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A Monsieur le Président du Tribunal

d’Instance de Lyon

RG n°/

CONCLUSIONS EN DEFENSE

POUR :

MERCK SANTE, société par actions simplifiée à associé unique, au capital de


45 484 179.00€, inscrite au Registre du Commerce et des Sociétés de Lyon sous le numéro
572 028 033, dont le siège social est 37, rue de Saint-Romain 69008 Lyon, prise en la
personne de son représentant légal domicilié es qualité audit siège

MERCK SERONO, SAS au capital de 16.398.285 euros immatriculée au Registre du


Commerce et des Sociétés de Lyon sous le numéro 955 504 923, dont le siège social est sis 37,
rue Saint Romain – 69 379 Lyon CEDEX 08, prise en la personne de son représentant légal
domicilié en cette qualité audit siège,

Ayant pour Avocat : Maître Jacques-Antoine ROBERT


Avocat au Barreau de Paris
Simmons & Simmons LLP
5, boulevard de la Madeleine – 75001 Paris

DEFENDEURS

CONTRE :

1. Madame Karine A
demeurant 2 RUE , de
nationalité Française, secrétaire médico-sociale

2. Madame Kalina A
demeurant 43 , de nationalité Française,
comptable

3. Madame Dominique A
demeurant 1 RUE de nationalité Française,
femme au foyer

1
108. Madame Samira Z
, de nationalité Française, mère au foyer

Ayant pour Avocat : Maître Christophe LEGUEVAQUES


Avocat au barreau de Paris
9, rue d’Artois – 75008 Paris

DEMANDEURS ET INTERVENANTS VOLONTAIRES

9
SOMMAIRE

RAPPEL DES FAITS ET DE LA PROCEDURE....................................................................... 13

DISCUSSION .......................................................................................................................... 17
I- IN LIMINE LITIS : SUR L'EXCEPTION D'INCOMPETENCE ............................ 17
1. RAPPEL DES PRINCIPES................................................................................ 17
(A) LA CLASSIFICATION DES PREJUDICES EN DROIT DE LA
RESPONSABILITE CIVILE ................................................................... 18
(1) La distinction Dommage corporel / Préjudice corporel ..................... 18
(2) Les préjudices moraux sont une composante des préjudices
corporels............................................................................................... 20
(a) L’anxiété est une atteinte psychique ............................................. 21
(b) Le préjudice d’impréparation suppose une atteinte à
l’intégrité corporelle ................................................................................. 22
(c) La nomenclature Dintilhac intègre des préjudices moraux
au titre des atteintes corporelles ............................................................ 23
(B) L’ACTION FONDEE SUR LES ARTICLES 1245 ET SUIVANTS DU
CODE CIVIL NE PEUT TENDRE QU’A LA REPARATION DE
DOMMAGES CORPORELS .................................................................. 24
(C) LA REPARATION D’UN DOMMAGE CORPOREL RELEVE DE LA
COMPETENCE EXCLUSIVE LEGALEMENT CONFEREE AU
TRIBUNAL DE GRANDE INSTANCE.................................................... 26
(D) LA NOMENCLATURE DINTILHAC N’EST PAS EXHAUSTIVE ............ 27
(E) L’INDIFFERENCE DE L’AUTONOMIE DES PREJUDICES
D’ANXIETE ET D’IMPREPARATION PAR RAPPORT A
D’AUTRES PREJUDICES CORPORELS .............................................. 29
(F) L’IMPOSSIBILITE DE FRACTIONNER LA REPARATION D’UN
DOMMAGE CORPOREL ENTRE DIFFERENTES JURIDICTIONS ....... 32
2. APPLICATION AU CAS D’ESPECE ................................................................. 35
(A) S’AGISSANT DU PREJUDICE D’ANXIETE .......................................... 35
(B) S’AGISSANT DU PREJUDICE D’IMPREPARATION ............................ 36
II- A TITRE PRINCIPAL : LE PRODUIT LEVOTHYROX NOUVELLE
FORMULE N’EST PAS DEFECTUEUX ET LES CONDITIONS DE LA
RESPONSABILITE PREVUES PAR LES ARTICLES 1245-1 ET
SUIVANTS NE SONT PAS REUNIES EN L’ESPECE ...................................... 37

10
1. LA NOUVELLE FORMULE DE LEVOTHYROX ELABOREE SELON LA
REGLEMENTATION EN VIGUEUR PRESENTE UN RAPPORT BENEFICE /
RISQUE FAVORABLE ................................................................................................. 40
(A) L’ANSM A IMPOSE A MERCK DE MODIFIER LA FORMULE DE
LEVOTHYROX POUR UNE MEILLEURE STABILITE DU
PRINCIPE ACTIF ................................................................................... 41
(B) UNE MODIFICATION DES EXCIPIENTS EN VUE D’UNE
MEILLEURE STABILITE DE LEVOTHYROX ........................................ 41
(C) UNE ETUDE DE BIOEQUIVALENCE A ETE REALISEE EN
CONFORMITE AVEC LA REGLEMENTATION EN VIGUEUR.............. 45
(D) UNE DEMANDE DE VARIATION D’AMM A ETE DEPOSEE A
L’ANSM CONFORMEMENT A LA REGLEMENTATION EN
VIGUEUR ............................................................................................... 49
2. LES DEMANDEURS NE CARACTERISENT PAS DE DEFAUT
D’INFORMATION EN LIEN AVEC LEVOTHYROX NOUVELLE FORMULE .... 51
(A) LA NOTICE-PATIENT EST COMPLETE ET CIRCONSTANCIEE ......... 52
(1) La lisibilité de la notice n’est pas contestable ................................... 52
(2) Une distinction nécessaire des signes d’hypothyroïdie et
d’hyperthyroïdie ................................................................................... 52
(3) Sur les mentions de la notice américaine relatives aux
excipients et au surdosage ................................................................. 54
(4) Sur la comparaison de diverses notices de médicaments à
base de lévothyroxine .......................................................................... 55
(5) L’anxiété n’est pas tenue de figurer dans la notice ........................... 58
(B) LES DILIGENCES EFFECTUEES PAR MERCK POUR
ACCOMPAGNER LA MISE SUR LE MARCHE DE LA NOUVELLE
FORMULE ............................................................................................. 58
(1) La législation française interdit la communication directe entre
un laboratoire et un patient ................................................................. 58
(2) Les professionnels de santé constituent un vecteur
d’information pertinent des patients s’agissant du passage de
l’ancienne à la nouvelle formule de LEVOTHYROX ........................... 60
(3) MERCK a mis en place un plan de communication validé par
l’ANSM pour annoncer l’arrivée de LEVOTHYROX nouvelle
formule .................................................................................................. 63
(4) Des informations disponibles pour les patients antérieurement
à la mise sur le marché de la nouvelle formule .................................. 71

11
(a) Une information disponible sur le site de l’ANSM ........................ 71
(b) Une information circonstanciée a été apportée auprès et
via les associations de patients .............................................................. 73
(5) Comparaison avec les mesures d’accompagnement du switch
vers les génériques des traitements antiépileptiques ....................... 79
(6) Sur la comparaison avec la situation des pays étrangers ................ 80
(a) Le cas de la Nouvelle-Zélande ........................................................ 80
(b) Le cas du Danemark ........................................................................ 82
(c) Le cas d’Israël .................................................................................. 83
(d) Le cas de la Belgique....................................................................... 83
(e) Le cas des Pays-Bas........................................................................ 85
(7) La réaction de MERCK suite aux notifications d’effets
indésirables .......................................................................................... 86

3. LES DEMANDEURS NE JUSTIFIENT PAS D’UN PREJUDICE REPARABLE ........... 92


(A) LE PREJUDICE D’ANXIETE : UNE JURISPRUDENCE
RESTRICTIVE ET LA NECESSITE D’UNE APPRECIATION IN
CONCRETO........................................................................................... 92
(1) Une jurisprudence restrictive ......................................................... 92
(2) La nécessité d’apprécier l’anxiété in concreto ............................. 93
(B) LE PREJUDICE D’IMPREPARATION : UN PREJUDICE
CANTONNE A LA MATIERE MEDICALE QUI SUPPOSE LA
REALISATION D’UN RISQUE ............................................................... 96
(1) Un préjudice cantonné à la matière médicale ............................... 96
(2) La nécessaire réalisation du risque en lien avec
l’information en cause .............................................................................. 97
III- A TITRE SUBSIDIAIRE, SUR LA REALISATION D’UNE EXPERTISE
MEDICALE ........................................................................................................ 98
IV- EN TOUT ETAT DE CAUSE, SUR L’EXECUTION PROVISOIRE, LES
FRAIS IRREPETIBLES ET LES DEPENS ...................................................... 101
1. SUR L’EXECUTION PROVISOIRE ................................................................. 101
2. SUR LES FRAIS IRREPETIBLES ET LES DEPENS ...................................... 101

PAR CES MOTIFS ................................................................................................................. 102

LISTE DES PIECES COMMUNIQUEES ................................................................................ 105

12
PLAISE A MONSIEUR LE PRESIDENT

RAPPEL DES FAITS ET DE LA PROCEDURE

1. LEVOTHYROX est une spécialité contenant de la lévothyroxine sodique autorisée depuis


plus de 30 ans en France1. LEVOTHYROX est indiqué dans le traitement de l’hypothyroïdie.
Une nouvelle formule de LEVOTHYROX, avec le même principe actif mais des excipients
modifiés a été mise sur le marché par MERCK et à la demande de l’Agence Nationale de
Sécurité du Médicament (ANSM) en mars 2017. Cette nouvelle formule est plus stable dans
la durée. Aujourd’hui, plusieurs millions de français utilisent chaque jour la nouvelle formule
de LEVOTHYROX et ce depuis plus de plus d’un an maintenant. Ses indications sont
l’hypothyroïdie et les circonstances associées ou non à l’hypothyroïdie, dans lesquelles il est
nécessaire de freiner la Thyroid Stimulating Hormone (TSH).

L’hypothyroïdie est définie comme :

« Un ensemble hétérogène de diagnostic délicat. Elle comporte un ensemble de signes


peu spécifiques pouvant être plus ou moins bien tolérés :

- ralentissement du métabolisme et fatigue, dépression


- sensibilité au froid, peau sèche
- apparition d'une constipation, prise de poids
- bradycardie
- troubles menstruels et baisse de libido
- si myxœdème: voix rauque, peau épaissie, syndrome du canal carpien,
gonflement des paupières, apnées du sommeil, chute de cheveux, douleurs
musculaires.

C'est une maladie fréquente : l'hypothyroïdie frustre ou biologique concerne 4 à 10% des
adultes, mais l'hypothyroïdie avérée seulement 0,1 à 2% d'entre eux. Il y a 5 à 8 fois plus
de femmes que d’hommes touchés.

(…)

L'hormone la plus utilisée est la Lévothyroxine T4 (principe actif du LEVOTHYROX),


ayant une demi vie de 7 jours donc bien plus stable et facile à équilibrer que sa cousine
la Liothyronine (demi vie 1 jour). L'amélioration clinique n'est pas attendue avant 15 jours
de traitement, l'équilibre biologique après 6 semaines » 2.

