................................................. 102
Schma 9.2............................................................................................................................................. 102
Schma 9.3............................................................................................................................................. 103
Schma 9.4............................................................................................................................................. 103
Schma 9.5............................................................................................................................................. 103
Schma 9.6............................................................................................................................................. 104
Schma 9.7............................................................................................................................................. 104
Schma 9.8............................................................................................................................................. 104
Schma 10.1........................................................................................................................................... 105
Schma 10.2........................................................................................................................................... 105
Schma 10.3........................................................................................................................................... 106
Schma 10.4........................................................................................................................................... 106
Schma 10.5........................................................................................................................................... 107
Schma 10.6........................................................................................................................................... 107
Schma 10.7........................................................................................................................................... 107
Schma 10.8........................................................................................................................................... 108
Schma 10.9........................................................................................................................................... 108
Schma 10.10......................................................................................................................................... 109

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

LISTE DES TABLEAUX


Tableau 1.1. Historique de quelques alcalodes bien connus .................................................................. 10
Tableau 2.1. Prfixes correspondant certains htroatomes, par ordre dcroissant de prsance........ 11
Tableau 2.2. Suffixes par grandeur de cycle et degr de saturation. ....................................................... 12
Tableau 2.3. Prfixes correspondant certains htrocycles. ................................................................. 16
Tableau 3.1. Bis-nuclophiles et bis-lectrophiles. ................................................................................. 23
Tableau 3.2. Types de cyclisations. ........................................................................................................ 24
Tableau 3.3. Facilit de cyclisation daprs les rgles de Baldwin. ........................................................ 24
Tableau 4.1. Types de structures des alcalodes drivs de lindole. ...................................................... 46

xi

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

LISTE DES FIGURES


Figure 1.1. Alcalodes de diverses provenances........................................................................................ 5
Figure 1.2. Exemples dalcalodes de faible masse molculaire. .............................................................. 5
Figure 2.1. Htroatomes dnomination triviale. ................................................................................. 12
Figure 2.2. Exemples de monocycles partiellement ou totalement saturs comportant un seul
htroatome. ............................................................................................................................... 13
Figure 2.3. Exemples de monocycles comportant plusieurs htroatomes. ............................................ 13
Figure 2.4. Exemples de monocycles o il faut spcifier la position dun hydrogne. ........................... 14
Figure 2.5. Htrocycles bicycliques dnomination triviale. ............................................................... 14
Figure 2.6. Compos avec cycle benznique et htrocycle dnomination triviale. ............................ 15
Figure 2.7. Htrocycles bicycliques dnomination non triviale. ........................................................ 15
Figure 2.8. Numrotation des htrocycles bicycliques dnomination non triviale. ............................ 16
Figure 2.9. Exemples dhtrocycles lis entre eux. ............................................................................... 17
Figure 2.10. Exemples de nomenclature de remplacement. .................................................................... 17
Figure 3.1. Aspect gnral des htrocycles aromatiques. ...................................................................... 19
Figure 3.2. Densits lectroniques calcules et sites nuclophiles dhtrocycles riches en lectrons. . 19
Figure 3.3. Acidits des ions pyridinium et pyrazinium. ........................................................................ 22
Figure 3.4. Mthodes classiques de prparation dhtrocycles aromatiques. ........................................ 23
Figure 4.1. Exemple dalcalode de lErythrophleum. ............................................................................ 36
Figure 4.2. Exemples dalcalodes drivs de phnylalkylamine. .......................................................... 36
Figure 4.3. Exemple dalcalode driv de benzylamine. ....................................................................... 36
Figure 4.4. Exemples de cathdulines et alcalodes du khat. .................................................................. 38
Figure 4.5. Exemples de muscarines. ...................................................................................................... 38
Figure 4.6. Exemples dalcalodes de la putrescine, de la spermidine et de la spermine. ....................... 39
Figure 4.7. Exemples dalcalodes peptidiques. ...................................................................................... 39
Figure 4.8. Exemples dalcalodes diterpniques. ................................................................................... 40
Figure 4.9. Exemples dalcalodes diterpniques. ................................................................................... 41
Figure 4.10. Exemple dalcalode de la Daphniphyllum. ........................................................................ 41
Figure 4.11. Exemple dalcalode du Taxus. ........................................................................................... 42
Figure 4.12. Exemples dalcalodes strodaux ou diterpniques. .......................................................... 42
Figure 4.13. Exemples dalcalodes drivs de la pyrrolidine. ............................................................... 43
Figure 4.14. Exemples dalcalodes drivs de la pipridine. ................................................................. 43
Figure 4.15. Exemples dalcalodes drivs du tropane. ......................................................................... 43
Figure 4.16. Exemples dalcalodes drivs de lindole. ......................................................................... 44
Figure 4.17. Interrelation biogntique des huit principaux types de squelettes dalcalodes drivs de
lindole. ...................................................................................................................................... 47
Figure 4.18. Exemples dalcalodes drivs de lhistamine, de limidazole et de la guanidine. ............. 48
xii

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

Professeur Guillaume Blanger

Figure 4.19. Exemples dalcalodes drivs de la quinoline. ................................................................ 48


Figure 4.20. Exemples dalcalodes drivs de lisoquinoline. ............................................................. 49
Figure 4.21. Exemples dalcalodes drivs de la quinazoline................................................................ 50
Figure 4.22. Exemple dalcalode driv de la benzoxazine. .................................................................. 50
Figure 4.23. Exemple dalcalode driv de la pyrrolizidine. ................................................................. 50
Figure 4.24. Exemples dalcalodes drivs de lindolizidine................................................................. 51
Figure 4.25. Exemples dalcalodes drivs de la quinolizidine. ............................................................ 51
Figure 4.26. Exemple dalcalode driv de la pyrazine. ........................................................................ 51
Figure 4.27. Exemples dalcalodes drivs de la purine. ....................................................................... 52
Figure 4.28. Exemples dalcalodes drivs de la ptridine. ................................................................... 52

xiii

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

PLAN DE COURS

PLAN DE COURS
P.1 OBJECTIFS
Se familiariser avec la nomenclature des composs htrocycliques, lhistoire brve de leur dcouverte,
llucidation de leur structure et leurs synthses. Explorer les mthodes classiques de fabrication
dhtrocycles azots courants. Apprendre la classification des alcalodes. Approfondir quelques
synthses classiques dalcalodes, leurs transformations cls et les avantages dutilisation de lazote.

P.2 PLAN DE COURS


Le cours sera donn en formule mixte de lectures diriges, dexposs par les tudiants et de cours
magistraux. Ces derniers sont dtaills comme suit:
Introduction et histoire de la chimie organique htrocyclique (semaine 1)
Prsentation du plan de cours. Revue des principales dates et anecdotes dans la dcouverte de diffrents
composs htrocycliques, leur lucidation de structure et leurs synthses. Attribution des sujets
dexposs pour les semaines 6 8.
Nomenclature des composs htrocycliques (semaine 2)
Composs oxygns, azots, sulfurs, de trois dix membres, saturs ou insaturs, mono et bicycliques.
Classification des alcalodes (semaine 2 et/ou 3)
Prsentation des grandes classes dalcalodes, sources naturelles, quelques biosynthses et quelques
proprits biologiques. Des exemples de composs naturels pour chaque classe seront donns.
Synthse et ractivit dhtrocycles aromatiques courants (exposs aux semaines 6 8)
Sous forme dexposs titre pdagogique par et pour les tudiants, de plusieurs htrocycles tels
imidazole, oxazole, thiazole, pyridine, indole, pyrazine, piprazine, etc.
Chimie des htrocycles non aromatiques et synthses classiques dalcalodes (semaines restantes)
Plusieurs transformations utilises en synthses dhtrocycles non-aromatiques seront approfondies,
mettant en lumire lutilisation de lazote dans la transformation cl, ainsi que des applications en
synthse totale dalcalodes.

P.3 VALUATIONS
30% Prsentation sur un htrocycle azot (30-40 minutes). N.B.: Quelques jours avant de prsenter,
ltudiant doit envoyer au professeur le fichier quil utilisera pour prsenter. Le professeur distribuera
des copies papier de ce fichier aux autres tudiants pour annotation durant la prsentation. La matire
vue au cours de ces prsentations est aussi matire examen.
70% Examen final: examen crit puis rencontres individuelles pour discussion de lexamen.

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

PLAN DE COURS

RGLEMENT FACULTAIRE RELATIF AU PLAGIAT


Plagiat : Un document dont le texte et la structure se rapporte des textes intgraux tirs dun livre,
dune publication scientifique ou mme dun site Internet, doit tre rfrenc adquatement. Lors de la
correction de tout travail individuel ou de groupe une attention spciale sera porte au plagiat, dfini
dans le Rglement des tudes comme le fait, dans une activit pdagogique value, de faire passer
indment pour siens des passages ou des ides tirs de luvre dautrui. . Le cas chant, le plagiat est
un dlit qui contrevient larticle 8.1.2 du Rglement des tudes : tout acte ou manuvre visant
tromper quant au rendement scolaire ou quant la russite dune exigence relative une activit
pdagogique. titre de sanction disciplinaire, les mesures suivantes peuvent tre imposes : a)
lobligation de reprendre un travail, un examen ou une activit pdagogique et b) lattribution de la note
E ou de la note 0 pour un travail, un examen ou une activit value. Tout travail suspect de plagiat
sera rfr au Secrtaire de la Facult des sciences.

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 1

CHAPITRE 1 : HISTOIRE DE LA CHIMIE ORGANIQUE


HTROCYCLIQUE

1.1 LES ORIGINES DU TERME ALCALODE.1a


Le terme alcalode provient de la combinaison de alkali et de (en grec : type, similarit) ou
(voir, apparatre), do la signification substance avec un caractre alcalin. La racine alkali
provient, quant elle, de larabe al-qly, signifiant cendre de plante ou soude, synonyme de
langlais potash. Jusquau milieu du 18ime sicle en Europe, les alcalins taient obtenus par trempage
de bois brl dans leau, suivi de lvaporation de leau pour laisser le rsidu de cendres (ash) au fond
du pot, do potash, ou potasse en franais.
cause dune utilisation rpandue des alcalis en fabrication du verre et dans lindustrie du textile
(coloration et blanchiment), prs dune quarantaine de plantes mditerranennes ont t cultives pour
leur apport en potasse. Aprs la dcouverte que la potasse tait riche en K2CO3 et en KOH, ces deux
derniers composs ont aussi longtemps t appels potasse (signifiant carbonate de calcium impur ou
hydroxyde de potassium respectivement).
Le terme alcalode a t propos pour la premire fois en 1819 par W. Meissner, durant ses
investigations sur le Veratrum (plante vivace vnneuse, des liliaces) :
To me it seems wholly appropriate to refer to those plant substances currently known not
by the name alkalis, but alkaloids, since in some of their properties they differ from alkalis
considerably, and would thus find their place before the plant acids in the field of plant
chemistry.
Cette dfinition du terme alcalode est ainsi trs simple : les alcalodes sont des substances drives de
plantes et qui ragissent comme les alcalis. Il a toutefois fallu attendre 1882 avant que ce terme ne
sinstalle pour de bon dans la littrature, dans un article de revue sur les alcalodes crit par O.
Jacobsen : A. Ladenburgs Handwterbuch der Chemie.
The bodies referred to as alkaloids are nitrogen-containing organic bases. The group,
however, is in many respects not sharply defined. Following the earlier practice of
commonly terming all carbon-containing bases as alkaloids, and then distinguishing
between natural alkaloids such as quinine and morphine and artificial alkaloids, such as
ethylamine and aniline, the term became further restricted, largely to those bodies found in
the plant kingdom to which the name alkaloid has now been reserved. For animal bases,
such as choline and creatine, it is no longer customary or restricted here to such bodies of
which, as in the case of poisonous bases produced by decaying animal matter, little more
than a general similarity with the plant alkaloids is known.

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 1

En 1896, I. Guareschi donne une dfinition plus large dans son Einfhrung in das Studium der
Alkaloide :
The term alkaloid is applicable to all basic, organic compounds whether obtained
either from animal or plant materials, or prepared artificially; that is, the expression
alkaloid is synonymous with organic base of organic alkali.
Une dfinition plus prs de celle que nous connaissons aujourdhui apparat dans le livre Die Alkaloide
de E. Winterstein et G. Trier en 1910. Cette dfinition a t reprise plus succinctement par A. Stoll 43
ans plus tard :
Nitrogen-containing bases of vegetable origin were grouped together under the label
alkaloids.
En 1959, le chimiste Suisse P. Karrer, dans Lehrbuch der Organischen Chemie, a dfini le terme
alcalode dans des termes trs semblables :
Today, by alkaloids we mean nitrogen-containing, basic compounds found in plants in
general.
En 1983, dans sa srie de volumes intitule Alkaloids, S.W. Pelletier fournit la dfinition moderne :
An alkaloid is a cyclic organic compound containing nitrogen in a negative oxidation state
which is of limited distribution among living organisms.
Finalement, en tenant compte du fait que le terme alcalode ne doit pas inclure les acides amins, les
peptides, les acides nucliques ou encore les bases amines synthtiques telle laniline, Manfred Hesse,
dans son livre Alkaloids, Natures Curse of Blessing? (2002), y va dune dfinition gnrale :
Alkaloids are nitrogen-containing organic substances of natural origin with a greater or
lesser degree of basic character.
Cest cette dernire dfinition que nous retiendrons.
Le suffixe ine sera frquemment rencontr dans les noms dalcalodes. Comme les premiers alcalodes
tre isols au dbut du XIXe sicle taient de structures inconnues (aucune technique de
caractrisation maintenant courante ntait connue lpoque), des noms triviaux ont t utiliss,
drivant :
- tantt du nom de la plante dont ils ont t isols (strychnine, de Strychnos),
- tantt du dcouvreur de la plante ou de lalcalode (spegazzinine, de Aspidosperma chakensis
dcouverte par Spegazzini),
- tantt de noms de femmes (du nom fminin Salhiha, lalcalode macrosalhine, isol de
lAlstonia macrophylla),
- ou encore des lieux de dcouverte des plantes (tasmanine, isole de lAristotelia penducularis,
trouve en Tasmanie, ou encore de sa capitale Hobart, la hobartine).
Avec cette nomenclature peu uniforme, le nom renseigne trs rarement sur la structure du compos.
Aussi, quand le nom systmatique IUPAC est applicable, il doit tre utilis.
4

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 1

1.2 SOURCES BIOLOGIQUES DES ALCALODES.


Les alcalodes, entant dans la dfinition de Hesse (vide supra), sont retrouvs dans plusieurs organismes
vivants. Bien que la majorit proviennent des plantes (8,7 % des phanrogames2, dicotyldones3), on
peut retrouver les alcalodes aussi dans :
- des champignons (e.g. ergine, de lergot du seigle);
- des mousses (e.g. lycopodine, de Lycopodium complanatum);
- des bactries (e.g. pyocyanine, de Pseudomonas aeruginosa);
- et des animaux suprieurs (e.g. adrnaline, castoramine du musc).
NH2
O

HO

OH

NMe
N
N

O
O

HN

NH
ergine

lycopodine

pyocyanine

OH

OH

adrnaline

castoramine

Figure 1.1. Alcalodes de diverses provenances.

1.3.EXTRACTION, SPARATION ET IDENTIFICATION.4a,5


Le plus souvent, lextraction consiste traiter par lthanol la poudre vgtale obtenue aprs schage et
broyage de la plante. Aprs filtration de lalcoolat, le solvant est vapor. Le rsidu obtenu est repris par
lacide chlorhydrique afin de former les chlorhydrates des alcalodes prsents, solubles dans leau.
Aprs une nouvelle filtration qui limine les rsidus solides, le filtrat est rendu basique par addition de
carbonate de sodium ou de calcium, ce qui conduit aux bases alcalodiques libres, le plus souvent
insolubles dans leau. Elles sont filtres. Celles qui restent en solution sont extraites par un solvant
organique adquat, lequel est ensuite vapor. Le mlange dalcalodes ainsi obtenu est
chromatographi, ce qui permet disoler chaque alcalode pur du mlange. Certains composs de faible
masse molculaire comme la coniine ou la nicotine (figure 1.1), solubles dans leau, peuvent tre
extraits de leur solution aqueuse par entranement la vapeur. Les racmates sont rsolus par les
mthodes classiques faisant intervenir des acides chiraux.

N
H
(+)-coniine

N
nicotine

Figure 1.2. Exemples dalcalodes de faible masse molculaire.


5

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 1

Comme les techniques de caractrisation actuelle ntaient pas connues lpoque, la dtermination de
la structure des alcalodes (et autres composs naturels isols) consistait surtout dgrader la molcule
dintrt. La dtermination de groupements alkyles sur lazote peut tre effectue par chauffage du sel
dhydroiodure de lalcalode 200 300 C et par mesure de la quantit diodialcane produit. Ainsi, un
alcalode portant un groupement N-mthyle (e.g. nicotine) produira de liodomthane alors quun
alcalode portant un groupement N-thyle (e.g. aconitine) librera liodothane.
Dans la plupart des alcalodes, lazote fait cependant partie dun htrocycle et est gnralement
secondaire ou tertiaire, ce qui complique lanalyse. Dans ces cas, la mthode la plus sre pour
dterminer lenvironnement de lazote dans la molcule consistait en une mthylation exhaustive, aussi
connue comme la dgradation de Hofmann. Cette mthode est base sur la proprit des hydroxydes
dammoniums quaternaires qui, lorsque chauffs, se dcomposent avec perte deau et clivage dun lien
carbone azote pour donner une olfine. Ainsi, avec une amine secondaire ou tertiaire faisant partie
dun htrocycle, deux ou trois cycles de mthylation dgradation seront ncessaires pour librer la
trimthylamine et ouvrir le squelette. Il est important de noter que la dgradation de Hofmann
fonctionne seulement pour les htrocycles azots saturs (ne fonctionne pas avec les pyridines,
quinolines, pyrroles, etc.).
Dans certains cas pour lesquels la procdure de Hofmann ne conduit pas louverture du cycle, il existe
aussi la modification de Emde, consistant traiter lhalognure dammonium quaternaire avec un
amalgame de sodium en milieu aqueux ou alcoolique (schma 1.1).
200 - 300 oC
MeOH +
N

Na - Hg

dgradation
de Hofmann

modification
de Emde
OH

Schma 1.1

Un reflux en prsence de zinc mtallique peut aussi tre utilis, gnrant habituellement des
aromatiques stables par dshydrognation. Ainsi, la morphine mne au phnanthrne, et la cinchonine
donne la quinoline et la picoline (schma 1.2).

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 1

HO
Zn0,

O
N
HO

morphine

phnanthrne

HO

Zn0,

N
N

picoline

cinchonine

quinoline

Schma 1.2

Une autre mthode utilise est la dshydrognation de lalcalode par catalyse au soufre, slnium ou
palladium. Durant la dshydrognation, les groupements priphriques tels les hydroxyles sont
limins. Les produits de dshydrognation peuvent tre isols et identifis facilement, fournissant ainsi
des indices utiles pour llucidation de la structure de lalcalode. Les exemples de dshydrognation de
latisine et le lisorubijervine sont particulirement intressants (schma 1.3).

O
N

Se0

OH

340 C
atisine

HO
N

Se0
o

340 C
HO

isorubijervine

Schma 1.3
7

+
N

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 1

1.4 HISTORIQUE ET QUELQUES DATES IMPORTANTES.4b


1776 :
1833 :
1851 :
18631864 :
18691870 :
1877 :
1879 :
1880 :
1880 :
1881 :
1882 :
1882 :
1882 :
1882 :
18831888 :
18841886 :
1885 :
1886 :
1886 :
1890 :
1893 :
1897 :
1897 :
1900 :
1904 :
1909 :
1912 :
1913 :
1915 :
1917 :
1935 :
19361937 :
19361940 :

dcouverte de lacide urique par Scheel


extraction du pyrrole et de la quinoline du goudron de houille
Anderson dcouvre la pyridine
Baeyer synthtise les urides (purines) par action de diacides sur lure
structures de la pyridine et de la quinoline par Koerner et Dewar
Ramsey ralise la synthse de la pyridine partir dactylne et dacide cyanhydrique
Koenigs synthtise la quinoline partir dallylaniline (10 ans aprs lucidation le sa
structure, 46 ans aprs son extraction)
synthse de la quinoline par Skraup
synthse de lindigo par Baeyer
synthse de la quinoline par Doebner-Miller
Limpricht isole le furanne
synthse de la pyridine par Hantzsch (31 ans aprs sa dcouverte)
synthse de la quinoline par Friedlnder
dcouverte du thiophne dans le goudron de houille par Meyer
structure de la papavrine par Goldschmied
synthse du pyrrole de Knorr (53 ans aprs son extraction)
Baeyer dveloppe la thorie des tensions de valence de fermeture des cycles
synthse du premier alcalode (coniine) par Ladenburg
synthse de lindole et de la quinoline par Fischer
synthse du pyrrole par Hantzsch
synthse de lisoquinoline par Bischler et Napieralski
synthse des purines par Fischer (cafine et thobromine)
synthse de lindole par Reissert
synthse des flavones par Kostanecki
synthse des purines par Traube
synthse de la papavrine par Pictet et Gams (21 ans aprs llucidation de sa structure)
dcouverte par Funk de la thiamine
synthse des barbituriques (le vronal) par Hrlein
synthse de la riboflavine ou vitamine B2
synthse de la tropinone par Robinson
synthse de la riboflavine par Karrer
synthses de la thiamine par Todd et Bergel (25 ans aprs sa dcouverte)
dveloppement de la synthse dantibiotiques -lactamiques
8

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE


1939 :
1940 :
1946 :
1947 :
1948 :
1960 :
1971 :

COR 706

CHAPITRE 1

synthse de la pyridoxine par Harris et Folkers


la biotine est isole du foie par Vignaud, la mme substance est isole des ufs par
Klg
structure et synthse de lacide folique par Angier
synthse de la biotine par Baker (7 ans aprs llucidation de sa structure)
la vitamine B12 est isole par Folkers dune part, et par Smith dautre part
synthse partielle de la vitamine B12 par Friedrich (12 ans aprs son isolation)
synthse de lacide cobyrique par Woodward (synthse totale de la vitamine B12, 23 ans
aprs son isolation)

On peut remarquer que cest durant la seconde moiti du XIXe sicle que la plupart des structures
fondamentales et les grandes mthodes de synthse, toujours utilises, ont t publies. Le
dveloppement exceptionnel cette poque de lindustrie chimique allemande centralise dans quelques
grandes firmes, pour la plupart encore existantes, est lorigine de nombreuses dcouvertes. La
recherche de nouveaux colorants qui vitaient lemploi de produits naturels dimportation coteux,
parfois difficiles traiter, a t leur origine.
La dcouverte de nombreux alcalodes durant tout le XIXe sicle a t un des lments principaux qui a
ouvert la voie la synthse de composs pharmaceutiques trs divers dont nous bnficions encore
maintenant. La priode de la seconde guerre mondiale a favoris, pour des raisons videntes, la
recherche et la synthse de nouveaux mdicaments, en particulier dans le domaine des antibiotiques lactamiques, accompagnes davances importantes en chimie fondamentale.
partir de cette priode, le dveloppement de la recherche sest amplifi grce plusieurs facteurs
importants : louverture de nouveaux laboratoires publics et privs, la mise au point de techniques de
sparation chromatographique efficaces (CPV, HPLC,), lamlioration sensible de lemploi de
mthodes physico-chimiques connues (IR, UV) et, surtout, lapport de la rsonance magntique
nuclaire et de la cristallographie comme autres moyens dlucidation structurale. Tous ces facteurs ont
permis dacclrer, dune part, la sparation des molcules prsentes dans les extraits dorigine
biologique, ou rsultant de nouvelles ractions et, dautre part, llucidation des structures et leur
strochimie. Les mthodes de synthse des htrocycles fondamentaux et de leurs drivs se sont
multiplies au mme titre que celles des composs dorigine biologique. Cest la raison pour laquelle il
devient trs difficile, partir des annes 196070, de donner des dates de grandes dcouvertes : elles
sont trop nombreuses.

