Synthèse Organique

SYNTHÈSE ORGANIQUE
COR 501
PROFESSEUR GUILLAUME BÉLANGER
Département de chimie
Faculté des sciences
UNIVERSITÉ DE SHERBROOKE
Automne 2009
SYNTHÈSE ORGANIQUE COR 501 Professeur Guillaume Bélanger
TABLE DES MATIÈRES
TABLE DES MATIÈRES ....................................................................................................................... I
PLAN DE COURS ................................................................................................................................... 4

P.1 MISE EN CONTEXTE ..................................................................................................................... 4
P.2 OBJECTIFS ................................................................................................................................... 4
P.3 PLAN DE LA MATIÈRE ................................................................................................................... 4
P.4 MÉTHODES PÉDAGOGIQUES........................................................................................................ 6
P.5 ÉVALUATION ................................................................................................................................ 7
P.6 BIBLIOGRAPHIE ........................................................................................................................... 7
P.7 LIVRES DE RÉFÉRENCE ................................................................................................................ 7
P.7.1 Mécanismes de réaction chimiques ............................................................................... 7
P.7.2 Transformations de groupements fonctionnels.............................................................. 8
P.7.3 Groupements protecteurs en chimie organique............................................................. 8
P.7.4 Synthèse organique – Produits naturels et non-naturels – Méthodes et stratégie ........ 8
P.7.5 Techniques d’analyse spectroscopique et de purification ............................................. 8
CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE ORGANIQUE ......................................................................................... 9

1.1 IMPORTANCE DE LA SYNTHÈSE ORGANIQUE ................................................................................. 9
1.2 LES PRINCIPAUX ÉLÉMENTS EN SYNTHÈSE ORGANIQUE ............................................................... 9
1.2.1 Progrès en synthèse organique ...................................................................................... 9
1.2.3 Types de réactions ........................................................................................................ 10
1.3 STRATÉGIE DE SYNTHÈSE ........................................................................................................... 10
1.3.1 Approches générales en stratégie de synthèse ............................................................. 10
1.3.2 Types de chemins synthétiques ..................................................................................... 11
1.4 FACTEURS À CONTRÔLER DANS UNE RÉACTION CHIMIQUE ........................................................ 11
1.5 MÉTHODES POUR LA FABRICATION DE MOLÉCULES CHIRALES .................................................. 14
CHAPITRE 2 : CLASSIFICATION DES PRODUITS CHIMIQUES............................................. 16

2.1 CLASSIFICATION GÉNÉRALE ....................................................................................................... 16
2.2 CLASSIFICATION DES PRODUITS NATURELS ................................................................................ 16
CHAPITRE 3 : LES GRANDES CLASSES DE RÉACTIONS CHIMIQUES................................ 18

3.1 ACYLATION................................................................................................................................. 18
3.2 ADDITION 1,2............................................................................................................................. 18
3.3 ADDITION 1,4............................................................................................................................. 19
3.4 ADDITION SUR OLÉFINES/ALCYNES ............................................................................................ 19
3.5 ALKYLATION ............................................................................................................................... 20
i
3.6 ANNÉLATION .............................................................................................................................. 21

3.7 CYCLOADDITION ........................................................................................................................ 21
3.8 FRAGMENTATION ....................................................................................................................... 22
3.9 MANNICH/KNOEVENAGEL .......................................................................................................... 22
3.10 OLÉFINATION ........................................................................................................................... 23
3.11 OXYDATION .............................................................................................................................. 23
3.12 RÉARRANGEMENT .................................................................................................................... 25
3.13 RÉDUCTION ............................................................................................................................. 26
3.14 SUBSTITUTION NUCLÉOPHILE .................................................................................................. 27
CHAPITRE 4 : GROUPEMENTS PROTECTEURS EN SYNTHÈSE ORGANIQUE ................. 28

4.1 PARTICULARITÉS D'UN GROUPEMENT PROTECTEUR (G.P.) ....................................................... 28
4.2 GROUPEMENTS PROTECTEURS................................................................................................... 29
4.2.1 Pour la fonction alcool................................................................................................. 29
4.2.2 Pour la fonction diol .................................................................................................... 32
4.2.3 Pour la fonction cétone ................................................................................................ 34
4.2.4 Pour la fonction amine ................................................................................................. 35
CHAPITRE 5 : EXEMPLES DE SYNTHÈSE.................................................................................... 37

5.1 1-MÉTHYLTRICYCLO[5.2.2.02,6]UNDÉC-2(6)ÉN-8-ONE (DESLONGCHAMPS) ............................ 37
5.1.1 Analyse rétrosynthétique .............................................................................................. 38
5.2 -EUDESMOL (MARSHALL) ........................................................................................................ 41
5.4 -EUDESMOL (HEATHCOCK) ..................................................................................................... 42
5.5 (+)--CYPÉRONE (HOWE ET MCQUILLIN) ................................................................................ 43
5.6 (+)--CYPÉRONE (PIERS).......................................................................................................... 44
5.7 AGAROFURANE (MARSHALL)...................................................................................................... 45
5.8 AGAROFURANE (DESLONGCHAMPS) .......................................................................................... 46
5.9 AGAROFURANE (BÜCHI) ............................................................................................................ 47
5.10 (+)-AMPULLICINE ET (+)-ISOAMPULLICINE (BERMEJO).......................................................... 48
5.11 TRIQUINACÈNE (WOODWARD) ................................................................................................. 52
5.12 TRIQUINACÈNE (DESLONGCHAMPS) ........................................................................................ 53
5.13 TRIQUINACÈNE : SYNTHÈSES COMPAREES ................................................................................ 54
5.14 RYANODOL (DESLONGCHAMPS)............................................................................................... 55
5.14.1 Rétrosynthèse 1 .......................................................................................................... 56
5.14.2 Rétrosynthèse 2 .......................................................................................................... 57
5.14.3 Rétrosynthèse 3 .......................................................................................................... 58
5.14.4 Plan de synthèse ......................................................................................................... 59
5.14.5 Synthèse du diène ....................................................................................................... 60
5.14.6 Modèle 1 ..................................................................................................................... 61
ii
5.14.7 Modèle 2 ..................................................................................................................... 63

5.14.8 Modèle 3 ..................................................................................................................... 64
5.14.9 Synthèse totale............................................................................................................ 65
5.15 16-MÉTHOXYTABERSONINE: RÉTROSYNTHÈSE (OVERMAN)...................................................... 72
5.15.1 Synthèse ...................................................................................................................... 73
iii
SYNTHÈSE ORGANIQUE COR 501 PLAN DE COURS
PLAN DE COURS
P.1 MISE EN CONTEXTE

La synthèse totale est un art. Elle requiert une bonne compréhension de plusieurs concepts de base,
mais surtout elle exige de les mettre en application pour le design et l’accomplissement d’une synthèse
de produit naturel visé. Ce cours servira donc à utiliser – et revoir au besoin – plusieurs concepts de
base de la chimie organique appliqués à la compréhension de synthèses publiées, ainsi qu’au design
d’une synthèse théorique à proposer (voir évaluation : poster).
P.2 OBJECTIFS
Apprendre à connaître et à utiliser les méthodes et stratégies de la construction moléculaire en chimie
organique; acquérir une connaissance approfondie des mécanismes de réaction.
P.3 PLAN DE LA MATIÈRE
Périodes Contenu
Jeudi, 3 septembre Activités étudiantes (levée des cours de 8 h 30 à 22 h)
Semaine 1 Introduction (2 h)
Présentation des notes de cours et documentation - Bref historique - Évolution des
31 août au 5 méthodes synthétiques en chimie organique - Méthodes d'analyse : UV, IR, RMN, R-
septembre X, masse, modélisation, HPLC – Nomenclature – Présentation des chapitres 1 et 2 -
Cours de dessin.
1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (2 h) suite
Lundi, 7 septembre Fête du travail : congé universitaire
1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (4 h)
•Réactions expliquées: addition de Michael, aldol intramoléculaire, alkylation intra- et
Semaine 2 inter-moléculaire, décarboxylation , déalkoxycarbonylation, estérification, formation
7 au 11 de nucléofuge, formation d’orthoester, -halogénation de carbonyle, hydrolyse
septembre d’ester/orthoester, oxydation de Jones, réduction de carbonyles, réaction de Wittig.
•Thèmes et notions développés: analyse conformationnelle, catalyse acide/basique,
chimie des -cétoesters, contrôle cinétique/thermodynamique, contrôle
stéréoélectronique, diastéréosélectivité, facteurs influençant la vitesse d'hydrolyse de
cétals, pKa, régiosélectivité, sélectivité chimique.
Semaine 3
14 au 18 1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (4 h) suite
septembre
4
1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (~1 h) suite

2. -Eudesmol (deux synthèses) (~3 h)
•Réactions expliquées: annélation de Robinson, épimérisation, formation de réactif de
Grignard, formation d’ester d’énol, réaction de Grignard sur acide/ester, halogénation
Semaine 4 d’alcool, hydratation d’alcène (hydroboration, oxymercuration), réduction de
21 au 25 carbonyles, saponification de nitrile.
septembre •Thèmes et notions développés: diastéréo-, régio- et énantiosélectivité dans
hydroboration, réactifs chiraux, stabilité d'espèces épimérisables, calcul d’énergie de
conformations, principe de Curtin-Hammet, réduction sélective, contrôle
stérique/cinétique/thermodynamique, assistance anchimérique, inversion-rétention de
configuration.
2. -Eudesmol (deux synthèses) (~2 h) Suite
3. -Cypérone (2 synthèses) (~2 h)
Suite dans les semaines des intras
Semaine 5 •Réactions expliquées: annélation de Robinson, carbonatation, élimination réductrice,
28 septembre hydrogénation catalytique, oxydation d'alcool allylique (DDQ, MnO2), pyrolyse de
au 2 octobre carbonate, réduction chimique.
•Thèmes et notions développés: contrôle cinétique vs thermodynamique,
intermédiaires et état de transition, hémisynthèse, modification de structure ou de
groupes fonctionnels, épimérisation cis-trans décaline, réduction catalytique sélective.
3. -Cypérone (2 synthèses) (~2 h) Suite
4. Agarofurane (3 synthèses) (~2 h)
•Réactions expliquées: Baeyer-Villiger, réduction de Birch et de Clemmensen,
cyclisation sur carbocation, déshydratation, Diels-Alder avec O2, époxydation d’alcène
Semaine 6 et d’énone, halogénation d’alcool, isomérisation photochimique d'oléfine, réduction de
carbonyle, réduction d’époxyde, réduction d’halogénure, réduction de Wolff-Kishner.
5 au 9 octobre •Thèmes et notions développés: facteurs influençant la vitesse d'addition d'électrophile
sur les doubles liaisons, peracides forts et doux, sélectivité d'époxydation et de
Baeyer-Villiger.
Suite dans les semaines des intras