Préalablement à sa commercialisation, LEVOTHYROX, comme tout médicament, a obtenu


une autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par l’ANSM.
1
Pièce n°1 : ANSM : Rapport du 10/10/2017 – Enquête officielle - LEVOTHYROX® levothyroxine Laboratoire
Merck
2
Pièce n°2 : DMG PARIS DIDEROT: Revue de Presse - Une prise de position raisonnée sur "quelles
hypothyroïdies traiter et pourquoi"... Les éléments indispensables pour votre prise de décision dans les cas
difficiles. Rev Prescrire, hypothyroïdies chez les adultes. 2015; 35 (379); 355-362

13
LEVOTHYROX a fait l’objet d’AMM pour différents dosages :

- le 02/06/1980 (comprimés 50 µg)

- le 08/02/1982 (comprimés 100 µg)

- le 26/01/1988 (comprimés 25, 75, 150 µg)

- le 09/02/1999 (comprimés 125, 175, 200 µg)

Ce médicament ne peut être délivré que sur prescription (ordonnance) par un médecin.

LEVOTHYROX est un médicament substituable par un générique3. A ce titre, il sera fait


observer qu’un médicament générique de LEVOTHYROX, le THYROFIX, du laboratoire
Unipharma, est désormais disponible en pharmacie4.

Par courrier du 21 février 20125, l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de
santé (AFSSAPS devenue ANSM) a ainsi demandé à la société MERCK, afin d’harmoniser
les spécifications de teneur en lévothyroxine sodique entre les différentes spécialités
autorisées, de restreindre ces spécifications aux limites généralement admises de +/- 5% de
la dose déclarée sur toute la durée de vie du produit fini. Cela en vue de garantir une plus
grande constance de la teneur en principe actif tout au long de la durée de conservation du
produit et parvenir ainsi à une meilleure stabilité du médicament, conformément aux
spécifications les plus strictes.

L’Agence (l’AFSSAPS) demandait à la société MERCK de déposer auprès de la Direction de


l’évaluation des médicaments et des produits biologiques les demandes de modification
nécessaire des AMM de LEVOTHYROX. Passé un délai de 18 mois et en l’absence de
modification, l’Agence précisait qu’elle serait dans l’obligation de suspendre les AMM des
spécialités concernées empêchant alors toute commercialisation de LEVOTHYROX en
France.

A la suite de cette demande de l’AFSSAPS, des recherches ont été menées afin d’améliorer
la stabilité du médicament, composé initialement d’un princeps, la lévothyroxine, et d’un
excipient à effet notoire, le lactose. Le lactose a été remplacé par du mannitol (excipient
largement utilisé dans la pharmacopée6) et de l’acide citrique comme conservateur.

Cette nouvelle formulation a également fait l’objet d’une étude de bioéquivalence réalisée sur
258 volontaires en bonne santé (dits « volontaires sains »). Selon l’ANSM, ces modifications

3
Pièce n°3 : AFSSAPS – Lettres aux professionnels de santé : recommandations sur la substitution des
spécialités à base de lévothyroxine sodique – 20 mai 2010
4
Pièce n°4 : ANSM : Médicaments à base de lévothyroxine en France : mise à disposition de la spécialité
Thyrofix à compter du mois de décembre 2017
5
Pièce n°5 : Courrier du 21 février 2012 de l’AFSSAPS à MERCK SANTE
6
Par exemple, le citrate de Bétaïne ou le Doliprane

14
avaient pour but de garantir une teneur en substance active plus homogène d’un lot à l’autre
ou au sein d’un même lot et plus stable pendant toute la durée de conservation du produit7.

A la suite de ces études, la société MERCK a sollicité auprès de l’ANSM, par courrier du 16
février 2015 8 , conformément à la réglementation applicable, une modification (appelée
« demande de variation ») de ses AMM. Les AMM de la spécialité LEVOTHYROX ont été
modifiées par décision de l’ANSM en date du 27 septembre 20169.

Depuis le mois d’avril 2017 LEVOTHYROX « nouvelle formule » est commercialisé en


FRANCE.

La spécialité LEVOTHYROX ancienne formule ne dispose donc plus d’AMM. Dans une
communication du 31 octobre 201710 dans le cadre de la Mission « flash » de la Commission
des Affaires sociales de l’Assemblée Nationale sur le LEVOTHYROX, il est précisé :

« Seul le « Levothyrox nouvelle formule » dispose actuellement d’une autorisation de


mise sur le marché en France ».

Comme il est d’usage lors de l’introduction d’un nouveau médicament ou d’une nouvelle
formulation, un suivi détaillé des effets indésirables rapportés a été mis en place et confié
aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance (« CRPV ») de de Rennes et de Lille.

Le CRPV de Rennes a conclu le 25 janvier 2018 :

« Cette enquête, intégrant plus de 12 000 déclarations déclarées aux CRPV (en
complément des 5 062 prises en compte dans l’enquête 1) confirme les constatations
de la précédente enquête, à savoir un profil clinique d’effets indésirables rapportés
avec LEVOTHYROX® NF semblable à celui de LEVOTHYROX® AF, mais avec
une fréquence de signalement totalement inattendue »11.

2. Les Sociétés MERCK SANTE et MERCK SERONO (ci-après MERCK) ont été assignées
par acte d’huissier le 25 octobre 2017 d’avoir à comparaitre devant la juridiction de céans le
mardi 19 décembre 2017 à 9h. Cette première assignation a été délivrée dans l’intérêt de
108 demandeurs.

En substance, les demandeurs reprochent à MERCK d’avoir manqué à son obligation


d’information des patients lors du changement de formule du médicament LEVOTHYROX,
demandé par les autorités de santé.

Par acte d’huissier du 4 décembre 2017, 108 nouveaux demandeurs ont assigné MERCK à
la même date pour formuler les mêmes demandes.

7
Pièce n°6 : Mission « flash » de la Commission des Affaires sociales de l’Assemblée Nationale sur le Levothyrox
- Communication de M. Jean-Pierre Door - Mardi 31 octobre 2017
8
Pièce n°7 : Ampliation AMM – Tous dosage
9
Pièce n°7 : Ampliation AMM – Tous dosage
10
Pièce n°6 : Mission « flash » de la Commission des Affaires sociales de l’Assemblée Nationale sur le
Levothyrox - Communication de M. Jean-Pierre Door - Mardi 31 octobre 2017
11
Pièce n°8 : ANSM : Rapport du 25/01/2018 – Enquête officielle - LEVOTHYROX® levothyroxine Laboratoire
Merck

15
Le 30 janvier 2018, étaient déposées devant la juridiction de céans la saisine pour 1184
dossiers complémentaires.

Les pièces relatives à ces nouveaux demandeurs étaient communiquées à MERCK le 15


février 2018.

Le 16 février 2018, la juridiction de céans était saisie de 2717 demandes complémentaires


tendant aux mêmes fins.

Les pièces relatives à ces 2717 demandes complémentaires ont été communiquées à
MERCK le 23 février 2018.

Chacun des demandeurs sollicite sur le fondement du droit des produits défectueux (article
1245 et suivants du code civil) la condamnation de MERCK à :

- « 5.000€ au titre du préjudice moral autonome résultant du défaut d’information ;


- 5.000€ au titre du préjudice moral autonome résultant du préjudice d’anxiété ou
d’angoisse ».

Les Demandeurs font valoir qu’ils auraient présenté des effets indésirables liés à la prise de
LEVOTHYROX nouvelle formule dont ils n’ont pas été en mesure d’identifier la cause
pendant plusieurs mois et sollicitent devant la juridiction de céans leur indemnisation au titre
de deux préjudices spécifiques : « le préjudice d’anxiété » et « le préjudice résultant du
défaut d’information », se « réservant » la possibilité de solliciter d’une autre juridiction, sur le
même fondement juridique (responsabilité du fait des produits défectueux), la réparation
d’autres préjudices corporels.

A titre liminaire et avant toute défense au fond, il sera démontré que la juridiction de céans
est matériellement incompétente pour connaitre des demandes formulées.

16
DISCUSSION

I- IN LIMINE LITIS : SUR L'EXCEPTION D'INCOMPETENCE

Sur le fondement des articles 1245 et suivants du Code civil, les Demandeurs sollicitent la
condamnation de MERCK à la somme forfaitaire de 10.000 euros par Demandeur ci-après
détaillée :

- « 5.000 € au titre du préjudice moral autonome résultant du défaut d’information ;


- 5.000 € au titre du préjudice moral autonome résultant du préjudice d’anxiété ou
d’angoisse ».

Dans leur assignation, les Demandeurs ont saisi le Tribunal d’Instance aux motifs que les
demandes formulées ne constitueraient pas des demandes d’indemnisation d’un préjudice
corporel.

Les Demandeurs font ainsi valoir que :

« La présente procédure vise uniquement à l’indemnisation de deux préjudices


autonomes qui n’entrent pas dans la nomenclature DINTILLAC et ne cherchent pas à
réparer un « dommage corporel ».

Dès lors, la compétence exclusive du Tribunal de grande instance n’a pas lieu d’être et
les règles de droit commun retrouvent leur plénitude d’application »12.

Il sera démontré au contraire que les demandes indemnitaires formulées sont bien des
demandes d’indemnisation de préjudices corporels de sorte que le Tribunal de Grande
Instance de Lyon est exclusivement compétent pour connaitre de ces demandes.

Il sera également démontré que le fait de cantonner une action indemnitaire à certains
postes de préjudice afin d’entrer dans le ressort de compétence du Tribunal d’Instance
constitue un détournement des règles en vigueur, qui doit être sanctionné par
l’incompétence.

Après avoir rappelé les règles de compétence applicables (1), il sera précisé en quoi le
Tribunal d’Instance est incompétent pour juger des demandes formulées en l’espèce (2)

1. RAPPEL DES PRINCIPES

Seul le Tribunal de Grande Instance est compétent pour connaitre des demandes
indemnitaires formulées dès lors que cette juridiction est exclusivement compétente pour
connaitre de la réparation d’un dommage corporel (C).

12
Assignation délivrée le 25 octobre 2017 – page 72

17
En effet, le fondement de la responsabilité choisi par les Demandeurs ne permet que la
réparation des dommages corporels (B). Par ailleurs, le préjudice d’anxiété et le préjudice
d’impréparation sont des préjudices corporels (A).

En tout état de cause, il sera également démontré que la nomenclature Dintilhac n’est pas
exhaustive (D), que l’autonomie alléguée des préjudices en cause est sans incidence sur le
caractère corporel de ces préjudices (E) et que le droit français de la responsabilité civile ne
permet pas de fractionner entre différentes juridictions une demande indemnitaire qui trouve
son siège dans un seul et même dommage (F).

(A) LA CLASSIFICATION DES PREJUDICES EN DROIT DE LA


RESPONSABILITE CIVILE

Après avoir distingué les notions de dommage et de préjudice (1), il sera démontré que les
préjudices moraux sont une composante des préjudices corporels (2).