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 1

Tableau 1.1. Historique de quelques alcalodes bien connus1b

Alcalode

Isolation du Dtermination de
compos pur
la structure
1805
1925
Sertrner
Gulland &
Robinson
1817
1882
Marcet
Fischer

Structure
HO

Morphine

O
N
HO

Xanthine

OH
H
N

OMe

mtine

OMe
H

MeO

HN

OMe

Strychnine

N
O

Atropine

HO

1820
Pelletier &
Caventou
1820
Runge

OH
N
N

O
N

Cafine

1817
Pelletier &
Magendie
1818
Pelletier &
Caventou
1819
Runge

1948
Robinson
1947
Woodward,
Brehm & Neslon
1883
Ladenburg

OMe

Quinine

OMe
MeO

COPh
OH
O

HO

MeO

MeO

1952
Tschudi &
Gates
1882
Fischer

1908
Rabe

1959
Battersby &
Garrat
1956
Peerdeman

1950
Preobrazhenski

1959
Fodor &
Csepreghy
1944
Prelog &
Zaln
---

1902
Willsttter

Coniine

1821
Reinmann &
Peschier
1827
Gisecke

1954
Woodward

1963
Weisner

1971
Weisner

1944
Woodward &
Doering
1895
Fischer &
Ach
1969
Wiesner

1885
Hofmann

1932
Leithe

1886
Landeburg

1893
Pinner

1972
Dagne &
Castagnoli
1955
Corrodi &
Hardegger
1961
Okuda

1904
Pictet &
Rotschy
1961
Eschenmoser

1882
Fischer

OH

Aconitine

Synthse

HO

Configuration
absolue
1955
Macklay &
Hodgkin
---

N
H

Nicotine

OMe

MeO

Colchicine

MeO
O
HN
MeO
O

Spartine

1828
Posselt &
Reinmann
1833
Geiger &
Hesse
1851
Stenhouse

1955
Mller &
Velluz
1931
Clemo

N
CO2Me

Cocane

O
O

1860
Neimann &
Whler

1898
Willsttter

10

1960
van Tamelen &
Foltz
1955
1898
Hardegger & Ott;
Willsttter
Fodor

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 2

CHAPITRE 2 : NOMENCLATURE DES COMPOSS


HTROCYCLIQUES

2.1 RGLES DE NOMENCLATURE DE HANTZSCH-WIDMAN.4c,6a


La nomenclature des htrocycles est rgie par des conventions internationales dfinies par la
commission de l'IUPAC, International Union of Pure and Applied Chemistry. Deux principaux types
de rgles IUPAC sont utilises: celles de Hantzsch-Widman et celles dites de remplacement.
Les rgles de nomenclature selon Hantzsch-Widman s'appliquent de nombreux composs et en
particulier aux htrocycles dont le nombre d'atomes du cycle est compris entre trois et dix. Pour les
htrocycles dont le nombre d'atomes cycliques est suprieur 10, plus rares, une autre nomenclature a
t propose.

2.1.1 Rgles concernant la dnomination des htrocycles: prfixes et suffixes.


chaque htroatome est attribu un prfixe. Ces prfixes sont ordonns selon une convention pour la
dnomination d'un htrocycle. Dans le tableau 2.1 sont indiqus les prfixes et leur ordre relatif
(prsances des atomes O > S > Se > N, soit de haut en bas dans une colonne du tableau priodique,
puis de droite gauche). Par exemple, un htrocycle qui possde dans son cycle un atome d'azote et un
atome d'oxygne aura un nom dans lequel les prfixes seront, successivement, oxa (O), puis aza (N) car
O > N. Pour que le nom soit lu plus facilement, on crira non pas oxaaza mais oxaza, avec lision du
a terminal du prfixe devant une voyelle.
Tableau 2.1. Prfixes correspondant certains htroatomes, par ordre dcroissant de prsance.

Htroatome
oxygne (O)
soufre (S)
slnium (Se)
azote (N)
phosphore (P)
arsenic (As)
antimoine (Sb)

Prfixe
oxa
thia
slna
aza
phospha
arsa
stiba

Htroatome
bismuth (Bi)
silicium (Si)
germanium (Ge)
tain (Sn)
plomb (Pb)
bore (B)
mercure (Hg)

Prfixe
bisma
sila
germa
stanna
plomba
bora
mercura

Le nombre de chanons constituant le cycle est indiqu par un suffixe. Il existe deux possibilits de
suffixe pour chaque grandeur de cycle : un suffixe pour les composs insaturs, un suffixe pour les
composs saturs (voir le tableau 2.2). Dans le cas particulier des cycles saturs 3, 4 ou 5 chanons, on
doit en plus diffrencier, par le suffixe appropri, si le cycle contient ou non un (des) atome(s) dazote.

11

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 2

Tableau 2.2. Suffixes par grandeur de cycle et degr de saturation.

Cycle satur
Nombre de chanons du
Cycle insatur
cycle
# dazote = 0 # dazote 1
3
irne, irine (avec 1 N)
irane
iridine
4
te
tane
tidine
5
ole
olane
olidine
6 (srie A)a
ine
ane
6 (srie B)b
ine
inane
6 (srie C)c
inine
inane
7
pine
pane
8
ocine
ocane
9
onine
onane
10
cine
cane
a
b
c
Srie A: O, S, Se, Te, Bi, Hg. Srie B: N, Si, Ge, Sn, Pb. Srie C: B, F, Cl, Br, I, P, As, Sb.
Pour un cycle 6 chanons, lhtroatome dtermine quelle srie (A, B ou C) le cycle appartient pour
ensuite dterminer quel sera le suffixe appropri. Dans certains cas, les dnominations triviales sont
prfres celles des rgles nonces prcdemment. C'est le cas, par exemple, pour le furanne (oxole),
le pyrrole (azole), la pyrrolidine (azolidine), la pyridine (azine) et la pipridine (azinane)(figure 2.1).
ces rgles de base, il faut ajouter celles qui sont spcifiques diffrents types d'htrocycles prsents
ci-aprs.

N
O
furanne
(oxole)

N
H
pyrrole
(azole)

N
H
pyrrolidine
(azolidine)

N
pyridine
(azine)

N
H
pipridine
(azinane)

pyrimidine
(1,3-diazine)

pyrazine
(1,4-diazine)

Figure 2.1. Htroatomes dnomination triviale.

2.1.2 Monocycles un htroatome comportant un maximum de doubles liaisons


conjugues.
La dnomination de tels cycles suit les rgles normales de nomenclature des htrocycles, en utilisant le
suffixe de la colonne des cycles insaturs du tableau 2.2 (vide supra).

2.1.3 Monocycles partiellement ou totalement saturs comportant un seul


htroatome.
Pour les monocycles saturs, s'il n'existe pas de dnomination triviale, les suffixes du tableau 2.2 sont
utiliss. Les monocycles partiellement saturs sont nomms en utilisant le suffixe du cycle insatur du
12

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 2

tableau 2.2, incluant en plus les prfixes dihydro, ttrahydro... prcds des chiffres indiquant la ou les
positions des saturations. Les prfixes dihydro, ttrahydro, prcdent immdiatement le nom de
lhtrocycle (e.g. 5-bromo-3-mthyl-2,3-dihydrofuranne, figure 2.2). La numrotation dbute
toujours partir de lhtroatome. La rotation autour du cycle est ensuite fonction des positions des
substituants. Le sens de rotation est alors celui qui fournit la somme la plus faible des chiffres des
positions des substituants. La figure 2.2 donne quelques exemples.
H
N

NH

azidine

aztidine

2,3-dihydrofuranne

ttrahydrofuranne

N
H
1,4-dihydropyridine
NO2

N
H
azpane

Cl

N
H
2-chloro-5-nitropipridine
et non
6-chloro-3-nitropipridine

Br
O
5-bromo-3-mthyl-2,3-dihydrofuranne
et non
2-bromo-4-mthyl-4,5-dihydrofuranne

Figure 2.2. Exemples de monocycles partiellement ou totalement saturs comportant un seul


htroatome.

2.1.4 Monocycles comportant plusieurs htroatomes.


Les monocycles comportant plusieurs htroatomes de mme nature sont nomms en indiquant le
nombre dhtroatomes par les prfixes di-, tri-, ttra Les chiffres signalant les positions de ces
atomes sont placs au tout dbut du nom et sont choisis de telle sorte que leur somme soit la plus faible
possible (figure 2.3).
Les monocycles comportant plusieurs htroatomes de nature diffrente (figure 2.3) sont nomms en
fonction de la prsance des prfixes de chaque htroatome et du nombre de chacun d'entre eux
(tableau 2.2). La position 1 revient celui qui a la prsance suprieure par rapport aux autres (O > S >
N) et le suffixe de lhtrocycle revient lhtroatome qui a le rang le plus faible.
N N

O
1,3,4-oxadiazole

S
1,3-thiazole

O
N

1,3,5-triazine

N
1,4,3-oxathiazine

O
S
6-mthyl-2,3-dihydro1,4-oxathiine

Figure 2.3. Exemples de monocycles comportant plusieurs htroatomes.

13

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 2

Lorsque plusieurs isomres ont pour diffrence entre eux la position d'un hydrogne dans le cycle,
celle-ci est indique par un H en italique prcd de la position de l'atome auquel il est li (voir les
1,2,4-thiadiazines, figure 2.4).
S

NH

N
2H-1,2,4-thiadiazine
S

N
H
4H-1,2,4-thiadiazine

N
6H-1,2,4-thiadiazine
N

NH

2H-1,5,2-dithiazine

pyrimidin-4(5H)-one

Figure 2.4. Exemples de monocycles o il faut spcifier la position dun hydrogne.

2.1.5 Systme bicyclique : htrocycle accol un cycle benznique.


Dans la plupart des cas, ces composs possdent des noms triviaux (quinoline, isoquinoline, indole...,
figure 2.5).
N

N
N

N
quinoline

isoquinoline

N
quinoxaline

quinazoline
O

O
indole

N
H

N
H
oxindole

N
H
isatine

Figure 2.5. Htrocycles bicycliques dnomination triviale.

Pour les composs possdant un cycle benznique accol un htrocycle dnomination triviale, ou
pour un systme ne comportant qu'un htroatome, chaque liaison de l'htrocycle est alors dsigne
par une lettre en partant de a pour la liaison htroatomecarbone la plus proche du cycle
benznique. Le nom de l'htrocycle est prcd du prfixe benzo (avec lision du o devant une
14

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 2

voyelle) suivi d'une lettre entre crochet qui dsigne la liaison commune aux deux cycles dfinie partir
de l'htrocycle (figure 2.6).

b
O

a O
1

benzo[b]furanne

benzo[c]furanne
(ou isobenzofuranne)

Figure 2.6. Compos avec cycle benznique et htrocycle dnomination triviale.

Pour un systme bicyclique comportant un htrocycle plusieurs htroatomes, on nomme dabord


lhtrocycle suivant les rgles dcrites pour les monocycles. On attribue ensuite les lettres a, b, c
aux liaisions de lhtrocycle en partant de lhtroatome prsance suprieure (figure 2.7). Lendroit
o le cycle benznique est attach lhtrocycle est dsign par cette lettre. Le nom devient donc :
benzo[lettre][positions des htroatomes]nom de lhtrocycle.
N

O
N

benz[b]azocine

benzo[d][1,3]diazine
(nom trivial: quinazoline)

S
S
benz[d][1,2,3]oxadithiole
(ici, le [d] n'est pas ncessaire
car c'est la seule position o peut
tre accol le cycle benznique)

Figure 2.7. Htrocycles bicycliques dnomination non triviale.

Quand il faut prciser la position de substituants sur le compos bicyclique, ou encore la position de
H sur lhtrocycle, on doit tout dabord numroter le compos en entier. Cette numrotation,
malheureusement, na rien voir avec la numrotation des htroatomes utilise pour nommer
lhtrocycle. Ce sont deux numrotations indpendantes.
Pour numroter le compos bicyclique, on dessine le compos avec les cycles lhorizontale puis on
trace une croix sur le cycle benznique. On identifie le quadrant principal o se situe lhtrocycle
prsance suprieure et contenant le maximum dhtroatomes. On dbute la numrotation par
lhtrocycle, en attribuant la position 1 latome attach la jonction de cycle dans le quadrant
principal. On continue la numrotation de tous les atomes de lhtrocycle puis du cycle benznique de
faon continue, en sautant les atomes des jonctions de cycle sils sont des carbones. Un carbone la
jonction de cycle porte le numro de latome qui le prcde, suivi de la lettre a (figure 2.8).

15

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

8
7
6
5

rant
quad ipal
c
prin

8a

S2
N3

4a

COR 706

CHAPITRE 2

rant
quad ipal
c
prin
2

S1
a
N2

6H-1,2-thiazine

3a

NH

NH
a

t
dran
a
u
2
q
l
7
cipa
n
i
r
O p
O
2,3-dihydro1,5-dihydrobenz[c]azol-1-one
azol-2-one

7a 1

OMe

5a

4-chloro-8-mthoxybenz[d][1,3]oxazpine

3
1

1O

5
5

9a

Cl

1H-benzo[d][1,2]thiazine

1,3-oxazpine

6
6a

7
8

a O
3O

O
9
rant
10a
N
quad ipal
N
10
2
5
c
1
n
i
r
p
Cl3C
Cl3C
4,6-dihydro-2-trichloromthyl- 4-trichloromthylbenzo[f][1,3,5]dioxazocine 2,8-dihydro-1,3,5dioxazocine

Figure 2.8. Numrotation des htrocycles bicycliques dnomination non triviale.

2.1.6 Composs forms de plusieurs htrocycles accols.


Ces molcules qui sont souvent complexes ncessitent l'usage de nombreuses rgles particulires.
D'abord il faut dfinir la structure qui sera considre comme la base de la construction molculaire.
Elle sera prcde du prfixe qui dsigne l'htrocycle secondaire dont quelques-unes sont indiques
dans le tableau 2.3.
Tableau 2.3. Prfixes correspondant certains htrocycles.

Htrocycle
pyrrole
furane
thiophne
imidazole
pyridine
quinoline
isoquinoline

Prfixe
Pyrrolo
Furo
Thino
Imidazo
Pyrido
Quino
isoquino

La nomenclature dtaille de ces cycles ne fera pas partie de la matire du cours, mais peut tre
consulte dans plusieurs ouvrages portant sur la chimie organique htrocyclique.
16

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 2

2.1.7 Htrocycles identiques lis entre eux.


Quand plusieurs htrocycles de mme nature sont lis entre eux par une ou des liaisons, le systme
htrocyclique est nomm en indiquant d'abord les numrotations des atomes qui forment les liaisons
entre htrocycles. La numrotation du premier htrocycle est en chiffres normaux, celle du second en
chiffres prims, le troisime en chiffres doublement prims, etc. Ensuite, on indique le nombre
d'htrocycles qui sont lis par le prfixe bi, ter, quater, etc. selon le cas (figure 2.9).
2''

N1

2 2'

S
1

3'
2'

1'

1'

2,2'-bipyridine

4'

1''

3''

3,2':4',3''-terthiophne

Figure 2.9. Exemples dhtrocycles lis entre eux.

2.2 NOMENCLATURE DE REMPLACEMENT OU NOMENCLATURE a.4d, 6b


Dans cette nomenclature, on considre que l'htrocycle est form par le remplacement d'un ou
plusieurs atomes de carbone d'un systme cyclique carbon par un ou plusieurs htroatomes (figure
2.10). Comme tous les prfixes du tableau 2.1 se terminent par la lettre a, la nomenclature de
remplacement est aussi connue comme nomenclature a.
On identifie dabord le nom du cycle carbon. Devant le nom, on crit les prfixes correspondants aux
htroatomes figurant dans l'htrocycle selon les prsances dj indiques, et les positions respectives
des htroatomes suivies d'un tiret.
S
Si
H2
silacyclocyclopenta-2,4-dine

cyclohexane

7-oxabicyclo[2.2.1]heptane

N
H
1-thia-4-aza-2-silacyclohexane

cyclopentadine

SiH2

2
4

O
1,4-dioxanaphthalne

bicyclo[2.2.1]heptane

Figure 2.10. Exemples de nomenclature de remplacement.

17

naphthalne

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 2

2.3 NOMENCLATURE SPCIFIQUE SEMI-SYSTMATIQUE OU SEMI-TRIVIALE.4


Pour de nombreux composs naturels dcouverts bien avant la publication des rgles de l'IUPAC, des
nomenclatures spcifiques restent souvent en usage (nomenclature triviale). C'est le cas pour certaines
structures (pyrrole, pyridine, quinoline...) et des produits naturels dont un grand nombre d'alcalodes
(morphine, cocane.. .). Certaines nomenclatures sont dites semi-systmatiques ou semi-triviales dans la
mesure o une partie du nom fait rfrence un suffixe systmatique: pyrrolidine, morphinane, tropane,
tropanol, tropinone.

18

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

CHAPITRE 3 : MTHODES CLASSIQUES DE FABRICATION


DHTROCYCLES AROMATIQUES
3.1 GNRALITS SUR LES HTROCYCLES AROMATIQUES CINQ ET SIX MEMBRES.
3.1.1 Htrocycles cinq membres
Les htrocycles aromatiques entrent gnralement dans une ou lautre des catgories suivantes :

aromatiques
riches en lectrons
X = NH, PH, AsH, SbH, O, S...

aromatiques
pauvres en lectrons
X = N, P, As, Sb, O , S ...

Figure 3.1. Aspect gnral des htrocycles aromatiques.

Pour que les htrocycles cinq membres soient aromatiques, il faut impliquer le doublet libre de X
dans laromaticit. Ceci a pour effet daugmenter considrablement la richesse lectronique du cycle et
le rend plus nuclophile. Les densits lectroniques calcules sur les atomes du cycles sont prsentes
la figure 3.2. Quand un htrocycle aromatique riche est accol un cycle benznique, les sites
nuclophiles prfrs vont varier avec la nature de X (figure 3.2).

1.090

1.000

1.2

1.087
N
H 1.647

site nuclophile prfr


pour X = NH, NR, S

1.067
O
1.710

1.078
X

site nuclophile prfr


pour X = O

Figure 3.2. Densits lectroniques calcules et sites nuclophiles dhtrocycles riches en lectrons.

Le fait davoir son doublet libre dlocalis dans le cycle pour le gain daromaticit rend lhtroatome
X trs peu basique. Par exemple, la pyrrole est une base trs pauvre. Si elle est soumise en conditions
acides, la protonation en C2 est prfre (schma 3.1).

19

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

non aromatique
pka environ -10

H H
H
+

H
N
H

non aromatique
pka environ -5.0

N
H

H+

H
N
H

non aromatique
pka environ -3.8

Schma 3.1

3.1.2 Htrocycles six membres


La dficience lectronique des htrocycles aromatiques six membres sexplique par la prsence dun
htroatome plus lectrongatif que le carbone. Le cycle peut donc subir une attaque dun nuclophile
et la charge ngative pourra tre mieux accommode par lhtroatome que par un carbone, do la
ractivit de ces cycles comme lectrophiles. Comme la paire dlectron sur lazote dans les
aromatiques pauvres en lectrons nest pas implique dans laromaticit, il est possible dactiver
davantage le cycle par Nalkylation, par exemple (schma 3.2).

NaBH4

MeI
N

pH > 2-5

NaBH4, H2O
15oC, pH > 7

NaBH4

H
N

NaBH4

aucune raction
N

Schma 3.2

20

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

Des exemples intressants de ces N-activation ont t rapports dans la littrature, entre autres par
Comins7 (schma 3.3) et Charette8 (schma 3.4).
Ph

OMe

OMe

Si(i-Pr)3

OEE

Si(i-Pr)3

Cl

1N

N
O

Cl

2 - H3O

OR*
O

O
OH

MgBr

OH

Si(i-Pr)3
N

N
O

OR*

(-)-laeokanine C
Schma 3.3

i - Tf2O
CH2Cl2

O
Ph

NH

N
TfO

Ph

OBn

61%

Ph

N
ii - AcOH
Ph

N
OBn

OBn

1) i - H2,
EtOH,
Pd(OH)2

MgBr

ii -

N
H
(-)-coniine

Schma 3.4

21

OBn

2) (Boc)2O
THF, NaOH
60%, 2 tapes

N
Boc

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

Lajout dun htroatome supplmentaire a pour effet de dcrotre grandement la basicit des
htrocycles six membres, d llectrongativit de cet htroatome (figure 3.3).

N H

pka = 5.2

N H

pka = 0.4

Figure 3.3. Acidits des ions pyridinium et pyrazinium.

3.1.3 Mthodes gnrales de synthse dhtrocycles aromatiques


Les mthodes gnrales de synthse dhtrocycles aromatiques reposent souvent sur la chimie des
carbonyles et de ses drivs (imine, namine, ther dnol). La reconnaissance de ces drivs de
carbonyles dans les htrocycles mne typiquement des mthodes efficaces de synthse. Le schma
3.5 dmontre des rtrosynthses du pyrrole et de la pyridine.

namine
N
R

NHR

O
RNH2

imine
N

namine

namine
O

NH2

compos
1,4-dicarbonyle

compos
1,5-dicarbonyle

NH3

Schma 3.5

Typiquement, les htrocycles aromatiques sont forms par condensation dun bis-nuclophile avec un
bis-lectrophile. Le tableau 3.1 suivante dnote une srie de bis-nuclophiles et de bis-lectrophiles
utiliss en synthse.

22

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

Tableau 3.1. Bis-nuclophiles et bis-lectrophiles.

Position

Bis-lectrophiles

O
1,1

O
O

X
MeO

Cl

O
Cl

O
R

H2O, NH3, H2S

OMe

1,2

Bis-nuclophiles

O
X

Cl

RNH-NH2, RNH-OH

X
O
1,3

O
R R

RHN

X
NHR
E

R R

NHR
NHR

R
E

Cependant, dune faon plus gnrale, on peut aussi concevoir une condensation entre deux fragments,
quils soient bis-nuclophiles, bis-lectrophiles, ou quils comportent chacun une portion nuclophile et
une portion lectrophile comme schmatis la figure 3.5.

X
A

A
X

Figure 3.4. Mthodes classiques de prparation dhtrocycles aromatiques.

23

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

Dans chacun de ces cas, la deuxime attaque nuclophile constitue ltape de cyclisation. Cette
cyclisation, dpendamment des substrats, sinscrit dans lun ou lautre des types suivants :
Tableau 3.2. Types de cyclisations.