Semaine 7 Lundi, 12 octobre Action de grâces; congé universitaire
12 au 16
octobre INTRAS
Semaine 8
19 au 23 INTRAS
octobre
26 au 30 SEMAINE DE RELÂCHE
octobre
5. Ampullicine (4 h)
•Réactions expliquées: alkylation intramoléculaire, halogéno-lactonisation,
Semaine 9 isomérisation d’oléfine, ozonolyse, protection et déprotection de silyléthers,
2 au 6 nov. réarrangement Ireland-Claisen, réduction d’halogénure.
•Thèmes et notions développés: stéréosélectivité dans les réarrangements, réduction
radicalaire, choix des bons groupements protecteurs.
5
6. Triquinacène (2 synthèses) (4 h)
•Réactions expliquées: alkylation sur époxyde, amination réductive (réaction
Semaine 10 d’Eschweiler-Clarke), clivage oxydatif, dégradation d'acides (Hoffmann, Curtius,
9 au 13 Schmidt), élimination de N-oxyde, halogénation d’acide, réaction de Diels-Alder avec
novembre l’acide de Thiele, réaction photochimique des carbonyles, réduction de carbonyles,
pyrolyse.
•Thèmes et notions développés: efficacité et contrôle des réactions intramoléculaires
7. Ryanodol (1 synthèse) (4 h)
•Réactions expliquées: réduction chimique (Birch), rétro-époxydation, déshydratation,
alkylation électrophile aromatique, acylation de Friedel-Crafts, fragmentation de Grob,
Semaine 11 ozonolyse de la fonction acétal, oxydation par NBS, réaction de Diels-Alder
16 au 20 asymétrique, aldol intramoléculaire et transannulaire, époxydation, rétro-Prins,
novembre cyclisation réductrice, élimination.
•Thèmes et notions développés: analyse rétrosynthétique, contrôle stéréoélectronique
dans les réactions d'hydrolyse, énantiosélectivité, réactions intramoléculaires et
transannulaires, réduction sélective dirigée par groupe voisin, synthèse asymétrique.
Semaine 12
23 au 27 7. Ryanodol (1 synthèse) (4 h) suite
novembre
8. 16-Méthoxytabersonine (3 h)
•Réactions expliquées: formation de carbamate, formation d’énamine, formylation
Semaine 13 d’aromatique, oxydation de thioéther, préparation et réactivité des cyanohydrines,
préparation et réactivité des iminiums, réaction de Knoevenagel, réaction de Mannich
30 novembre intramoléculaire, réaction de Prins, réaction rétro-ène, réarrangement aza-Cope,
au 4 décembre réarrangement d’époxyde, réarrangement pinacolique.
•Thèmes et notions développés: contrôle de diastéréosélectivité par réactions
intramoléculaires, réactions en cascade.
Lundi, 7 décembre Fin des cours et des travaux pratiques
Semaine 14
7 au 11 EXAMEN DE FIN DE TRIMESTRE
décembre
Mardi, 8 au vendredi 18 décembre
Semaine 15 FIN DES ACTIVITÉS PÉDAGOGIQUES
14 au 18
décembre 18 décembre 2009
P.4 MÉTHODES PÉDAGOGIQUES

Cours magistraux. Utilisation de Chem3D et des modèles moléculaires pour la visualisation 3D des
molécules. Session de poster obligatoire impliquant travail personnel et évaluation par les pairs et par le
professeur.
6
P.5 ÉVALUATION
1. Moyens d'évaluation Dans la deuxième moitié de la session, chaque étudiant préparera
une affiche dans le format d'une présentation scientifique sur une
molécule qui lui sera assignée. Cette affiche devra exposer une
analyse rétrosynthétique, suivie d'une synthèse théorique proposée
de la molécule, à la lumière des notions et réactions vues en classe.
Ces posters seront présentés dans une séance d'affiches au
département de chimie, où les professeurs et les étudiants de tous les
cycles seront invités à assister. La note sera assignée comme suit:
50% par le professeur du cours et 50% par vos collègues de cette
classe.
2. Types de questions À développement
3. Pondération a) Intra 30 %
b) Final 50 %
c) Exercices (poster) 20 %
4. Moments prévus pour l'évaluation a) Intra aux semaines prévues

b) Final aux semaines prévues
c) Poster vers la semaine 11-12
5. Critères d'évaluation a) Compréhension, connaissances

b) Compréhension, connaissances
c) Développement logique de la
rétrosynthèse, explications claires
(stéréochimie, chimiosélectivité, etc.),
longueur et plausibilité de la synthèse
P.6 BIBLIOGRAPHIE
Notes de cours
P.7 LIVRES DE RÉFÉRENCE
P.7.1 Mécanismes de réaction chimiques

(1) * J. March, Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structures, 5ième éd.,
John Wiley & Sons, 2001.
(2) * F.A. Carey and R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 3ième éd., Parts A and B, Plenum,
1990.
(3) I. Fleming, Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, John Wiley & Sons, 1994.
(4) P. Deslongchamps, Stereoelectronic Effects in Organic Chemistry, Organic Chemistry Series.
Vol. 1, Pergamon Press, 1983.
7
P.7.2 Transformations de groupements fonctionnels

(5) * R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989.
P.7.3 Groupements protecteurs en chimie organique

(6) * T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ième éd., John Wiley & Sons, 1999.
P.7.4 Synthèse organique – Produits naturels et non-naturels – Méthodes et

stratégie
(7) S. Hanessian, Total Synthesis of Natural Products. The Chiron Approach, Pergamon Press,
1983.
(8) P. Deslongchamps, Concept of Strategy in Organic Synthesis, Aldrichimica Acta, 14, 59, 1984
et Bull. Soc. Chim. France II, 9-10, 349, 1984.
(9) E.J. Corey and X.M. Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, Wiley, 1989.
P.7.5 Techniques d’analyse spectroscopique et de purification

(10) D.D. Perrin, W.L.F. Armarego and D.R. Perrin, Purification of Laboratory Chemicals,
Pergamon Press, 1982.
8
SYNTHÈSE ORGANIQUE COR 501 CHAPITRE 1
CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE ORGANIQUE
1.1 IMPORTANCE DE LA SYNTHÈSE ORGANIQUE

Applications pratiques
a) En synthèse de produits naturels et dérivés non-naturels, pour étudier leur activité biologique,
surtout dans les cas où ils ne sont pas abondants dans la nature (souvent plus facile de les
fabriquer en laboratoire que de les extraire de la nature).
b) En chimie pharmaceutique, pour la fabrication de médicaments et pour l’étude de sites actifs

d’enzymes-cibles (Structure Activity Relationship)
En recherche fondamentale
a) Pour inventer de nouveaux outils, de nouvelles réactions pour la construction des molécules
ciblées.
b) Pour inventer de nouvelles stratégie de synthèse.
Synthèse idéale
Simple (au point de vue du plan de synthèse et de l'exécution des opérations).
Courte (nombre d'étapes minimum).
Abordable (produits de départ et réactifs bon marché).
Efficace (rendements élevés).
1.2 LES PRINCIPAUX ÉLÉMENTS EN SYNTHÈSE ORGANIQUE
1.2.1 Progrès en synthèse organique

a) Développement de nouvelle stratégies de synthèse:
Le développement de stratégies de synthèse se fait en général par une analyse
rétrosynthétique de la molécule-cible. Dans une rétrosynthèse, il s’agit d’imaginer des
disconnections du squelette de la molécule-cible pour la simplifier, conduisant à des
intermédiaires-clés appelés synthons. L’agencement de ces synthons, lors de la synthèse, se
fera par transformations de groupements fonctionnels et la création de nouveaux liens.
Ainsi, dans une analyse rétrosynthétique, on fera généralement des disconnections autour
des groupements fonctionnels. Enfin, idéalement, une bonne stratégie de synthèse
comportera une étape-clé originale, qui pourra être utilisée à la construction d’autres
molécules-cibles.
b) Développement de nouvelles conditions de réactions:

Modification et améliorations de réactions connues, mise au point d’une version catalytique
et/ou chirale de la réaction à modifier (méthodologie).
c) Développement de nouvelles réactions:

Invention de transformations chimiques jusqu’alors inconnues.
9
1.2.3 Types de réactions

a) Transformation directe:
Transformation qui conduit directement à des éléments que l'on retrouve dans la molécule-
cible (squelette, groupe fonctionnel, stéréochimie).
b) Transformation indirecte:
Transformation (nécessaire) qui ne conduit pas à des éléments que l’on retrouve dans la
molécule-cible, mais qui servira à introduire ces éléments par après.
Incluses: protection de groupement fonctionnel.
déprotection de groupement fonctionnel.
activation de groupement fonctionnel.
1.3 STRATÉGIE DE SYNTHÈSE
1.3.1 Approches générales en stratégie de synthèse

a) Réaction intermoléculaire (hautement dissymétrique).
R R
E E
+
b) Réaction intramoléculaire de niveau 1.
O O
c) Réaction intramoléculaire de niveau 2 (transannulaire).
10
1.3.2 Types de chemins synthétiques
a) Synthèse linéaire:
90% 90% 90% 90% 90% 90%
A B C D E F
(64g)
90% 90% 90% 90% 90%
G H I J K L
(34g) (20g)
b) Synthèse convergente:
Offre de meilleurs rendements globaux et moins d’étapes (on tient compte de la séquence la
plus longue). Fabrication parallèle des synthons (une réaction problématique n’affecte pas
autant le reste de la synthèse que dans une approche linéaire).
90% 90%
A B C
90% 90%
(10g) (8.1g) F G
90% (17g)
D E (19g) 90% 90%
(10g) (9g) K L
90% 90% (23g) (20g)
H I J
(10g) (8.1g)
1.4 FACTEURS À CONTRÔLER DANS UNE RÉACTION CHIMIQUE
A) CHIMIOSÉLECTIVITÉ
Réaction sur la groupement fonctionnel désiré sans affecter les autres groupements fonctionnels
présents sur la molécule.
B) RÉGIOSÉLECTIVITÉ
Contrôle de l’approche du réactif.

e.g.:
H
i) B
9-BBN OH
+
ii) H2O2, NaOH
99:1 OH
N.B. 2:1 avec BH3
11
C) STÉRÉOCHIMIE
a) Diastéréosélectivité:
Contrôle de la création de la création d’un centre asymétrique relativement à un autre. Ce peut
être le contrôle d’un nouveau centre asymétrique sur une molécule déjà chirale, ou de la
stéréochimie relative de plusieurs centres asymétriques créés dans une même réaction. On utilise
généralement syn/anti (chaîne aliphatique étalée), thréo/érythro (projection de Fisher) ou
D/L/méso (déviation de la lumière) pour décrire la stéréochimie relative de deux centres contigus
et cis/trans pour la stéréochimie relative des substituants sur un cycles.
e.g.
i- O O OH O O
O Bu2BOTf
N O Et3N R N O
produit syn majoritaire
R H CH2Cl2
Ph Ph
ii- Addition de RCHO
b) Énantiosélectivité
Contrôle de la création d’un centre asymétrique sur une molécule achirale. On utilise
généralement R/S (rectus, sinister) pour la description du centre asymétrique, D/L (en relation
avec les sucres en projection de Fisher) et +/- pour le sens de déviation de la lumière.
e.g.
Ph Ph
H
OH
O
O cat.
N
B
BH3, ³ 1 eq. 96% e.e.
Réaction stéréospécifique:
Formation du seul stéréoisomère possible.
Réaction stéréosélective:
Formation d’un mélange de stéréoisomères possibles, dont un est majoritaire.
CONTRÔLE CINÉTIQUE ET THERMODYNAMIQUE.