(1) La distinction Dommage corporel / Préjudice corporel

La Doctrine distingue de plus en plus le dommage d’une part du préjudice d’autre part. Cette
distinction théorique a une application pratique en droit de la réparation du préjudice corporel.

Le dommage peut être défini comme la lésion subie par la victime, il s’apprécie au siège de
cette lésion, le préjudice étant quant à lui la conséquence de cette lésion, et apparaît ainsi
comme l’effet ou la suite du dommage13.

Sur cette distinction, Monsieur Leduc indique :

« Le dommage désigne l'atteinte au corps humain, à une chose, à un droit, à une


activité ou à une situation. Le dommage constitue une notion première, factuelle et
objective : première, en ce que le dommage renvoie à ce qu'on pourrait appeler
l'atteinte primaire ; factuelle, en ce que la question de savoir s'il y a ou non dommage
est de pur fait ; objective, en ce que le dommage désigne la dégradation
objectivement perceptible du siège de l'atteinte, abstraction faite de la
représentation personnelle que peut s'en faire la victime »14.

S’agissant du préjudice, ce même auteur fait valoir que :

« La notion de préjudice correspond, quant à elle, aux conséquences, aux


répercussions concrètes du dommage sur la victime. En d'autres termes, le
préjudice correspond à un tort, à un détriment, patrimonial ou extrapatrimonial, subi par
la victime consécutivement au dommage. Cependant, tout détriment n'est pas un
préjudice. Le préjudice est plus précisément un détriment que le droit accepte de
réparer, c'est-à-dire un détriment certain subi par la victime personnellement,
13
Pièce n°9 : Cf. par ex. Ph. Le Tourneau (dir.), Droit de la responsabilité et des contrats, régimes
d’indemnisation, Dalloz Action, 2014, n° 1305 ; Pièce n°10 : J.-S. Borghetti, Les intérêts protégés et l’étendue des
préjudices réparables en droit de la responsabilité extracontractuelle, Mélanges G. Viney, LGDJ, 2008, p. 147,
spéc. p. 149 et s. et les nombreux auteurs cités ; comp. Pièce n°11 : G. Viney, P. Jourdain et S. Carval, Traité de
e
droit civil, Les conditions de la responsabilité, 4 éd., LGDJ, 2013, n° 246-1
14
Pièce n°12 : F. Leduc, Faut-il distinguer le dommage et le préjudice ?, Resp. civ. et assur. 2010/3, dossier 3, p.
10, n° 2

18
découlant directement du dommage, et dont l'objet n'est pas illicite ou immoral. Ainsi
défini, le préjudice se présente comme une notion seconde, juridique et
subjective : seconde, en ce que le préjudice est un effet du dommage, celui-ci
étant la cause de celui-là ; juridique, en ce que le préjudice est non pas une
donnée matérielle mais une construction juridique, puisqu'il s'entend des suites
du dommage juridiquement réparables ; subjective, en ce que le préjudice
s'apprécie par rapport à une personne déterminée »15.

Le Professeur Amrani-Mekki confirme cette analyse en ces termes :

« Les demandeurs ont agi devant le tribunal d’instance pour obtenir réparation des
préjudices d’impréparation et d’angoisse ou d’anxiété qu’ils détachent de la catégorie
des « dommages corporels ». Ils opèrent cependant une confusion entre le
préjudice physique et la catégorie plus large de « dommage corporel » qui
comprend tous les préjudices causés par une atteinte à la personne qui
s’opposent aux préjudices causés par une atteinte aux biens.

(…)

La catégorie des « dommages corporels », également appelés atteintes à la


personne, s’oppose à celle des dommages matériels ou atteintes aux biens »16.

Le Professeur Brenner indique sur la distinction dommage / préjudice :

« On s’accorde aujourd’hui de plus en plus souvent à lui reconnaître pertinence et


utilité lorsque le siège de l’atteinte susceptible de donner matière à responsabilité civile
a une existence physique, spécialement corporelle. Sa vertu première est en effet
d’autoriser une méthodologie rigoureuse qui permette d’établir une nomenclature
rationnelle des atteintes à l’intégrité physique, morale ou économique des personnes
que le droit entend reconnaître comme réparables »17.

Le Professeur Lambert-Faivre a bien résumé cette distinction en ces termes :

« Le dommage corporel, objet de cet ouvrage, s’analyse donc comme un fait ; mais ce
fait est la source de multiples préjudices indemnisables. Les préjudices relèvent de
l’ordre du droit et expriment l’atteinte aux droits subjectifs, patrimoniaux ou
extrapatrimoniaux, de la personne juridique »18.

La distinction dommage / préjudice trouve des applications concrètes en droit positif comme
le relève le Professeur Brenner qui fait notamment mention des nouvelles règles de
prescription civile :

15
Pièce n°12 : F. Leduc, Faut-il distinguer le dommage et le préjudice ?, Resp. civ. et assur. 2010/3, dossier 3, p.
10, n° 2.
16
Pièce n°13 : Consultation du Professeur Amrani-Mekki – pages 5 et 6
17
Pièce n° 92 : Consultation du Professeur Brenner – page 5
18
Y. Lambert-Faivre et S. Porchy-Simon, Droit du dommage corporel. Systèmes d’indemnisation, Dalloz, coll.
précis, 8e éd., 2016, n° 29.

19
« L’intégration dans le droit positif de la distinction du dommage corporel et des
préjudices consécutifs n’en est pas restée là. Elle a trouvé un premier prolongement
très net avec la loi n° 2008-561 du 17 juin 2008 réformatrice de la prescription civile.
Par dérogation à l’article 2224 nouveau du Code civil, qui pose le principe de la
prescription quinquennale des actions personnelles ou mobilières, le nouvel article
2226 du même code, issu de cette loi, dispose en effet désormais en son premier
alinéa que :

« L’action en responsabilité née à raison d’un événement ayant entraîné un


dommage corporel, engagée par la victime directe ou indirecte des préjudices
qui en résultent, se prescrit par dix ans à compter de la date de la consolidation
du dommage initial ou aggravé ».

Transcendant l’ancienne distinction des responsabilités contractuelles et


extracontractuelles, le texte soumet ainsi par faveur à la prescription décennale la
réparation de l’ensemble des préjudices patrimoniaux et extrapatrimoniaux, d’ordre
physique ou psychique, subis par la victime (directe ou indirecte) d’un dommage
corporel »19

En droit de la réparation du préjudice corporel, cette distinction se comprend de manière


concrète avec l’utilisation de la nomenclature Dinthillac également appelée « nomenclature
des préjudices résultant d’une atteinte à la personne ».

Par cette seule formulation, la distinction dommage / préjudice ressort concrètement


et expressément, le dommage est l’atteinte à la personne et les préjudices manifestent
les conséquences concrètes de cette atteinte pour la victime.

(2) Les préjudices moraux sont une composante des préjudices


corporels

Il est vain d’opposer le préjudice moral au préjudice corporel. Au contraire, il sera démontré
que le préjudice moral est une sous-catégorie des préjudices corporels.

Contrairement aux affirmations des Demandeurs, l’anxiété dont il est demandé réparation
constitue une atteinte psychique (a). De même, le préjudice d’impréparation suppose la
réalisation d’une atteinte physique (b).

Les préjudices moraux précités et allégués en l’espèce appartiennent donc à la catégorie


plus large des préjudices corporels.

De manière générale, la nomenclature Dinthillac, qui constitue une liste non exhaustive des
préjudices corporels, prévoit certains préjudices moraux ou atteintes psychiques telles que
les souffrances endurées ou le préjudice d’affection (c).

19
Pièce n° : 92 : Consultation du Professeur Brenner – page 6 et 7

20
(a) L’anxiété est une atteinte psychique

Les Troubles Psychiques sont « des altérations plus ou moins graves de la santé psychique
qui entraînent des troubles du comportement »20.

L’anxiété est une notion qui est médicalement définie.

La définition de l’anxiété dans la classification internationale DSMIV est la suivante :

« F41.1 : « la caractéristique essentielle de l’anxiété généralisée est une anxiété


et des soucis excessifs (attente avec appréhension) survenant la plupart du temps
sur une période d’au moins 6 mois et concernant plusieurs évènements ou
activités »

Le sujet éprouve des difficultés à contrôler ses préoccupations.

L’anxiété et les soucis sont accompagnés d’au moins trois symptômes


supplémentaires parmi une liste qui comprend agitation, fatigabilité, difficultés
de concentration, irritabilité, tension musculaire et perturbations du
sommeil).

[…]

Ils font état d’une souffrance subjective due à une préoccupation constante, ont
des difficultés à contrôler leurs préoccupations ou présentent une altération du
fonctionnement social, professionnel ou dans d’autres domaines »21 ».

L’anxiété est donc une pathologie qui peut être médicalement reconnue et objectivée,
pouvant nécessiter une prise en charge thérapeutique, et, éventuellement, un traitement
médicamenteux.

Le préjudice moral d’anxiété dont il est demandé réparation est donc sans conteste un
trouble ou une atteinte psychique.

Or les atteintes psychiques sont considérées en droit de la réparation comme un préjudice


corporel. D’ailleurs, l’expression de l’anxiété peut prendre la forme de symptômes physiques.

L’anxiété constitue donc sans contestation possible un préjudice corporel.

20
Dictionnaire Petit Robert
21
Assignation – page 10

21
(b) Le préjudice d’impréparation suppose une atteinte à l’intégrité
corporelle

Dans leurs écritures, les Demandeurs rappellent l’évolution de la jurisprudence relative au


préjudice d’impréparation qui est un préjudice qui n’a donné lieu à des applications qu’en
matière de responsabilité des professionnels de santé. Cette jurisprudence n’a en effet pas
été « consacrée en tant que telle en matière de responsabilité du fait des produits
défectueux »22.

Ce préjudice a été consacré par la Cour de cassation en juin 2010 notamment au visa des
articles 16 et 16-3 du Code civil (référence à la dignité humaine). Une évolution
jurisprudentielle a permis de préciser la notion et d’en circonscrire les conditions.

Ainsi, s’agissant des juridictions judiciaires, par un arrêt du 23 janvier 2014 23, la Cour de
cassation a posé une condition : la réalisation effective du risque consistant dans une
atteinte à l’intégrité physique :

« indépendamment des cas dans lesquels le défaut d'information sur les


risques inhérents à un acte d'investigation, de traitement ou de prévention a
fait perdre au patient une chance d'éviter le dommage résultant de la
réalisation de l'un de ces risques, en refusant qu'il soit pratiqué, le non-
respect, par un professionnel de santé, de son devoir d'information cause à
celui auquel l'information était due, lorsque ce risque se réalise, un préjudice
résultant d'un défaut de préparation aux conséquences d'un tel risque, que le
juge ne peut laisser sans réparation ».