Hybridation de Y

sp3

sp2

sp

sp3

sp2

sp

Type de cyclisation

exo-tet

exo-trig

exo-dig

endo-tet

endo-trig

endo-dig

Z
Y

Daprs les rgles de Baldwin,9 la facilit de ces cyclisations dpend la fois de lhybridation de Y et
de la grandeur de cycle former. Les combinaisons gagnantes, dtermines exprimentalement daprs
leur facilit de cyclisation, sont retrouves dans la zone en blanc du tableau 3.3 suivant.
Tableau 3.3. Facilit de cyclisation daprs les rgles de Baldwin.10

Type de
cyclisation

endo

exo

tet

trig

dig

La zone en blanc comprend les combinaisons favorises de types de


cyclisations et de grandeurs de cycle pour une cyclisation daprs les
rgles de Baldwin. Les zones en gris comprennent les combinaisons
dfavorises.

Avec toutes ces notions gnrales pour la construction dhtrocycles aromatiques, voyons maintenant,
en dtail, les meilleures mthodes retenues pour la fabrication de diffrents htrocycles aromatiques
courants.

24

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

3.2 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE FURANNES.


3.2.1 Synthse de Paal-Knorr.
Obrecht, D. Helv. Chim. Acta 1989, 72, 447.

3.2.2 Synthse de Feist-Benary.


Feist, F. Ber. 1902, 35, 1545.
Benary, E. ibid. 1911, 44, 493.
Moubarak, I.; Vessiere, R. Synthesis 1980, 52.

3.2.3 Transformation doxazoles.


Hutton, J.; Potts, B.; Southern, P. F. Synth. Commun. 1979, 9, 789.

3.2.4 Ractions de sels de sulfoniums allniques avec des nolates de composs


1,3-dicarbonyls.
Batty, J. W.; Howes, P. D.; Stirling, C. J. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1973, 65.
Aso, M.; Ojida, A.; Yang, G.; Cha, O. J.; Osawa, E.; Kanematsu, K. J. Org. Chem. 1993, 58, 3960.

3.2.5 Alkylations directes et indirectes de furannes.


Wong, M. K.; Leung, C. Y.; Wong, H. N. C. Tetrahedron 1997, 53, 3497.
Song, Z. Z.; Ho, M. S.; Wong, H. N. C. J. Org. Chem. 1994, 59, 3917.
Wong, H. N. C. Pure and Appl. Chem. 1996, 68, 335.

3.2.6 Autres mthodes de synthse de furannes.


3.2.6.1 Cyclisations radicalaires
Srikrisna, A.; Pullaiah, K. C. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5203.

3.2.6.2 Isomrisation dalcynyl-oxiranes


Marshall, J. A.; DuBay, W. J. J. Org. Chem. 1991, 56, 1685.

25

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

3.2.6.3 Cycloaddition [3+2] entre un allnylsilane et un ion acylium.


Danheiser, R. L.; Stoner, E. J.; Koyama, H.; Yamashita, D. S.; Klade, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1989,
111, 4407.

3.2.6.4 Couplage diodoaryle avec un allylther catalys au palladium.


Larock, R. C.; Stinn, D. E. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4687.

3.3 LES SIX MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE PYRROLES.


3.3.1 Synthse de Paal-Knorr.
Grayson, M.; Eckroth, D. Kirk-Othmer Encycl. Chem. Technol. 3rd Ed. 1982, 19, 499-520.
Bean. G. P. Chem. Heterocycl. Compd. 1990, 48, 105-294.
Patterson, J. M.; Soedigdo, S. J. Org. Chem. 1968, 33, 2057.
Lyer, R. N.; Gopalachari, R. Ind. J. Chem. 1973, 11, 1260.
Stetter, H.; Krasselt, J. J. Heterocycl. Chem. 1977, 14, 573.
Hinz, W.; Jones, R. A.; Patel, S. U.; Karatza, M.-H. Tetrahedron 1986, 42, 3753.
Thompson, W. J.; Buhr, C. A. J. Org. Chem. 1983, 48, 2769.

3.3.2 Synthse de Knorr.


Rezzano, I.; Buldain, G.; Frydman, B. J. Org. Chem. 1982, 47, 3059.

3.3.3 Condensation d-aminoctones avec des composs 1,3-dicarbonyls.


Mataka, S.; Takahashi, K.; Tsuda, Y.; Tashiro, M. Synthesis 1982, 157.
Walizei, G. H.; Breitmaier, E. Synthesis 1989, 337.
Cohnen, E.; Dewald, R. Synthesis 1987, 566.

3.3.4 Formation de pyrroles par cycloaddition 1,3-dipolaire.


Padwa, A.; Chen, Y. Y.; Dent, W.; Nimmessgern, H. J. Org. Chem. 1985, 50, 4006.

3.3.5 Synthse de Hantzsch.


Hantzsch, A. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 1474.
Roomi, M. W.; MacDonald, S. F. Can. J. Chem. 1970, 48, 1689.
26

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

3.3.6 Raction de N,N-dimthylhydrazones avec des thers dnol.


Enders, D.; Sin-Ho, H.; Maaen, R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8007.

3.4 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DOXAZOLES.


3.4.1 Synthse de Robinson-Gabriel.
Litak, P.; Kauffman, J. J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 457.
Robinson, R. J. Chem. Soc. 1909, 95, 2167.
Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 1283.
Wasserman, H. H.; Vinick, F. J. J. Org. Chem. 1973, 38, 2407.

3.4.2 Condensation d-hydroxyctones avec des cyanamides.


Cockerill, A. F.; Deacon, A.; Harrison, R. G.; Osborne, D. J.; Prime, D. M.; Ross, W. J.; Todd, A.;
Verge, J. P. Synthesis 1976, 591.

3.4.3 Raction de -ctoisonitriles avec des chlorures dacyle.


Schllkopf, U.; Schrder, R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1971, 10, 333.

3.4.4 Raction d-diazoctones avec des nitriles.


Doyle, M. P.; Buhro, W. E.; Davidson, J. G.; Elliott, R. C.; Hoekstra, J. W.; Oppenhuizen, M. J. Org.
Chem. 1980, 45, 3657.

3.4.5 Oxidation doxazolines.


Williams, D. R.; Lowder, P. D.; Gu, Y.-G.; Brooks, D. A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 331.

3.5 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DISOXAZOLES.


3.5.1 Condensation de drivs dacides carboxyliques avec des oximes.
Nitz, T. J.; Volkots, D. L.; Aldous, D. J.; Oglesby, R. C. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828.
27

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

3.5.2 Cycloaddition [3+2] entre des oxydes de nitriles et des composs insaturs.
Chimichi, S.; Cosimelli, B. Synth. Commun. 1992, 22, 2909.

3.5.3 Oximation de composs 1,3-dicarbonyls.


Brehm, L.; Johansen, J. S.; Krogsgaard-Larsen, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 16, 2059.

3.5.4 Cyclisation de -azidovinylctones.


Khattab, A. F. Liebigs Ann. 1996, 3, 393.

3.5.5 Cyclisation de ctoximes ,-insaturs avec des complexes de palladium.


Maeda, K.; Hosokawa, T.; Murahashi, S.-I.; Moritani, I. Tetrahedron Lett. 1973, 14, 5075.

3.6 LES QUATRE MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE PYRAZOLES.


3.6.1 Condensation dhydrazines avec des composs 1,3-difonctionnaliss.
Murray, W.; Wachter, M.; Barton, D.; Forero-Kelly, Y. Synthesis 1991, 18.
Neidlein, R.; Schroeder, G. Helv. Chim. Acta 1992, 75, 825.
Butler, D. E.; Alexander, S. M. J. Heterocycl. Chem. 1982, 19, 1173.

3.6.2 Raction de 1-bromohydrazones avec des composs 1,3-dicarbonyls.


Shawali, A. S.; Abdelhamid, A. O. J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 989.
Shawali, A. S.; Prknyi, C. J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 833.

3.6.3 Extrusion de monoxyde de soufre de S-oxydes de 1,2,6-thiadiazines.


Barluenga, J.; Lpez-Ortiz, J. F.; Gotor, V. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 891.
Barluenga, J.; Lpez-Ortiz, J. F.; Toms, M.; Gotor, V. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1981, 1891.

3.6.4 Cycloaddition [3+2] entre des compos diazo et des composs insaturs.
Plancquaert, M.; Redon, M.; Janousek, Z.; Viehe, H. G. Tetrahedron 1996, 52, 4383.
Bowden, K.; Jones, E. R. H. J. Chem. Soc. 1946, 953.
28

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

3.7 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DIMIDAZOLES.


3.7.1 Raction de ractifs d(aminomthyl)aza-Wittig avec des composs 1,2dicarbonyls.
Katritzky, A. R.; Jiang, J.; Harris, P. A. Heterocycles 1990, 31, 2187.

3.7.2 Rarrangement dhtro-Cope.


Lantos, I.; Zhang, W.-Y.; Shui, X.; Eggleston, D. S. J. Org. Chem. 1993, 58, 7092.

3.7.3 Raction d-aminoctones avec le formamide.


Sorrel, T. N.; Allen, W. E. J. Org. Chem. 1994, 59, 1589.

3.7.4 Condensation de composs 1,2,3-tricarbonyls et daldhydes avec


lammoniac.
Brackeen, M. F.; Stafford, J. A.; Feldman, P. L.; Karanewsky, D. S. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1635.

3.7.5 Raction daldhydes et damines avec le ractif TOSMIC.


Horne, D. A.; Yakushijin, K.; Buchi, G. Heterocycles 1994, 39, 139.
van Leusen, A. M.; Siderius, H.; Hoogenboom, B. E.; van Leusen, D. Tetrahedron Lett. 1972, 13, 5337.
van Leusen, A. M.; Wildeman, J.; Oldenziel, O. H. J. Org. Chem. 1977, 42, 1153.

3.8 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE THIAZOLES.


3.8.1 Synthse de Hantzsch.
Li, G.; Warner, P. M.; Jebaratnam, D. J. J. Org. Chem. 1996, 61, 778.

3.8.2 Synthse de Gabriel.


Uchikawa, O.; Fukatsu, K.; Aono, T. J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 877.

29

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

3.8.3 Synthse de Cook-Heilbron.


Cook, A. H.; Heilbron, I.; Levy, A. L. J. Chem. Soc. 1947, 1598.

3.8.4 Raction disonitriles avec des thioesters.


Hartman, G. D.; Weinstock, L. M. Synthesis 1976, 6, 681.

3.8.5 Synthse de Dubs


Dubs, P.; Stuessi, R. Synthesis 1976, 6, 696.

3.9 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DISOTHIAZOLES.


3.9.1 Cyclisation de -thioacrolines avec lammoniac.
Wille, F.; Capeller, L.; Steiner, A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1962, 335.
Wille, F.; Schwab, W.; Schmitzer, J.; Jochum, C. Chem. Ber. 1997, 110, 264.

3.9.2 Cyclisation oxydative diminothioamides.


Goerdeler, J.; Pohland, H. Chem. Ber. 1961, 94, 2950.

3.9.3 Raction de di(sodiomercapto)mthylnemalonitrile avec le chlore


molculaire.
Soderback, E. Acta. Chem. Scand. 1963, 17, 362.
Hatchard, W. J. Org. Chem. 1964, 29, 660.

3.9.4 Transformation disoxazoles.


McGregor, D. N.; Corbin, U.; Swigor, J. E.; Cheney, L. C. Tetrahedron 1969, 25, 389.

3.9.5 Transformation de furanes.


Duan, X.; Perrins, R.; Rees, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 1617.

30

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

3.10 LES SIX MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DINDOLES.11


3.10.1 Synthse de Leimgruber-Batcho et synthse de Reissert
Clark, R. D.; Repke, D. B. Heterocycles, 1984, 22, 195.
Noland, W. E.; Baude, F. J. Org. Synth. 1963, 43, 40.

3.10.2 Synthse de Fischer


Hugues, D. L. Organic Preparations and Procedures 1993, 25, 609.
Guy, A.; Guett, J.-P. Synthesis, 1980, 222.
Zhao, D.; Hughes, D. L.; Bender, D. R.; DeMarco, A. M.; Reider, P. J. J. Org. Chem. 1991, 56, 3001.
Hughes, D. L.; Zhao, D. J. Org. Chem. 1993, 58, 228.

3.10.3 Synthse de Gassman


Gassman, P. G.; van Bergen, T. J.; Gilbert, D. P.; Cue, B. W. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5495.
Gassman, P. G.; Gilbert, D. P.; van Bergen, T. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1974, 201.
Wiberg, K. B.; Squires, R. R. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 5512.
Hamel, P.; Zajac, N.; Alkinson, J. G.; Girard, Y. J. Org. Chem. 1994, 59, 6372.
Ishikawa, H.; Uno, T.; Miyamoto, H.; Ueda, H.; Tamaoka, H.; Tominaga, M.; Nakagawa, K. Chem.
Pharm. Bull. 1990, 38, 2459.
Gassman, P. G.; Gruetzmacher, G.; van Bergen, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5512.

3.10.4 Cyclisation de pyrroles.


Muratake, H.; Natsume, M. Heterocycles 1989, 29, 783.
Muratake, H.; Natsume, M. Heterocycles 1990, 31, 683.

3.10.5 Cyclisation de 2-isocyanostyrnes.


Fukuyama, T.; Chen, X.; Peng, G. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3127.

3.10.6 N-Htrocyclisation rductive de nitroaryles.


Akazome, M.; Kondo, T.; Watanabe, Y. J. Org. Chem. 1994, 59, 3375.

31

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

3.10.7 Autres mthodes de formation dindoles.


3.10.7.1 Synthse de Nenitzescu
Smith, L. I.; Kaiser, E. W. J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, 133.
Beer, R. J. S.; Clarke, K.; Davenport, H. F.; Robertson, A. J. Chem. Soc. 1951, 2029.
Beer, R. J. S.; Davenport, H. F.; Robertson, A. J. Chem. Soc. 1953, 1262.
Littell, R.; Morton, G. O.; Allen, G. R. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 3740.

3.10.7.2 Synthse de Bischler


Nordlander, J. E.; Catalane, D. B.; Kotian, K. D.; Stevens, R. M.; Haky, J. E. J. Org. Chem. 1981, 46,
778.

3.10.7.3 Synthse de Madelung


Houlihan, W. J.; Parrino, V. A. Uike, Y. J. Org. Chem. 1981, 46, 4511.
Schulenberg, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 7008.
Le Corre, M.; Hercouet, A.; Le Baron, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981, 14.
Ito, Y.; Kobayashi, K.; Saegusa, T. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3532.

3.11 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE PYRIDINES.


3.11.1 Synthse de Guareschi
Bottorff, E. M.; Jones, R. G.; Kornfeld, E. C.; Mann, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4380.

3.11.2 Synthse de Hantzsch.


Phillips, A. P. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 4003.
Pfister, J. R. Synthesis 1990, 689.

3.11.3 Condensation de -ctonones avec lammoniac.


Potts, K. T.; Cipullo, M. J.; Ralli, P.; Theodoridis, G. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3584.
Ibid., 3585.

32

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

3.11.4 Raction de Diels-Alder avec les triazines.


Boger, D. L.; Panek, J. S. J. Org. Chem. 1981, 46, 2179.

3.11.5 Transformation de 2-aminomthylfuranes.


Clauson-Kaas, N.; Meister, M. Acta Chem. Scand. 1967, 21, 1104.

3.12 LES QUATRE MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE QUINOLINES.


3.12.1 Raction de Vislmeier en srie sur des N-phnylactamides.
Meth-Cohn, O.; Narine, B. Tetrahedron Lett. 1978, 19, 2045.
Meth-Cohn, O. Heterocycles 1993, 35, 539.

3.12.2 Cyclisation de drivs doximes.


Kusama, H.; Yamashita, Y.; Narasaka, K. Chem. Lett. 1995, 5.

3.12.3 Raction de 2-actaminoiodoaryles avec des alcools propargyliques


catalyses au palladium.
Mahanty, J. S.; De, M.; Das, P.; Kundu, N. G. Tetrahedron 1997, 53, 13397.

3.12.4 Annulation de carbnes de Fischer.


Peterson, G. A.; Wulff, W. D. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5587.

3.13 LES QUATRE MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DISOQUINOLINES.


3.13.1 Raction de Bischler-Napieralski (et modification de Pictet-Grams)
Kametani, T.; Fukumoto, K. Heterocycl. Compd. 1981, 142.12
Jones, G. Compr. Heterocycl. Chem. II 1996, 179 et 182.18
Zhou, D.-M.; Yue, B.-Z.; Cui, J.-Q.; Cai, M.-S.; Zhang, L.-H. Heterocycles 1997, 45, 439.
Cerri, A.; Mauri, P.; Mauro, M.; Melloni, P. J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 1581.
Pictet, A.; Grams, A. Ber. 1911, 44, 2030.
33

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 3

3.13.2 Raction de Pictet-Spengler


Kametani, T.; Fukumoto, K. Heterocycl. Compd. 1981, 170.18
Jones, G. Compr. Heterocycl. Chem. II 1996, 170.18
Hom, R. K.; Katzenellenbogen, J. A. J. Org. Chem. 1997, 62, 6290.
Pictet, A.; Sprengler, T. Ber. 1911, 44, 203.
Whaley, W. M.; Govindachari, T. R. Organic Reactions 1951, 6, 151.

3.13.3 Condensation de Dieckman


Kametani, T.; Fukumoto, K. Heterocycl. Compd. 1981, 215.18
Grethe, G.; Lee, H. L.; Uskokovic, M.; Brossi, A. J. Org. Chem. 1968, 33, 494.
Klein, J. T.; Davis, L.; Effland, R. C. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 725.

3.13.4 Raction de Pomeranz-Fritsch


Kametani, T.; Fukumoto, K. Heterocycl. Compd. 1981, 218.18
Chelucci, G.; Cabras, M. A.; Saba, A.; Sechi, A. Tetrahedron : Asymmetry 1996, 7, 1027.
Jones, G. Compr. Heterocycl. Chem. II 1996, 190.18

34

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

CHAPITRE 4 : CLASSIFICATION DES ALCALODES1


Le nombre total dalcalodes isols jusqu prsent des plantes, animaux, ponges, etc. est norme. Il est
estim plus de 10 000 composs. Pour sy retrouver, il est ncessaire de les classifier. Ceci prsente
toutefois un dfi de taille; les alcalodes sont probablement les composs aux structures les plus varies,
comparativement dautres classes comme les strodes, les saccharices, etc. qui ont des squelettes de
bases bien dfinis.
Les critres de classification gnralement utiliss pour les alcalodes sont suivant leur biognse, leur
structure, leur origine biologique (e.g. espce de plante) et leur proprits spectroscopiques et/ou
spectromtriques (chromophores en spectroscopie UV, systmes cycliques en spectromtrie de masse).
Il ny a pas de classification taxonomique gnrale et systmatique. Tous les systmes de classification
que lon peut retrouver jusqu prsent ont des dsavantages parfois importants. Si les composs sont
classs daprs leur structure, des alcalodes qui sont en fait de trs proches parents peuvent se retrouver
dans des classes trs diverses. Par contre, si les composs sont classs daprs leur origine biologique,
un mme compos peut alors se retrouver dans plusieurs familles, comme plusieurs plantes peuvent
produire un mme alcalode. De plus, les membres dune mme origine peuvent avoir des diffrences
structurelles normes, ce qui rend cette classification peut attrayante.
Dans ce chapitre, la classification utilise est celle retrouve dans Alkaloids: Natures Curse or
Blessing? de Manfred Hesse (2002). Les alcalodes seront spars daprs lenvironnement du (des)
atome(s) dazote dans la structure. Cette classification fonctionne bien pour les alcalodes vrais
(comportant un htrocyclique azot). Pour les autres, des classes supplmentaires ont cependant t
cres. La classification gnrale suivra donc lordre suivant :
-

Alcalodes avec azote(s) exocyclique(s)


Alcalodes de la putrescine, de la spermidine et de la spermine.
Alcalodes peptidiques.
Alcalodes terpniques et strodaux.
Alcalodes htrocycliques (alcalodes vrais)

4.1 ALCALODES AVEC AZOTE(S) EXOCYCLIQUE(S) ET AMINE(S) ALIPHATIQUE(S).


Les alcalodes possdant un ou des atomes dazote exocycliques sont diffrencis en six catgories : les
alcalodes de lErythrophleum, les drivs de phnylalkylamine, les drivs de benzylamine, les
colchicines, les cathdulines et alcalodes du Khat ainsi que les muscarines.

4.1.1 Alcalodes de lErythrophleum.


La famille des alcalodes de lErythrophleum est compose denviron quinze membres, telle la cassaine
(figure 4.1), et sont des drivs daminothanol. Ces alcalodes sont connus pour leurs proprits
anesthsiques et agissent aussi sur le cur.

35

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

O
HO

O
(-)-cassaine

Figure 4.1. Exemple dalcalode de lErythrophleum.

4.1.2 Drivs de phnylalkylamine.


Lorigine de cette classe des alcalodes drivs de phnylalkylamine peut tre explique par la
dgradation de Hofmann des isoquinolines correspondantes, menant des phnthylamines.
Luvariopsamine et lphdrine en sont des exemples (figure 4.2). Cette dernire a fait partie de la
mdecine populaire chinoise pendant plusieurs sicles, et est isole de la plante Ephedra.
N
OH
OMe

MeO

NHMe

OMe

(-)-phdrine

OMe

uvariopsamine

Figure 4.2. Exemples dalcalodes drivs de phnylalkylamine.

4.1.3 Drivs de benzylamine


La capsaicine est un exemple dalcalode driv de la benzylamine (figure 4.3).

O
MeO

N
H

MeO
capsaicine
Figure 4.3. Exemple dalcalode driv de benzylamine.

36

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

4.1.4 Colchicines
Mme si les colchicines constituent un groupe dalcalodes possdant un azote exocyclique, ils sont
biogntiquement relies de trs prs aux alcalodes disoquinoline (vide infra).
La colchicine elle-mme est trs toxique. Avec un seul centre strognique en C7, la colchicine existe
dans un mlange de deux isomres atrope, dus au positionnement non planaire des cycles A et C,
lisomre I tant plus stable (schma 4.1).
OMe

OMe
MeO

MeO
A
MeO

MeO

B
7

O
HN

HN
MeO

MeO

(+)-colchicine

(-)-colchicine

Schma 4.1

4.1.5 Cathdulines et alcalodes du khat


Le khat est un arbuste connu depuis environ 1300 qui pousse dans les valles de la Somalie et du
Yemen, mais aussi en thiopie et au Kenya. Ses feuilles, lorsque mches, mnent un tat deuphorie.
Le compos actif est la (-)-cathinone qui stimule le systme nerveux central (comme lamphtamine,
figure 4.4). Environ 20 autres composs ont t isols du khat (les cathdulines) et comportent, pour la
plupart, une unit acide nicotinique (3-carboxylpyridine) et une portion sesquiterpne bicyclique, tel
que dans la cathduline E3.

37

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

OMe
O

O
OMe

NH2
O
O

(-)-(S)-cathinone

O
OAc
OAc

AcO

AcO

HO

NH2
(+)-(S)-amphtamine

N
(-)-cathduline E3

Figure 4.4. Exemples de cathdulines et alcalodes du khat.

4.1.6 Muscarines
Les muscarines sont toutes isoles de lAmanita muscaria, de lInocybe ou du Clitocybe. Elles
comportent toutes un ammonium exocyclique (figure 4.5).