Un contrôle thermodynamique donnera majoritairement le produit le plus stable (conditions dans
lesquelles un équilibre thermodynamique est rendu possible).
Un contrôle cinétique donnera majoritairement le produit formé le plus rapidement, soit celui ayant
l’état de transition le plus bas en énergie, et de manière irréversible (pas à l’équilibre).
12
a) Principe de Curtin-Hammet:
Le ratio des produits formés est indépendant du ratio des produits de départ (ou du ratio des
conformations du produit de départ).
‡ ‡
Gb -Ga
Énergie
Ga
‡
Gb
‡
B
A Gc
PA PB
Coordonnée de réaction
B A Kc = [A]
––
Kc = constante d’équilibre
[B]
Vitesse de formation de PA : dPA = ka[A] = kaKc[B] ka et kb = ctes de vitesse

––
dt
Vitesse de formation de PB : dPB = kb[B]

––
dt
Ratio des vitesse de formation de produits PA / PB :

dPA/dt = kaKc[B] = kaKc
––––– ––––– –––
dPB/dt kb[B] kb
D’après la théorie des états de transitions:

kr = kT e–G /RT Kc = e–(–Gc )/RT
‡
––– et
h
Donc, ratio des vitesse de formation de produits PA / PB :
(kT/h) e–Ga /RT eGc/RT
‡
= e(–Ga +Gb +Gc )/RT = e(Gb -Ga )/RT

‡ ‡ ‡ ‡
–––––––––––––––––
(kT/h) e–Gb /RT
‡
13
b) Postulat de Hammond:
- Réaction endothermique: état de transition tard qui ressemble au produit formé.
- Réaction exothermique: état de transition tôt qui ressemble au produit de départ.
endothermique exothermique
E.T. E.T.
Énergie
Coordonnée de réaction
1.5 MÉTHODES POUR LA FABRICATION DE MOLÉCULES CHIRALES
PAR RÉSOLUTION CINÉTIQUE D'UN MÉLANGE RACÉMIQUE

(voie chimique ou enzymatique)
OAc OAc OAc OH

enzyme
+ +
R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2
Mélange racémique Énantioenrichi
EN PARTANT D'UN PRODUIT (NATUREL) DE DÉPART CHIRAL
O O
(+)-Carvone (+)-Cypérone
14
PAR SYNTHÈSE ASYMÉTRIQUE

a) Désymétrisation
Acétylcholinase
AcO OAc d'anguille électrique AcO OH
Méso Chiral
(OAc énantiotopiques) 96% e.e.
b) Utilisation d’un réactif chrial
i) BH2
H
IpcHB ii) H2O2 HO
c) Utilisation d’un réactif achiral et d’un catalyseur chiral

Ph Ph
H
OH
O
O cat.
N
B
BH3, ³ 1 eq. 96% e.e.
d) Utilisation d’un auxiliaire chiral
O OMe O OMe
Ph
O O 1) Base; MeI
HO
O O
2) MeOH
Ph
O phénylmenthol O O
majoritaire
O
15
CHAPITRE 2 : CLASSIFICATION DES PRODUITS CHIMIQUES
2.1 CLASSIFICATION GÉNÉRALE
COMPOSÉS ALIPHATIQUES
a) Petites chaînes
b) Polymères
COMPOSÉS ALICYCLIQUES (aliphatique cyclique)
a) Petits cycles (3 à 7 membres)

b) Moyens cycles (8 à 12 membres)
c) Grands cycles ou macrocycles (>12 membres)
d) Polycycliques: fusionnés ou pontés
COMPOSÉS AROMATIQUES
e.g. anthracène
2.2 CLASSIFICATION DES PRODUITS NATURELS
ACIDES AMINÉS  PEPTIDES  PROTÉINES (enzymes).
ALCALOÏDES (contiennent au moins un atome d’azote dans leur squelette)
Plusieurs familles.
ANTIBIOTIQUES (pénicillines, céphalosporines, carbopenems,…)
16
HYDRATES DE CARBONE
a) Sucres (fructose, glucose,…)

b) Polysaccharides (cellulose, amidon)
POLYACÉTATES
a) Acides gras  leucotriènes  prostaglandines

b) Macrolides
c) Polyéthers
d) Polyacétates aromatiques
- flavones
- antibiotiques: anthracyclines
tétracyclines.
TERPÈNES (dérivés d'isoprène)
a) Monoterpènes: C-10
b) Sesquiterpènes: C-15
c) Diterpènes: C-20 (stéroïdes)
d) Triterpènes: C-30
e) Caroténoïdes: C-40
VITAMINES
17
CHAPITRE 3 : LES GRANDES CLASSES DE RÉACTIONS

CHIMIQUES
3.1 ACYLATION
O
R X O
Nü
R Nu
ACYLATION D’ALCOOLS, AMINES
Voir Chapitre IV, Groupes protecteurs en synthèse organique
ACYLATION AVEC CARBONE NUCLÉOPHILE
a) aromatique (type Friedel-Crafts)
O O
R' R'
R X R
AlCl3
MeO MeO
b) énolate de cétone, d’aldéhyde ou de lactone

c) énolate d’ester intermoléculaire: condensation de Claisen
d) énolate d’ester intramoléculaire: condensation de Dieckmann
O O
MeO O
O OMe
MeO MeONa
3.2 ADDITION 1,2

O
OH
R R'
Nü R R'
Nu
AVEC UN ALKYL-MÉTAL
a) Grignard: Nü = R’’MgX
b) Nü = R’’-Li
18
AVEC UN ÉNOLATE
a) Aldol: addition d’un énolate (de cétone, ester, lactone, -cétoester, malonate) sur un aldéhyde
ou une cétone O
O- O OH
R' R''
R R R'
R''
b) Réformatsky: addition d’un énolate d’ester préparé in situ (par insertion oxydative de zinc (0)
sur une -halogénocétone) sur un aldéhyde ou une cétone
O
O O OH
R' R''
OR RO R'
Zn0 R''
Br
3.3 ADDITION 1,4

O
O
R
Nü Nu R
AVEC UN ALKYL-MÉTAL
a) Cuprate: Nü = (R’’)2CuLi, généralement préparé in situ à partir de 2R’’Li + CuI
b) Lithien «mou» (e.g. RS-Li+)
AVEC UN ÉNOLATE
a) Michael: addition d’un énolate (de cétone, ester, lactone,…) sur une énone ou un énal
O
O- O O
R'
R R R'
3.4 ADDITION SUR OLÉFINES/ALCYNES

CYCLOPROPANATION
N2CHCO2R CH2I2, Zn-Cu
RO2C
DIDYDROXYLATION
a) Syn
OsO4 HO
ou KMnO4
ou PhCO2Ag (1 éq.) HO
+ I2 (1 éq.)
19
b) Anti (Prévost-Woodward)
PhCO2Ag (2 éq.) BzO HO
+ I2 (1 éq.); H 2O
H 2O BzO HO
ÉPOXYDATION
Avec peracides
O
OH
R O
O
HALOGÉNATION
Passe habituellement par un cation chloronium, bromonium ou iodonium, puis est ouvert pour
donner le produit d’addition trans.
+ X
BrX
Br -X
X = Br, OH,... Br
HYDROBORATION
Addition syn.
H H
R2BH NaOH
R 2B H 2O2 HO
OXYMERCURATION
Passe habituellement par un cation mercurium, puis est ouvert pour donner le produit d’addition
trans.
+ AcO AcO
Hg(OAc)2 NaBH4
Hg - OAc
OAc AcOHg
3.5 ALKYLATION
ATTAQUE D’UN NUCLÉOPHILE SUR UN ALKYLE ÉLECTROPHILE
e.g.
O O O O
NaH, MeI BuLi; RI
OMe OMe S S
S S
20
3.6 ANNÉLATION
ROBINSON
Addition de Michael (addition 1,4) suivi d’un aldol (addition 1,2)
- H2O
+
O O O
3.7 CYCLOADDITION
CYCLOADDITION [2+2]
De cétènes (X=O) ou d’allènes (X= CR2)
X X
CYCLOADDITION [3+2]
Avec 1,3-dipoles
e.g. R R
R' N+ + R' N
O- O
CYCLOADDITION [4+2]
a) Diels-Alder
e.g. R R
+
H
H
+
b) Réaction «ène»
e.g.
CO2R
CO2R
+
H
H H
21
3.8 FRAGMENTATION
DÉCARBOXYLATION (équivalent d’un «rétro-ène»)

e.g. O O
OH

O
DÉALKOXYCARBONYLATION (Conditions de Krapcho)

e.g. O O
O
NaCl, DMSO
OMe

FRAGMENTATION DE GROB
e.g. H O H
H Base O
+ + BH+Cl-
R Cl
H R
H
H
Cl
Base
O O
H
FRAGMENTATION DE HUNSDIECKER
e.g.
O Br2
R Br + CO2 + AgBr
R OAg
3.9 MANNICH/KNOEVENAGEL
MANNICH
Addition d’un nucléophile stabilisé, généralement un énol, sur un iminium généré in situ par
condensation d’une amine sur un aldéhyde.
e.g. O
N
O
+ MeNH2 + O
Tropinone
O (Robinson, 1917)
22
KNOEVENAGEL
Condensation d’un aldéhyde ou d’une cétone sur un carbanion stabilisé de type ZCH2Z’ (Z, Z’ =
CHO, COR, CO2H, CO2R, CN, NO2, SOR, SO2R, SO3R), généralement catalysée par une amine
secondaire.
e.g. O O
O O O Et2NH
+ OEt
OEt Ph 0oC
Ph
3.10 OLÉFINATION
WITTIG
a) non stabilisé: génère un alcène cis
Ph
O
+ Ph P Alkyl
Alkyl
Ph
b) stabilisé: génère un alcène trans