Plus récemment et dans le même sens, la même chambre a jugé le 25 janvier 201724:

« Mais attendu qu'indépendamment des cas dans lesquels le défaut


d'information sur les risques inhérents à un acte individuel de prévention, de
diagnostic ou de soins a fait perdre au patient une chance d'éviter le dommage
résultant de la réalisation de l'un de ces risques, en refusant qu'il soit pratiqué,
le non-respect, par un professionnel de santé, de son devoir d'information
cause à celui auquel l'information était due, lorsque ce risque se réalise, un
préjudice moral résultant d'un défaut de préparation aux conséquences d'un
tel risque, qui, dès lors qu'il est invoqué, doit être réparé ».

Le Conseil d’Etat, par un arrêt rendu le 16 juin 2016 a, de la même manière, jugé en ce sens
que :

« Considérant qu'indépendamment de la perte d'une chance de refuser


l'intervention, le manquement des médecins à leur obligation d'informer le
patient des risques courus ouvre pour l'intéressé, lorsque ces risques se
réalisent, le droit d'obtenir réparation des troubles qu'il a pu subir du fait qu'il
n'a pas pu se préparer à cette éventualité, notamment en prenant certaines

22
Pièce n°13 : Consultation du Professeur Amrani-Mekki – page 13
23 re
Cass. 1 civ., 23 janv. 2014, n° 12-22.123, P, D. 2014. 589 (Pièce adverse n°C.3.15)
24 re
Pièce n°27: Cass. 1 civ., 25 janv. 2017, n° 15-27.898, FS-P+B+I, D. 2017. 555

22
dispositions personnelles »25.

Monsieur le Professeur Patrice Jourdain fait remarquer à propos de cette jurisprudence


judiciaire et administrative que :

« le préjudice d'impréparation est conditionné par la réalisation des


risques de l'acte médical, ce qui éloigne de la thèse parfois soutenue
qu'il s'agirait d'un préjudice moral inhérent à la violation d'un droit
subjectif à l'information et indemnisable dans tous les cas, même en
l'absence de préjudice corporel »26.

Madame Danièle Cristol, citée par les Demandeurs (p. 106, assignation), qui commente la
décision du 25 janvier 2017, souligne également sans hésitation que :

« L'arrêt du 25 janvier 2017 fait état, en second lieu, de la nécessité que le


risque se réalise pour obtenir une réparation au titre du préjudice
d'impréparation ».

Comme le définit le Professeur Soraya Amrani-Mekki dans sa consultation « le préjudice


d’impréparation consiste dans le non-respect, par un professionnel de santé, de son devoir
d'information qui cause à celui auquel l'information était due, lorsque ce risque se réalise, à
savoir l’atteinte à l’intégrité physique, un préjudice résultant d’un défaut de préparation aux
conséquences d’un tel risque. Si ce préjudice extrapatrimonial est effectivement consacré
par une jurisprudence constante de la Cour de cassation et du Conseil d’Etat, c’est à la
condition d’établir au préalable une atteinte à l’intégrité physique, la réalisation dudit
risque. (…) Le préjudice d’impréparation est un « préjudice causé par une atteinte à
l’intégrité psychique inextricablement lié à l’établissement préalable d’une atteinte à
l’intégrité physique » 27.

Le préjudice d’impréparation ne peut donc être détaché de la catégorie des


« dommages corporels ». Sa réparation ne peut être sollicitée que devant le Tribunal
de Grande Instance.

(c) La nomenclature Dintilhac intègre des préjudices moraux au


titre des atteintes corporelles

La nomenclature Dinthillac dresse une liste non exhaustive des préjudices consécutifs à une
atteinte corporelle. Cette liste sert de canevas aux juridictions pour réparer de manière la
plus complète possible l’atteinte. Parmi cette liste, figurent différents préjudices moraux
tels que les souffrances endurées définies comme :

25
Pièce n°28 : CE. 16 juin 2016 (n° 382479. V. déjà, dans le même sens, CE, 10 octobre 2012, n° 350426, spéc.
considérant n° 5 (Pièce adverse C.3.11)
26
Pièce n°29 : Patrice Jourdain - Obs. in RTDciv., 2017, p. 403
27
Pièce n°13 : Consultation du Professeur Amrani-Mekki – pages 13 et 14

23
« L’indemnisation de toutes les souffrances physiques et psychiques, ainsi que des
troubles associés, que doit endurer la victime durant la maladie traumatique, c’est à
dire du jour de l’accident jusqu’à celui de la consolidation »28.

De même, l’un des préjudices des victimes par ricochet fixé dans la nomenclature est le
préjudice d’affection qui vise à réparer :

« Le préjudice d’affection subi par certains proches de la victime, qu’il s’agisse de


parents de la victime directe ou de personnes dépourvues de lien de parenté, dès lors
qu’elles établissent par tout moyen avoir entretenu un lien affectif réel avec le
défunt »29.

Par conséquent,

- Il convient de distinguer les notions de dommage corporel et de préjudice


corporel, les préjudices étant la conséquence du dommage corporel ;

- Le préjudice moral est une des composantes des préjudices corporels ;

- Les préjudices dont il est demandé réparation à savoir anxiété et impréparation


sont des préjudices corporels, conséquence d’un dommage corporel.

(B) L’ACTION FONDEE SUR LES ARTICLES 1245 ET SUIVANTS DU CODE


CIVIL NE PEUT TENDRE QU’A LA REPARATION DE DOMMAGES
CORPORELS

Les Demandeurs ont fait le choix de fonder leur action sur la responsabilité du fait des
produits défectueux30. Il sera démontré que les seuls dommages réparables au titre de ce
fondement de responsabilité sont certains dommages matériels et les dommages corporels.

L’article 9 de la Directive 85/374/CEE du Conseil du 25 juillet 1985 est sans ambiguïté :

« Au sens de l'article 1er, le terme « dommage » désigne:

a) le dommage causé par la mort ou par des lésions corporelles;

b) le dommage causé à une chose ou la destruction d'une chose, autre que le produit
défectueux lui-même, sous déduction d'une franchise de 500 Écus (…) ».

De même, l’article 1245-1 du Code civil dispose que :

« Les dispositions du présent chapitre s’appliquent à la réparation du dommage qui


résulte d’une atteinte à la personne.

28
Pièce n°14 : Nomenclature Dinthillac
29
Pièce n°14 : Nomenclature Dinthillac
30
Assignation – pages 78 et suivantes

24
Elles s’appliquent également à la réparation du dommage supérieur à un montant
déterminé par décret, qui résulte d’une atteinte à un bien autre que le produit
défectueux lui-même » ».

L’analyse du régime de la responsabilité du fait des produits défectueux par la


doctrine confirme que seuls des dommages corporels peuvent être réparés sur ce
fondement de responsabilité, cette notion englobant les atteintes psychiques et
physiques.

Sur ce point, Jean Bigot, commentant les textes relatifs à la responsabilité du fait des
produits défectueux, indique :

« La loi française ne vise que les atteintes à la personne, c'est-à-dire les dommages
corporels »31.

Le Professeur Amrani-Mekki indique sur cette question que :

« L’atteinte à la personne ou dommage corporel visée par l’article 1245-1 nouv. C. civ.
qui transpose l’article 9 de la directive du 25 juillet 1985, intègre en effet toutes les
atteintes à l’intégrité physique et psychique de la personne par opposition à toutes les
atteintes aux biens.

La summa divisio de l’article 1245-1 nouv. C. civ. repose sur la distinction entre les
atteintes à la personne, autrement dit les « dommages corporels », et les atteintes aux
biens. Ces atteintes à la personne incluent l’intégrité physique et psychique. (…)

Par conséquent, les préjudices d’impréparation et d’angoisse, qui ne peuvent


être des atteintes aux biens, sont nécessairement des atteintes aux personnes et
en qualité de préjudices extrapatrimoniaux entrent dans la catégorie des
dommages corporels »32.

La jurisprudence de la Cour de Justice de l’Union Européenne confirme cette règle :

« Selon la jurisprudence de la CJUE, les « dommages immatériels », notamment les


préjudices extrapatrimoniaux, doivent être intégrés par les Etats membres dans l’une
de ces deux catégories. Les risques de dommage corporel, qui relèvent de la catégorie
des atteintes à l’intégrité psychique, appartiennent donc nécessairement à la catégorie
des dommages causés « par la mort » ou par des « lésions corporelles ».

Cette analyse est consacrée par l’arrêt Veedfald du 10 mai 2001 (CJCE, 10 mai 2001,
aff. C-203/99, Veedfald, spéc. point 33) :

« Il en résulte que le juge national est tenu, en vertu de la directive,


d'examiner dans quelle catégorie les circonstances de l'affaire doivent
être regroupées, à savoir s'il s'agit soit d'un dommage qui est couvert

31
Pièce n°17 : Jean Bigot, Responsabilité civile - Les ambiguïtés de la responsabilité et de l'assurance du fait des
produits défectueux, JCP G, n° 41, 11 Octobre 2010, doctr. 1014, spéc. n° 23
32
Pièce n°13 : Consultation du Professeur Amrani-Mekki – page 7 et 8

25
par l'article 9, premier alinéa, sous a), ou par l'article 9, premier alinéa,
sous b), de la directive, soit d'un dommage immatériel qui peut
éventuellement être couvert par les droits nationaux (…) »33»34.

La demande d’indemnisation formulée devant la juridiction de céans fondée sur la


responsabilité du fait des produits défectueux a nécessairement vocation à réparer un
dommage corporel.

(C) LA REPARATION D’UN DOMMAGE CORPOREL RELEVE DE LA


COMPETENCE EXCLUSIVE LEGALEMENT CONFEREE AU TRIBUNAL DE
GRANDE INSTANCE

L’article L.211-4-1 du Code de l’organisation judiciaire dispose :

« Le tribunal de grande instance connaît des actions en réparation d'un


dommage corporel ».

Par conséquent, comme le rappellent les Demandeurs en page 72 de leur assignation, le


législateur a conféré une compétence exclusive au Tribunal de Grande Instance en
matière de réparation du préjudice corporel.

Il sera fait observer que cette compétence exclusive du Tribunal de Grande Instance est
récente puisque la disposition susvisée est issue de la loi sur la modernisation de la justice
du XXIe siècle du 18 novembre 2016.

Cette disposition est entrée en vigueur le 1er mai 2017.

Avant cette disposition, l’article L.221-4 du Code de l’organisation judiciaire disposait :

« Sous réserve des dispositions législatives ou réglementaires fixant la compétence


particulière des autres juridictions, le tribunal d'instance connaît, en matière civile, de
toutes actions personnelles ou mobilières jusqu'à la valeur de 10 000 euros. Il connaît
aussi des demandes indéterminées qui ont pour origine l'exécution d'une obligation
dont le montant n'excède pas 10 000 euros ».

Le législateur de 2016 a donc souhaité restreindre l’activité des Tribunaux d’Instance pour
les motifs suivants :

« Actuellement, en application de l’article L. 221-4 du code de l’organisation judiciaire


(COJ), la réparation des dommages corporels dont le montant n’excède pas 10 000
euros relève de la compétence des tribunaux d’instance.