HO

HO

HO

N
O
(+)-muscarine

HO

X
(-)-allomuscarine

X
(+)-pimuscarine

N
O

X
(+)-piallomuscarine

Figure 4.5. Exemples de muscarines.

4.2 ALCALODES DE LA PUTRESCINE, DE LA SPERMIDINE ET DE LA SPERMINE.


Les trois bases aliphatiques putrescine, spermidine et spermine sont retrouves dans plusieurs alcalodes
largement rpandus (figure 4.6). Leurs drivs sont proviennent surtout de combinaisons avec des
acides gras (e.g. inandnin-12-one) ou des acides cinnamiques (e.g. paucine), et sont rarement
structurellement complexes (la chaenorhine est un des plus complexe).

38

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

NH2

NH

NH2

CHAPITRE 4

NH2

NH2

putrescine

spermidine

NH

NH2

NH

NH2

spermine

OH
HO

H
O N

NH2
N

O
O

H
NH
HN

NH

H2N

O
inandnin-12-one

paucine

(+)-chaenorhine

Figure 4.6. Exemples dalcalodes de la putrescine, de la spermidine et de la spermine.

4.3 ALCALODES PEPTIDIQUES.


Les alcalodes peptidiques sont diviss surtout en trois catgories, dont deux sont des Rhamnaceae. Les
structures principales des Rhamnaceae ressemblent soient lintgerrine, soit la mucronine A (figure
4.7). Une troisime catgorie est celle des alcalodes de lergot de seigle, prsents dans la sections des
alcalodes base dindole (vide infra).

O
HN
HN

O O

O
NH

NH
O

NH

N
H

N
O
intgerrine

N
H
mucronine A

Figure 4.7. Exemples dalcalodes peptidiques.


39

OMe

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

4.4 ALCALODES TERPNIQUES ET STRODAUX.


Quelques alcalodes monoterpniques ou sesquiterpniques seront prsents dans les sections alcalodes
de pyrrolidine, de pipridine et de Nuphar (vide infra). Nous nous concentrerons donc ici sur les
alcaloides diterpniques.

4.4.1 Alcalodes diterpniques.


Quatre squelettes de base ont t identifis pour tous les alcalodes diterpniques (environ 200), qui sont
ni plus ni moins des variations de substituants de ces quatres squelettes. Ces squelettes, prsents aux
figures 4.8 et 4.9, sont la veatchine (comme la veatchine elle-mme), latisine (comme latisine ellemme), la lycoctonine (comme laconitine) et lhtratisine (comme lhtratisine elle-mme).
O
R

N
OH

squelette des veatchines

(-)-veatchine
O

N
OH

squelette des atisines

(-)-atisine
OH
OMe
MeO
N

N
HO
MeO

squelette des lycoctonines

MeO
(+)-aconitine

Figure 4.8. Exemples dalcalodes diterpniques.

40

O
COPh
OH
O
O

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

O
N

CHAPITRE 4

MeO

OH
HO
(+)-hrtasine

squelette des hrtasines

Figure 4.9. Exemples dalcalodes diterpniques.

4.4.2 Alcalodes de la Daphniphyllum.


Les alcalodes de la Daphniphyllum sont, en gnral, des triterpnes. La daphniphylline (figure 4.10) est
reprsentative de cette classe (une quarantaine dalcalodes au total). Des drivs peuvent cependant
avoir des squelettes assez varis avec un nombre de carbones rduit. Les alcalodes de la
Daphniphyllum sont la cause de maladies fatales du btail dlevage au Japon lorsquon retrouve les
plantes (Daphniplyllaceae) mlanges au fourrage.
O

O
O
AcO

N
(+)-daphniphylline

squalne

Figure 4.10. Exemple dalcalode de la Daphniphyllum.

4.4.3 Alcalodes du Taxus.


Environ 50 alcalodes ont t isols des espces Taxus et sont, pour la plupart, toxiques pour lhumain,
le chien et le cheval, mais, trangement, pas pour les ruminants. Ces alcalodes proviennent du
pyrophosphate de granylgranyle. La taxine A en est un exemple (figure 4.11).

41

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

HO

O
OH

HO
O

O
O

AcO
O
P

O
O

AcO

O
pyrophosphate de granylgranyle

taxine A

HO

Ph

Figure 4.11. Exemple dalcalode du Taxus.

4.4.4 Alcalodes strodaux.


Les alcalodes strodaux ont un squelette de strode avec un ou plusieurs substituants azots. Ces
alcalodes sont retrouvs chez les plantes et chez les animaux (par exemple, les toxines scrtes par la
peau de certaines grenouilles ou certaines salamandres). Quelques exemples sont donns la figure
4.12.

H2N

H 2N
funtumine

N
H
(+)-conessine

(-)-buxnine G

Figure 4.12. Exemples dalcalodes strodaux ou diterpniques.

4.5 ALCALODES HTROCYCLIQUES OU ALCALODES VRAIS.


Pour la section suivante, seuls quelques exemples reprsentatifs de chaque classe seront donns. Les
provenances et les activits biologiques peuvent tre consultes au besoin (voir rfrence 1).

42

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

4.5.1 Alcalodes drivs de la pyrrolidine.


OMe
OMe

O
O

N
msembrnol

(-)-dendrobine

Figure 4.13. Exemples dalcalodes drivs de la pyrrolidine.

4.5.2 Alcalodes drivs de la pipridine.

N
H
(+)-coniine

N
nicotine

Figure 4.14. Exemples dalcalodes drivs de la pipridine.

4.5.3 Alcalodes drivs du tropane.


CO2Me
N

N
O

O
O
(-)-cocane

tropinone

Figure 4.15. Exemples dalcalodes drivs du tropane.

43

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

4.5.4 Alcalodes drivs de lindole.

N
O

N
H

MeO2C

HO
(-)-kopsine

(+)-aspidospermidine

strychnine

HO

N
H

HO
MeO2C

MeO2C
(-)-ajmalicine

(+)-vincamine

(+)-ajmaline

MeO
N

MeO2C
(+)-yohimbine

OH

HO2C
N
H

OH

N
H
MeO2C
(-)-ibogamine

NH
acide (+)-lysergique

Figure 4.16. Exemples dalcalodes drivs de lindole.

4.5.4.1 Biognse des alcalodes drivs de lindole.


Les alcalodes de lindole constituent la plus grande classe des alcalodes (plus de 1 500 composs
connus jusqu prsent). Ils sont drivs de deux units combines, soient la tryptamine (ou
44

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

tryptophane) et une unit monoterpnique (dix carbones, ou des versions tronques de neuf carbones).
Lunit monoterpnique est habituellement la ()-scologanine ou un driv. La ()-scologanine est
elle-mme drive du graniol suivant les transformations suivantes (schma 4.4).

oxydation

OH

HO

graniol

OH
10-hydroxygraniol

oxydation
isomrisation

oxydation

oxydation

HO
10-hydroxynrol

HO

O
10-hydroxygranial

OH

oxydation
H
OH

CHO

OH

oxydation
f ormation de glucoside
HO
O
HO2C

Glc

oxydation

estrification
MeO2C
Cytochrome P450

O
O

H O
Glc

Glc

O
-H
- 1 lectron
CH2

-H

O
MeO2C
glucoside de la (-)-scologanine

O
MeO2C
Schma 4.2
45

Glc

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

Tableau 4.1. Types de structures des alcalodes drivs de lindole.


4

OH

6
7
10

MeO2C

14

22

numrotation de la scologanine
Type
dalcalode
indolique

19
15

16

18
21

20
17

numrotation des alclodes indoliques

Squelette
gnrique

Type
dalcalode
indolique

Squelette
gnrique

Type A
(aspidospermane)

Type J
(ibogane)

N
3

N
N

Type C
(corynanthane)

N
Type P
(plumrane)
N

Type D
(vincosane)

Type S
(strychnane)
N

Type E
(burnane)

Type V
(vallsiachotamane)

46

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

Ces huit principaux types de squelettes dalcalodes drivs de lindole sont relis entre eux par leur
biognse, dbutant avec le produit de condensation de la tryptamine avec la scologanine (figure 4.17).
Les huit types de squelettes peuvent tre regroups en deux grandes classes. Une premire classe
contient les types A, E, J, et P, ayant subi un ou des rarrangements du squelette initial de la
scologanine. Lautre grande classe regroupe les types C, D, S et V et nont pas subi de rarrangement
du squelette de la scologanine.

Figure 4.17. Interrelation biogntique des huit principaux types de squelettes dalcalodes drivs de
lindole.

47

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

4.5.5 Alcalodes drivs de lhistamine, de limidazole et de la guanidine.


O
H2N

HN

H
N

H
HO
HN

histamine

glochidine

OH
O
OH

NH OH

H2N
(-)-ttrodotoxine

alchornine

Figure 4.18. Exemples dalcalodes drivs de lhistamine, de limidazole et de la guanidine.

4.5.6 Alcalodes drivs de la quinoline.


OMe

N
OH
N

N
O
H
(+)-mloscine

(-)-quinine

Figure 4.19. Exemples dalcalodes drivs de la quinoline.

48

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

4.5.7 Alcalodes drivs de lisoquinoline.

MeO
MeO
HO

MeO
MeO

NH

MeO

MeO

MeO
(+)-salsoline

MeO

NH

MeO

papavrine

(-)-mtine

MeO

MeO

OH

O
MeO

O
(+)-rhoadnine

protopine

RO

OMe

HO

(-)-fumaricine

HO

O
N

HO

OMe

(-)-morphine: R = H
codine: R = Me

(+)-ambelline

MeO
MeO
(+)-rysodine

Figure 4.20. Exemples dalcalodes drivs de lisoquinoline.

49

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

4.5.8 Alcalodes drivs de la quinazoline.


O
N

N
N
quinazoline

OH
N

vasicine

OH

HN

(+)-fbrifugine

Figure 4.21. Exemples dalcalodes drivs de la quinazoline.

4.5.9 Alcalodes drivs de la benzoxazine et du benzoxazole.


O

OH

OH
3,4-dihydro-2,4-dihydroxy-1,4-benzoxazin-3(2H)-one (DIBOA)
Figure 4.22. Exemple dalcalode driv de la benzoxazine.

4.5.10 Alcalodes drivs de la pyrrolizidine.


Le suffixe gnral izidine signifie que la structure possde un azote en jonction de cycle. Les izidines
(pyrrolizidines, indolizidines et quinolizidines) comptent plus de 500 alcalodes.
HO

N
(-)-rtroncanol
Figure 4.23. Exemple dalcalode driv de la pyrrolizidine.

50

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

4.5.11 Alcalodes drivs de lindolizidine.


OH

O
O
MeO

OH

O
N

(-)-serratinine

scuritinine

Figure 4.24. Exemples dalcalodes drivs de lindolizidine.

4.5.12 Alcalodes drivs de la quinolizidine.


O

OH
O

N
N

N
(+)-spartine

(-)-lycopodine

N
(-)-annotine

Figure 4.25. Exemples dalcalodes drivs de la quinolizidine.

4.5.13 Alcalodes drivs de la pyrazine.


O
N
N
H

O
cyclopeptine

Figure 4.26. Exemple dalcalode driv de la pyrazine.

51

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 4

4.5.14 Alcalodes drivs de la purine.


O

OH
H
N

N
N

H
N

HO

purine

xanthine

cafine

Figure 4.27. Exemples dalcalodes drivs de la purine.

4.5.15 Alcalodes drivs de la ptridine.


O
N

N
N
N
ptridine

HN
H2N

OH
N

N
N
(-)-bioptrine

O
N

HN
OH

H2N

N
lpidoptrine

Figure 4.28. Exemples dalcalodes drivs de la ptridine.

52

OH
NH2
CO2H

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 5

CHAPITRE 5 : IONS IMINIUM EN CHIMIE HTROCYCLIQUE


5.1 MTHODE DE GNRATION DIONS IMINIUM
a- Condensation damine sur aldhyde, ctone, actal ou ctal
b- Protonation/alkylation dimine
c- Addition nuclophile/protonation dnamine13
d- Oxydation damine tertiaire14
e- Dcarboxylation dacide -amin15
f- Raction de Polonovski,16 puis
g- Clivage dhmiaminal ou drivs17
h- Activation damide/thioamide

5.2 PIGEAGE INTRAMOLCULAIRE DION IMINIUM (RACTION DE MANNICH)18


a- Par un nol/ther dnol
b- Par un alcne (Prins ou ne)19
c- Par un alcyne20
d- Par un allylsilane21
e- Par un vinylsilane22

5.3 MTHODES DE GNRATION DIONS N-ACYLIMINIUM


a- Clivage de N-(acyl)hmiaminal ou drivs23
b- Acylation dimine
c- Addition nuclophile/protonation de N-acylnamine sur lectrophile
d- Condensation damide sur ctone, actal24
e- Gnration dion nitrilium25

5.4 PIGEAGE NUCLOPHILE DION N-ACYLIMINIUM (RACTION DE MANNICH)


a- Par un nol/ther dnol
b- Par un aromatique ou indole
c- Par un alcne26,23b
d- Par un alcyne
e- Par un allylsilane ou un propargylsilane27
f- Par un vinylsilane28
g- Raction secondaire des ions N-acyliminium s-cis : htro-Diels-Alder29

53

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 5

5.5 RARRANGEMENT DE PUMMERER


Gnration diminium induite par rarrangement de Pummerer et pigeage par une amine ou
une namine.30

5.6 PICTET-SPENGLER ET BISCHLER-NAPIERALSKI


a- Pictet-Spengler initi par raction de Pummerer
b- Pictet-Spengler
c- Bischler-Napieralski

5.7 APPLICATIONS EN SYNTHSE TOTALE DALCALODES


5.7.1 Vincamine
Dans la synthse de la vincamine par Oppolzer (schma 5.1)31 liminium est gnr par N-alkylation
dimine (5.1 b) puis pig par un ther dnol silyl (5.2 a). Noter que lazote de limine est plus
nuclophile que lazote de lindole.

N
H

i-Pr2NEt
DMF
70oC
(74%)
Br

N
H
OHC

N
MeO2C

OH
vincamine

OSiR3
Schma 5.1

5.7.2 Dshydrotubifoline
La stratgie daza-Cope Mannich, dveloppe par Overman, est utilise pour la synthse de la
dshydrotubifoline (schma 5.2).32 Liminium est gnr par condensation damine sur la formaldhyde
(5.1 a) et pig par un nol de ctone (5.1 b). noter : CF3CONHNa est utilis comme quivalent de
NH3 pour une double N-alkylation.

54

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

i- t-BuLi (3 q.)
Et2O, -78oC
ii- (th)CuCNLi
iii- TMSCl

Br
HO

HO

iv- cyclopentnone
(40-45%)

TIPSO
CO, Pd(PPh3)4
MeNHOMe
DMF, 55oC

CHAPITRE 5

TfO
2

TIPSO

Li

Boc
N
Li

(94%)

TIPSO

O
NHBoc

Cl

TIPSO

1) Ph3P=CH2
2) TBAF
3) MsCl,
LiCl, DMF
NHBoc

1) CF3CONHNa
HO
2) KOH
NHBoc

(45%)

HCHO, CSA
Na2SO4
MeCN, reflux

(92 %
d.s.10-13:1)

(77%)
4

HOO-

N
H
NHBoc

(81%)

BocNH

KOH
EtOH, H2O
o
80 C

(88%)

(70%)

O
9

Schma 5.2

55

N
dshydrotubifoline

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 5

5.7.3 Gelsimine
La stratgie daza-Cope Mannich est encore une fois utilise, mais liminium est gnr par
protonation dnamine (5.1 c) dans cette approche vers la gelsimine dOverman (schma 5.3).33
O

OTIPS
LDA
TIPSCl

1) CH2=CHCO2Me, AlCl3, DCM


2) SeO2, dioxane, 100oC
3) Ph3P=CH2, THF

(78%)

(47-75%)

OTIPS
CO2Me

1) KOH, EtOH, H2O, 90oC


2) i- (ClCO)2, DCM;
ii- NaN3, actone, H2O
iii- PhMe, reflux
3) KOH, dioxane, H2O, t.a.

OTIPS

OH
ClCH2CN, DIPEA
2 mol% Bu4NI
THF, 67oC

NH2

(64%)

(90%)

i- KH (excs),THF, t.a.
ii- ClCO2Me, py
MeO2C
iii- KOH, MeOH, H2O
N

Br2,

CN

MeO2C

(88%)

(70-90%)
6

TFA, reflux
8-10h
(88%)

MeO2CN
Br

7
O

1) LDA, PhNTf2
2) Pd(PPh3)4, CO
2-bromoaniline

NH
MeO2CN
Br

(79%)
8

Br
9

1) NaH, MeI
2) Pd(PPh3)4, Et3N
MeCN, 82oC
(81%, 10/11=1.5-2.0:1)

Br

MeO2CN
Br
10
Schma 5.3
56

N
MeO2CN
Br

11

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 5

Quoique la dernire tape ne soit pas trs stroslective, lapproche est tout de mme expditive. Le
bromure rsiduel pourrait constituer une groupement fonctionnel adquat pour terminer la synthse
(formation du dernier cycle ttrahydropyrane)
Une autre approche de la gelsimine dveloppe par Heimstra et Speckamp (schma 5.4)34 utilise le
clivage dun N-acylhmiaminal pour gnrer un ion N-acyliminium (5.3 a), pig de faon
intramolculaire par un ther dnol silyl (5.4 a). Il a aussi t dmontr que lther dnol cis (au lieu
de trans comme dans 5) donne majoritairement le produit de cyclisation 6. Ces rsultats peuvent tre
expliqus en regardant les rotamres de lther dnol silyl avant cyclisation de Mannich.
HO
HO
O

PhMe, reflux

1) NaBH4, EtOH
H2SO4 cat.
2) H2SO4 6N, EtOH
3) CrO3, py, DCM
(44%)

(92%)

H
O

TIPSO

OTIPS

H
N

TIPSOTf
Et3N, Et2O

OEt

(100%
E/Z 1:1)

OEt

Bn

(87%,
E/Z sparables)

Bn

Bn
O

MeN
OHC

Bn

MeN

CHO

7
H
N

MeN

OEt

BF3.Et2O, 10 min, DCM


(80%, 6/7/8 = 6:84:10)

i- LDA, THF
ii- BnBr

Schma 5.4
57

gelsimine

OEt

MeN

OH

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 5

5.7.4 Allopumiliotoxine
Lallopumiliotoxine A a t synthtise en 16 tapes avec un rendement global de 15% partir de 6
(schma 5.5) par le groupe dOverman.35 Ltape cl (10 11) passe par un iminium, gnr par clivage
dhmiaminal (5.1 g), pig avec un alcyne (5.2 c) acclr par une source diodure.
O
4 tapes

NH
CO2H

(45%)

O
I

1) KOH, EtOH, H2O


2) ICH2CN, Et3N, THF

1) AgNO3, MeCN
2) Zn, NH4OAc, MeOH

3) SEMCl, DIPEA, DCM


(90%)

O
OSEM

1) BnBr, KH, THF


2) LiBF4, MeCN, H2O
3) Swern

CN

CN

OSEM

(90%)

OH

(66%)

OBn

Ph3P
OTBDPS

OH

Br

Br

Br

1) i- n-BuLi, THF; ii- 5


O 2) AgOSO2CF3, THF

OTBDPS

Br

OBn

(64%)
9

O
10

OH
NaI, APTS, HCHO
actone:H2O = 1:10
100oC, 2h

OH
11 R = Bn, X = I

(81%)

OH
OR

allopumiliotoxine A
R=X=H
Schma 5.5
58

1) i- n-BuLi (excs), THF


ii- MeOH
2) Li, NH3 (62%, 2 tapes)

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 5

5.7.5 Sarain
Dans son approche pour la synthse de la sarain (schma 5.6),36 Weinreb fait usage dun Ntosyliminium, gnr par clivage de N-tosylhmiaminal (5.3 a) et pig par un allylsilane (5.4 e). Il
utilise aussi une cycloaddition 1,3-dipolaire dylure dazomthine, form par chauffage dune 2acylaziridine, pour crer dun coup les trois centres strogniques ncessaires pour ltape cl.

Bn
N

1) KOTMS
2) PivCl, DCM
3) DMAP,
BnHN

O
NBn

BnN

Cl

Bn
N

BnN

OBn
Cl

MeO2C

(87%)

BnO

BnO
3

(73%)
2

O
Bn
N

1) BBr3, DCM
BnN
2) Swern
3) CH2=CHMgBr
4) Ac2O, Et3N

Bn
N

BnN

1) Na, NH3, t-BuOH


2) TsCl, LiHMDS
3) Dibal-H, DCM

(TMS)2CuCNLi2
THF, HMPA

(35%)
4

(50%)

OAc

TMS

(63%)
5

OH
Bn
N

TsN

FeCl3
DCM
(61%)

TMS
6

N
Ts
N

NBn

7 squelette de la sarain

Schma 5.6
59

O
OH

sarain
OH

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 5

5.7.6 Hliotridine
Chamberlin a rapport la synthse totale de lhliotridine en 1983 (schma 5.7).37 Ltape cl consiste
en la cyclisation dun dithioctal de ctne (quivalent dther dnol, 5.4 a, mais en plus nuclophile)
sur un N-acyliminium gnr par clivage de N-acylhmiaminal (5.3 a).

Schma 5.7

5.7.7 Borrrine
La borrrine a t synthtise en deux tapes par Sakai (schma 5.8).38 Tout dabord, une condensation
en imine suivie dune formylation (5.3 b) gnre liminium qui est pig par le noyau indolique (5.4 b).
NH2

N
H

O
i- P.M. 4, DCM
ii- ClCO2Me

N
H

(68%)

Schma 5.8
60

2 R = CO2Me
borrrine R = Me

LAH
(88%)

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 5

5.7.8 Kopsanone
H 2N

CHO

Cl

ClCO2CH2CCl3
DIPEA, 140oC

P.M. 4
N
p-MeOC6H4O2S

(98%)

Cl

p-MeOC6H4O2S

O
Cl3C

1) Zn, AcOH,
THF, H2O
2) PhSCH2COCl;
m-CPBA

p-MeOC6H4O2S

PhS

N
1) TFAA, DCM
o
2) 130 C, PhCl
(72%)

Cl

p-MeOC6H4O2S

1) i- KHMDS
ii- AllBr
2) 100oC
3) TsNHNH2
NaOAc, EtOH

N
p-MeOC6H4O2S

(84%)

Cl

Ph

(50%)

N
PhS

1) m-CPBA
o
2) 230 C

NSO2(p-MeO)C6H4

(73%)

(74%)

6
Ph
O
O S
N

1) TFAA, DCM
2) TFAA, PhCl
130oC
SO2

(70%)

(p-MeO)C6H4

O O

1) LiAlH4
2) ox. modif.
de Moffat

SO2

(66%)

(p-MeO)C6H4

8
Schma 5.9
61

N
O

N
H
kopsanone

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 5

Magnus, dans sa synthse de la kopsanone, a utilis le rarrangement de Pummerer pour initier une
cyclisation de Pictet-Spengler (5.6 a) et gnrer le dine 5 (schma 5.9).39 Les autres tapes cl
consistent en des cycloadditions de Diels-Alder utilisant soit une dinamine protge (2 3) comme
dine, soit un dine carbon mais trs congestionn (5 6).