O CO2R
O
+ RO P CO2R
RO
PETERSON
Addition d’un R3SiC(R2)- sur un aldéhyde ou une cétone pour produire un -hydroxysilane, lequel
peut éliminer de manière syn en milieu basique ou anti en milieu acide.
OH2+
R1 R3
O R1 R3
R2 R4
OH acide R2 R4
R1 R2 SiMe3
R1 R3
+ R4
R2
R4 - R3 SiMe3 O-
base R1 R4
R1 SiMe3
SiMe3 R2
R2 R3
R4R3
3.11 OXYDATION
ARGENT
a) Ag2O (oxyde d’argent)
b) Ag2CO3 - Célite
[Réactif de Fétizon. Compt. Rend. 267, 900 (1968); Fieser & Fieser. Vol. 2, p. 363;
Mécanisme: Tetrahedron Lett., 4445 (1972)];
Oxydation d’alcools primaires, secondaires et allyliques.
23
CÉRIUM
CAN: Ce(NH4)2(NO2) 6 (ceric ammonium nitrate)
CHROME
a) CrO3 [Fieser: Reagents: Vols 1-15].
Oxydant fort. Oxyde les alcools encombrés plus rapidement.
b) Réactif de Jones (H2CrO4) [J. Chem. Soc., 39 (1946)]
CrO3 (70 g), H2O (500 mL), H2SO4 (61 mL).
Oxydation par addition lente du réactif à une solution du substrat dans l'acétone.
Modification: H.C. Brown: Solvant éther, solution biphasique.
c) Réactif de Kiliani [Ber. 34, 3562 (1901)]
Na2Cr2O7ּ2H2O (60 g), H2SO4 (80 g), H2O (270 g).
Cette solution contient 10% H2CrO4.
d) Réactif de Sarett: CrO3ּpyridine dans la pyridine
[J.A.C.S. 75, 422 (1953)] N
e) Réactifs de Corey: CrO3ּDMP (trioxyde de chrome - diméthyl pyrrazole) NHCrO3
[Tetrahedron Lett., 4499 (1973)].
Fabriqué et utilisé in situ dans CH2Cl2. O
f) PCC (pyridinium chlorochromate)
+-
[Tetrahedron Lett., 2647 (1975)]. Solide orange. NH O Cr Cl
Solvant CH2Cl2. Tampon NaOAc.
g) PDC (pyridinium dichromate): (C5H5N+H) 2Cr2O7-2 O
[Tetrahedron Lett., 399 (1979)].
Solvant CH2Cl2, DMF. Neutre. O
DÉSHYDROGÉNATION Cl CN
a) dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ):
b) SeO2
c) Pd/C, Ni Cl CN
ÉLECTROLYTIQUE O
Utilisation d’électrodes au potentiel d’oxydation dans une solution du substrat et d’électrolyte.
HALOGÈNES
a) Br2
b) NBS (N-bromosuccinimide)
c) NCS (N-chlorosuccinimide)
d) HOBr
e) I2
f) NaClO2, NH2SO3H: oxydation d’aldéhyde en acide
[Acta Chem. Scand. 27, 888 (1973)]
Solvant t-BuOH ou H2O/dioxane.
g) XIO4 (X = H, Na,…): clivage oxydatif de diols en dicarbonyles
MANGANÈSE
a) KMnO4: pour dihydroxylations surtout
b) MnO2: oxydation d’alcool allylique en énone.
MERCURE
Hg(OAc) 2: Oxymercuration
Oxydation d’oléfine en alcool le plus substitué.
OSMIUM
OsO4 (tétraoxyde d’osmium): dihydroxylation d’oléfines
Toxique!
24
OXYGÈNE
a) O2.
b) O3, ozonolyse.
PEROXYDES (ROOH) ET PERACIDES (RCO3H)
Époxydation d’alcènes (riches), Baeyer-Villiger.
a) CH3CO3H
b) CF3CO3H
c) m-ClC6H4CO3H (mCPBA).
Époxydation d’énones (alcènes pauvres).
d) H2O2, NaOH
PLOMB
Pb(OAc) 4.
SÉLÉNIUM
SeO2: oxydation d’allyles en alcool allyliques.
SWERN ET DÉRIVÉS
a) DMSO-(COCl) 2 [Swern Tetrahedron 34, 1651 (1978); J. Org. Chem. 43, 2480 (1978);
Synthesis, 297 (1978)].
b) DMSO-DCC (C6H11-N=C=N-C6H11) [Pfitzner et Moffatt, J. Am. Chem. Soc. 85, 3027 (1963)].
3.12 RÉARRANGEMENT
N.B. La plupart des réarrangements sont couvert dans le cours COR401 (Chimie organique IV)
RÉARRANGEMENT SIGMATROPIQUE [3.3]
a) Cope
b) Oxy-Cope HO HO O
+ +
c) Aza-Cope NH NH
d) Claisen
O O
25
EXPANSION DE CYCLE
e.g. O H O
Base R
R
Cl H
H
CONTRACTION DE CYCLE
e.g.
O H O
R Base
Cl R
H
H
3.13 RÉDUCTION
CATALYTIQUE
Catalyseur métallique, avec ou sans ligand, en présence d’hydrogène moléculaire ou d’une autre source
d’hydrogène. Tous ces catalyseurs peuvent être plus ou moins "empoisonnés" (avec quinoléine ou
autre) pour réduire leur réactivité et augmenter ainsi leur sélectivité (références générales: Fieser,
Reagents for Organic Synthesis, Vols 1 à 15; Rylander, Aldrichimica Acta 12, 53, 1979).
a) sources d’hydrogène les plus communes:

H2 gazeux
Cyclohexadiène (génère H2 + benzène)
Acide formique (H-COO-H CO2 + H2)
b) Nickel de Raney (W-2: Org. Synth. Coll. 3, 181, 1955; W-5: J. Am. Chem. Soc. 70, 695, 1948).
Solvants: Éthanol le plus souvent, THF
Réduction d'aromatiques, nitriles, azotures, sulfures, halogènes.
c) Palladium: réduction d’alcène, alcynes, aromatiques, alcools benzyliques [Mozingo, Org.
Synth. Coll. Vol. 3, 685, (1955)]
Solvants usuels: MeOH, EtOH, EtOAc, THF, cyclohexane, AcOH.
- Pd(OH)2/C (Pearlman)
- Pd, 1%, 5% ou 10% sur C, Al2O3, BaCO3, BaSO4 ou CaCO3
- Pd, 5% sur CaCO3 empoisonné au PbO (Lindlar): réduit les alcynes en alcènes, mais pas les
alcènes en alcanes [Lindlar: Org. Synth. Coll. Vol. 5, 880 (1975)].
- Pd - polyéthylèneimine [J. Org. Chem. 45, 268 (1980)].
d) Platine: réduction d’alcène, aromatiques, carbonyles, imines
Solvants usuels: MeOH, EtOH, EtOAc, AcOH, cyclohexane
- Pt, 5%, 10% sur C, Al2O3 ou CaCO3
- PtO2 cryst. (Adams) (noir de Platine)
- Pt(OH)2 (amorphe, brun) (Adams).
e) Rhodium: réduction d’alcènes, aromatiques, nitriles
Solvants usuels: EtOH, THF, etc.
- Rh, 1%, 5% sur Al2O3 ou C
- Tris(triphénylphosphine)chlororhodium (Ph3P)3RhCl: catalyseur homogène de Wilkinson
(soluble en solvant organique) [Wilkinson, Chem. Commun., 131 (1965); Org. React. 24, 1
(1976)]
- Rh2O3ּPtO2: catalyseur de Nishimura [Bull. Chem. Soc. Jpn 33, 566 (1960)].
f) Ruthénium: réduction d’alcènes, cétones (sensible à encombrement d'oléfine)
- Ru, 5% sur Al2O3 ou C.
26
DIIMIDE
H-N=N-H, habituellement pour insaturations non-polarisée (alcènes isolées)
Mécanisme de cycloaddition [4+2]
Généré in situ à partir de:
- KO2CN=NCO2K, MeOH, AcOH
- TsNHNH2, NaOAc, H2O, THF ou TsNHNH2, chaleur
- NH2NH2, H2O2 ou NH2NH2, O2, Cu(II)
- NH2OSO3-, NH2OH
ÉLECTROLYTIQUE
Utilisation d’électrodes au potentiel de réduction dans une solution du substrat et d’électrolyte.
HYDRURE
a) LiAlH4 (LAH) ,LiAlH2 (OR) 2, LiAlH(OR) 3
b) MBH4 (M = Li+, Na+, K+, R4N+, Zn++, etc)
c) NaBH3CN
d) Borohydrure d'alkyle MBHR3
e) AlH3, AlR2H, AlRH2, DIBAL-H
f) BH3 ou B2H6 (diborane)
g) Meerwein-Pondorf-Verley: (i-PrO)3Al, i-PrOH
CHIMIQUE (métal/NH3, avec ou sans ROH)
a) Birch: Li, Na ou Ca, solvant aminé (NH3, MeNH2,…), avec ou sans ROH
réductions d’énones, de diènes, de carbonyles et d’aromatiques
b) Clemmensen: Zn, H+
réduction d’imines en amines
c) Na(Hg): réduction d’-hydroxycétones, de dithiocétals
d) Ni de Raney: réduction de dithiocétals en méthylène
WOLFF-KISHNER / SHAPIRO
Réduction de cétones au méthylène
Wolff-Kishner: NH2NH2, KOH, chaleur
Shapiro: TsNHNH2, LiAlH4 ou NaBH3CN
3.14 SUBSTITUTION NUCLÉOPHILE
GROUPE PARTANT
a) Dans l’ordre décroissant de réactivité pour une substitution nucléophile sur carbone saturé:
N2 > OTf– (OSO2CF3) > OTs– > I– > Br– > Cl– > NR3 > RCO2–
b) Dans l’ordre décroissant de réactivité pour une substitution nucléophile sur carbonyle:
Cl– (chlorure d’acide) > RCO2– (anhydride) > OH– (acide) > OR– (ester) > NH2– (amide)
NUCLÉOPHILE
a) Dans l’ordre décroissant de réactivité pour une substitution nucléophile sur carbone saturé:
SH– ~ CN– ~ I– > RNH2– > OH– > N3– > Pyr ~ Br– > AcO– ~ Cl– > F– > H2O
27
CHAPITRE 4 : GROUPEMENTS PROTECTEURS EN SYNTHÈSE

ORGANIQUE
4.1 PARTICULARITÉS D'UN GROUPEMENT PROTECTEUR (G.P.)