Selon l’étude d’impact annexée au projet de loi, ce contentieux représente 2 190


affaires par an pour les tribunaux d’instance, soit 0,37 % du volume de leur contentieux.

33
Pièce n°18 : CJCE, 10 mai 2001, aff. C-203/99, Veedfald, spéc. point 33
34
Pièce n°13Consultation du Professeur Amrani-Mekki – page 7 et 8

26
L’objectif de cette disposition est de contribuer à recentrer l’activité des
tribunaux d’instance sur la justice civile du quotidien et à rendre plus efficiente
l’organisation du traitement des contentieux.

Entendue par votre rapporteur, Mme Émilie Pecqueur, présidente de l’association


nationale des juges d’instance, a estimé qu’une compétence exclusive des tribunaux
de grande instance en la matière serait cohérente dès lors que le tribunal de police leur
est également transféré, car une part importante de ce contentieux est liée au
contentieux pénal »35.

L’étude d’impact susvisée qui a abouti à la loi de modernisation de la justice du XXIe siècle
était menée sur la base de 15 actions directrices dégagées par la ministre de la justice parmi
lesquelles « Recentrer le tribunal d’instance sur la justice du quotidien et sur la
protection des personnes vulnérables »36.

Par cette réforme de 2016, le législateur a donc expressément entendu confier le


contentieux de la réparation du dommage corporel aux Tribunaux de Grande Instance pour
que les Tribunaux d’Instance puissent se concentrer sur d’autres types de contentieux.

Or, les préjudices dont il est demandé réparation en l’espèce sont des préjudices
corporels, conséquence d’un dommage corporel, ce qui justifie que la juridiction de
céans se déclare incompétente au profit du Tribunal de Grande Instance de Lyon.

(D) LA NOMENCLATURE DINTILHAC N’EST PAS EXHAUSTIVE

Dans leurs écritures, les Demandeurs tentent de créer une dichotomie artificielle entre
préjudice moral d’une part et préjudice corporel d’autre part, en prétendant en substance,
que le fait que les préjudices « d’anxiété » et « d’impréparation » n’étant pas cités dans la
nomenclature Dintilhac, il ne s’agirait pas de préjudices corporels, mais de préjudices
« moraux » 37.

Comme précédemment indiquée, l’étude de la nomenclature Dintilhac intitulée


« nomenclature des préjudices résultant d’une atteinte à la personne » permet au contraire
de démontrer que les préjudices moraux font partie intégrante de cette nomenclature et
entrent par conséquent dans la catégorie des préjudices corporels.

Comme le relève le Professeur Amrani-Mekki :

« la catégorie des « dommages corporels », également appelés atteintes à la personne,


s’oppose à celle des dommages matériels ou atteintes aux biens.

Elle comprend tous les préjudices patrimoniaux et extrapatrimoniaux causés par


une atteinte à l’intégrité physique et tous les préjudices causés par une atteinte à
l’intégrité psychique ou psychologique de la personne.

35
Pièce n°15 : Rapport du Sénat n°121 – session ordinaire de 2015-2016 – page 60-61
36
Pièce n°16 : Etude d’impact – projet de loi portant application des mesures relatives à la justice du XXIème
siècle – pages 7 et 8
37
Assignation – page 104

27
Telle est l’analyse qui découle de la nomenclature Dintilhac sur la réparation des
dommages corporels (Rapport du groupe de travail chargé d’élaborer une
nomenclature des préjudices corporels, La documentation française, juillet 2005) qui
comprend toute une série de préjudices moraux parmi lesquels figurent les préjudices
extrapatrimoniaux temporaires (avant consolidation), les préjudices extrapatrimoniaux
permanents (après consolidation) et les préjudices extra-patrimoniaux évolutifs (hors
consolidation) que sont les « préjudices liés à des pathologies évolutives » (P.EV) »38.

Sur ce point, le Professeur Brenner indique :

« En vue d’établir une méthodologie de l’indemnisation plus respectueuse des


principes fondamentaux de la responsabilité civile, tout spécialement de la réparation
intégrale des préjudices concrètement appréciés, deux groupes de travail avaient ainsi
été institués successivement, le premier constitué dans le cadre du Conseil national
d’aide aux victimes (CNAV) sous la direction de Madame Lambert- Faivre, le second,
établi auprès de la Cour de cassation et présidé par Monsieur Dintilhac, dont les
conclusions quasi-identiques devaient aboutir à une nomenclature distinguant
méthodiquement préjudices temporaires et permanents, patrimoniaux et
extrapatrimoniaux, cette dernière catégorie incluant le déficit fonctionnel à l’opposé
de l’arrêt précité »39.

La nomenclature est donc ainsi construite selon la double dichotomie suivante :

- préjudice patrimonial / préjudice extrapatrimonial ;


- préjudice temporaire / préjudice permanent.

Or, la distinction faite par les Demandeurs entre préjudice moral et préjudice corporel
n’est pas pertinente dès lors que le préjudice moral est une des composantes du
préjudice corporel.

En tout état de cause, il ressort du rapport lui-même et de la jurisprudence 40 que cette


nomenclature est purement indicative et non limitative :

« les membres du groupe de travail tiennent à souligner que cette nomenclature, qui
recense les différents postes de préjudice corporel, ne doit pas être appréhendée par
les victimes et les praticiens comme un carcan rigide et intangible conduisant à
exclure systématiquement tout nouveau chef de préjudice sollicité dans l’avenir par les
victimes, mais plutôt comme une liste indicative - une sorte de guide - susceptible
au besoin de s’enrichir de nouveaux postes de préjudice qui viendraient alors s’agréger
à la trame initiale »41.

Ainsi la nomenclature « peut de ce fait être complétée par de nouveaux préjudices

38
Pièce n°13 : Consultation du Professeur Amrani-Mekki – page 6
39
Pièce n° : 92 : Consultation du Professeur Brenner – page 6
40 ème
Pièce n°19 : Cass. 2 civ., 11 décembre 2014 n° pourvoi 13-28774
41
Pièce n°14 : Nomenclature Dintilhac – page 4

28
extrapatrimoniaux »42.

L’argument soulevé par les Demandeurs selon lequel les préjudices d’impréparation
et d’anxiété ne seraient pas précisément visés par la nomenclature, ce qui exclurait
alors toute qualification de dommage corporel, est donc sans fondement, et ce
d’autant que les préjudices dont il est aujourd’hui demandé réparation sont justement
des préjudices corporels.

(E) L’INDIFFERENCE DE L’AUTONOMIE DES PREJUDICES D’ANXIETE ET


D’IMPREPARATION PAR RAPPORT A D’AUTRES PREJUDICES
CORPORELS

La question de l’autonomie des préjudices d’anxiété (1) et d’impréparation (2) sont sans
incidence sur le caractère corporel de ces préjudices.

(1) Le préjudice d’anxiété

La question de l’inclusion du préjudice d’anxiété dans d’autres postes de préjudices


corporels fait l’objet d’un débat en Doctrine et a notamment été discuté par un groupe de
travail dirigé par le professeur Stéphanie Porchy-Simon qui s’est interrogée sur la notion de
préjudice d’angoisse pour les victimes d’attaques terroristes43.

Dans leur rapport intitulé « L’indemnisation des préjudices situationnels d’angoisse des
victimes directes et de leurs proches » produit par les Demandeurs, la question de
l’autonomie du préjudice d’angoisse des victimes directes est introduite en ces termes :

« A – Autonomie du préjudice d’angoisse des victimes directes

Il est apparu au groupe de travail que l’indemnisation de la victime soumise à une


angoisse profonde due à l’inclusion dans un événement violent doit être appréhendée
d’un double point de vue.

Le premier concerne le moment de l’événement et le préjudice lié à l’angoisse extrême


ressentie, du fait de circonstances très particulières (qu’il conviendra de préciser),
pendant le cours de cet événement. Sous réserve des éléments de preuve et dans une
part variable selon les circonstances, ce préjudice peut être invoqué par toutes les
victimes présentes sur les lieux de l’événement, indépendamment de son issue pour
chacune d’entre elles (décès, blessures ou autre).

Le second s’intéresse aux conséquences de l’événement. Celui-ci peut, selon les cas,
entraîner le décès des intéressés, des blessures physiques, un stress post-traumatique,
dont les conséquences précises varieront selon les victimes. Dans tous ces cas,
celles-ci sont atteintes d’un dommage corporel dont les conséquences devront
être appréhendées par le biais d’une expertise médicale, et indemnisées via les
postes de la nomenclature Dintilhac. Notons en effet qu’au terme d’une approche
admise par tous, la notion de dommage corporel et le handicap qui peut en

42
Pièce n°13 : Consultation du Professeur Amrani-Mekki – page 6
43
Pièce adverse n°C.4.28

29
découler dépassent les simples blessures physiques pour englober toutes les
atteintes à l’intégrité physique et psychique de l’intéressé »44.

La question de l’autonomie du préjudice d’anxiété ne peut donc être discutée que par rapport
aux autres postes de préjudice corporels. Mais cette question ne remet pas en cause le fait
que l’anxiété constitue un préjudice corporel.

En page 109 de leurs écritures, les Demandeurs indiquent :

« Enfin un arrêt de la Première chambre civile du 11 janvier 2017 a cassé un arrêt de


la Cour d’appel de Versailles, dans le cadre de l’affaire du distilbène, déboutant les
demandeurs de la réparation de leur préjudice d’angoisse aux motifs que celui-ci était
compris dans les préjudices de souffrances endurées et de déficit fonctionnel
permanent. Cela consacre donc la possibilité de demander la réparation d’un préjudice
d’angoisse en plus de celle de préjudices corporels ».

MERCK conteste l’analyse qui est faite de cet arrêt. En effet, par cette décision, la Cour de
cassation a infirmé le raisonnement suivi par la Cour d’appel en ces termes :

« Vu l'article 455 du code de procédure civile ;

Attendu que, pour écarter toute indemnisation du préjudice d'anxiété invoqué par Mme
X..., l'arrêt relève que ce poste serait lié à la nécessité d'un suivi spécifique lié au
risque accru de cancer, qu'il n'est pas justifié d'un tel suivi, et que ce poste de
préjudice a, en outre, été déjà indemnisé au titre des souffrances endurées ;

Qu'en statuant ainsi par des motifs contradictoires, ne permettant pas de déterminer si
elle a considéré ce préjudice comme établi et si elle l'a indemnisé à l'issue de la
consolidation, la cour d'appel a méconnu le texte susvisé »45.

C’est donc en raison d’une contradiction dans les motifs de l’arrêt d’appel que la Cour de
cassation a cassé l’arrêt attaqué : le préjudice d’anxiété peut être indemnisé comme tous les
autres préjudices corporels à la double condition d’être objectivé et de ne pas faire l’objet
d’une double indemnisation.

S’agissant du contentieux relatif au Mediator et comme le rappellent les Demandeurs, il sera


fait observer que l’ensemble des demandes relatives à l’indemnisation d’un préjudice
d’anxiété formulées sont des décisions ayant conduit au débouté des demandes. La seule
ordonnance de référé ayant accordé une provision pour préjudice d’anxiété a effectivement
été infirmée46.