5.7.9 cis-15,16-Dimthoxyrythrinane
Une autre utilisation du rarrangement de Pummerer et pigeage par une namine (5.5) pour gnrer un
N-acyliminium (5.3 c), pig son tour par un aromatique dans une cyclisation de Pictet-Spengler (5.6
b) est dmontre au schma 10 dans la synthse du cis-16,16-dimthoxyrythrinane de Tumara.40

NH2

Ar

MeO

ClCH2CH2Cl
reflux

1) (MeSCH2CO)2O, py

2) NaIO4, MeOH aq.

MeO

2
SMe
O

MeO

N
S

MeO

APTS (2 q.)
ClCH2CH2Cl
ref lux

MeO

(60%)

MeO

1) Ni-Ra, EtOH, ref lux


2) LiAlH4
(77%)

MeO

MeO
cis-15,16-dimthoxyrythrinane
Schma 5.10

5.7.10 Hirsutine
Le groupe de Wenkert utilisent le pigeage par un noyau indolique (5.3 c) dun ion iminium gnr par
protonation dun quivalent de N-acylnamine (5.6 b). Lamide vinylogue rsultant (schma 5.11) est
O-alkyl avec le sel de Meerwein pour ensuite tre totalement rduit. La synthse de lhirsutine est
complte en seulement 7 tapes.41
62

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 5

CO2Me

O
1)

N
H

Br MeOH
(98%)

N
H

N
H

MeO2C
6

N
H

O
CO2Me

MeO2C
4

MeO2C
5

1) Dibal-H, DCM
2) MeOH, HCl(g), DCM

(48%)
3

Et3OBF4
DCM

(56%)

BF4

Pd/C 20%
H2, MeOH
(74%, 2 tapes)

OEt
CO2Me

N
H
MeO

CO2Me

hirsutine
Schma 5.11

5.8 CHIMIE ASYMTRIQUE DES IONS IMINIUMS


a- Ion pyridinyl chiral42
b- Auxiliaire chiral sur lazote dion acyliminium43
c- -Cyano--alkoxypipridine/pyrrolidine chirale44
d- Pictet-Sprengler asymtrique45

63

CO2Me
2) HBr

Br

N
H

Na

CO2Me

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 6

CHAPITRE 6 : CYCLOAMINATIONS ET CYCLOAMIDATIONS


6.1 HTROCYCLISATION PAR MITSUNOBU
Dplacement nuclophile dhydroxyle activ par NH :
a- dindole46
b- de N-acylaniline47
c- de sulfonamide48
d- daniline.49

6.2 AUTRES HTROCYCLISATIONS AVEC AZOTE NUCLOPHILE


a- Ouverture dpoxyde avec azoture50
b- Ouverture dpoxyde avec amide51
c- Ouverture dpoxyde avec amine (rarrangement aza-Payne)52
d- Cycloaddition [2+1] entre le diazomthane et un iminium

6.3 HTROCYCLISATION PAR AMINATION RDUCTRICE


a- En deux tapes : gnration diminium par ouverture daminal et rduction53
b- En deux tapes : gnration diminium par condensation amine + carbonyle et rduction54
c- En une tape : gnration diminium par condensation amine + carbonyle et rduction in
situ55

6.4 HTROCYCLISATION PAR HYDROAMINATION


Cycloaddition dazoture sur alcne puis rduction.56

6.5 HTROCYCLISATION PAR HALOGNOAMINATION/AMIDATION


a- Halognoamination57,58
b- Halognoamination lactonisation en cascade59
c- Halognoamidation60
d- Halognocyclisation avec sulfonamide et carbamate61,62

6.6 HTROCYCLISATION PAR THIO ET SLNOAMINATION/AMIDATION


a- Thio/slnoamination63,58a,64,65
b- Slnoamidation66,67
c- Slnocarbamatation68
64

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 6

6.7 CYCLOAMINATION/CYCLOAMIDATION INDUITE PAR DES MTAUX


a- Amino/amidomercuration58,69,70,71,72
b- Amino/amidoargentation73,74,75
c- Aminocupration76
d- Amination/amidation induite par le palladium : domaine vaste pas couvert dans ce cours.

6.8 APPLICATIONS EN SYNTHSE TOTALE DALCALODES


6.8.1 Slaframine
Pearson a utilis la mthodologie de rduction dazoture et ouverture dpoxyde (6.2 a) pour la synthse
de la slaframine (schma 6.1).77 La synthse est complte en quinze tapes partir de lacide
glutamique.
1) BnX
2) CbzCl
3) BH3
4) TBSCl
5) PPh3, HN3, DEAD

CO2H

CO2H

H2N

acide glutamique

TsO

N3

BnN
Cbz

6) TBAF
7) Swern

O
1) Ph3P
2) HCl
BnN
1

Cbz

(80%)

N3

BnN

N3

BnN

Cbz

1) H2, Pd/C
EtOH
2) K2CO3
EtOH,
(75%)

HO

TMSO

1) m-CPBA
2) TsCl, py
(70%)

Cbz
2

OH

H
1) Ac2O, py
2) H2, Pd/C
(70%)

H2N

OAc

N
(-)-slaframine

Schma 6.1

6.8.2 Tubifolidine
La tubifolidine, semblable la dhydrotubifoline prsente au chapitre 5, a t synthtise par Bonjoch
et Bosch (schma 6.2).78 Les tapes cl font usage daminations rductives (6.3 c) de ctones (1 2 et 6
tubifolidine). Il est noter que dans la dernire tape, il y a rduction du groupement nitro aromatique
en amine. Cette mme rduction de nitro aliphatique conduit gnralement au clivage rductif jusqu
lalcane.79

65

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

OH

3) i- O3, DCM; ii- MeNH2HCl


NaBH3CN, MeOH

O
O

O
NO2

5
6

ClCO2CH(Cl)CH3
DCE, reflux

(50%, depuis 2)

KF
MeOH

O
NO2

1) HMDS, TMSI,
DCM/pentane
2) PhSeCl (1 q)
Cl (PhSe)2 (1 q)
3) O3, DCM;
i-Pr2NH

O
NO2

CHAPITRE 6

1) AllBr, K2CO3, actone, reflux


o
2) tube scell, 180 C

NO2
O

O
NO2

COR 706

1) HSCH2CH2SH
AcOH, BF3Et2O
2) Bu3SnH (excs)
AIBN, PhH, 80oC, 16h
(40%)

1) MeOH, reflux
Cl 2) CH3COCH=CH2
3) PhCH(CH3)NH2
P.M. 3; AcOH
(50%, 5:6 = 1:4)

N
H
tubifolidine

Schma 6.2

6.8.3 Pinidine
Un rarrangement 2,3 de sulfnimine suivie dune amination rductive (6.3 b) constituent la stratgie
principale pour la construction de la pinidine prsente au schma 6.3 suivant.80

66

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 6

ONa
OH

SMe

EtO2C

CO2Me
1)
2) DMSO, NaCl
H2O,

SMe

(76%)

NaBH3CN
MeOH

i- ArSO2ONH2
ii- P(OEt)3

(70%, depuis 3)

N
H
(+)-pinidine

4
Schma 6.3

6.8.4 Morphine
Le groupe dEvans a rapport la synthse totale formelle de la morphine en fabriquant lintermdiaire
connu 5 par aziridination diminium (6.2 d) et ouverture daziridinium (schma 6.4).81 Le groupe de
Rapoport a utilis la mme stratgie pour la prparation de drivs de codne.82
OMe
OMe

CH2N2,
o
DCM, 0 C

OMe

OMe

OMe

N
2

ClO4

3 CHO
OH

MeO
1) MsCl, Et3N
O
2) LiEt3BH
OH

(80%)

OMe

MeO

N
Me

(95%)

OMe

BF3OEt2

DMSO

(95%)

ClO4

OMe

O
HO

3) OsO4, NaIO4
(81%)
5

N
Me

Schma 6.4
67

N
morphine Me

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 6

6.8.5 Lupinine
La synthse de la lupinine ci-dessous (schma 6.5) fait intervenir une cascade addition de Michael
addition N-acylation intramolculaire pour gnrer, suite diffrentes rductions, la pipridine 3. Une
activation dhydroxyle et un dplacement nuclophile (6.1) viennent complter la synthse.83

TBSO

CO2Et

CO2Et
1) BnNH2, APTS, PhH
2) CH2=CHCOCl, THF

BnN

(80%)

OBn
1

1) H2, Pd/C, Na2CO3


2) LiAlH4
3) TBSCl, imid.
4) H2, Pd/C
(49%)

OBn O
2

HN
OH
3

HO
1) PPh3, CBr4, Et3N
2) TBAF
N

(32%)

lupinine

Schma 6.5

6.8.6 Madangamine A
Weinreb a rapport en 1997 une approche pour la synthse de la madangamine A utilisant une
aminomercuration.84 La synthse prsente aussi une mthode intressante dallylation en daldhyde.
La fabrication dun intermdiaire 4 tait connue mais prsentait des problmes de reproductibilit
grande chelle (schma 6.6). Une nouvelle voie menant 4 aussi t dveloppe (schma 6.7).
OMOM

1 Cl
H
N
SES
2

O
1) t-BuOK, DMF

OMe
OMe

2) TFA, H2O, DCM

SES

3
Schma 6.6

68

APTS
PhH,
SES

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 6

O
m-CPBA
DCM

SESHN

SES

SES N

OH

Et3SiH, BF3OEt2

1) TosMIC
t-BuOK, MeOH
2) Dibal-H

(61%)

(68% depuis 5)

(75%)

CHO 1) diallylamine, PPh3


Pd(OCOCF3)2, PhH
2) HCl 5%

SES N

1,3-butadine
DCM, 12kbar

CHO
SES N

(68%)

OH
1) NH2OBnHCl
2) i- (siam)2BH
ii- H2O2, NaOH

N OBn
SES N

(81%)

NaH, TBAI,
PMBCl
THF, reflux

CN OPMB
SES N

(73%)

11

10
1) LiAlH4
2) i- Hg(OCOCF3)2
THF, 0oC
ii- NaBH4, NaCl
O2, (CF3)2CHOH
(29%)

OPMB
N

NH
N

SES N

OH

12

madangamine A
Schma 6.7

6.8.7 -Lycorane
Pour un exemple dutilisation daminopalladation en synthse, voir la synthse du -lycorane de
Bckvall (pas matire au cours).85

6.8.8 Bukittingine
Pour un exemple dutilisation daminopalladation en synthse, voir la synthse de la bukittingine de
Heathcock (pas matire au cours).86
69

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 7

CHAPITRE 7 : HTROCYCLISATIONS RADICALAIRES


IMPLIQUANT LAZOTE
7.1 HTROCYCLISATION PAR UN ADICAL SUR LAZOTE
a- Radicaux aminyles et cyclisations vers une synthse87
b- Radicaux amidyles88
c- Radicaux carbamyles89, 88d
d- Radicaux N-sulfonyles90
e- Radicaux iminyles91

7.2 RADICAL EN DE LAZOTE


a- Radicaux -aminyles92
b- Radicaux -acylamyles93
c- Radicaux imidoyles94

7.3 RARRANGEMENTS VIA DIRADICAUX


a- Rarrangement thermique de spirocyclopropylisoxazolidines95
b- Rarrangement thermique de spirocyclopropylisoxazolines95a
c- Rarrangement doxaziridine96

7.4 APPLICATIONS EN SYNTHSE TOTALE DALCALODES


7.4.1 -Lycorane
La synthse de la -lycorane publie par Cossy fait utilisation dune cyclisation de radical aminyle N,Ndialkyle (7.1.a) sur un alcne (schma 7.1).97 Le radical aminyle est gnr par clivage dune
chloroamine 2 laide des sels de cuivre. Un mlange de diastroisomres 3 est obtenu puis trait en
conditions dlimination pour fournir le prcurseur de dernire cyclisation 4. Les conditions classique
de Heck ont t testes pour obtenir la -lycorane, mais un mlange de produits de cyclisation a t
obtenu avec un faible rendement. Les auteurs ont donc fait appel une autre cyclisation radicalaire qui
a aussi gnr le produit de rduction 5 25%, en plus du produit naturel dsir 30%.

70

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

tBuOCl
NaHCO3

Et2O, 1 h, 0 C
(95%)

Cl
I
H

CuCl, CuCl2
THF, AcOH

Cl

H2O, 0 25oC
(70%).

N
2

, 48h
(50%).

3 (:-Cl = 2:3)

1) NaI, actone
2) DBU, PhH
H

CHAPITRE 7

O
o

NH

COR 706

n-Bu3SnH
AIBN

PhH, reflux

H
O

O
H

+
O

-lycorane (30%)

H
N
5 (25%)

Schma 7.1

7.4.2 Dihydroisocodine
Le groupe de Parker a prpar le prcurseur de cyclisation 1 qui, lorsque soumis aux radicaux tain,
subit une srie de cyclisations en cascade (schma 7.2).98 La cyclisation dun radical aminyle (7.1.a)
subsquente pour former le cycle pipridine de la dihydroisocodine a t effectue dans les conditions
de Birch pour dabord rduire le tosylamide.
MeO

Br

TBSO

Ts

Bu3SnH MeO
AIBN
PhH
130oC
O
SPh 35h
(35%)

TBSO

2
Schma 7.2
71

MeO
Li, NH3
THF
t-BuOH
N
O
Ts
o
-78 C
(85%)

HO
dihydroisocodine

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 7

Quoique les rductions de tosylamides olfiniques ne mnent gnralement pas des produits de
cyclisation, lefficacit de la cyclisation de 2 serait due des facteurs entropiques favorables, quant la
proximit entre le radical aminyle et lalcne. Cette synthse de la dihydroisododine constitue une
synthse totale formelle de la morphine.

7.4.3 Camptothcine
Dans cette synthse totale formelle de la camptothcine, Curran a utilis une cyclisation de racical
imidoyle (7.2 c) pour gnrer le squelette de la molcule (schma 7.3).99 Bien que la dernire tape du
mcanisme radicalaire ne soit pas totalement comprise (plusieurs suggestions sont faites), le rendement
de 40% pour la cration de deux nouveaux cycles dans cette raction en cascade est trs bon. La
transformation du produit de ltape cl 5 au produit naturel a t rapporte par Danishefsky.100
NC

1) NCCH2CO2H (70%)
2) NaOH, EtOH (95%)

MeO2C

1)

HO2C

CO2Me

CO2H

NaH, LiBr (70%)

2) t-BuOK, EtI (95%)

HN

3) MeOH
(66%)

Br

1) PCl3
2) HBr
Br

CO2Me

PhNC (5 q)
Me3SnSnMe
3 (1.5 q)
o
80 C, PhH, h

N
CO2Me

Br

(40%)

4
O

N
CO2Me
N

1) -(CH2-O)n-,
H2SO4 cat.
dioxane
100oC (35%)
2) hydroxylation
(100%)

O
O
OH

camptothcine

Schma 7.3

7.4.4 Swainsonine
Fabriqu partir de lacide tartarique, le compos 1 a subi une N-alkylation par raction de Mitsunobu.
Limide 2 a ensuite t rduit et lhmiaminal a t transform en hmithioaminal 3. Ce dernier a servi
gnrer un radical -acylamino (7.2 b) qui a cyclis sur lalcyne adjacent. Le produit 4 a ensuite t
72

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 7

transform en alcool 5, puis une srie de protections et dprotection ont men lalcool 6. La
strochimie de ce dernier a t inverse par SN2 sur le triflate correspondant. Finalement, la
pyrrolidinone a t rduire en pyrrolidine pour complter la synthse de la swainsonine.101
Ph
OAc
O
HN

PhC C(CH2)3OH
DEAD, PPh3
THF
OAc
(96%)

Bu3SnH
AIBN

(80-85%,
E maj.)

N
4

OH
OPiv

N
O

OAc
OAc

1) NaBH4
MeOH
(91%)

OAc

2) PhSSPh
n-Bu3P
(77%)

Ph

OAc

1 O

OPiv
H

Ph

OH
H

1) O3, MeOH;
Me2S
2) NaBH4
(74%)

1) Tf2O
2) KOAc, DMF
18-cr-6

OPiv
H

3) Ac2O, Et3N
DMAP
(85%)

OAc

OAc

SPh

(62%)

1) (p-MeOC6H4PS2)2 OH
PhMe,
H
2) Ra(Ni), EtOH
OPiv
3) MeNH2
N
(59%)

OAc

1) PivCl, DMAP, pyr


2) NH3, MeOH
3) PivCl, DMAP, pyr

OAc

OAc

OH
OH

swainsonine

Schma 7.4

7.4.5 Approche pour le squelette de la Gelsimine


Dans cette approche vers la synthse totale de la gelsimine, les auteurs ont utilis une cycloaddition de
Diels-Alder pour obtenir, aprs quelques transformations, le compos 1 (schma 7.5).102
Lincorporation du mthoxymthyle, la transformation de lalcne et ester ,-insatur ainsi que la
prparation du N-acyl-hmithioaminal 2 sest effectue 46% de rendement. Lorsque 2 a t trait en
prsence dhydrure de tributyltain et dun initiateur de radicaux, 90% du produit tricyclique 3 a t
obtenu par cyclisations de racicaux -acylamino(7.2 b). Cependant, la mauvaise strochimie en de
lester thylique a ncessit une srie de transformations simplement pour pouvoir pimriser ce centre.
Des tudes modles seront prsentes en classe pour mieux apprcier lefficacit de la cyclisation
radicalaire et comprendre la diastroslectivit obtenue.

73

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 7

TMSO
O
O

THPO

OEt

H
N

N
O

3) Ph3P=CHCO2Et, CH2Cl2
4) PhSH, Dowex-50 (H+), CH2Cl2
(46%)

1
OMe

O
SPh

O
N
EtO2C

1) LDA, THF; ClCH2OMe


2) OsO4, NaIO4, t-BuOH, H2O

OMe

Bu3SnH, AIBN
o
PhH, 80 C
(90%, 12:1)

NMe
CO2Et

O H

OMe
1) 2 PhMgBr, THF
2) APTS, MeOH
3) NaBH4, MeOH
4) O3; Me2S
5) DBU, CH2Cl2
(44%)

H
N

NMe

O
OH 4

NMe
gelsimine

Schma 7.5

7.4.6 Pumiliotoxine C
Le groupe de Brandi a utilis un rarrangement thermique de la spirocyclopropylisoxazoline 2 (7.3 b)
pour fabriquer le squelette bicyclique de la pumiliotoxine C.103 Le compos 2 a t fabriqu par
cycloaddition dipolaire-1,3 entre lexomthylne 1 et loxyde de nitrile provenant de la raction du
nitrobutane avec lisocyanate de phnyle (schma 7.6). Le rarrangement thermique a produit un
mlange gal des deux rgioisomres (3 et 4), chacun existant dans un mlange dpimres en jonction
de cycle. Une sparation a permis disoler lisomre cis majoritaire du compos 4. Aprs prparation du
triflate de triflylniminium 5, ce dernier a t rduit puis purifi pour fournir la pumiliotoxine C.

74

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 7

Schma 7.6

7.4.7 Alloyohimbane
Lalloyohimbane a t synthtise par le groupe dAub en 1991.96 Une condensation entre la
mthylbenzylamine et la ctone 1, suivie dune oxydation de limine intermdiaire a produit
loxaziridine 2 (schma 7.7). Un rarrangement diasttoslectif photoinduit de cette dernire a men
lisoquinolidine 3 qui a pu tre transforme en (-)-alloyohimbane par clivage de lauxiliaire chiral,
introduction de la portion indolique, cyclisation de Bischler-Napieralski et rduction.

Ph

1)
O

H2N

O
N

2) m-CPBA

4) H2, Pd/C, EtOH


HClO4 cat.
(17-22%)

Ph

h
N

(50%)

Ph

H
3

H
2

H
1
1) Na, NH3
2) NaH, THF;
3-chloroactylindole
3) NaBH4

O
NH

N
H 4

1) POCl3
PhH,
2) NaBH4
MeOH

75

HN

(59%)
H

Schma 7.7

(-)-alloyohimbane

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

CHAPITRE 8 : CYCLOADDITIONS AVEC LAZOTE


8.1 CYCLOADDITIONS [2+2] LA RACTION DE STAUDINGER
La raction de Staudinger est une cycloaddition [2+2] antarafaciale entre un ctne et une imine
(schma 8.1). Il en existe aussi des versions azymtriques.104
R
NR

R
NR

+
C O

R
Schma 8.1

8.2 CYCLOADDITIONS [3+2]


La chimie des cycloadditions dipolaire-1.3 en synthse dalcalodes est trs riche.105 Nous verrons ici la
formation, les ractions et applications de diples-1,3 slectionns, qui sont mon avis les plus
intressants.