TYPES DE GROUPEMENTS PROTECTEURS (G.P.):
- endogène: intramoléculaire
e.g.
O O
BnO NH OH HN O
Base
- exogène: intermoléculaire (le plus répandu et utilisé).
ÉLÉMENTS À TENIR COMPTE POUR UN BON CHOIX DE GROUPEMENT PROTECTEUR:
a) Introduction et clivage
- sélectivité des conditions (par rapport aux autres G.P. ou fonctions sur la molécule).
- bon rendement.
- choix de clivage: direct: réaction chimique propre
assisté: 1° modification  2° clivage
b) Ajouter le minimum de fonction pour minimiser l’utilisation de groupements protecteurs.
c) Éviter de créer de centres asymétriques.
e.g.: un THP génère deux diastéréoisomères si la molécule comporte déjà un centre
asymétrique (complique les séparations et interprétations de spectres).
(DHP)
O
BnO * OH APTS, CH2Cl2, t.p. BnO * O * O
d) Stabilité / compatibilité aux conditions de réactions ultérieures projetées.
28
4.2 GROUPEMENTS PROTECTEURS.

tiré de T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981
4.2.1 Pour la fonction alcool
a) ALKYL ÉTHERS: R-OH  R-O-R’.
Me (méthyl, R-O-CH3)
Protection: NaH, MeI, THF
Me2SO4, NaOH, Bu4N+I-
CF3SO3Me, CH2Cl2, pyr.
MeI, KOH/DMSO
CH2N2, gel de silice, 0-10°
Clivage: BCl3 ou BBr3, CH2Cl2
Me3SiI, CHCl3
AlCl3, RSH
Stabilité: H+, base, H2, H•
t-Bu (t-Butyl, R-O-C(CH3)3)
Protection: H+ solvant anhydre, CH2=C(CH3)2
BF3, CH2=C(CH3)2
Clivage: HBr, AcOH
CF3CO2H
Me3SiI
Stabilité: H+ faible, B-, H-, H2
All (allyl, R-O-CH2CH=CH2)
Protection: NaH, MeOH, Br(Cl)CH2CH=CH2
Clivage: en une étape avec Pd/C, MeOH, H2O, APTS cat. ou HClO4 cat.
en deux étapes: 1° isomérisation de la double liaison (en R-O-CH=CHCH3)
t-BuOK, DMSO, 100oC ou
(Ph3P)3RhCl, DABCO, EtOH, reflux ou …
2° clivage de l’éther d’énol
O3 ou
HCl, acétone-eau ou
KMnO4, NaOH, H2O ou …
Bn (benzyl, R-O-CH2Ph)
Protection: BnBr, NaH, Bu4N+I-, THF
BnX (X=Cl, Br), Ag2O, DMF, t.p. (neutre)
Clivage: H2, Pd/C, EtOH
Na, NH3, EtOH
Me3SiI
BCl3, CH2Cl2
Réduction Électrolytique -3.1 V, R4N+F-, DMF
29
PMB (para-méthoxybenzyl, R-O-CH2(p-CH3O)Ph)

Protection: PMBBr, NaH, DMF
Clivage: DDQ, CH2Cl2, H2O (ne déprotège pas R-O-Bn)
voir aussi méthodes utilisées pour Bn
Tr (trityl, R-O-CPh3)
Sélectivité: alcool primaire>>secondaire
Protection: TrCl(Br), pyr., DMAP, DMF
Tr-pyr+BF4-, CH3CN, pyr
Clivage: H3O+ faible
SiO2, PhH
H2, Pd/C, EtOH
Na, NH3
Stabilité: H-, B-
b) ACÉTALS, CÉTALS, THIOCÉTALS: R-OH  R-O-C-O-R’ ou R-O-C-S-R’.
MOM (méthoxyméthyl, R-O-CH2OCH3)

Protection: ClCH2OCH3 (MOMCl), NaH, THF
Clivage: HCl, MeOH
BF3·Et2O, RSH
Ph3C+BF4-, H2O
MTM (méthylthiométhyl, R-O-CH2SCH3)
Protection: ClCH2SCH3, NaH, DME
Clivage: HgCl2, CH3CN, H2O
AgNO3, THF, H2O
MeI, acétone, H2O, NaHCO3
Stabilité: H+, B-, H-
BOM (benzyloxyméthyl, R-O-CH2OCH2Ph)
Protection: BnOCH2Cl, i-Pr2NEt
Clivage: H2, Pd/C
Na, NH3, EtOH
Stabilité: B-, H-, [o]
SEM (2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl, R-O-CH2OCH2CH2Si(CH3)3)
Protection: SEM-Cl, i-Pr2NEt, CH2Cl2
Clivage: F- (Bu4N+F-, LiBF4, CsF)
Stabilité: B- faible, [o], H-, H3O+ faible
THP (tétrahydropyranyl, )
RO * O
Protection: DHP ( ), APTS ou PPTS, CH2Cl2
O
Clivage: H3O+ (PPTS, AcOH,…) MeOH ou EtOH
Stabilité: H-, B-, [o] douce, RLi, R2CuLi, H2.
Particularité: introduction d’un centre chiral
EE (éthoxyéthyl, R-O-CH(CH3)OCH2CH3)
Protection: EVE (éthylvinyléther, CH3CH2OCH=CH2), H3O+ anhydre
Clivage: H3O+ doux (5% AcOH, PPTS, HCl 0.5N…)
Particularité: introduction d’un centre chiral
30
c) SILYL ÉTHERS: R-OH  R-O-SiR3.

En général:
Labilité (F-, H+): TMS  TES  TBDMS  TIPS  TBDPS
Stabilité: Wittig, H-, R2CuLi, [o]
Instables: F-, B- aq. fort, H3O+, Me3SiI; Ph3C+BF4-
TMS (triméthylsilyl, R-O-Si(CH3)3)
Protection: TMSCl, Et3N (pyr), CH2Cl2
TMS-NEt2 (protège sélectivement un alcool équatorial p/r axial)
Clivage: H3O+ doux
K2CO3, MeOH
F- (Bu4N+F- ou HF)
Stabilité: tertiaire  secondaire  primaire
TBDMS (tert-butyldiméthylsilyl, R-O-SiMe2t-Bu)
Sélectivité: alcool primaire > secondaire  tertiaire
Protection: TBDMS-Cl, imidazole, DMF.
TBDMS-Cl, Et3N, DMAP, DMF
TBDMS-OTf, 2,6-lutidine, CH2Cl2
Clivage: H3O+ (AcOH; TFA, CH2Cl2; APTS, THF, H2O; PPTS, EtOH)
F- (Bu4N+F-, THF; HF aq; BF3·Et2O, CHCl3; LiBF4, CH2Cl2; pyr·HF, THF)
Stabilité: 104 fois plus stable à l’hydrolyse que TMS
B- douce, H-, [o], H2
TIPS (triisopropylsilyl, R-O-Si(i-Pr)3)
Protection: TIPS-Cl, imidazole, DMF
TIPS-Cl, imidazole, DMAP, CH2Cl2
TIPS-OTf, 2,6-lutidine, CH2Cl2
Clivage: H3O+ (HCl 0.01N, EtOH; AcOH 80%)
F- (Bu4N+F-, THF; HF aq. CH3CN)
TBDPS (tert-butyldiphénylsilyl, R-O-SiPh2t-Bu)
Protection: TBDPS-Cl, imidazole, DMF
TBDPS-Cl, Et3N, DMAP, CH2Cl2
Clivage: H3O+ (HCl 3%, MeOH)
F- (Bu4N+F-, THF; HF aq., CH3CN; pyr·HF, THF)
NaOH 5N, EtOH; KOH 10%, MeOH
Stabilité: H-, H3O+ modéré, [o], B- modérée,H2
primaire >> secondaire >> tertiaire; eq. > ax.
d) ESTERS: R-OH  R-O-COR’.

Formate (R-O-CHO)
Protection: HCO2H
CH3CO2CHO, pyr
Clivage: KHCO3, H2O, MeOH
NH4OH dilué (formate hydrolysé 100 fois plus rapidement que Ac ou Bz)
Ac (acétate, R-O-C(=O)CH3)
Protection: Ac2O, pyr
AcCl, Ac2O, pyr, DMAP
Clivage: K2CO3, MeOH, H2O
Lipases (PPL), tampon pH 7
31
Piv (pivaloate, R-O-C(=O)t-Bu)

Sélectivité: primaire > secondaire
Protection: Piv-Cl, pyr
Clivage: Bu4NOH
MeNH2, H2O
NaOH, EtOH, H2O
MeLi, Et2O
Stabilité NH3
Bz (benzoate, R-O-C(=O)CH2Ph)
Sélectivité: primaire > secondaire, éq. > ax.
Protection: BzCl (ou Bz2O), pyr
BzCl, Bu4N+Cl-, NaOH 40% (par transfert de phase)
Clivage: NaOH, MeOH
NH3, MeOH, H2O
Stabilité: [o], H3O+
Variantes: p-NO2Bz:plus cristallin, plus facile à cliver
e) CARBONATES: R-OH  R-O-CO2R’

Me (méthyl, R-O-CO2CH3)
Protection: CH3OCOCl, CH2Cl2
Clivage: K2CO3, MeOH
f) SULFONATES: R-OH  R-O-SO2R’

Ms (mésylate ou méthaneslfonate, R-O-SO2CH3)
Protection: MsCl, Et3N, CH2Cl2
Clivage: Na-Hg, i-PrOH (ne déprotège pas les benzyl éthers)
Ts (tosylate ou toluènesulfonate, R-O-SO2-(p-CH3)Ph)
Protection: TsCl, pyr
Clivage: Na-Hg, MeOH
4.2.2 Pour la fonction diol

a) ACÉTALS / CÉTALS CYCLIQUES:
R1 R2 R1 R2
O O O O
Général 1,3-dioxolane: cycle à 6 1,3-dioxane: cycle à 5
Acétal (de aldéhyde): R1 = H, R2 = alkyle

Cétal (de cétone): R1, R2 = alkyles
32
Pour un polyol, la préférence dioxane/dioxolane dépend des conditions.

Les conditions cinétiques favoriseront le dioxane.
Les conditions thermodynamiques favoriseront le dioxolane pour une acétalisation (Rax
= H) et le dioxane pour une cétalisation (R1, R2 = alkyles).
R1
Rax O
OH HO
HO R2 O
O Req ou O R1
O HO O
OH HO R2
1,3-dioxolane 1,3-dioxane 1,3-dioxane
Clivage: H3O+
Cétals: Acétals:
O O O O
R1 R1 R R
>> >>
R2 R2 H H
O O O O
Stabilité: RLi, R2CuLi, H-, [o], B-, H+ faible

réagit à NBS(•);O3 (pour les acétals); Ph3C+BF4-; Me3SiI
Méthylène (R1, R2 = H)
Protection: paraformaldéhyde, H3O+
DMSO, NBS
CH2Br2, NaH, DMF
Clivage: BCl3, CH2Cl2
HCl 2N
Les méthylènes acétals sont les plus durs à cliver de tous!
Éthylidène (R1 = CH3, R2 = H)
Protection: CH3CHO, CH3CH(OCH3)2, H+ anhydre
Clivage: AcOH 80%
O3
Isopropylidène ou acétonide (R1, R2 = CH3)
Sélectivité: cycle à 5 (dioxane) > cycle à 6 (dioxolane)
Protection: CH3C(OCH3)=CH2, H+ anhydre, CH2Cl2
Me2C(OMe)2, APTS ou PPTS, DMF
Clivage: H3O+
H+/ROH
BCl3.
Benzylidène (R1 = Ph, R2 = H)
Sélectivité: cycle à 6 (dioxolane) > cycle à 5 (dioxane)
Protection: PhCHO, H+ anhydre, DMSO
Clivage: H2, Pd/C, AcOH
H3O+
Na, NH3
33
O
b) CARBONATES:
HO OH O O
n n
Protection: Cl2CO (phosgène), pyr
Im2CO, PhH, reflux
Clivage: OH-
Stabilité: H3O+
R OR'
c) ORTHOESTER: HO OH O O
n n
Méthoxyéthylène (R, R’ = CH3)
+
Protection: MeC(OMe)3, H anhydre
Clivage: AcOH
plus sensibles à H3O+ que les acétonides
Stabilité: B-, H-, RLi R2CuLi
plus labiles/H+ que acétals/cétals
R R
Si
d) SILYL ÉTHERS: HO OH O O
DTBS (di-t-butylsilylène, R = t-Bu) n n