Par conséquent, deux hypothèses existent en jurisprudence s’agissant du préjudice


d’anxiété reconnu dans les contentieux de produits de santé :

44
Pièce adverse n°C.4.28
45 ère
Civ 1 , 11 janvier 2017, n°15-16282 (Pièce adverse n°C.3.32)
46
Pièce n°22 : CA Versailles, 27 octobre 2016 - LLS – ATTELAN et autres (5 arrêts) ; Pièce n°23 : TGI Nanterre,
12 décembre 2016 – LLS – ABBOU CHACRA

30
- Soit le préjudice d’anxiété est intégré à d’autres postes de préjudice (DFP ;
souffrances endurées) ;
- Soit, le préjudice d’anxiété est caractérisé de façon autonome à la condition que le
demandeur apporte suffisamment d’éléments tangibles pour que soit caractérisée
une atteinte psychique en lien avec l’exposition au produit.

Comme précédemment indiqué, dans ces deux hypothèses, le préjudice d’anxiété doit
être entendu comme un préjudice corporel.

(2) Le préjudice d’impréparation

Pour contester le caractère corporel du préjudice d’impréparation, les Demandeurs tentent


de démontrer le caractère autonome de ce préjudice47.

Les décisions citées par les parties adverses au soutien de cette démonstration permettent
de caractériser ce préjudice d’impréparation de manière autonome ou indépendante par
rapport à la perte de chance de refuser un traitement médical.

Par conséquent, l’indépendance ou l’autonomie du préjudice d’impréparation est à


comprendre vis-à-vis d’autres postes de préjudice corporel.

Ainsi, dans un arrêt du 23 janvier 2014, la Cour de cassation est venue préciser le contour
du préjudice d’impréparation :

« qu'indépendamment des cas dans lesquels le défaut d'information sur les risques
inhérents à un acte d'investigation, de traitement ou de prévention a fait perdre au
patient une chance d'éviter le dommage résultant de la réalisation de l'un de ces
risques, en refusant qu'il soit pratiqué, le non-respect, par un professionnel de santé,
de son devoir d'information cause à celui auquel l'information était due, lorsque ce
risque se réalise, un préjudice résultant d'un défaut de préparation aux conséquences
d'un tel risque, que le juge ne peut laisser sans réparation »48.

Elle réaffirme sa position dans l’arrêt du 25 janvier 201749 cité par les Demandeurs dans les
mêmes termes.

Le Conseil d’Etat a raisonné de manière exactement comparable dans un arrêt du 10


octobre 2012 :

« Considérant qu'indépendamment de la perte d'une chance de refuser l'intervention,


le manquement des médecins à leur obligation d'informer le patient des risques courus
ouvre pour l'intéressé, lorsque ces risques se réalisent, le droit d'obtenir réparation des
troubles qu'il a pu subir du fait qu'il n'a pas pu se préparer à cette éventualité »50.

Il faut donc comprendre de ces différentes jurisprudences que le préjudice


d’impréparation peut exister en même temps que celui de la perte de chance de ne

47
Assignation – page 104
48 re
Cass. 1 civ., 23 janv. 2014, n° 12-22.123 (pièce adverse n°C.3.15)
49
Pièce n°24 : Civ. 1re, 25 janv. 2017, n° 15-27.898
50
CE – 10 octobre 2012 - n° 350426 (pièce adverse n°C.3.11

31
pas avoir pu refuser le traitement à l’origine du dommage.

Le Professeur Brenner définit cette création jurisprudentielle en ces termes :

« La Cour de cassation a admis l’existence d’un préjudice réparable d’impréparation


aux conséquences du risque médical lorsque celui-ci se réalise et affirmé sa pleine
autonomie par rapport au préjudice constitué par la perte de chances d’échapper
au risque présenté par l’acte médical effectué »51.

Le Professeur Amrani-Mekki conclut ses développements sur ce point en ces termes :

« Le préjudice d’impréparation n’est donc pas autonome par rapport au dommage


corporel mais « indépendant » de la perte d’une chance. Il demeure au contraire
inextricablement lié à la réalisation du risque, à savoir l’atteinte à l’intégrité physique,
qui en conditionne la réparation et ne peut donc être détaché de la catégorie du
« dommage corporel ».

En définitive, le préjudice d’impréparation est inextricablement lié à la catégorie des


dommages corporels. D’abord parce qu’en qualité de préjudice psychique, il appartient
nécessairement à la catégorie des atteintes à la personne et entre alors dans celle de
dommage corporel. Ensuite et surtout, parce que la jurisprudence conditionne la
réparation de ce préjudice à la réalisation du risque lié à l’intervention médicale, à
savoir une atteinte à l’intégrité physique. Ce préjudice d’impréparation est le trouble lié
à la réalisation d’un risque, atteinte à l’intégrité physique, à laquelle le patient n’a pas
été préparé. S’il existe une « autonomie » du préjudice d’impréparation c’est à l’égard
de la perte d’une chance d’éviter la réalisation du risque et non vis-à-vis de la catégorie
de dommage corporel. Par la force des choses, ce préjudice entre dans la catégorie
des dommages corporels visés par l’article L. 211-4-1 COJ de la compétence exclusive
du tribunal de grande instance. Les demandeurs ne peuvent donc demander
réparation de ce préjudice devant le tribunal d’instance qui est incompétent »52.

En aucun cas, la jurisprudence rendue en matière médicale relative au préjudice


d’impréparation permet de conclure que ce préjudice n’est pas un préjudice corporel.
Il s’agit sans contestation possible d’un préjudice corporel dont la réparation ne peut
être demandée que devant le Tribunal de Grande Instance.

(F) L’IMPOSSIBILITE DE FRACTIONNER LA REPARATION D’UN DOMMAGE


CORPOREL ENTRE DIFFERENTES JURIDICTIONS

Dans leurs écritures, les Demandeurs font valoir expressément que :

« En application de l’article L. 221-4 du code de l’organisation judiciaire, le TRIBUNAL


D'INSTANCE connaît, en matière civile, de toutes actions personnelles ou mobilières
jusqu'à la valeur de 10 000 euros

51
Pièce 92 : Consultation du Professeur Brenner – page 19
52
Pièce n°13 : Consultation Professeur Amrani-Mekki – page 16

32
Dès lors, le tribunal est compétent ratione materiae pour connaître de la demande en
réparation des préjudices autonomes exclusifs de toute demande en réparation de
préjudice corporels, pour lesquels les demandeurs expressément leur droit et pourront,
le cas échéant, solliciter d’autres juridictions »53.

« Réserves sur l’indemnisation des préjudices corporels

Depuis le début, il a été précisé que les demandeurs n’entendaient pas poursuivre
dans le cadre de la présente procédure la réparation de leurs préjudicies corporels.

Toutefois, il convient d’ajouter qu’ils se réservent le droit de poursuivre devant d’autres


juridictions – et certainement après une expertise médicale – la possibilité d’obtenir
réparation de ces préjudices »54.

Il n’est toutefois pas possible de fractionner la réparation d’un dommage devant différentes
juridictions. Ainsi, dès lors qu’une demande indemnitaire est formulée devant une juridiction
pour la réparation d’un dommage, l’ensemble des préjudices allégués par les Demandeurs
doivent être invoqués devant la même juridiction.

Le fait de cantonner une demande à deux chefs de préjudices pour formuler une demande
globale en-deçà du ressort de compétence du Tribunal de Grande Instance constitue un
détournement des règles impératives de compétence.

Le Professeur Brenner relève que le principe de l’autorité de la chose jugée impose au


plaideur de concentrer ses demandes relatives à la réparation d’un même dommage dans le
cadre d’une seule instance:

« Cette manière de subdiviser artificiellement le procès en plusieurs causes distinctes


pour le maintenir sous le taux de compétence de la juridiction de droit commun afin
d’en offrir la connaissance au tribunal d’instance ne heurte pas simplement les
tendances les plus fermes de la procédure civile moderne que manifeste en particulier
la célèbre jurisprudence Césaréo. Elle contrevient à une solution plus ancienne, qui
consiste à tenir l’ensemble des préjudices résultant d’un dommage pour l’objet d’une
même demande, de sorte que l’autorité de la chose jugée puisse, sauf aggravation
ultérieure ou consolidation progressive de l’état de la victime, être opposée au
plaideur qui, ayant délibérément omis d’invoquer un chef de préjudice dans la
première instance engagée, prétendrait l’invoquer ensuite au soutien d’une
nouvelle demande d’indemnité »55.

Cette règle procédurale a été appliquée à différentes reprises en jurisprudence56.

53
Assignation – page 72
54
Assignation – page 116
55
Pièce 92 : Consultation du Professeur Brenner – page 13
56 e
V. entre autres : Pièce n°27 : Cass. 2 civ., 28 mai 1968, n° 66-13.460, Bull. civ II, n° 157 : « Vu les articles
1351 et 1382 du code civil ; - Attendu que l'autorité de la chose jugée a lieu à l'égard de ce qui a fait l'objet du
jugement, sous la condition que la chose demandée soit la même, et que la demande, fondée sur la même cause,
soit entre les mêmes parties, agissant en la même qualité ; - Attendu que le dommage est définitivement fixé
à la date ou le juge rend sa décision ; - qu'une nouvelle demande d'indemnisation au titre du même fait, ne
peut être formé postérieurement qu'au cas où une aggravation est survenue dans l'état de la victime » ; Pièce n°
e
28 : Cass. 2 civ., 7 avr. 1976, n° 74-14.315, Bull. civ. II, n° 112 : « Mais attendu que le dommage est
définitivement fixé à la date ou le juge rend sa décision ; - qu'une nouvelle demande d'indemnisation au titre

33
De même, sur cette question, la Doctrine a pu indiquer :
- « le droit français ne permet de toute façon pas à la partie demanderesse de
diviser artificiellement sa cause de manière à la maintenir en deçà du seuil de
compétence de la juridiction naturellement investie de sa connaissance »57.

- « Il n’est pas permis à un plaideur de fractionner une demande en deux


instances successives, afin que chacune soit de la compétence du juge
d’instance, alors que leur réunion aurait dépassé le cadre de cette compétence
ou pour échapper à l’éventualité d’un appel, sauf si les deux instances ont des
causes distinctes ou lorsque la totalité de la dette n’est pas encore échue »58.

- « Le pouvoir du demandeur n'est pas sans limite. Il ne peut pas scinder sa


demande en deux instances pour échapper à la compétence du tribunal de
grande instance ou du tribunal d'instance (V. Cass. req., 23 nov. 1885 : DP 1886,
1, p. 56. – TI Avesnes, 25 oct. 1963 : JCP G 1964, II, 13901). Dès lors que la totalité
de la créance est exigible au moment où se crée le lien d'instance, en principe, le
demandeur ne peut agir en deux temps ; la demande qu'il formerait en second lieu
pour obtenir le surplus serait irrecevable et il serait considéré comme ayant renoncé
définitivement au surplus de sa créance (TI Privas, 21 juin 1988 : Gaz. Pal. 1989, 1,
p. 382), mais il faudra que le débiteur prouve que la créance était exigible en totalité
et que le créancier a donc volontairement renoncé au paiement d'une partie de sa
créance »59.