8.2.1 Nitrone
8.2.1.1 Prparation
abcd-

Addition doxime sur un lectrophile


Oxydation de N,O-dialkylhydroxylamine
1,3-ATP (azaprotiocyclotransfert)
1,2-Prototropie

76

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

8.2.1.2 Exemples de cycloaddition


Bn

CO2Me

O
CO2Me

Bn

OH

1) H2 1 atm., Pd(OH)2 Bn N
2) LiAlH4

PhMe,
1

Schma 8.2
CO2Me

(60%)
Ar

PhMe
, 1 h

Ar

OH

CO2Me

1) Zn, AcOH, 65C, 4h


2) TMSCl, Im, CH2Cl2, 4h
3) 160C, 2h; TBAF, 2h

(48%)

Ar

3 O

Schma 8.3106

8.2.2 Nitronate
8.2.2.1 Prparation
O-Alkylation ou O-silylation de nitroalcanes.

8.2.2.2 Exemples de cycloaddition


a- Avec un alcne (exemple dans la synthse de la castanospermine, section 8.4.1)
b- Avec un alcyne: le cycloadduit est instable et subit une fragmentation, avec perte
de la portion nitroso (schma 8.4).107
TMSO

O
O
Ph

PhH
25C, 24 h
(98%)

TMSO

N O

Ph

Ph

77

HCl 1N

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

Schma 8.4

8.2.3 Ylure dazomthine


8.2.3.1 Prparation
abcdefghij-

Par dsylilation de cyanoaminosilanes108


Par rarrangement de N--(trimthylsilylbenzyl)amides109
Par dsylilsation d-silylimidates110
Par oxydation de disilylamines111
Par N-alkylation et addition nuclophile aux oxazoles112
Par pyrolyse clair sous vide doxazolidines113
Par dprotonation doxyde damines tertiaires114
Par transmutation de 1,3-diples catalyse au rhodium115
Par dcarboxylation dacides amins116
Par pyrolyse clair sous vide daziridines117

8.2.3.2 Exemples de cycloaddition


Les exemples de cycloadditions [3+2] avec les ylures dazomthine sont majoritairement avec des
alcnes pauvres en lectrons. Ces 1,3-diples ne sont pas particulirement bons pour discriminer entre
les produits endo et exo de cycloaddition, gnrant souvent des mlanges de diastroisomres. Enfin,
dpendamment de la faon de gnrer lylure dazomthine, il peut aussi y avoir (plus rare) des mlange
de rgioisomres (ou rotamres) au niveau de lylure, la forme tale limitant les interactions striques.
Les versions intramolculaires sont videmment meilleures quant aux rendements et strocontrle.
Puisque les ylures dazomthines gnrs par les diffrentes mthodes listes la section prcdente
sont trs semblables, les exemples dutilisation de chaque mthode sont plus ou moins pertinents. Le
schma 8.5 dnote tout de mme un exemple de condensation dacide amin sur un aldhyde et
dcarboxylation en ylure dazomthine puis cycloaddition intramolculaire dvelopp par Grigg.118

78

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

H
N

HO2C

CHAPITRE 8

O
S

CHO

O
H

-CO2
H

(63%)

N
S

Schma 8.5

8.2.4 Oxyde de nitrile


8.2.4.1 Prparation
La mthode gnrale de prparation des oxydes de nitrile 3 consiste en deux tapes : halognation dun
aldoxime 1 en halognure dhydroxymoyle 3 et dshydrohalognation subsquente (schma 8.6). La
formation de lhalognure dhydroxymoyle 3 passe vraisemblablement par l-chloronitrosoalcane 2,
souvent color. Les agents dhalognation courant sont le chlore molculaire, lhypochlorite de t-butyle,
le N-chlorosuccinimide et le N-bromosuccinimide.
HO

halognation

R
1

O
X

HO

N
R

dhydrohaloglation

N
R
3

base
R
4

Schma 8.6

Afin dviter lhalognation daldoximes, on peut aussi utiliser le nitroalcane correspondant en prsence
de ttrachlorure de titane (1 2, schma 8.7), ou encore, le nitroalcane peut tre initialement
dprotonn. Enfin, un nuclophile peut tre additionn sur un nitroalcne durant ltape de formation de
lhalognure dhydroxymoyle (3 4).
79

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

HO

TiCl4, CH2Cl2, 25C


(65-85%)

Cl

1
O

R
2

i- MeONa ou NaH ou KH
ii- TiCl4

HO

(63-78%)

Cl

N
R
2

1
O

TMSCN ou TMSN3
TiCl4, 25C

HO

(10-87%)

Cl

3 R

N
CN, N3
4

Schma 8.7
La dshydrohalognation de lhalognure dhydroxymoyle peut tre effectue en prsence dune base,
thermiquement, ou encore avec laide dagents de dshydrohalognation tels les sels dargent I. Aussi,
lhalognation dshydrohalognation daldoximes peut tre effectue dans la mme tape synthtique,
habituellement laide dhypochlorite ou dhypobromite de sodium dans un solvant organique.
Il existe aussi des mthodes efficaces de dshydratation de nitroalcanes pour gnrer les oxydes de
nitriles. La plus efficace est probablement celle dveloppe par Hoshino et Mukaiyama, faisant usage
disocyanate de phnyle en prsence de trithylamine (schma 8.8).119
O

O
R

Et3N

PhNCO

O
Ph

O
N

H
3

O
R

O
- CO2
- PhNH2

N
R
4

Schma 8.8

8.2.4.2 Exemples de cycloaddition et dutilisation


Le groupe de Huisgen a tabul les vitesses relatives de cycloaddition 1,3-dipolaire des oxyde de nitriles
en utilisant des expriences de comptition.120 Il a dmontr que des substituants lectro-donneurs et

80

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

des substituants lectro-attracteurs acclraient tous deux la raction. Le schma 8.9 illustre un exemple
de gnration doxyde de nitrile et de cycloaddition 1,3-dipolaire in situ partir doxime pour la
synthse de lallosamizoline.121
O

OH
N
TBSO
OTBS
1

NaOCl, CH2Cl2
0C, 12 h
TBSO
NPht
(91%)

HO
NPht

O
N

HO

OTBS
2

NMe2

OH
(-)-allosamizoline

Schma 8.9
Les produits de cycloadditions (isoxazolines 2) peuvent tre soumis un traitement rducteur (LiAlH4)
pour gnrer le -aminoalcool 4 correspondant, ou encore tre rduits en prsence dacide de Lewis
pour donner la -hydroxyctone 3 correspondante (schma 8.10).
OH
N

NaOCl
CH2Cl2
0C

Ni-Ra
AcOH ou B(OH)3
ou BCl3 ou B(OMe)3

HO

ou encore
H2, Rh/Al2O3

3
NH2

HO
LiAlH4

4
Schma 8.10

8.2.5 Ylure de nitrile


Beaucoup de mthodes sont bases sur la chimie des ylures dazomthine. En plaant un nuclofuge sur
le carbone de limine de ces ylures 1, les cycloadduits 2 peuvent ainsi lliminer et gnrer des
composs 3 identiques ceux qui seraient obtenus par cycloaddition directe avec les ylures de nitrile 4
(schma 8.11). Cette technique offre contourne les problmes de ractivit et de rgioslectivit
rencontrs avec les ylures de nitriles.

81

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

Y
N

A B

CHAPITRE 8

- XY

N
A

COR 706

N
A

B
2

N
4

A B

B
3

Schma 8.11
Des routes de dsylilation sont aussi trs efficaces (schma 8.12), particulirement en utilisant des N(trimthylsilyl)thioimidates 1 en prsence de fluorure dargent et de dipolarophiles varis. Lespce qui
effectue la cycloaddition est diffrente de celle provenant de la photolyse de lazirine 2, puisque que 1
mne au cycloadduit 2 16% et 3 84%, alors que la voie de photolyse de 4 mne uniquement 2. Le
mcanisme propos pour la dsylilation de 1 implique une cycloaddition dun ylure de Nargentoazomthine, suivie dune limination de mthanethiolate dargent.122
Ph

SiMe3

AgF, PhCHO

(2: 16%; 3: 84%)

SMe

Ph

Ph
O

Ph

h, PhCHO
Ph

Ph

(2 uniquement)

Schma 8.12
Les ylures de nitrile peuvent aussi tre prpars en utilisant un carbne combins un chlorure de
sulfnyle 1123 ou un chlorure dacyle 7124 (schmas 13 et 14). Ces conditions permettent la gnration
des ylures correspondants en conditions douces (trithylamine) et le pigeage in situ.
X
RSCl

1 R = Me, Ph, Ar

Cl
R'

2 R' = H, Me
X = CN, 4-NO2C6H4
Tos, P(O)(OEt)2

RS

X
N
3

Et3N
R'

N
RS

DMAD
RS

X
R'

R'

NCCO2Et
N

RS

X
R'

N
MeO2C

Schma 8.13

82

CO2Me

CO2Et

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

O
R

Cl

COR 706

(EtO)2(O)P

Cl

OEt
P OEt

CHAPITRE 8

OEt
P OEt

Et3N

R
O

10
CO2Me

O
N
R

P(O)(OEt)2

CO2Me

11
Schma 8.14

8.2.6 Htrocycles msoioniques


8.2.6.1 Types dhtrocycles msoioniques
Voici les principaux types dhtrocycles msoioniques (schma 8.15). Leur nomenclature et
classification est prsente et bien discute dans la littrature.125 Nous ne verrons que les mnchnones et
les isomnchnones.
O
O

R
mnchnone

isomnchnone

R
sydnone

O
N

thiomnchnone

thioisomnchnone

Schma 8.15
Les mnchnones sont gnralement prpares partir dun acide amin N-alkyl et N-acyl par
cyclodshydratation laide de DCC ou EDC, ou encore par traitement basique suivi dune addition de
ttrachlorosilane (schma 8.16).
EDC
CO2H

N
Ph

PhH

N
O
Ph

CO2Me

DMAD
(72%)
Ph

Schma 8.16
83

O CO2Me

- CO2

CO2Me

N
Ph

CO2Me

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

Elles peuvent aussi provenir de lacylation (ou alkylation) dsilylation dune 5-silyloxyoxazole
(schma 8.17).
O
OTBDMS
O

AcCl, CH2Cl2
-78 0C

DMAD
N

(77%)

CO2Me

MeO2C

Schma 8.17
Il existe peu de mthode de fabrication des isomnchnones. Parmi les plus clbres, notons lutilisation
de carbne de rhodium dveloppe par Padwa, gnrs partir de diazoimide. Un exemple
dapplication est donn dans la synthse de la lycopodine (section 8.4.7). Les isomnchnones sont aussi
gnres par O-alkylation intramolculaire de N-(chloroactyl)lactames (schma 8.18).126
Cl

O
N

DMF
O 90C

NPh

O
O

PhN

O
PhN

- H2O
(43%)

Schma 8.18

8.3 CYCLOADDITIONS [4+2]127


8.3.1 Avec un htrodinophile azot
Les htrodinophiles azots les plus utiliss en cycloaddition [4+2] sont limine et la O-alkyloxime.
Un exemple avec cette dernire est tir de la synthse de lacide lysergique dOppolzer et est donn la
section 8.4.3.

8.3.2 Avec un htrodine azot


Il existe plusieurs htrodines azots. Parmi les htrodines acycliques, lazote sur latome 1 du dine
est une nimine, ou encore une hydrazone ,-insature telle que reprsente au schma 8.19.
Lhydrazine rsultante peut tre rduite laide de zinc mtallique.128

84

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE


MeO2C

COR 706
CO2Me Zn, AcOH
80C, 1 h

PhH, 100C
138 h

+
N

CO2Me

1 NMe2

CHAPITRE 8
CO2Me

(60%)

CO2Me

N
H

3 NMe2

CO2Me
4

Schma 8.19
Si lazote est en position 2 du dine, il sagira dune N-vinylimine. Ghosez les a utilises pour la
fabrication de pyridines (schma 8.20).129
NMe2

1) COCl2; Et3N

NMe2 2) NaN , 25C


3
1

NMe2

340C
0.1 torr
N

(95%)

(72%)

CO2Me

HCCCO2Me
MeCN
-20C, 1 h
N

Schma 8.20
Dautres htrodines azots acycliques utiliss en synthse sont le nitrosoalcne et nitroalcne. Un
exemple de cycloaddition [4+2] avec un nitroalcne est donn la section 8.4.1. Parmi les htrodines
azots cycliques, loxazole et le thiazole ont connu beaucoup de succs. En fait, une fois la
cycloaddition [4+2] effectue avec un alcyne par exemple, le rtro Diels-Alder est spontan, jectant
ainsi un cyanoalcane pour conduire soit un furanne ( partir de loxazole) ou un thiophne ( partir du
thiazole). Un exemple de cycloaddition avec loxazole est donn pour la synthse de la paniculide A
(section 8.4.2), et deux exemples avec des thiazoles sont donns ci-dessous (schmas 8.21 et 8.22).130
OEt

OEt
N

OMe

EtO
OMe

- MeCN

OMe

(57%)
O

Schma 8.21
N
S

Ni-Ra

(57%)
O

(85%)
O

Schma 8.22
85

O 3

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

8.4 APPLICATIONS EN SYNTHSE TOTALE DALCALODES


8.4.1 Castanospermine
Une squence de cycloadditions [4+2]/[3+2] utilisant un nitroalcne et un nitronate respectivement
constitue ltape cl de la synthse de la castanospermine de Denmark (schma 8.23).131 Une rduction
du nitroso actal 4 rsultant a fourni le squelette du produit naturel, complt en seulement neuf tapes
dans un rendement global de 18%! Cette stratgie a aussi t applique par Denmark la synthse de
nombreux autres alcalodes.
1)
i- n-BuLi
ii- (t-Bu)2Si(Cl)OTf
-73 -25C

2)
O

t-Bu

(73%)

Si

NO2

KO

, CHCl3, MeCN, 25C, 6h

Ph
O

, MAPh, -50C, 2h

Cl

t-Bu

3) PhH, NaHCO3, , 4h
(45%)

Ph

Ph
O N O

Si

t-Bu

4% mol. (DHQD)2-AQN
5% mol K2OsO2(OH)6 HO
K2CO3, H2O, t-BuOH
NaHCO3, K3Fe(CN)6

(86%, 99.9% e.d.)

t-Bu

TsCl, pyr, 25C, 3.5 h


HO

(73% depuis 4)

OR

t-Bu

H2, 100 psi, Ni-Ra


MeOH, 36 h

O N O

N
1) KF, MeOH, 25C, 24 h
2) purif. sur AG 50W-X8

HO
O

t-Bu

Si

(88%)

t-Bu

Si

t-Bu
4R=H
5 R = Ts

HO

HO
OH

OH

(+)-castanospermine

Schma 8.23

86

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

8.4.2 Paniculide-A
La paniculide A a t synthtise par Jacobi (schma 8.24).132 Ltape cl fait usage dune
cycloaddition [4+2] entre un alcyne et une oxazole. Le rtro Diels-Alder fournit le furanne 3 qui est
rduit en butnolide 5. Quelques transformations visant lintroduction dun poxyde ont gnr le
compos naturel.
O
O

PhH
O

OMe

- MeCN
OMe

reflux

(94%)

OH
OMe

OH

1) NaBH4

2) pH = 5

O
O
paniculide A

4
Schma 8.24

8.4.3 Acide lysergique


Dans sa synthse de lacide lysergique (schma 8.25), Oppolzer utilise une cycloaddition [4+2] avec
limine et la O-alkyloxime.133 Le dine est gnr par rtro Diels-Alder du bicyclo[2.2.1]heptne.

MeO2C

CO2Me
N OMe

200C
trichlorobenzne

HO2C

(67%)
N
H

OMe

N
H

2
Schma 8.25
87

N
H
acide lysergique

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

8.4.4 Daphnilactone A
Pour utiliser une N-vinylimine comme dine dans la synthse de la daphnilactone A, Heathcock a
condens lammoniaque sur un dialdhyde en prsence dun alcne (schma 8.26).134,135 Le produit de
Diels-Alder a t caractris. Limine a par la suite t soumise dans lacide actique chaud pour une
raction ne intramolculaire catalyse en milieu acide. Il est noter que cette transformation (1 4)
implique la cration de quatre nouveaux cycles et cinq centre chiraux de strochimie contrle en une
seule transformation 47% de rendement!
O

i- (COCl)2, DMSO
Et3N, CH2Cl2

HO
HO

ii- NH3, CH2Cl2

O
H

[4+2]

iii-
AcOH

ne
(47%)

+HN

HN

daphnilactone A

Schma 8.26

8.4.5 -Lycorane
La synthse de la -lycorane de Pearson implique une cycloaddition dazoture sur un alcne suivie dun
perte dazote molculaire tel que vu la section 6.4 (htrocyclisation par hydroamination). Limine
intermdiaire a par la suite effectu une substitution nuclophile sur le chlorure benzylique pour mener
liminium 2, qui est rduit lamine pour gnrer le produit naturel 63% de rendement depuis
lazoture 1 (schma 8.27).136
N3
PhH
140C

O
Cl

O
N

2
Schma 8.27
88

Cl

NaBH4
MeOH

(63%)

N
-lycorane

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

8.4.6 Lentiginosine
Quand les nitrones sont utilises dans des cycloadditions [3+2] avec des alkylidnecyclopropanes, le
produit est thermiquement instable et peut ouvrir homolytiquement pour rarranger in situ en 4-oxopipridine. La lentiginosine a t synthtis par cette stratgie (schma 8.28) par le groupe de
Seebach.137 Ce mme type de rarrangement peut tre effectu si le diple de dpart est un oxyde de
nitrile. Le produit final sera alors un lactame vinylogue.95a

Schma 8.28

8.4.7 Lycopodine
Padwa a utilis les carbne de rhodium pour gnrer une isomnchnone pige par cycloaddition [3+2]
intramolculaire (schma 8.29).138 Le mlange de cycloadduits (5 et 6) est ouvert avec laide de
trifluoroborane et liminium rsultant est pig par cyclisation de Pictet-Sprengler intramolculaire. En
ces deux tapes successives, le squelette ttracyclique de la lycopodine est install de faon trs efficace
partir du prcurseur linaire 4. La transformation de 9 au produit naturel a dj t rapporte.139
Cl 1) i- Mg0, THF
ii- CuI, HMPA

CO2H
CHO

iii- TMSCl,
OMe

2) O3, MeOH, CH2Cl2


(63%)

1) Ph3PCH3Br
n-BuLi, THF
2) i- Im2CO
O
CH2Cl2
ii- BnNH2 BnHN

Ar

(72%)

MeO

Schma 8.29
89

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

Ar

O
BnHN

COR 706

CHAPITRE 8

1) ClCOCH2CO2Et
PhH, reflux, 1h
O
2) MsN3, Et3N
MeCN, CH2Cl2
EtO
25C, 3h

Ar

Rh2(pfb)4
CH2Cl2
25C, 24 h

N
Bn

N2

(94%)

(95%)

OMe

OMe

EtO2C

EtO2C
O

N
Bn

EtO2C

O
2:3

7 (4:1)

(71%)

N
Bn

1) i- NaH, THF
ii- PhOCSCl, 25C, 15 h
2) AIBN, Bu3SnH, PhMe, 45C, 5 h

OH

BF32AcOH
CH2Cl2
25C, 36 h

Bn

OMe

1) LiAlH4, Et2O
THF, 75C, 48 h
2) H2 30 psi, Pd/C, CH2Cl2
MeOH, 25C, 20 h
(73%)

3) i- KOH, H2O, 95C, 4 h


ii- HCl
iii- xylnes, 160C, 3 h
(65%)

N
8

Bn

OMe

rf. 138
N
H
9

N
OMe

Schma 8.30

90

O
lycopodine

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

8.5 HTROCYCLISATIONS ASYMTRIQUES


8.5.1 Aziridination asymtrique dalcnes
Les aziridinations asymtriques ont t revues en 1997.140 Voici un exemple de catalyse au cuivre :141
Ts
CO2Me

Ph

2 q PhI=NTs
0.5 q. CuOTf
0.06 q. ligand 1
PhH, 25C

HCO2H/Pd
MeOH

N
Ph

CO2Me

63%
(94% ee)

Ts
ligand 2

Ph

62%
(70% ee)

NHTs
Ph

(81%)
H 2O
actone
Ph
TFA

ligand 2
Ph

89%
(63% ee)

NHTs
CO2Me
OH

Ph
Ts

CO2Me

(82%)

ligand 1: R=Ph
ligand 2: R=t-Bu

O
N
R

Ph

O
N
R

Schma 8.31
Des exemples daziridination dautres substrats avec catalyseurs base de cuivre sont aussi connus.142
Des catalyseurs base de manganse ont aussi t dvelopps.143 Finalement, des aziridines chirales
peuvent aussi tre gnres par ractions dimines avec des carbnes ou quivalents.144

8.5.2 Cycloadditions dipolaires-1,3 asymtriques


8.5.2.1 Nitrones portant un auxiliaire chiral
Les auxiliaires chiraux base de carbohydrates dvelopps par Vasella semblent fournir lapproche la
plus efficace. Lexemple dapplication de Kibayashi ci-dessous (schma 8.32) produit un mlange 2 :1
de diastroisomres de cycloaddition, avec une puret optique de 94% ee pour le diastroisomre
majoritaire.145

91

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

OH

NOH

O
O

MeO2CCHO

tolune,

NHCbz

CO2Me

tolune

R*

partir de -lactone D-gluconique


CbzHN

CbzHN

HCl 10%
O

CO2Me

N
H

MeOH

CO2Me

N
R*

50% (2:1, 94% ee)

84% (2:1)

Schma 8.32
Dans cet autre exemple (schma 8.33), une double induction asymtrique est utilise.146
O

O
O

TrO

O
O

CHCl3

O
TrO

, 1.5 h

N
O

Cbz

Cbz

93% (1 isomre)

Cl

O2C

NH3

acivicine

Schma 8.33
Il existe aussi des cycloadditions de nitrones achirales avec des dipolarophiles chiraux.147

8.5.2.2 Cycloadditions de nitrone catalyses par un acide de Lewis chiral


Les acides chiraux dvelopps pour la catalyse de cycloadditions de nitrones sont surtout base de
titane et de TADDOL comme ligand chiral (schma 8.34)148 ou encore dytterbium (III) avec le
binaphthol comme ligand chiral (schma 8.35).149
92

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE


Ph

Ph

N O

COR 706
Ph

Ph

CHAPITRE 8
Ph

Ti(OTs)2
O

Ph
+

N
O

Ph

Ph

tolune, 0 C

+ Ph

Ph

exo O
endo O
61% (>95:5 endo:exo, endo 93% ee)

Schma 8.34
Bn

Bn

Yb(OTf)3
(S)-BINOL
CH2Cl2

N O
Ph
N
O
O

Bn

Ph

-naphthyl

+ Ph

MeN

exo O
endo O
92% (99:1 endo:exo, endo 93% ee)

-naphthyl

Schma 8.35

8.5.2.3 Cycloadditions dylure dazomthine avec dipolarophile chiral


Plusieurs versions asymtriques de cette cycloaddition ont t mises au point.150 Le schma 8.36
prsente une ouverture photochimique dune aziridine pour gnrer lylure dazomthine chiral, qui est
pig avec un dipolarophile aussi chiral.151
OAc
O
Ph

N
O

OAc
O
h
disrotatoire Ph
NMe

OAc
N
SO2

N
O

O
N

(58%, >25:1)

Ph

COXc*
NMe

Schma 8.36
Lutilisation de mtallo-ylures dazomthine a trouv des applications intressantes pour la synthse de
pyrrolidines polysubstitues asymtriques. Le mtallo-ylure dazomthine est driv dune imine ayant
un proton a relativement acide, soit en position benzylique (schma 8.37, premier exemple), soit en a
dun ester (exemples 2 et 3). La cycloaddition se fait avec un dipolarophile chiral driv du menthol
(exemples 1 et 2)152 ou dune proline (exemple 3).153
93

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706
Ph

Ph
N

Et3N, LiBr
MeCN, t.a.

Ph

CHAPITRE 8

menthyl

Li
O

HN

(90%)

MeO

MeO

Ph

OXc*

Ph

MeO2C
menthyl

Ph

O
Xc*O
O

N
N

AgOAc, Et3N, MeCN


(70%)

naphthyl

pyridyl

N
H

Ph

Ph

CO2Me

N
N

Et3N ou DBU
LiBr

Ph

Li
O

Ph
O

(67%
>99:1 diast.)

MeO

MeO

CO2Me

Ph

O
HN
MeO2C

Ph

Schma 8.37
Finalement, voici une application de Williams la synthse de la curcubitine utilisant la mthode de
Padwa/Achiwa (schma 8.38).154
Ph

O
Ph

Ph

TMS

N
Bn

OMe

Ph

O
N

Cbz

0.2 q CF3CO2H
CH2Cl2, 0oC t.a.
(94%)

Cbz

N
Bn

Schma 8.38

94

1) 5% Pd/C
H2 (60 psi)
HCl, EtOH
2) Dowex

O2C
H3N
N
H

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

8.5.2.4 Cycloadditions avec ylure dazomthine chiral


Ce type dinduction asymtrique fait gnralement intervenir un auxiliaire chiral positionn sur lazote
de lylure dazomthine.155 Plusieurs variantes ont t dveloppes au cours des annes, dont celle
utilisant lauxiliaire chiral de Williams, soit un acide amin cyclique (schma 8.39).156

Ph
Ph

O
HN

MeO2C
O

H
N

Ph

Ph

RCHO, APTS
PhH,

H2, Pd/C

Ph

CO2Me

MeO2C
MeO2C

Ph

H
H

MeO2C

O
N
H

CO2Me

R = H, 71%
R = i-Pr, 52%
R = Ph, 70% (1.7:1 -Ph)

endo
CO2H

EtOH, THF
MeO2C

CO2Me

Schma 8.39
La synthse dacides amins bicycliques optiquement purs peut tre accomplie en utilisant un ylure
dazomthine chiral pig par un alcne de faon intramolculaire (schma 8.40).157
O
O

HN
Ph

CHO

PhH, P.M.,
Ph

H2, Pd(OH)2/C

(95%)
Ph

CO2H

MeOH, CF3CO2H cat.