Protection: (t-Bu)2SiCl2, Et3N, HOBT, MeCN
(t-Bu)2Si(OTf)2, 2,6-lutidine, CHCl3
Clivage: F- (HF, PyrHF)
4.2.3 Pour la fonction cétone

a) CÉTALS ACYCLIQUES: R2CO  R2C(OR’)2
Cétals acycliques
Protection: R’OH, H+ anhydre (HCl, APTS), avec ou sans (R’O)3CH
Clivage: H3O+ (avec ou sans acétone)
O n n
b) CÉTALS / DITHIOCÉTALS CYCLIQUES: . O O S S
ou
Cétals cycliques R R R R R R
Protection: diol, APTS, PhH, reflux
Bis(TMS)diol, TMS-OTf, CH2Cl2, -78°C
Rapidité de formation:HOCH2C(CH3)2CH2OH > HO(CH2)2OH > HO(CH2)3OH
Clivage: voir acétals et cétals cycliques dans 4.2.2, a.
H3O+ (avec ou sans acétone)
Dithiocétals cycliques
Protection: dithiol, BF3Et2O, CH2Cl2
Clivage: Hg(ClO4)2, MeOH, CHCl3 (ne clive pas les acétonides)
AgNO3, EtOH, H2O
MeI, H2O, MeCN ou MeOH
34
4.2.4 Pour la fonction amine

a) ALKYL AMINES: R-NH2  R-NH-R’.
Bn (benzylamine, R-NH-CH2PH)
Protection: BnCl, K2CO3, H2O (dibenzylation, R-NBn2)
BnBr, Et3N, MeCN (dibenzylation, R-NBn2)
PhCHO, CH2Cl2, puis NaBH4 ou H2-Pd/C (monobenzylation, R-NHBn)
Clivage: Na, NH3
Pd/C, HCOOH, MeOH
b) AMIDES: R-NH2  R-NH-COR’.

Formamide (R-NH-CHO)
Protection: HCO2H, Ac2O
HCO2H, DCC, pyr
Clivage: HCl, H2O, dioxane
H2, Pd/C, HCl, THF
NaOH, H2O, reflux
Ac (acétamide, R-NH-COCH3)
Protection: Ac2O ou AcCl, avec ou sans base
Clivage: HCl 2N, reflux
NH2NH2, H2O
TFA (trifluoroacétamide, R-NH-COCF3)
Protection: (CF3CO)2O, pyr, CH2Cl2
Clivage: K2CO3 ou Na2CO3, MeOH, H2O, t.p. (ne clive pas les méthyl esters!)
NaBH4, EtOH
c) CARBAMATES: R-NH2  R-NH-CO2R’.
Boc (t-butyloxycarbonyl ou t-butyl carbamate, R-NH-CO2t-Bu)
Protection: Boc2O, NaOH, H2O
Clivage: HCl 3M, EtOAc
TFA, brut ou dans CH2Cl2
  150°C
Stabilité: nucléophiles, B-
Alloc (allyloxycarbonyl ou allyl carbamate, R-NH-CO2CH2CH=CH2)
Protection: AllOCOCl, pyr
Clivage: Pd(PPh3)4, Bu3SnH, AcOH
Cbz (benzyloxycarbonyl ou benzyl carbamate, R-NH-CO2CH2Ph)
Protection: BnOCOCl, Na2CO3, H2O
(BnOCO)2O, dioxane, H2O, NaOH ou Et3N
Clivage: H2 (ou autre donneur de H2), Pd/C, EtOH
BBr3, CH2Cl2
H3O+ fort
Na, NH3
35
Troc (2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl ou 2,2,2-trichloroéthyl carbamate, R-NH-CO2CH2CCl3)

Protection: Cl3CH2OCOCl, pyr ou NaOH
Clivage: Zn, THF, H2O (ne déprotège pas les Boc, Bn ou TFA)
d) SILYL AMINES: R-NH2  R-NH-SiR’.

Protection, clivage et stabilité relative: voir silyl éthers dans IV.2.1, c.
Noter qu’en général, les silyl amines sont passablement plus labiles que les silyl éthers!
e) SULFONAMIDES: R-NH2  R-NH-SO2R’.

Ts (tosylamide ou toluènesulfonamide, R-NH-SO2-(p-CH3)Ph)
Protection: (p-CH3)C6H4SO2Cl (ou TsCl), pyr ou Et3N, CH2Cl2
Clivage: Li ou Na, NH3
HBr, AcOH, 70°C
36
CHAPITRE 5 : EXEMPLES DE SYNTHÈSE
5.1 1-MÉTHYLTRICYCLO[5.2.2.02,6]UNDÉC-2(6)ÉN-8-ONE (DESLONGCHAMPS)
CO2CH3 H3CO2C CO2CH3 1) H2SO4 2N, CO2CH3

1) NaH
* dioxane H
CO2CH3 O
O 2) O
2) CH2N2,
Cl
O éther O
O O
(90%)
(80%)
1 2 3
OMe
CO2CH3 1) LiAlH4, éther (95%)
1) (CH2OH)2, PTSA,
benzène (80%) 2) CrO3.pyr, CH2Cl2 (90%)
O O
2) NaH, DME, MeI 3) Ph3PCH2OCH3Cl,
(82%) O NaH, DMSO (63%) O
4 5
OH OMs
1) PTSA, H2O 1) CH3SO2Cl, pyr,
acétone (95%) CH2Cl2 (95%)
2) LiAlH4, O 2) HCl 3N, acétone

éther (90%) (100%) O
O
6 7
NaH, DME,
EtOH cat.
O H
8
Mercier, Addas et Deslongchamps Can. J. Chem. 50, 1882, 1972.
37
5.1.1 Analyse rétrosynthétique

X
rétroalkylation
O O O
Cl
O O O
O O O
rétro-aldol H
O O O
H H
O O O
rétro-Claisen O O O
O O O
rétro-Michael O O O
H
O O O
O O O
H
O O O
38
O 8
O O O
X
X
O
O A
O O
GF GF
O +
O B O
O
C
GF
O O D
39
GF GF
1
+
O O O O
D
GF
Cl
+
O O
H
GF
+ + GF
O CH2 O
Cl
COOCH3
+ CN
CH3
O O
GF
2 H GF H
H
+
O O O O
D
GF
GF
+
O CHO
O O
(GF = groupe fonctionnel)
40
5.2 -EUDESMOL (MARSHALL)
1) (CH2OH)2, APTS CrO3, H2SO4,

toluène o
acétone, 0 C
O
O 2) B2H6, THF; (53%)
NaOH, H2O2, MeOH O
(quant.) OH
1 2
APTS, toluène 1) Ph3P=CH2

reflux, 19h DMSO (83%)
O O
(65%, E/Z=3:1) 2) HCl, acétone-eau
O H O (44%)
O O
3 4
LiAlH4 1) TsCl, pyridine

éther
2) NaCN, N-méthyl-
O (83%) OH pyrrolidinone, 90oC CN
H H (64%) H
5 6 7
KOH, (CH2OH)2 1) CH2N2, Et2O

o
160 C, 16h
2) CH3Li, Et2O
65% CO2H (80%)
H H OH
8 9
Marshall et al. J. Org. Chem. 31, 2933, 1966.
41
5.4 -EUDESMOL (HEATHCOCK)
PhCOCl NaBH4,
hexane EtOH
O 10h,  OBz (95%) OH

(63%)
1 2 3
PCl5
90 min. Mg, THF,  ; 1) HSO4, MeOH
(72%) CO2 2) MeMgI, Et2O

Cl CO2H
(95%)
4 5
1) B2H6, THF; CH3ONa

H2O2, NaOH CH3OH;
2) CrO3, H2SO4 cristallisation

OH acétone H OH
(90%) O
6
7 (/ = 2:1)
Ph3PCH3Cl
NaH, DMSO
H OH H OH
O
8 ( maj.) 9
Heathcock et al. Tetrahedron 24, 1801, 1968.
42
5.5 (+)--CYPÉRONE (HOWE ET MCQUILLIN)
Zn/NaOH, H2O, +1.22 V

ou Zn/Acide, +0.76V
O ou O
1) BnNH2, APTS, PhH
1 (+)-carvone 2) t-BuOK, diglyme, 30 min.
2
3) H3O+, AcOH, 25oC
i- NaNH2, Et2O
+
+ -
ii- EtCOCH2CH2N(Et)2Me I , O O
o OH
Pyr, 6h, 0 C; 5h, reflux
3 cétol 4 (+)--cypérone
(80%) (3%)
Howe et McQuillin J. Chem. Soc. 2423, 1955.
43
5.6 (+)--CYPÉRONE (PIERS)
Zn, AcOH,
HCl, DMF (anh.) 15min, reflux
H H
O 90oC, 3.5h; O (85%)
25oC, 18h H
O O
(63%)
O O
1 (-)--santonine 2
1) CH2N2, Et2O LiAlH4, Et2O
O 2) (Ph3P)3RhCl, O (95%)
H H2, PhH, 25oC, 9h H
CO2H (96%) CO2Me
3 4
DDQ, dioxane (anh.), ClCO2Me, Pyr,

25oC, 4h 25oC, 23h
HO O
H (81%) H (81%)
OH OH
5 (b/a = 4:1) 6
Pyrolyse,
400oC
O O
H (84%)
OCO2Me
7 8
Piers et al. Can. J. Chem. 46, 377, 1968.
44
5.7 AGAROFURANE (MARSHALL)
MeONa, MeOH m-CPBA, CHCl3,

100h, reflux 25oC, 24h
O (95%) O (98%)
OH
1 cétol 2
1) LiAlH4, Et2O, 0oC Li, NH3
O 2) Ac2O, Pyr AcO (70%)

O (100%) OH
3 4
m-CPBA, PhH,
25oC, 10h SOCl2, Pyr, 0oC
(80%) (94%)
OH O
HO
5 6
h, t-BuOH,
toluène
O 7/8 = 3:7 O
7 -agarofurane 8 -agarofurane
Marshall et al. J. Org. Chem. 33, 435, 1968.
45
5.8 AGAROFURANE (DESLONGCHAMPS)
i- Hg(OAc)2, THF, MeONa, MeOH