- « Le demandeur ne peut pas scinder sa demande en deux instances pour se


soustraire aux règles de compétence relatives au montant de la demande (V. Cass.
req., 23 nov. 1885 : DP 1886, 1, p. 56.60 – TI Avesnes, 25 oct. 1963 : JCP G 1964, II,
1390161) »62.

Par conséquent, les Demandeurs ne peuvent subdiviser artificiellement le procès en


plusieurs causes distinctes pour le maintenir sous le taux de compétence du Tribunal
d’Instance.

du même fait, ne peut être formée postérieurement qu'en cas d'aggravation de l'état de la victime ou lorsqu'elle
est fondée sur un élément de préjudice indemnisable qui ne s'est révélé qu'après le jugement de la première
e
demande » ; Pièce n°29 : Cass. 2 civ., 10 nov. 2010, n° 09-14.728, Bull. civ. II, n° 180 ; Pièce n°30 : Cass. crim.,
10 mai 2012, n° 11-81.437, Bull. crim., n° 114 : « Attendu que lorsqu'un arrêt criminel d'une cour d'assises a seul
été frappé de pourvoi, la cassation de cet arrêt n'entraîne pas celle de l'arrêt statuant sur les intérêts civils, lequel
a acquis l’autorité de la chose jugée ; - Qu'il s'en suit que les victimes ou leurs ayant droits sont
irrecevables à présenter toute demande nouvelle d'indemnisation autre que celle d'augmentation des
dommages-intérêts pour préjudice souffert depuis la première décision et celles relatives aux frais de
procédure ».
57
Pièce 92 : Consultation du Professeur Brenner – page 6
58 e
Pièce n°31 : S. Guinchard, F. Ferrand et C. Chainais, Procédure civile, Dalloz, coll. précis, 33 éd., 2016, n°
1483, p. 1023.
59
Pièce n°32 : J.M. Despaquis, J-Cl. proc. civ., Fasc. 210-2, V° Compétence. Taux de compétence et taux du
ressort en matière civile, 2014, n° 43.
60
Pièce n°93 : Cass. req., 23 nov. 1885 : DP 1886, 1, p. 56.
61
Pièce n°94 : TI Avesnes, 25 oct. 1963 : JCP G 1964, II, 13901
62
Pièce n°33 : Chr. Gentili, J-Cl. Procédures Formulaire, Fasc. V° Compétences des juridictions civiles.
Compétence d’attribution. Règles générales, Fasc. 20, 2017, n° 6.

34
Pour cette raison supplémentaire, la juridiction de céans devra se déclarer
incompétente au profit du Tribunal de Grande Instance de Lyon.

2. APPLICATION AU CAS D’ESPECE

(A) S’AGISSANT DU PREJUDICE D’ANXIETE

Les Demandeurs reconnaissent eux-mêmes que leur préjudice d’anxiété doit être apprécié
in concreto par des symptômes physiques et proposent le mode opératoire ci-après décrit :

« Au cas particulier, la démonstration du préjudice d’angoisse ou d’anxiété repose sur


deux étapes

• ÉTAPE 1 - POUR CHAQUE DEMANDEUR, IL A ÉTÉ DEMANDÉ DE FOURNIR LES


ÉLÉMENTS SUIVANTS :

- Preuve de l’existence d’un traitement au LEVOTHYROX® avant mars 2017,


- Preuve de la consommation de la nouvelle formule après le mois de mars 2017,
- Preuve d’effets secondaires affectant l’état de santé du demandeur.

Suivant les cas particuliers, chaque demandeur a communiqué ses bilans


biochimiques, une attestation médicale (même si certains médecins traitants n’ont pas
souhaité répondre à cette demande… de peur de voir leur responsabilité personnelle
engagée ultérieurement !) et/ou une ordonnance prescrivant le « retour à l’ancienne
formule » postérieure au 15 septembre 2017 (déclaration de Mme Agnès Buzyn,
ministre des solidarités et de la santé).

Ainsi, pour chaque demandeur, il est établi que la consommation de la nouvelle


formule du LEVOTHYROX® entrainait des effets secondaires graves dont les «
cahiers de doléances » font état avec une répétition sidérante.

• ÉTAPE 2 – CONSTATATION DE L’ÉTAT D’ANGOISSE OU D’ANXIÉTÉ

Le préjudice d’angoisse ou d’anxiété résulte de la conjonction entre, d’une part,


l’existence d’effets secondaires imputables au LEVOTHYROX® et, d’autre part,
l’état d’interdépendance des malades à l’égard du médicament.

(…)

Outre des souffrances physiques indéniables, ils ont dû supporter des souffrances
morales d’autant plus intenses que trop souvent les médecins ne comprenaient pas
leurs symptômes, faute d’une information dirigée vers ces derniers.
De nombreux malades se sont plaints du mépris et de la suffisance du corps médical
qui pensaient traiter leurs plaintes et leurs souffrances à coup d’antidépresseurs.
Leur image de soi a été également affectée par les difficultés rencontrées auprès de
leur entourage qui ne comprenait pas et ne supportait plus de les voir dans cet état.

35
Dans ces conditions, il est établi in concreto un préjudice d’angoisse ou d’anxiété qu’il
convient d’indemniser ».

De même, il ressort de la plateforme MySMARTCab sur lesquels les Demandeurs se sont


inscrits que ceux-ci doivent fournir un cahier des doléances avec les rubriques suivantes :

« Mes douleurs physiques »,


« Mes douleurs psychiques ».
« Mes limitations ou gênes »63

Ainsi, la demande formulée devant la juridiction de céans suppose la caractérisation de


symptômes physiques et psychiques, ce qui démontre le caractère corporel des
préjudices dont il est demandé l’indemnisation.

Le préjudice d’anxiété dont il est demandé réparation est donc un préjudice psychique
consécutif ou adjacent à l’apparition de symptômes physiques, ces deux éléments
constituant des préjudices corporels dont l’indemnisation ne peut être demandée que
devant le Tribunal de Grande Instance de Lyon.

(B) S’AGISSANT DU PREJUDICE D’IMPREPARATION

Les Demandeurs définissent leur préjudice d’impréparation en ces termes :

« Au cas particulier, MERCK a privé les malades du droit de connaître avec une
précision suffisante les risques courus par une changement de formule imposée
contre leur volonté.

Par ailleurs, MERCK n’a pas permis aux malades d’anticiper les effets secondaires
potentiels. De même, ce défaut d’information n’a pas permis aux malades (et aux
médecins !) de trouver une solution alternative leur permettant d’éviter des effets
indésirables particulièrement handicapants.

Enfin, en maintenant les malades dans l’ignorance, MERCK a participé à une atteinte
intolérable au respect de la dignité de chaque malade qui pouvait passer pour « un fou
» ou « une folle » ou une personne hypocondriaque ».

Pour ce préjudice, il est établi qu’il s’agit de la réparation des conséquences


dommageables d’un dommage corporel, les Demandeurs se plaignant « d’effets
indésirables particulièrement handicapants » du fait de la prise de LEVOTHYROX
nouvelle formule. Le Tribunal de Grande Instance est donc exclusivement compétent
pour connaitre d’une telle demande.

Par conséquent, la juridiction de céans devra se déclarer incompétente au profit du


Tribunal de Grande Instance de Lyon qui est la seule juridiction compétente pour
connaitre des demandes indemnitaires formulées à l’encontre de MERCK.

63
Pièce n°34 : https://levo.mysmartcab.fr/static/pdfs/pieces.pdf

36
II- A TITRE PRINCIPAL : LE PRODUIT LEVOTHYROX NOUVELLE FORMULE
N’EST PAS DEFECTUEUX ET LES CONDITIONS DE LA
RESPONSABILITE PREVUES PAR LES ARTICLES 1245-1 ET SUIVANTS
NE SONT PAS REUNIES EN L’ESPECE

Trois griefs principaux sont formulés à l’encontre de MERCK pour caractériser un prétendu
défaut d’information.

Tout d’abord les Demandeurs reprochent à MERCK une violation de ses obligations
règlementaires et plus précisément un défaut d’information relatif aux éléments contenus
dans la notice éditée à l’attention des patients.

Par ailleurs, les Demandeurs reprochent à MERCK de ne pas avoir anticipé et informé de
l’arrivée de la nouvelle formule de LEVOTHYROX et de ses conséquences.

Les Demandeurs reprochent enfin à MERCK de n’avoir pas réagi après avoir été informé de
la survenue d’effets indésirables chez certains patients postérieurement au passage de
l’ancienne vers la nouvelle formule de LEVOTHYROX.

Les Demandeurs ont agi sur le fondement de la responsabilité du fait des produits
défectueux (articles 1245 et suivants du Code civil).

Quel que soit le fondement juridique invoqué, il leur appartient, en leur qualité de
Demandeur, de démontrer :

o la réalité d’un dommage indemnisable ;


o l’imputabilité de ce dommage à la prise du médicament ;
o l’existence d’un fait générateur de responsabilité, en l’occurrence, un défaut du
produit ;
o le lien de causalité direct et certain entre les manquements ou le défaut
allégués et le dommage.

Cette exigence a été rappelée par la Cour de cassation, dans un arrêt du 29 mai 2013 :

« si la responsabilité du fait des produits défectueux requiert que le demandeur


prouve le dommage, le défaut et le lien de causalité entre le défaut et le dommage, la
participation du produit à la survenance du dommage est un préalable implicite,
nécessaire à l'exclusion éventuelle d'autres causes possibles de la maladie, pour la
recherche de la défectuosité du produit et du rôle causal de cette défectuosité, sans
pour autant que sa simple implication dans la réalisation du dommage suffise à établir
son défaut au sens de l'article 1386-4 du code civil ni le lien de causalité entre ce
défaut et le dommage. »64

La Cour de cassation a pu très récemment rappeler ce principe dans un arrêt du 18 octobre


201765 en ces termes :

64 ère
Pièce n°35 : Cass. 1 civ. 29 mai 2013, De Menech / GSK
65
Pièce n°36 : Cass. Civ 1, 18 octobre 2017 n°14-18.118

37
« Aux termes de l'article 1386-9, devenu 1245-8 du code civil, transposant l'article 4 de
la directive 85/ 374/CEE du Conseil, du 25 juillet 1985, relative au rapprochement des
dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres en
matière de responsabilité du fait des produits défectueux, le demandeur doit prouver le
dommage, le défaut et le lien de causalité entre le défaut et le dommage ; que, dès lors,
il lui incombe d'établir, outre que le dommage est imputable au produit incriminé, que
celui-ci est défectueux ».

La jurisprudence et la doctrine ont pu préciser ce que recouvrait la notion de défaut ainsi


introduite dans le droit positif.