N
H

Schma 8.40
Voici un autre exemple de cycloaddition dipolaire-1,3 intramolculaire avec un ylure dazomthine
chiral stabilis, ragissant cette fois avec un alcne plus ractif, soit substitu avec un groupement
lectroattracteur (schma 8.41).158

95

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

Schma 8.41
Lylure dazomthine chiral peut provenir dune complexation strocontrle dun sel de chrome avec
un prcurseur dylure achiral. La dcomplexation finale du chrome seffectue avec la lumire en
prsence dair (schma 8.42).159
OMe
N
Cr(CO)3

MeO2C
OMe

1) CH2=CHCO2Me
LiBr, Et3N (73%, >95:5)
CO2Me

N
H

2) h, air (95%)

CO2Me

Schma 8.42
Finalement, Meyers a utilis un driv de son auxiliaire de type lactame bicyclique comme
dipolarophile avec un ylure dazomthine chiral. Dpendamment de la strochimie absolue du
prcurseur dylure, un match ou un mismatch est obtenu, avec de bons rendements (schma
8.43).160
R

TMS
N

MeO

CO2t-Bu

N
O

R'

Ph

CO2t-Bu
O
R, R' = H
R = H, R' = Me
R = Me, R' = H

O
+

CF3CO2H cat.
(>80%)

Xc*

Xc*

CO2t-Bu
O

72 : 28
92 : 8 (match)
51 : 49 (mismatch)

Schma 8.43

8.5.2.3 Cycloadditions doxyde de nitrile avec alcne portant un auxiliaire


chiral
Les trois exemples suivants impliquent un dipolarophile alcnique dficient en lectrons (schma 8.44).
Le substituant lectroattracteur amide porte un auxiliaire chiral sur lazote dans les cas 1161 et 2.162 Le
96

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

dernier cas fait appel lisomrie atrope comme lment de chiralit, en utilisant un phnyle substitu
par un t-butyle en ortho pour figer un des rotamres autour du lien N-Ph.163 Les inductions sont
excellents dans tous les cas et les auxiliaires chiraux peuvent tre facilement enlevs par rduction de
lamide dans les deux premiers cas.
OH
O

O N

L-Selectride

SO2

SO2
O N
R = Me, 72%, 90:10
R = t-Bu, 73%, 95:5
R = Ph, 59%, 95:5

O
N
NR

t-Bu
O N

t-Bu

2) L-Selectride
(71%)

R = (S )-phnthyl

t-Bu

HO

R
1) O N
(99%, 99:1)

t-Bu
O

t-Bu

N
O

R +

> 97 : 3

t-Bu

Schma 8.44

8.5.2.4 Cycloadditions disomnchnones chirales


Le cas suivant de cycloaddition disomnchnone (ou ylure de carbonyle cyclique) est un autre exemple
diastroslectivit induite par un auxiliaire chiral plac sur lazote, du dipolarophile dans ce cas-ci
(schma 8.45). Un seul isomre est isol.164

97

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

Schma 8.45

8.5.3 Cycloadditions [4+2] asymtriques


8.5.3.1 Raction ne avec nophile portant un auxiliaire chiral
Lexemple de raction ne suivant par Oppolzer fait intervenir un catalyseur daluminium pour activer
lalcne par complexation avec lester ,-insatur (schma 8.46). Le cycloadduit est ensuite saponifi
puis dcarboxyl pou fournir lacide (+)--allokianique.165
COCF3

CO2Et
CO2Et

COCF3
Me2AlCl

N
CO2Et
CO2Et

1) NaOH aq.
2) H3O

CO2Xc*

NH
CO2H
CO2H

O
Ph

Schma 8.46

8.5.3.2 Diels-Alder avec htrodinophile chiral


Le dine de Danishefsky peut tre additionn une imine chirale pour fournir une naminone cyclique
(schma 8.47).166 Lauxiliaire chiral peut ensuite tre cliv par une hydroxylation en de lester, suivie
dune hydrolyse de lhmiaminal ainsi gnr dans le premier cas, ou encore par hydrolyse directe de
lauxiliaire glycopyrannique dans le deuxime cas.167 Dautres exemples de cycloadditions utilisant le
dine de Danishefsky avec des imines chirales drives de glycraldhyde ont aussi t rapports.168

98

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

ZnCl2, THF
ou
EtAlCl2, CH2Cl2

N
+
R1O2C

OMe

R2

CHAPITRE 8
O

OTMS

R3

COR 706

R1, R3 = akyle, aryle

R3

(50 - 80%,
60:40 - 97:3)

OPiv
PivO

OPiv
O

R1O2C

OPiv
ZnCl2.OEt2
THF

PivO

OPiv
O

OPiv

PivO

Pr
OPiv
O

R2

O
N

OPiv

(68%, >40:1)

OPiv

min.

Ph

OTMS

R2

iii- H2O

N
H

MeO

maj.

R3

i- KHMDS
O
iiTs

R3

R1O2C

Pr

1) HCl aq. MeOH


N

2) X-Cl, NaHCO3

OPiv

Schma 8.47
Lutilisation dun auxiliaire chiral du type mthylbenzyle sur lazote est trs rpandue. Voici un
exemple pour la cycloaddition dun aza-dinophile (schma 8.48).169

MeO2C

+
Ph

CF3CO2H (1 q)
BF3.OEt2 (1 q)
o

CH2Cl2, -78 C
(94%, 98:2)

CO2Me

Ph

Schma 8.48

Finalement, Ghosez a rapport la cycloaddition dacylnitroso gnrs in situ partir de Nhydrohylamide chiral (schma 8.49).170

99

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

R
H
N

O
O
tBu

OH

R
(COCl)2, DMSO
Et3N, CH2Cl2

O
O

R = Me, 94% (>96:4)


R = CO2Et, 65% (>95:5)

tBu

Schma 8.49

8.5.3.3 Diels-Alder avec dine portant un auxiliaire chiral


Les dines aussi peuvent porter une source dinduction asymtrique. Dans lexemple suivant, le dine
est substitu par un driv de proline (schma 8.50). Ce dine ragit ensuite avec une imine, sous
catalyse avec un acide de Lewis, pour produire un cycloadduit hautement optiquement pur, en route
vers la synthse dacides pipcoliques.171
OTMS
TMS

MeO

1) ZnCl2

2) SiO2

OH

OH

NH

NH

CO2H

O
(>98% ee)

un acide pipcolique

Schma 8.50

8.5.3.4 Raction dhtro-Diels-Alder catalyse avec un catalyseur chiral


De par leur site base de Lewis, les imines peuvent tre complexes avec un acide de Lewis chiral. Des
acides de Lewis base de bore,172 de zirconium173 servent activer limine et, par raction avec le dine
de Danishefsky, mnent des naminones cycliques nantioenrichies (schma 8.51, seulement un
catalyseur de zirconium dmontr).
HO

OMe
+

HO

N-Methylimidazole
PhH, P.M., t.a.
Zr(O-t-Bu)4

Br

TMSO

OH
OH
Br

Schma 8.51

100

Ph

Ph

Ar
93% (91% ee)

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 8

Simplement en changeant le catalyseur pour lytterbium et en utilisant un dine moins riche que le
dine de Danishefsky, les ractivits du dine et du dinophile sont inverses: la N-arylimine joue
maintenant le rle de dine, alors que le cyclopentadine ragit comme dinophile (schma 8.52).174
HO

HO
2,6-di-t-Bu-pyridine
o
CH2Cl2, P.M., -15 C

HN

H
O

Ph

Yb

O
H

2 DBU

Ph
92% (71% ee)

Schma 8.52

101

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 9

CHAPITRE 9 : RARRANGEMENTS (NON RADICALAIRES)


IMPLIQUANT LAZOTE
9.1 RARRANGEMENT DE BECKMANN
Pumiliotoxine C a t synthtise par rarrangement de Beckmann.175 Il est noter que le
rarrangement est initi par lactivation de la tosyloxime par un acide de Lewis (AlPr3) qui servira aussi
dagent alkylant sur le cation rarrang.

i) AlPr3, CH2Cl2

ii) Dibal-H, 2h

25C, 30 min
1

(60%)

N OTs

N
H
pumiliotoxine C

2
Schma 9.1

9.2 RARRANGEMENT DE SCHMIDT


9.2.1 Rarrangement de Schmidt usuel
O
R

OH

HN3, H2SO4
R

OH

O
R

-H+
+H+

OH
N

O
R

N
H

-CO2

R NH2

OH

N
OH

NaN3
R'

-N2

-N2
-H+
+H+

R'
N

Schma 9.2

102

O
R

N
H

R'

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 9

9.2.2 Rarrangement de Schmidt intramolculaire176


O

HO

N3

CF3CO2H

N2
N

-N2

CH2Cl2

(83%)
Schma 9.3

9.2.3 Rarrangement de Schmidt avec le bore177


O

HO

i- Cy2BH, CH2Cl2
25C, 5h

OH

MeO

MeO2C

ii- HCl 1N
(72%)

N3

N
H2 Cl

Schma 9.4

9.3 RACTION DE STIEGLITZ


La raction de Stieglitz originale est la migration 1,2 dun aryle dune N-chlorotritylamine (schma
9.5).178
H
Cl

Ph

Ph
Ph

Ph

Ph
Ph
Schma 9.5

La version modifie du Stieglitz par Gassman permet la migration de groupements alkyles. Le


rarrangement est initi par le dpart du nuclofuge activ (schma 9.6).179
+

AgNO3
MeOH
N Cl

(60%)

OMe
N
un seul diastroisomme

103

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 9

Schma 9.6

Dans les cas o lintermdiaire cationique est un iminium, ce dernier peut tre rduit lamine (schma
9.7).180

N Cl

AgBF4
PhH

NaBH4
N

(92%)

Schma 9.7

Finalement, dautres nuclofuges que le chlore peuvent tre utiliss, et ces nuclofuges peuvent aussi
servir piger lintermdiaire cationique (schma 9.8).181

EtOAc, CHCl3
N OSO2Ar

(71%)
Schma 9.8

104

ArO2SO

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 10

CHAPITRE 10 : DIVERS
10.1 CYCLISATIONS DE N-ALCNYLHYDROXYLAMINE
Oppolzer a rapport une faon efficace de gnrer des pyrrolidines par cyclisation dhydroxylamine Nalkyles par une branche alcnique (schma 10.1).182 Cette mthode a t applique la fabrication de
squelette dalcalodes 4 (schma 10.2).
R4

HO

H3C

H
N

HO N

R3

R1 R2

R4

R3

R1

R3
R2

R3

Schma 10.1

R
R

1) NH2OH
2) NaBH3CN

(70-82%)
CHO

O
HO

1 R = H, OH

N
H

R
1) Ni-Ra
2) CH2=NMe2+

O
O

(74-89%)

HO

O
N

O
4

3
Schma 10.2

105

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 10

10.2 RACTION DE UGI


La raction de Ugi est un condensation damine sur un aldhyde, suivie de lattaque dun isonitrile pour
gnrer un ion nitrilium. Ce dernier est pig par un carboxylate. Limidate rsultant rarrange
finalement en amide par addition intramolculaire de lamine.

10.2.1 Application la synthse de pyrroles.183

Schma 10.3

10.2.2 Application la synthse daziridines184


R1
HO
O

ClCH2CHO
R2NC R O
3
NH2
R3OH

Cl

R1

N
H

NHR2
O

Schma 10.4

106

R1

NaOH
MeOH R O
3
(30-65%)

NHR2

N
O

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 10

10.2.3 Application la synthse de piprazines185


O
R1

ClCH2CHO, R3NC, R2CO2H


NaHCO3, MeOH, 48 h

NHR1
NH2

NHR3
R2

(34-66%)

Schma 10.5

10.2.4 Application la synthse dhydantones186


X
O
R2

KXCN, R4NC
R3

R1NH2

NH

X = O : 18-96%

R1HN

NR4

R2 R3

X = S : 55-92%

R1

NR4

R2 R3

Schma 10.6

10.2.5 Application la synthse dimidazoles187

1, Y = S, Se

+ KXCN

2, X = CH2, S

(10-71%)

(EtO)2CHCH2NC
RNH3+ -Cl
Y
MeOH

N
N
3

HN

AcOH
, 3 h

OEt
OEt

Schma 10.7

107

N
Y

N
4

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 10

10.3 RACTION DE PASSERINI


La raction de Passerini ressemble beaucoup la raction de Ugi. La diffrence majeure est lattaque de
lisonitrile sur un aldhyde au lieu dune imine protonne comme dans la raction de Ugi. Le
rarrangement de limidate se fera alors par addition nuclophile intramolculaire de lhydroxyle. Nous
verrons ici des applications de la raction de Passerini pour la synthse de furannes, dimidazoles et
doxazoles.

10.3.1 Application la synthse de furannes188


O
CHO

Ar2

(65-71%)

Ar1SO2CH2CO2H
RNC, Et2O
25C, 6 h

NHR

Ar2

Et3N
MeOH

Ar1O2S

Ar2

HCl 6N
EtOH
10C, 6 h

Ar1O2S
O

(83-92%)

O
Et3NH+ -O

CH2N2
CHCl3, Et2O
25C, 6 h

NHR

Ar1O2S

25C

O 2

Ar2

3
Ar2

Ar1O2S
O

(81-92%)

NHR

NHR
O

MeO

5
Schma 10.8

10.3.2 Application la synthse doxazoles189


O

O
O
Ar1

CHO
1

Ar2COCHO, RNC
Et2O, 25C, 6 h

Ar1

(68-82%)

Ar2

NHR
O
O 2

Schma 10.9

108

HCO2- +NH4
AcOH

Ar1
N
O
Ar2

NHR
O

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

CHAPITRE 10

10.4 AZA-ANNULATION
10.4.1 Synthse de la lupinine par aza-annulation83
Cette synthse a t prsente au schma 6.8.5 du chapitre 6.

10.4.2 Aza-annulation, version asymtrique190


i- LDA
ii- MeI
Br
iii- (CH2=CHCO)2O
NaHCO3
iv- Et3SiH
CF3CO2H

Br

Ph

NH2

Ph

O
1

(78%, 98% e.e.) O

N
2

Schma 10.10

109

Br

N
H

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

RFRENCES ET NOTES

RFRENCES ET NOTES
1

Alkaloids: Natures Curse or Blessing?; Hesse, M.; Wiley-VCH: Weinheim, Allemagne, 2002, 413
pages.

Phanrogames : se dit des plantes qui ont des organes de fructification apparents dans la fleur.
Embranchement qui comprend les plantes qui portent des fleurs un moment donn de leur
dveloppement, et se reproduisent par graine.

Dicotyldones : classe des vgtaux suprieurs dont lembryon possde deux cotyldons (feuilles
primordiales de lembryon).

Chimie organique htrocyclique: structures fondamentales, chimie et biochimie des principaux


composs naturels; Milcent, R.; d. EDP Sciences: France, 2003, 845 pages.

Chemistry of the Alkaloids; Pelletier, S. W.; d. van Nostrand Reinhold Company: New York, tatsUnis, 1970, 795 pages.

The Chemistry of Heterocycles: Structures, Reactions, Synthesis and Applications, 2ime d.; Eicher,
T.; Hauptmann, S.; Wiley-VCH: Weinheim, Allemagne, 2003, 556 pages.

Comins et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6672

Charette, A. B.; Grenon, M.; Lemire, A.; Pourashraf, M.; Martel, J. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
11829.

Baldwin, J. E. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1976, 734.

10

Organic Chemistry; Clayden, J. P.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. D.; d. Oxford University
Press: New York, tats-Unis, 2001, p. 1044.

11

Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed.; Katritzky, A. R.; Pozharskii, A. F.; Pergamon;
Oxford, Royaume-Uni, 2000, pp. 607-615.

12

Voir Guillaume Blanger pour cette rfrence.

13

Stevens, R. V. Acc. Chem. Res. 1977, 10, 193.

14

Bonjoch, J.; Casamitjana, N.; Quirante, J.; Rodrguez, M.; Bosch, J. J. Org. Chem. 1987, 52, 267.

15

a) Peterser, J. S.; Fels, G.; Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4539; b) Weinstein, B.; Craig,
A. R. J. Org. Chem. 1976, 41, 875.

16

Bonjoch, J.; Casamitjana, N. Bosch, J. Tetrahedron 1988, 44, 1735.

17

Yang, T.-K.; Hung, S.-M.; Lee, D.-S.; Hong, A.-W.; Cheng, C.-C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4973.

18

Mayr, H.; Kempf, B; Ofial, A.R. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 66-77.

19

McCann, S. F.; Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6107.

20

a) Overman, L. E.; Sharp, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 612; b) Murata, Y.; Overman, L. E.
Heterocycles 1996, 42, 549.

21

Grieco, P. A.; Fobare, W. F. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5067.

22

Heitz, M.-P.; Overman, L. E. J. Org. Chem. 1989, 54, 2591.


110

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

RFRENCES ET NOTES

23

a) Speckamp, W. N.; Hiemstra, H. Tetrahedron 1985, 41, 4367; b) Hiemstra, H.; Speckamp, W. N.
In Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost et I. Flemming, d.; Pergamon: Oxford, 1991;
Vol. 2; pp. 1047-1082.

24

a) Heathcock, C. H.; Davidsen, S. K.; Mills, S. G.; Sanner, M. J. Am. Chem. Soc. 1986, 198, 5650; b)
Heathcock, C. H.; Davidsen, S. K.; Mills, S. G.; Sanner, M. J. Org. Chem. 1992, 57, 2531;

25

Lee, C. H.; Westling, M.; Livinghouse, T.; Williams, A. C. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4089.

26

Shono, T.; Matsumura, Y.; Uchida, K.; Kabayashi, H. J. Org. Chem. 1985, 50, 3243.

27

Hiemstra, H.; Fortgens, H. P.; Stegenga, S.; Speckamp, W. N. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3151.

28

Daub, G. W.; Heerding, D. A.; Overman, L. E. Tetrahedron 1988, 44, 3919.

29

Fisher, M. J.; Overman, L. E. J. Org. Chem. 1990, 55, 1447.

30

a) Kita, Y.; Tamura, O.; Miki, T.; Tamaru, Y. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6479; b) Kaneko, T. J.
Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5490; c) Kaneko, T.; Okamoto, Y.; Hatada, K. J. Chem. Soc., Chem.
Commun. 1987, 1511.

31

Oppolzer, W.; Hauth, H.; Pfaeffli, P.; Wenger, R. Helv. Chim. Acta 1977, 60, 1801.

32

Fevig, J. M.; Marquis, R. W., Jr.; Overman, L.E. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5085.

33

a) Early, W. G.; Jacobsen, E. J.; Meier, G. P.; Oh, T.; Overman, L.E. Tetrahedron Lett. 1988, 29,
3781; b) Early, W. G.; Oh, T.; Overman, L.E. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3785.

34

Heimstra, H.; Vijn, R. V.; Speckamp, W. N. J. Org. Chem. 1988, 53, 3882.

35

a) Overman, L. E.; Robinson, L. A.; Zablocki, J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 368; b) Lett, R. M.;
Overman, L. E.; Zablocki, J. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6541.

36

Sisko, J.; Weinreb, S. M. J. Org. Chem. 1991, 56, 3210.

37

Chamberlin, A. R.; Chung, Y. L. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 3653.

38

Yamanaka, E.; Shibata, N.; Sakai, S. Heterocycles 1984, 22, 371.

39

Gallagher, T.; Magnus, P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2086.

40

Tumara, Y.; Maeda, H.; Akai, S.; Ishibashi, H. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2209.

41

Wenkert, E.; Vankar, Y. D.; Yadav, J. S. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7971.

42

a) Comins, D. L.; Hong, H. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6672; b) Comins, D.L.; LaMunyon, D. H.
J. Org. Chem. 1992, 57, 5807.

43

Polniaszek, R. P.; Belmont, S. E. J. Org. Chem. 1991, 56, 4868.

44

a) Bonin, M.; Grierson, D. S.; Royer, J.; Husson, H.-P. Org. Synth. 1991, 70, 54; b) Arseniyadis, S.;
Huang, P. Q.; Husson, H.-P. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1391; c) Yue, C.; Royer, J.; Husson, H.-P.
J. Org. Chem. 1992, 57, 4211.

45

a) Comins, D. L.; Badawi, M. M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2995; b) Comins, D. L.; Thakker, P.
M.; Baevsky, M. F.; Badawi, M. M. Tetrahedron 1997, 53, 16327; c) Soe, T.; Kawate, T.; Fukui, N.;
Hino, T.; Nakagawa, M. Heterocycles 1996, 42, 347.

46

Danishefsky, S.; Regan, J. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3919.

47

a) Boger, D. L.; Machiya, K. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10056; b) Weissman, S. A.; Lewis, S.;
Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7459.
111

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

RFRENCES ET NOTES

48

Henry, J. R.; Marcin, L. R.; McIntosh, M. C.; Scola, P. M.; Harris, G. D., Jr.; Weinreb, S. M.
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5709.

49

Kang, S. B.; Ahn, E. J.; Kim, Y. H. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9317.

50

a) Knouzi, N.; Vaultier, M.; Carrie, R. Bull. Soc. Chim. Fr. 1985, 815; b) Ittah, Y.; Sasson, Y.;
Shahak, I.; Tsaroom, S.; Blum, J. J. Org. Chem. 1978, 43, 4271; c) Legters, J.; Thijs, L.; Zwaneburg,
B. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4881; d) Fuji, K.; Kawabata, T.; Kiryu, Y.; Sufiura, S.; Taga, T.;
Miwa, Y. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6663.

51

a) Lygo, G.; Crosby, J.; Lowdon, T. R.; Wainwright, P. G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2343; c)
Evans, D. A.; Biller, S. A. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1907 et 1911.

52

Najime, R.; Pilard, S.; Vaultier, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5351.

53

Kotsuki, H.; Kusumi, T.; Inoue, M.; Ushio, Y.; Ochi, M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4159.

54

Pearson, W. H.; Ren, Y. J. Org. Chem. 1999, 64, 688.

55

Zhao, H.; Mootoo, D. R. J. Org. Chem. 1996, 61, 6762.

56

Exemple tir de: Taber, D. F.; Deker, P. B.; Silverberg, L. J. J. Org. Chem. Soc. 1992, 57, 5990.
Pour le mcanisme, voir: Logothetis, A. L. J. Am. Chem. Soc. 1966, 87, 749.

57

a) Tanner, D.; Somfai, P. Tetrahedron 1986, 42, 5657; b) Tanner, D.; Selln, M.; Bckvall, J. E. J.
Org. Chem. 1989, 54, 3374.

58

a) Wilson, S. R.; Sawicki, R. A. J. Org. Chem. 1979, 44, 287; b) Wilson, S. R.; Sawicki, R. A.;
Huffman, J. C. J. Org. Chem. 1981, 46, 3887.

59

a) Williams, D. R.; Brown, D. L.; Benbow, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1923; b) Williams,
D. R.; Osterhout, M. H.; McGill. J. M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1327.