H2O, 0oC, 5min 4j, reflux
O ii- NaBH4, NaOH 3N O (81%)
OH OH OH
(75%)
1 cétol 2
1) TsNHNH2
APTS, PhH MeOH, reflux,
(3/4 = 3:7) 30 min
O O 2) NaBH4,
OH O O
reflux, 1h
(70%)
3 4 5 isodihydro-
agarofurane
LiAlH(Ot-Bu)3, Et2O, 0oC, 4h
(100%) H2, PtO2, AcOH
(65%)
APTS, PhH
o
25 C, 1h
HO +
OH (7: 20%; OH O
8: 80%)
6 7 8 -agarofurane
h, t-BuOH,
toluène O H2, PtO2, AcOH O
8/9 = 3:7
(Marshall)
9 -agarofurane 10 dihydroagarofurane
Deslongchamps et al. Can. J. Chem. 46, 2817, 1968.
46
5.9 AGAROFURANE (BÜCHI)
LiAlH4, Et2O POCl3

0oC, 7h pyridine
O (81%) HO (3: 25%; 4: 75%,

séparation CPV)
1 épi--cypérone 2
4, h, O2,
PhH, EtOH O
+ O
(62%)
3 4 5
O Al2O3 (acide) O
Al2O3 (basique)
Et2O, 25oC, 20h PhH, 75oC, 10h
(84%) OH (72%) O
6 7
Cl LiAlH4, Et2O,
1) NaBH4, MeOH 25oC, 10h +
o
2) SOCl2, Et2O, 0 C (58%, 9/10 = 1:1)
O O O
8 9 10 -agarofurane
Büchi et al. J. Am. Chem. Soc. 89, 5665, 1967.
47
5.10 (+)-AMPULLICINE ET (+)-ISOAMPULLICINE (BERMEJO)
HO OEt
CH3C(OEt)3, EtCO2H NaOH, MeOH,
140oC, 24h reflux, 2h
O
(85%) (75%)
(+)-trans-Carvéol 1 2
O O
O O
OH Br
NBS, acétone n-Bu3SnH, AIBN
O 0oC, 1h THF, 55oC, 1h
(85%) (95%)
3 4 5
O O
O O
o
i- O3, CH2Cl2, -78 C m-CPBA, NaHCO3,
ii- Me2S, 25oC, 15h CH2Cl2, 25oC, 2j
(85%) (85%)
O
O
6 O 7
Bermejo et al. J. Org. Chem. 66, 8287, 2001.
48
O
O O
O TBDMSCl,
MeONa, MeOH O imidazole, O
0oC, 45 min DMF, 25oC
(75%) (100%)
O
OH OTBDMS
O 7 8 9
O
O
i- LDA, HMPA, 1) TBAF, THF, 25oC, 30 min
THF, -78oC (85%)
ii- AllBr 2) TsCl, pyr, DMAP,

(85%) CH2Cl2, 25oC, 15h
OTBDMS (90%)
10
O
O O
LDA, HMPA, O
-78 à 25oC
(90%)
OTs
12
11
49
O O
O RhCl3·xH2O, EtOH, O i- O3, CH2Cl2, -78oC
reflux, 1.5h ii- Me2S, 25oC, 3h
(100%) (100%)
12 13
O O
O (EtO)2OP N O
O TFA, CH2Cl2,
O Boc 0oC, 30 min
N O
NaH, THF, 25oC, 2h Boc (95%)
(80%)
14 15
O O O
I2, CHCl3,
O O HN
reflux, 5h
N O
(100%)
H
17 (+)-Isoampucilline
16 (+)-Ampucilline
17 (+)-Isoampucilline
50
Boc2O, THF, i- LDA, THF, -78oC

reflux ii- PhSeCl
N O N O
H (95%) (85%)
Boc
1 2
PhSe
AcOH, H2O2 NBS, AIBN, CCl4
o
80 C, 3h
N O N O
(90%)
(100%)
Boc Boc
3 4
P(OEt)3,
140oC, 1h
Br N O (EtO)2OP N O
(100%)
Boc Boc
5 6
51
5.11 TRIQUINACÈNE (WOODWARD)
OH 1) CrO3, O O t-BuOK, CrO3,

HO O
pyridine Et2O, THF H2O,
2) CH3CO3H, Et2O
1 AcOH, NaOAc, 2 3
CH2Cl2
1) MeOH, 1) MeONa,
HO O OH Pb(OAc)4, O O O reflux CO2Me MeOH
MeO2C
PhH, reflux 2) CH2N2 2) NaOH,
MeOH
4 5 6
1) SOCl2 LiAlH4,
2) NaN3, PhMe THF,
3)  MeO2C N reflux
HO2C HO2C 4) MeOH HN CO2Me MeHN MeHN
H
7 8 9
CH2O, H2O2 30%,

HCO2H H2O, NaOH 
Me2N Me2N -O N+ N+ O-
10 11 12
Woodward et al. J. Am. Chem. Soc. 96, 3162, 1964.
52
5.12 TRIQUINACÈNE (DESLONGCHAMPS)
1) COCl2, CH2Cl2
2) NaN3, acétone, H2O
HO2C 3) H2O, DME, 80oC O h, MeOH
ou
1) NaN3, H2SO4, CF3CO2H O
1 CO2H 2
OHC
HCl 3N, acétone OH CrO3, H2SO4, O
25oC, 2h acétone
O
O O
3 4 9
LiAlH4, Et2O LiAlH(Ot-Bu)3,

Et2O
MsCl, MsCl,
OH Pyr OMs OMs Pyr OH
OH OMs OMs OH
5 8 12 10
NaH, CS2, Al2O3, CH2Cl2 NaH, CS2,

MeI MeI
OCS2Me   OCS2Me
OCS2Me OCS2Me
6 7 11
Deslongchamps et al. Synth. Comm. 161, 1973,
Deslongchamps et al. Tetrahedron 37, 4385, 1981.
53
5.13 TRIQUINACÈNE : SYNTHÈSES COMPAREES
Woodward et al. J. Am. Chem. Soc. 96, 3162, 1964.
OH O O
oxydations cyclisation O clivage
HO
(alkylation) oxydatif
1) épimérisation 1) réduction
MeO2C CO2Me
2) dégradation 2) amination
de Curtius réductive
NH HN CO2Me Me2N Me2N
CO2Me
1) oxydation
2) élimination
Triquinacène
Deslongchamps et al. Synth. Comm. 161, 1973,

Deslongchamps et al. Tetrahedron 37, 4385, 1981.
OHC
dégradation réarrangement
de Curtius photochimique
O
HO2C O
O
CO2H
acide de Thiele
1) aldol 1) activation
OH
2) réduction 2) pyrolyse
OH
54
5.14 RYANODOL (DESLONGCHAMPS)
Deslongchamps et al. Can. J. Chem. 45, 297, 1967;

Deslongchamps et al. Pure and Appl. Chem. 49, 1329, 1977;
Deslongchamps et al. Can. J. Chem. 68, 186, 1990.
HO HO
OH OH
HO HO
HO HO
HO  ou H
+
H O H O
RO HO
HO
O
Ryandol : R = H
O H
Anhydroryandol
N
Ryanodine : R =
diterpène pentacyclique
6 OH (3 alcools tertiaires, 2 secondaires, 1 hémicétal)
11 centres asymétriques contigus
dont 8 sont quaternaires
55
5.14.1 Rétrosynthèse 1
HO OH HO OH
HO HO HO HO
HO
H O H O
RO HO
HO
O
1 Ryandol 2 Anhydroryandol
OH OH
X HO X HO
V W
+ Y Y
O
Z
O
3 4 5
O OH O O
X X
X
Y Y
Z Z Z
Y
6 7 8
X Z
+
Y
9 10
56
HO HO
OH OH
HO HO V
HO HO
H O O
HO W
O O
2 Anhydroryandol 11
HO HO
OH O OH
HO HO HO
V V
W Z W Z
12 13
HO O
O
HO
V HO
HO
W Z V Z
14 W 15
X Z
X +
Z Y
Y
8 9 10
57
HO HO
OH OH
HO HO V
HO HO
H O O
HO W
O O
2 Anhydroryandol 11
HO HO O
OH OH
HO HO HO
Z Z
W W
16 17
HO HO
HO
Z O Z
W W
18 19
X Z W
O Z W +
O Y
20 9 21
58
5.14.4 Plan de synthèse
MeO CHO
O HO
1 D-carvone 3 vaniline
6 étapes 5 étapes
O O
O
6 étapes
O
O +
O
2 O 4
HO OH
O
O HO HO
24 étapes HO
O
H O
H H RO
O
H OMe HO
OMe 5 6 Ryandol
59
5.14.5 Synthèse du diène
1) Me2SO4, H2O, NaOH (86%)

MeO CHO 2) CH2(CO2H), pyr, 50oC (73%) MeO
3) H2, Ra-Ni, EtOH
HO MeO
4) PPA, 40 à 80oC (90%)
1 vaniline 5) Zn-Hg, HCl 2
MeO
BBr3
CH2Cl2
MeO
Cl2CHOMe (80%,
CHO HO
SnCl4 2 étapes)
3 1) BrCH2COBr, pyr
2 HO
MeO 2) K2CO3, THF
CHO 36h, reflux
BBr3
1) Br2, CCl4 5 (80%)
CH2Cl2
2) Mg, HC(OEt)3 HO
3) H3O+
CHO
4
O O NH2NH2, O O O
KOH, H2O, 1) NaOH
O
O (CH2OH)2 O 2) NBS
(80%) (90%) O
CHO
7 O
6 8
60
5.14.6 Modèle 1
O
O
O O
O 2
O O
o O + O
O 25 C, 1h H H
O
O 1 O O
O
3 4
1) Et2O,
NaOH 1N, O
NaOH 1N NaOH, THF
5 min O THF, 2h, 25oC HO 2h, 25oC
3+4
2) HCl 1N O H O (77%,
O 2 étapes)
5 6
1) Ac2O, pyr, 100oC, 30 min (91%) AcO

6
2) (CH2OH)2, APTS, PhH, reflux (91%) O O
O
7
61
Ac2O, pyr,
AcO LiBH4, Et2O HO 25oC
O O (76%) (100%)
O
O OH O
1 2
O
O
1) O3, MeOH
HO 2) H2, Pd/C HO
O 3) Pyr, reflux O
OAc O (57%) OAc O
3 4
HO O OH O O O
H H
AcO COCl2, pyr, PhH AcO

O O (86%) O O
5 6
62
5.14.7 Modèle 2
O
O
O H
O
1
NaOH, THF
(60%,
endo/exo = 2:1)
HO HO
+
O O
Me O Me O
2 3
endo exo
O O
H Me
OH O OH O
Me H
2 3
endo exo
63
5.14.8 Modèle 3
O CrO3, pyr,
OH OH O CH2Cl2
APTS, PhMe, HO O (60%)

1 reflux, 24h 2
1) CH2=CHBr,
O Mgo, THF (93%) O O
O O 2) CrO3, H2SO4, O
3 acétone (91%) 4
O
O
O 4, PhH, reflux, 15h
O
O
( 98%) O
O O H
O
O O
5 6
HO HCl 3N, acétone,

NaOH 1N, THF, reflux, 3h HO
O HO
(71%) (25%)
O
H O
O OHC
O 7 8
64
5.14.9 Synthèse totale
H2/PtO2,
EtOAc i) O3, AcOEt
O (99%) O ii) H2, Pd/C O

O OH
1 D-carvone 2 3
1) (CH2OH)2, APTS, PhH,

Dean-Stark, reflux, 16h O O CH2N2, Et2O (95%)
2) NaOH 1N, 65oC, 4h ou
HO O
(99%) MeI, K2CO3,
4
acétone (90%)
i) LiH, THF, 80oC, 2h

ii) CH2=CHLi, 55oC, 1h
(78% corrigé)
1) LAH
O O 2) PDC O O
MeO O 3) CH2=CHLi O
4) Jones
5 6
65
O
O O O
O + O
O
rac-1 2
PhH, reflux, 16h

(99%)
O O
O O O
O +
O O
H H O
O
O O O O
3 4
NaOH 1N, THF, 15h

(71%)
i) AcOH, H2O
OH HO 70oC, 1h HO
ii) NaOH 1N HO
O + O H
O O (33%) O
H
CHO
O O
O O 7 (provient de 6
5 6 seulement, 5 dégrade)
66
1) Cl2CO, pyr, AcO2H,

PhH (68%) AcOH
HO O
O
HO 2) APTS, MeOH, O
H HC(OMe)3, reflux,
H O 17h (98%) O
CHO CH(OMe)2
1 2
O 1) O3, MeOH,
CH2Cl2, APTS;
O WCl6, n-BuLi, THF O Me2S (95%)
O O
O O
(80%) 2) LDA, BEt3; MeI
O O
(70%)
MeO O MeO O
OMe OMe
3 4
O O O
O O OH 1) NaBH4, THF, O O
MeO O MeOH (97%) MeO O HO
i-Pr i-Pr
MeO 2) CH3OCH2Cl, NaH, MeO
O O THF (94%) O O
5 6
67
O O O O
LiAlH4, THF, CrO3, pyr,
O O
O 25oC, 15h O CH2Cl2, -20oC
MeO O HO MeO O HO
i-Pr (95%) i-Pr (76%)
MeO MeO
O O HO HO H
1 2
O O O O
O O O O n-BuLi,
MeO O HO CH3SO2Cl, pyr MeO O Y DMSO
i-Pr (89%) i-Pr
MeO MeO
O OH O OH
3 4 Y = OMs
O O O
O O O OH
MeO O HBF4, H2O, THF MeO O
i-Pr (97%) i-Pr
MeO MeO
O O
5 O 6 O
68
O O
O OH CF3CO3H, O O OH
MeO O Na2HPO4, MeO O NaOH,
i-Pr (CH2Cl)2 i-Pr DME, H2O
MeO MeO
O (98%) O (77%)
1 O 2 O
O O
OH
O OH 1) p-(NO2)C6H4COCl, O O OH
MeO O pyr (95%) MeO O
i-Pr i-Pr
MeO 2) CrO3, pyr, CH2Cl2
O MeO O
HO (78%)
PNBO
3 O 4 O
O
1) LiBH4, THF, -30oC OH
MeO O AcO
(75%)
i-Pr
2) Ac2O, pyr MeO O
(96%) PNBO
5 O
69
O O
O O OH
OH
MeO O AcO O AcO
PhH, , APTS 1) O3,CH2Cl2; Me2S
i-Pr i-Pr
MeO O MeO O 2) Ac2O, AcONa, 95oC
PNBO PNBO (65%, 3 étapes)
1 O 2 O
O O
O OH DBN, PhH O OH NaBH4, THF,

O AcO reflux, 2h O AcO MeOH, 0oC, 2h
(83%) (95%)
AcO O O
PNBO O
3 O 4 O
O
NaOH,
O THF, H2O, HO OH HO OH
OH
O AcO 0oC, 20h HO HO HO HO
H H
(62% de 6 O HO
O
+ 20% de 7)
HO HO O
5 O O O
6 anhydroryanodol 7 épi-anhydroryanodol
70
HO OH HO OH CF3CO3H, Na2HPO4,
HO HO HO HO (CH2Cl)2
H
(85%)
O HO
HO O
O O
1 anhydroryanodol 2 épi-anhydroryanodol
HO OH HO OH
O HO HO O HO HO
HO O
O OH
O O
3 4
HO OH
HO
HO
Li, NH3, THF HO
O
(60%) H
HO
HO
5 ryanodol
71
5.15 16-MÉTHOXYTABERSONINE: RÉTROSYNTHÈSE (OVERMAN)
N N
MeO N MeO N
H
CO2Me
1 16-Méthoxytabersonine 2
HN O CO2Me O
H
HO N
+
MeO NR2
H2N
4 5
OMe 3
CO2Me
O I
N Br
MeO NH2
SPh
SPh
7 6 9
8 Overman et al. J. Org. Chem. 48, 2685, 1983.
72
5.15.1 Synthèse
Cl
NaI, CH3CH2COCH3
OSiMe3 O Cl reflux, 22h
PhS Cl
ZnBr2, CH2Cl2,
t.a., 1h
(84%) SPh
1 2
CO2Me
i-NH3, CHCl3, t.a., 2h
O I ii-PhNEt2, ClCO2Me, N m-CPBA, CHCl3,
PhMe, t.a., 14h -40oC, 1.5h
(68%)
SPh SPh
3 4
CO2Me O CO2Me
O H
N o-dichlorobenzène, N
CaCO3, 165oC, 12h
(44%)
SPh
O
5 6
73
O
i-MeLi, THF, t.a., 2h;
Br ii-PivCl, -78oC, 15 min; KCN (cat), TMSCN
iii-t-BuLi, -78oC, 1h; O éther 18-couronne-6,
iv-DMF, t.a. 2h CHCl3, t.a., 30 min
MeO NH2 MeO N
(71%) H (88%)
7 8
O
i-n-BuLi, THF, -78oC, 30 min
N
OTMS O H CO2Me
N O
o
ii- , -78 C, 1h, O
CN puis 0oC, 1h H
H
COt-Bu 6 O N
MeO N
H iii-HCl 3N, Et2O, t.a., 1h
9
iv-LiOH, MeOH, t.a., 12h
(80%)
OMe 10
HN
1) i-Ph3PCH3Br, n-BuLi, HO
THF, t.a., 15 min; H
ii-10, t.a., 36h (97%)
H2N
2) KOH, MeOH, H2O,
reflux, 8h (96%)
OMe 11
74
HN N
HO O
i- -(CH2O)-, Na2SO4,
PhMe, t.a., 1h
H2N H2N
OMe 11 OMe 12
i- LDA, THF, -78oC, 8h

ii- reflux, 6h ii- ClCO2Me, -78oC, 1h
MeO N
(31%, 2 étapes)
13
MeO N
H
CO2Me
14
75

Synthèse Organique

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SYNTHÈSE ORGANIQUE

PROFESSEUR GUILLAUME BÉLANGER

TABLE DES MATIÈRES

TABLE DES MATIÈRES ....................................................................................................................... I

PLAN DE COURS ................................................................................................................................... 4

CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE ORGANIQUE ......................................................................................... 9

CHAPITRE 2 : CLASSIFICATION DES PRODUITS CHIMIQUES............................................. 16

CHAPITRE 3 : LES GRANDES CLASSES DE RÉACTIONS CHIMIQUES................................ 18

3.6 ANNÉLATION .............................................................................................................................. 21

CHAPITRE 4 : GROUPEMENTS PROTECTEURS EN SYNTHÈSE ORGANIQUE ................. 28

CHAPITRE 5 : EXEMPLES DE SYNTHÈSE.................................................................................... 37

5.14.7 Modèle 2 ..................................................................................................................... 63

P.1 MISE EN CONTEXTE

P.3 PLAN DE LA MATIÈRE

1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (~1 h) suite

Suite dans les semaines des intras

P.4 MÉTHODES PÉDAGOGIQUES

2. Types de questions À développement

4. Moments prévus pour l'évaluation a) Intra aux semaines prévues

5. Critères d'évaluation a) Compréhension, connaissances

P.7 LIVRES DE RÉFÉRENCE

P.7.1 Mécanismes de réaction chimiques

P.7.2 Transformations de groupements fonctionnels

P.7.3 Groupements protecteurs en chimie organique

P.7.4 Synthèse organique – Produits naturels et non-naturels – Méthodes et

P.7.5 Techniques d’analyse spectroscopique et de purification

CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE ORGANIQUE

1.1 IMPORTANCE DE LA SYNTHÈSE ORGANIQUE

b) En chimie pharmaceutique, pour la fabrication de médicaments et pour l’étude de sites actifs

b) Pour inventer de nouvelles stratégie de synthèse.

1.2 LES PRINCIPAUX ÉLÉMENTS EN SYNTHÈSE ORGANIQUE

1.2.1 Progrès en synthèse organique

b) Développement de nouvelles conditions de réactions:

c) Développement de nouvelles réactions:

1.2.3 Types de réactions

1.3 STRATÉGIE DE SYNTHÈSE

1.3.1 Approches générales en stratégie de synthèse

b) Réaction intramoléculaire de niveau 1.

c) Réaction intramoléculaire de niveau 2 (transannulaire).

1.3.2 Types de chemins synthétiques

1.4 FACTEURS À CONTRÔLER DANS UNE RÉACTION CHIMIQUE

Contrôle de l’approche du réactif.

BH3, ³ 1 eq. 96% e.e.

CONTRÔLE CINÉTIQUE ET THERMODYNAMIQUE.

Vitesse de formation de PA : dPA = ka[A] = kaKc[B] ka et kb = ctes de vitesse

Vitesse de formation de PB : dPB = kb[B]

Ratio des vitesse de formation de produits PA / PB :

D’après la théorie des états de transitions:

= e(–Ga +Gb +Gc )/RT = e(Gb -Ga )/RT

1.5 MÉTHODES POUR LA FABRICATION DE MOLÉCULES CHIRALES

PAR RÉSOLUTION CINÉTIQUE D'UN MÉLANGE RACÉMIQUE

OAc OAc OAc OH

EN PARTANT D'UN PRODUIT (NATUREL) DE DÉPART CHIRAL

PAR SYNTHÈSE ASYMÉTRIQUE

b) Utilisation d’un réactif chrial

c) Utilisation d’un réactif achiral et d’un catalyseur chiral

BH3, ³ 1 eq. 96% e.e.

d) Utilisation d’un auxiliaire chiral

CHAPITRE 2 : CLASSIFICATION DES PRODUITS CHIMIQUES

2.1 CLASSIFICATION GÉNÉRALE

COMPOSÉS ALICYCLIQUES (aliphatique cyclique)

a) Petits cycles (3 à 7 membres)

2.2 CLASSIFICATION DES PRODUITS NATURELS