60

Knapp, S.; Levorse, A. T. J. Org. Chem. 1988, 53, 4006. Pour cyclisations similaires avec
thioimidates, voir: Kano, S.; Yokomatsu, T.; Iwasawa, H.; Shibuya, S. Heterocycles 1987, 26, 359 et
Takahata, H.; Takamatsu, T.; Mozumi, M.; Chen, Y.; Yamazaki, T.; Aoe, K. J. Chem. Soc., Chem.
Commun. 1987, 1727.

61

Halognosulfonamidaton dalcne: Tamaru, Y.; Kawamura, S.; Bando, T.; Tanaka, K.; Hojo, M.;
Yoshida, Z. J. Org. Chem. 1988, 53, 5491.

62

Halognosulfonamidaton dalcyne: Knight, D. W.; Redfern, A. L.; Gilmore, J. J. Chem. Soc., Chem.
Commun. 1998, 2207.

63

Berthe, B.; Outurquin, F.; Paulmier, C. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1393.

64

Slnoamination avec NH2-aniline: Danishefsky, S. J.; Berman, E. M.; Ciufolini, M.; Etheredge, S.
J.; Segmuller, B. E. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3891.

65

Thioamination avec amine protge en sel dhydrochlorure: Ohsawa, T.; Ihara, M.; Fukumoto, K.;
Kametani, T. J. Org. Chem. 1983, 48, 3644.

66

a) Toshimitsu, A.; Terao, K.; Uemura, S. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5917; b) Toshimitsu, A.;
Terao, K.; Uemura, S. J. Org. Chem. 1986, 51, 1724.

67

Edstrom, E. D. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6690.

68

Clive, D. L.; Farina, V.; Singh, A.; Wong, C. K.; Kiel, W. A.; Menchen, S. M. J. Org. Chem. 1980,
45, 2120.

112

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

RFRENCES ET NOTES

69

Aminomercuation en conditions cintiques ou thermodynamiques: a) Tokuda, M.; Yamada, Y.;


Suginome, H. Chem. Lett. 1988, 1289; b) Tokuda, M.; Yamada, Y.; Takagi, T.; Suginome, H.;
Furusaki, A. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 6085.

70

Aminomercuation avec traitement oxydant: Bernotas, R. C.; Ganem, R. Tetrahedron Lett. 1985, 26,
113 et 4981. Pour le traitement NaBH4/O2: Hill, C. L.; Whitesides, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1974,
96, 870. Pour un traitement NaBH4/TEMPO: Kang, S. H.; Jun, H.-S. J. Chem. Soc., Chem. Commun.
1998, 1929.

71

Amidomercuration: Kahn, M.; Derens, B. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4841.

72

Carbamatomercuration: Harding, K. E.; Burks, S. R. J. Org. Chem. 1984, 49, 40.

73

Aminoargentation dallnes: a) Arseniyadis, S.; Sartoretti, J. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 729; b)
Claesson, A.; Sahlberg, C.; Luthman, K. Acta Chem. Scand., Ser. B 1979, 33, 309; c) Gallagher, T.;
Vernon, P. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 245.

74

Comparaison entre aminoargentation et aminomercuration: Arseniyadis, S.; Gore, J. Tetrahedron


Lett. 1983, 24, 3997.

75

Amidoargentation dallne: Prasad, J. S.; Liebeskind, L. S. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4253.

76

Tamaru, Y.; Kimura, M.; Tanaka, S.; Kure, S.; Yoshida, Z. Bull. Chem. Soc. Jpn 1994, 67, 2838.

77

Pearson, W. H.; Bergmeier, S. C.; Williams, J. P. J. Org. Chem. 1992, 57, 3977.

78

Bonjoch, J.; Sol, D.; Bosch, J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2064.

79

Ono, N.; Kaji, A. Synthesis 1986, 693.

80

Dolle, R. E.; Osifo, K. I.; Li, C.-S. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5029.

81

Evans, D. A.; Mitch, C. H.; Thomas, R. C.; Zimmerman, D. M.; Robey, R. L. J. Am. Chem. Soc.
1980, 102, 5955.

82

Moos, W. H.; Gless, R. D.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1983, 48, 227.

83

Paulvannan, K.; Schwarz, J. B.; Stille, J. R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 215.

84

Matzanke, N.; Gregg, R. J.; Weinreb, S. M. J. Org. Chem. 1997, 62, 1920.

85

Bckvall, J. E.; Andersson, P. G.; Stone, G. B.; Gogoll, A. J. Org. Chem. 1991, 56, 2988.

86

Heathcock, C. H.; Stafford, J. A.; Clark, D. L. J. Org. Chem. 1992, 57, 2575.

87

a) Broka, C. A.; Gerlits, J. F. J. Org. Chem. 1998, 53, 2144; b) Wender, P. A.; Schaus, J. M.; White,
A. W. Heterocycles 1987, 25, 263; c) Wender, P. A.; Cooper, C. B. Tetrahedron 1986, 42, 2985; d)
Marky, M.; Schmid, H.; Hansen, H.-J. Helv. Chim. Acta 1979, 62, 2129; e) Wender, P. A.; Cooper,
C. B. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6125; f) Aub, J.; Peng, X.; Wang, Y.; Takusagawa, F. J. Am.
Chem. Soc. 1992, 114, 5466.

88

a) Newcomb, M.; Esker, J. L. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1035; b) Horner, J. H.; Musa, O. M.;
Bouvier, A.; Newcomb, M. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7738; c) Clark, A. J.; Peacock, J. L.
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6029; d) Lessard, J.; Griller, D.; Ingold, K. U. J. Am. Chem. Soc. 1980,
102, 3262; e) Sutcliffe, R.; Griller, D.; Lessard, J.; Ingold, K. U. J. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103,
624; f) Daoust, B.; Lessard, J. Tetrahedron 1999, 3495.

89

Casayre, J.; Zard, S. Z. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6072.

90

Togo, H.; Hoshina, Y.; Muraki, T.; Nakayama, H.; Yokoyoma, M. J. Org. Chem. 1998, 63, 5193.
113

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

RFRENCES ET NOTES

91

a) Boivin, J.; Fouquet, E.; Zard, S. Z. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 85; b) ibid., 3545; c) Boivin, J.;
Fouquet, E.; Zard, S. Z. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4299; d) Callier-Dublanchet, A.-C.; QuicletSire, B.; Zard, S. Z. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8791; e) Le Tadic-Biadatti, M.-H.; CallierDublanchet, A.-C.; Horner, J. H.; Quiclet-Sire, B.; Zard, S. Z.; Newcomb, M. J. Org. Chem. 1997,
62, 559.

92

a) Padwa, A.; Nimmesgern, H.; Wong, G. S. K. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 957; b) Padwa, A.;
Nimmesgern, H.; Wong, G. S. K. J. Org. Chem. 1985, 50, 5620; c) Martin, S. F.; Yang, C.-P.;
Laswell, W. L.; Rger, H. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6685; d) Yoon, U. C.; Mariano, P. S. Acc.
Chem. Res. 1992, 25, 233; e) Lewis, F. D. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 401; f) Xu, W.; Mariano, P. S.
J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1431; g) Jeon, Y. T.; Lee, C.-P.; Mariano, P. S. J. Am. Chem. Soc.
1991, 113, 8847; h) Pandey, G.; Reddy, G. D. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6533; i) Pandey, G,
Reddy, G. D. Chakrabarti, D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 219; j) Cho, I. S.; Lee, C. P.;
Mariano, P. S. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 799; k) Ahmed-Schofield, R.; Mariano, P. S. J. Org.
Chem. 1985, 50, 5667; l) idem. J. Org. Chem. 1987, 53, 1478; m) Chiu, F.-T.; Ullrich, J. W.;
Mariano, P. S. J. Org. Chem. 1984, 49, 228.

93

a) Hart, D. J.; Tsai, Y.-M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1430; b) Esch, P. M.; Hiemstra, H.;
Speckamp, W. N. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 759; c) Esch, P. M.; Hiemstra, H.; de Boer, R. F.;
Speckamp, W. N. Tetrahedron 1992, 48, 4659; d) Gramain, J.-C.; Remuson, R.; Valle, D. J. Org.
Chem. 1985, 50, 710.

94

a) Bachi, M. D.; Denenmark, D. J. Org. Chem. 1990, 55, 3442; b) idem. J. Am. Chem. Soc. 1989,
111, 1886.

95

a) Brandi, A.; Cordero, F. M.; De Sarlo, F.; Goti, A.; Guarna, A. Synlett 1993, 1; b) Cordero, F. M.;
Brandi, A.; Querci, C.; Goti, A.; De Sarlo, F.; Guarna, A. J. Org. Chem. 1990, 55, 1762.

96

Aub, J.; Wang, Y.; Hammond, M.; Tanol, H.; Takusagawa, F.; Vander Velde, D. J. Am. Chem. Soc.
1990, 112, 4879.

97

Cossy, J.; Tresnard, L.; Pardo, D. G. Tetrahedron Lett. 1990, 40, 1125.

98

a) Parker, K. A.; Fokas, D. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9688; b) Parker, K. A.; Spero, D. M.; van
Epp, J. J. Org. Chem. 1988, 53, 4631.

99

a) Curran, D. P.; Liu, H. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5863; b) idem. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113,
2127.

100

Volkmann, R.; Danishefsky, S.; Eggler, J.; Soloman, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5576.

101

Dener, J. M.; Hart, D. J.; Ramesh, S. J. Org. Chem. 1988, 53, 6022.

102

Choi, J.-K.; Ha, D.-C.; Hart, D. J.; Lee, C.-S.; Ramesh, S.; Wu, S. J. Org. Chem. 1989, 54,269.

103

Brandi, A.; Cordero, F. M.; Goti, A.; Guarna, A. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6697. For natural
sources, see reference 1, p. 296-297.

104

a) Cooper, R. D. G.; Daugherty, B. W.; Boyd, D. B. Pure Appl. Chem. 1987, 59, 485; b) Evans, D.
A.; Sjorgren, E. B. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3783; c) ibid. 3787; d) Ikota, N.; Hanaki, A.
Heterocycles 1984, 22, 2227; e) Ojima, I.; Chen, H.-J. C. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 625;
f) Palomo, C.; Cosso, F. P.; Cuevas, C.; Ladea, B.; Mielgo, A.; Romn, P.; Luque, A.; MartinezRipoll, M. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9360.

105

Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry Toward Heterocycles and Natural


Products; Padwa, A.; Pearson, W. H.; d. John Wiley and Sons, Inc.: New Jersey, tats-Unis, 2003,
940 pages.

114

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

RFRENCES ET NOTES

106

Olah, G. A.; Gupta, B. G. B. Synthesis 1980, 44.

107

Duffy, J. L.; Kurth, M. J. J. Org. Chem. 1994, 59, 3783.

108

Padwa, A.; Chen, Y.; Dent, W.; Hildegard, N. J. Org. Chem. 1985, 50, 4006.

109

Ohno, M.; Komatsu, M.; Miyata, H.; Ohshiro, Y. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5813.

110

Washizuksa, K.; Minakata, S.; Ryu, I.; Komatsu, M. Tetrahedron 1999, 55, 12969.

111

Pandey, G.; Lakshmaiah, G.; Kumaraswami, G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1313.

112

a) Vedejs, E.; Grissom, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6433; b) idem., J. Org. Chem. 1988, 53,
1876; c) ibid., 1882.

113

a) Mortier, J.; Joucla, M. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2973; b) Bureau, R.; Mortier, J.; Joucla, M.
Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2975.

114

Roussi, G.; Zhang, J. Tetrahedron 1991, 47, 5161.

115

Padwa, A.; Dean, D. C.; Zhi, L. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6451

116

Grigg, R.; Surendrakumar, S.; Thianatanagul, S.; Vipond, D. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987,
47.

117

DeShong, P.; Kell, P. A.; Sidler, D. R. J. Org. Chem. 1985, 50, 2309.

118

Ardill, H.; Grigg, R.; Sridharan, V.; Surendrakumar, S. Tetrahedron 1987, 109, 5523.

119

Mukaiyama, T.; Hoshino, T. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5339.

120

Bast, K.; Christl, M.; Huisgen, R.; Mack, W. Chem. Ber. 1973, 106, 3312.

121

Nakata, M.; Akazawa, S.; Kitamura, S.; Tatsuta, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5363.

122

Padwa, A.; Gasdaska, J. R.; Haffmanns, G.; Rebello, H. J. Org. Chem. 1987, 52, 1027.

123

a) Bossio, R.; Marcaccini, S.; Pepino, R. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4643; b) Bossio, R.;
Marcaccini, S.; Paoli, P.; Pepino, R.; Polo, C. Heterocycles 1990, 31, 1855.

124

Huang, W. S.; Zhang, Y. X.; Yuan, C. Y. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 1893.

125

a) 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Potts, K.T.; Padwa, A. d.; John Wiley and Sons, Inc.:
New York, tats-Unis, 1984, pp. 1-82; b) Ollis, W. D.; Stanforth, S. P.; Ramsden, C. A. Tetrahedron
1985, 41, 2239; c) Newton. C. G.; Ramsden C. A. Tetrahedron 1982, 38, 2965.

126

a) Mathias, L. J.; Moore, D. R. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5817; b) idem. J. Org. Chem. 1987, 52,
1599.

127

Revue : Boger, D. L. Tetrahedron 1983, 39, 2869.

128

Serck-Poncin, B.; Hesbain-Frisque, A. M.; Ghosez, L. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3261.

129

Demoulin, A.; Gorissen, H.; Hesbain-Frisque, A. M.; Ghosez, L. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4409.

130

a) Jacobi, P. A.; Weiss, K.; Egbertson, M. Heterocycles 1984, 22, 281; b) Jacobi, P. A.; Egbertson,
M.; Frchette, R. F.; Miao, C. K.; Weiss, K. T. Tetrahedron Lett. 1988, 44, 3327; c) Jacobi, P. A.;
Frchette, R. F. Tetrahedron Lett. 1987, 29, 2937.

131

Denmark, S. E.; Martinborough, E. A. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3046.

132

Jacobi, P. A.; Kaczmarek, C. S. R.; Udodong, U. E. Tetrahedron 1987, 43, 5475.

133

Oppolzer, W.; Francotte, C.; Baettig, K. Helv. Chim. Acta 1981, 64, 478.
115

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

RFRENCES ET NOTES

134

a) Ruggeri, R. B.; Hansen, M. M.; Heathcock, C. H. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8734; b) Ruggeri,
R. B.; McClure, K. F.; Heathcock, C. H. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1530.

135

Voir aussi : a) Heathcock, C. H.; Hansen, M. M.; Ruggeri, R. B.; Kath, J. C. J. Org. Chem. 1992, 57,
2544; b) Heathcock, C. H.; Piettre, S.; Ruggeri, R. B.; Ragan, J. A.; Kath, J. C. J. Org. Chem. 1992,
57, 2554; c) Heathcock, C. H.; Stafford, J. A. J. Org. Chem. 1992, 57, 2566; d) Heathcock, C. H.;
Stafford, J. A.; Clark, D. L. J. Org. Chem. 1992, 57, 2575; e) Heathcock, C. H.; Ruggeri, R. B.;
McClure, K. F. J. Org. Chem. 1992, 57, 2585.

136

a) Pearson, W. H.; Schkeryantz, J. M. J. Org. Chem. 1992, 57, 6783; b) Pearson, W. H.; Lin, K.-C.
Tetrahedron Lett. 1989, 31, 7571.

137

Colvin, E. W.; Seebach, D. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 689.

138

Padwa, A.; Brodney, M. A.; Marino, Jr., J. P.; Sheehan, S. M. J. Org. Chem. 1997, 62, 78.

139

a) Stork, G.; Kretchmer, R. A.; Schlessinger, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 1647; b) Stork, G.
Pure Appl. Chem. 1968, 17, 383.

140

Osborn, H. M. I.; Sweeney, J. Tetrahedron Asymmetry 1997, 8, 1693.

141

a) Evans, D. A.; Woerpel, K. A.; Hinman, M. M.; Faul, M. M. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 726; b)
Evans, D. A.; Faul, M. M.; Bilodeau, M. T.; Anderson, B. A.; Barnes, D. M. J. Am. Chem. Soc.
1993, 115, 5328.

142

a) Li, Z.; Conser, K. R.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5326; b) idem J. Am. Chem.
Soc. 1995, 117, 5889.

143

Nishikori, H.; Katsuki, T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9245.

144

a) Antilla, J. C.; Wulff, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5099; b) Aggarwal, V. K.; Ford, J. G.;
Thompson, A.; Jones, R. V. H.; Standen, M. C. H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 491; c) Aggarwal,
V. K. Synlett 1998, 329; d) Li, A.-H.; Dai, L.-X.; Aggarwal, V. K. Chem. Rev. 1997, 97, 2341.

145

a) Kasahara, K.; Iida, H.; Kibayashi, C. J. Org. Chem. 1989, 54, 2225; b) Iida, H.; Kasahara, K.;
Kibayashi, C. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4647.

146

Mzengeza, S.; Whitney, R. A. J. Org. Chem. 1988, 53, 4074.

147

Pyne, S. G.; Safaei, G. J.; Skelton, B. W.; White, A. H. Aust. J. Chem. 1995, 48, 1511.

148

Gothelf, K. V.; Thomsen, I.; Jorgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 59.

149

a) Kobayashi, S.; Kawamura, M. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5840; b) Minakata, S.; Ezoe, T.;
Nakamura, K.; Ryu, I.; Komatsu, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5205.

150

Gothelf, K. V.; Jorgensen, K. A. Chem. Rev. 1998, 98, 863.

151

Garner, P.; Ho, W. B. J. Org. Chem. 1990, 55, 3973.

152

Barr, D. A.; Dorrity, M. J.; Grigg, R.; Malone, J. F. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6569.

153

Waldman, H.; Blser, E.; Jansen, M.; Letschert, H.-P. Chem. Eur. J. 1995, 1, 150.

154

Williams, R. M.; Fegley, G. J. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6755.

155

a) Padwa, A.; Chen, Y. Y.; Chiacchio, U.; Dent, W. Tetrahedron 1985, 41, 3529; b) Garner, P.;
Sunitha, K.; Ho, W.-B.; Youngs, W. J.; Kennedy, V. O.; Djebli, A. J. Org. Chem. 1989, 54, 2041; c)
Rouden, J.; Royer, J.; Husson, H.-P. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5133; d) Deprez, P.; Rouden, J.;
Chiaroni, A.; Riche, C.; Royer, J.; Husson, H.-P. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7135.

156

Williams, R. M.; Zhai, W.; Aldous, D. J.; Aldous, S. C. J. Org. Chem. 1992, 57, 6527.
116

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

RFRENCES ET NOTES

157

Harwood, L. M.; Lilley, I. A. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 537.

158

Jones, R. C. F.; Howard, K. J.; Snaith, J. S. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1647.

159

Schnell, B.; Bernardinelli, G.; Kndig, E. P. Synlett 1999, 348.

160

a) Fray, A. H.; Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 348; b) Fray, A. H.; Meyers, A. I. J. Org.
Chem. 1996, 61, 3362.

161

a) Curran, D. P.; Kim, B. Y.; Daugherty, J.; Heffner, T. A. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3555; b)
Olson, T.; Stern, K.; Sundell, S. J. Org. Chem. 1988, 53, 2468.

162

Curran, D. P.; Jeong, K.-S.; Heffner, T. A.; Rebek, J. Jr. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9238.

163

Curran, D. P.; Qi, H.; Geib, S. J.; DeMello, N. C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3131.

164

a) Angell, R.; Fengler-Veith, M.; Finch, H.; Harwood, L. M.; Tucker, T. T. Tetrahedron Lett. 1997,
38, 4517; b) Drew, M. G. B.; Fengler-Veith, M.; Harwood, L. M.; Jahans, A. W. Tetrahedron Lett.
1997, 38, 4521.

165

Oppolzer, W.; Robbiani, C.; Bttig, K. Helv. Chim. Acta 1980, 63, 2015.

166

Waldman, H.; Braun, M. J. Org. Chem. 1992, 57, 4444.

167

Weymann, M.; Schultz-Kukula, M.; Kunz, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7835.

168

Badorrey, R.; Cativiela, C.; Daz-de-Villegas, M. D.; Galvez, J. A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2547.

169

Stella, L.; Abraham, H.; Feneau-Dupont, J.; Tinant, B.; Declerq, J. P. Tetrahedron Lett. 1990, 31,
2603.

170

a) Ghosez, L., et al. Tetrahedron Asym. 1990, 1, 363; b) King, S. B.; Ganem, B. J. Am. Chem. Soc.
1991, 113, 5089.

171

Barluenga, J.; Aznar, F.; Valds, C.; Ribas, C. J. Org. Chem. 1998, 63, 3918.

172

Hattori, K.; Yamamoto, H. J. Org. Chem. 1992, 57, 3264.

173

Kobayashi, S.; Kusakabe, K.; Komiyama, S.; Ishitani, H. J. Org. Chem. 1999, 64, 4220.

174

Ishitani, H.; Kobayashi, S. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7357.

175

a) Maruoka, K.; Miyazaki, T.; Ando, M.; Matsumura, Y.; Sakane, S.; Hattori, K.; Yamamoto, H. J.
Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2831; b) Shioiri, T. In Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost et
I. Fleming, Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1991, vol. 6, pp. 795-828.

176

Aub, J.; Milligan, G. L. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8965.

177

a) Evans, D. A.; Weber, A. E. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7151; b) Waid, P. P.; Flynn, G. A.;
Huber, E. W.; Sabol, J. S. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4091.

178

Smith, P. A. S.; Berry, W. L. J. Org. Chem. 1961, 26, 27.

179

Gassman, P. G.; Fox, B. L. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 338.

180

a) Schell, F. M.; Ganguly, R. N. J. Org. Chem. 1980, 45, 4069; b) Schell, F. M.; Smith, A. M.
Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1883.

181

a) Hoffman, R. V.; Kumar, A. J. Org. Chem. 1985, 50, 1859; b) Hoffman, R. V.; Kumar, A.;
Buntain, G. A. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4731; c) Hoffman, R. V. Tetrahedron Lett. 1991, 47,
1109.

182

Oppolzer, W.; Spivey, A. C.; Bochet, C. G. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3139.
117

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

COR 706

RFRENCES ET NOTES

183

Bossio, R.; Marcaccini, S.; Pepino, R. Synthesis 1994, 765.

184

Ugi, I.; Schmid, T. J. Prakt. Chem. 1997, 652.

185

Rossen, K.; Sager, J.; DiMichele, L. M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3183.

186

a) Kemp, D. S.; Woodward, R. B. Tetrahedron 1965, 21, 3019; b) Kreutzkamp, N.; Lammerhirt, K.
Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1968, 372.

187

Bossio, R.; Marcaccini, S.; Pepino, R. Liebigs Ann. Chem. 1993, 1229.

188

Bossio, R.; Marcaccini, S.; Pepino, R. Liebigs Ann. Chem. 1994, 527.

189

Bossio, R.; Marcaccini, S.; Pepino, R. Liebigs Ann. Chem. 1991, 1107.

190

Audia, J. E.; Droste, J. J.; Dunigan, J. M.; Bowers, J.; Heath, P. C.; Holme, D. W.; Eifert, J. H.; kay,
H. A.; Miller, R. D.; Olivares, J. M.; Bainey, T. F.; Wiegel, L. O. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4121.

118