La jurisprudence a pu rappeler par de nombreuses décisions que :

- le défaut ne peut résulter de la simple survenue d’un dommage66 ;

- le défaut ne peut être caractérisé du simple fait qu’un produit est dangereux67 ;

- le défaut ne peut résulter de l’absence d’innocuité du produit68;

Ces solutions adoptées par la jurisprudence en matière de médicament, sont approuvées


par la Doctrine69.

Il résulte de ces décisions que le défaut est un élément autonome de la mise en œuvre de la
responsabilité des produits défectueux et qu’il appartient au demandeur d’apporter la preuve
de ce défaut, qu’il doit pouvoir caractériser.

S’agissant de la caractérisation du défaut, l’article 6 de la Directive de 1985 sur les produits


défectueux dispose :

« Un produit est défectueux lorsqu'il n'offre pas la sécurité à laquelle on peut


légitimement s'attendre compte tenu de toutes les circonstances, et notamment :

a) de la présentation du produit;

b) de l'usage du produit qui peut être raisonnablement attendu;

c) du moment de la mise en circulation du produit ».


66 ère ère
Pièce n°37 : Civ.1 , 23 septembre 2003, n°01-13.063 ; Pièce n°38 : Civ.1 19 mars 2009 : « le seul fait que
l’Halfan entraîne des troubles cardiaques ne pouvait constituer un défaut du produit » ; CA Versailles, 10 février
2011, n°09/07555 : « la seule implication du produit dans la réalisation du dommage ne suffit pas à mettre en jeu
la responsabilité du producteur » ; CA Paris, parmi de nombreux arrêts, voir par exemple Pièce n°39 : Beaulaton /
Sanofi Pasteur, 17 décembre 2010 : « que tout produit de santé comportant nécessairement une part de risque,
la survenance d’effets indésirables ne suffit pas non plus à établir l’existence d’un défaut ».
67 ère
Pièce n°40 : Civ.1 5 avril 2005, Bull. Civ. I, n°173 : la Cour de cassation a sanctionné une Cour d’appel qui
avait jugé qu’un médicament était défectueux du simple fait que certains principes actifs de celui-ci étaient
dangereux et avaient provoqués un syndrome de Lyell.
68 ère
Pièce n°41 : Civ.1 , 22 mai 2008, n°06-18.848 : « l’absence de certitude scientifique sur l’innocuité du vaccin
n’emporte pas de présomption de défaut ».
69
Pièce n°42 : G. Viney, P. Jourdain, Les conditions de la responsabilité, LGDJ, n°774-1 « un produit dangereux
n’est pas nécessairement défectueux » ; « le producteur ne garantit pas que ses produits ne causeront pas de
dommages consistant en des atteintes à la sécurité des personnes et des biens, mais seulement qu’ils ne
présenteront aucune défectuosité de nature à cause de tels dommages » : Pièce n°43 : M. Baccache Gibeili, Les
Obligations, la responsabilité civile extra-contractuelle, Tome V, Economica, n°575 et n°576 : « le défaut ne peut
simplement résulter de l’existence de l’effet indésirable, autrement dit du caractère dangereux du produit »

38
Cette disposition a été transposée en droit français à l’article 1245-3 du Code civil en ces
termes :

« Un produit est défectueux au sens du présent chapitre lorsqu'il n'offre pas la sécurité
à laquelle on peut légitimement s'attendre.

Dans l'appréciation de la sécurité à laquelle on peut légitimement s'attendre, il doit être


tenu compte de toutes les circonstances et notamment de la présentation du
produit, de l'usage qui peut en être raisonnablement attendu et du moment de sa mise
en circulation ».

Le texte de la directive repris in extenso dans la loi française précise que toutes les
circonstances doivent être prises en considération pour apprécier la défectuosité éventuelle
d’un produit.

1. L’évaluation de la sécurité à laquelle on peut légitimement s’attendre passe en premier


lieu par la question de l’appréciation in abstracto du rapport bénéfice / risque du produit.
La question qui se pose alors est celle de l’intérêt thérapeutique du médicament par rapport
aux risques induits par un tel traitement.

2. Le texte de la directive vise expressément la présentation du produit. En matière de


produits de santé, les éléments pertinents à prendre en considération pour apprécier la
présentation du produit sont les annexes de l’Autorisation de Mise sur le Marché du produit
et plus particulièrement :

- les informations mis à disposition des patients (la notice) ;

- les informations mises à disposition des professionnels de santé (le Résumé


des Caractéristiques du Produit ou RCP)70.

3. Cette présentation ne constitue qu’un des éléments permettant d’apprécier le défaut. Tous
les éléments qui ont entouré la mise sur le marché du produit en cause doivent être
considérés avant de conclure à la présence ou à l’absence d’un défaut du produit. Dans les
circonstances qui peuvent entourer la commercialisation du produit, il convient ainsi de
prendre en considération l’ensemble des diligences effectuées par le producteur pour
accompagner la commercialisation de son produit.

En l’espèce, il sera tout d’abord démontré que la nouvelle formule de LEVOTHYROX


présente un bénéfice / risque favorable (1).

Il sera par ailleurs démontré que MERCK a respecté ses obligations relatives aux mentions
devant figurer dans la notice. De même, MERCK a accompagné l’arrivée sur le marché
français de la nouvelle formule de LEVOTHYROX par la mise en place d’une campagne
d’information auprès des professionnels de santé. Ce faisant, il sera mis en évidence
l’absence de défaut d’information de LEVOTHYROX nouvelle formule (2).

70
Pièce n°89 : Article R5121-25 du code de santé publique - Ces deux éléments d’information sont disponibles
sur internet

39
1. LA NOUVELLE FORMULE DE LEVOTHYROX ELABOREE SELON LA
REGLEMENTATION EN VIGUEUR PRESENTE UN RAPPORT BENEFICE /
RISQUE FAVORABLE

En 2012, MERCK s’est vue imposer par son agence de tutelle, l’ANSM, une modification
de la formule de LEVOTHYROX (A). C’est dans ce cadre et à cette fin que des études
ont été conduites sur la modification des excipients de cette spécialité (B). Une étude de
bioéquivalence a aussi été conduite avant la mise sur le marché de cette nouvelle
formule (C). Sur la base de cette étude de bioéquivalence et conformément à la
règlementation en vigueur, MERCK a alors sollicité une variation des AMM de
LEVOTHYROX (D).

Au préalable, MERCK entend définir la notion de rapport « bénéfice/risque » propre à


l’industrie du médicament.

Les médicaments bénéficient d’une AMM délivrée au vu d’un rapport « bénéfice/risque »


favorable. Le bénéfice d’un médicament est déterminé par les effets thérapeutiques
positifs apportés à la population de patients concernés. Le risque lié à un médicament
est déterminé par la sévérité et la fréquence des effets indésirables rapportés à la prise
du médicament. Cela signifie que l’analyse du rapport bénéfice/risque d’un médicament
prend en compte l’ensemble des patients concernés par l’indication du médicament, et
non un utilisateur spécifique.

L’analyse du rapport « bénéfice/risque » menée en application des dispositions de


l’article L.5121-9 du Code de la santé publique et de l’article 26 de la Directive
2001/83/EC est fondée sur « les effets thérapeutiques positifs du médicament ou produit
au regard des risques pour la santé du patient ou la santé publique »71.

L’obtention d’une AMM délivrée par l’autorité sanitaire compétente signifie que les
bénéfices attendus du médicament sont supérieurs aux risques théoriques liés à la prise
de cette spécialité pharmaceutique.

L'attente du public auquel le produit est destiné doit être prise en compte pour apprécier
si le produit en cause répond bien à la sécurité à laquelle on peut légitimement
s'attendre72. La notion d'attente légitime de sécurité implique qu'un produit ne peut pas
être considéré comme défectueux lorsque le bilan « bénéfice / risque » est positif.

L'importance de la notion de bénéfice-risque est particulièrement marquée en matière de


médicaments, produits dont on sait qu'ils comportent tous des effets indésirables qui
peuvent se manifester dans certains cas.

L’analyse du rapport « bénéfice / risque » d’un médicament incombe aux autorités


sanitaires qui autorisent la mise sur le marché du médicament et, au niveau individuel, au
médecin avec son patient.

71
Pièce n°90 : Article L.5121-9 du Code de la santé publique
72
Pièce n°91 : Viney et Jourdain, Les conditions de la responsabilité, 2ème édition, 1998, n°774

40
(A) L’ANSM A IMPOSE A MERCK DE MODIFIER LA FORMULE DE
LEVOTHYROX POUR UNE MEILLEURE STABILITE DU PRINCIPE ACTIF

Par courrier du 21 février 2012 73 , l’AFSSAPS a demandé à la société MERCK, afin


d’harmoniser les spécifications de teneur en lévothyroxine sodique entre les différentes
spécialités autorisées, de restreindre ces spécifications aux limites généralement admises de
+/- 5% de la dose déclarée sur toute la durée de vie du produit fini. Cela en vue de garantir
une plus grande constance de la teneur en principe actif tout au long de la durée de
conservation du produit et parvenir ainsi à une meilleure stabilité du médicament,
conformément aux spécifications les plus strictes.

C’est dans ce cadre que MERCK, pour respecter la demande de l’ANSM, a dû procéder à la
modification de la formule de LEVOTHYROX.

(B) UNE MODIFICATION DES EXCIPIENTS EN VUE D’UNE MEILLEURE


STABILITE DE LEVOTHYROX

1. Afin de parvenir à l’objectif fixé par l’agence de tutelle, MERCK a procédé à des études
sur le rôle des excipients dans la conservation du principe actif dans le temps.

2. Afin d’éviter le risque de dégradation et, en conséquence, de manque de stabilité de


LEVOTHYROX dans le temps, le lactose a été remplacé par le mannitol et l’acide citrique
anhydre dans la nouvelle formule de LEVOTHYROX.

Ainsi, des essais ont permis d’envisager et d’exclure différentes associations d’excipients.

A cette occasion, et afin de protéger les innovations développées par la société MERCK,
cette dernière a déposé, en 2014, un brevet visant de nombreuses associations d’excipients
qui ont été envisagées et testées pour atteindre une meilleure stabilité du produit.

Finalement, c’est l’association des excipients mannitol / acide citrique anhydre qui a été
sélectionnée comme étant celle permettant de garantir la meilleure stabilité dans le temps du
principe actif.

La compatibilité des excipients choisis pour la nouvelle formule de Levothyrox avec la


lévothyroxine a donc été démontrée par les études de stabilité.

3. En page 55 de leurs écritures, les Demandeurs indiquent que le Mannitol est « un


excipient à effet notoire »74.

A ce titre, le document de l’AFSSAPS « Liste des Excipients à Effet Notoire » 75 indique,


s’agissant du mannitol :

73
Pièce n°5 : Courrier du 21 février 2012 de l’AFSSAPS à MERCK SANTE
74
On entend par excipient à effet notoire tout excipient dont la présence peut nécessiter des précautions d’emploi
pour certaines catégories particulières de patients. (article R.5121-1 8° du CSP).
75
Pièce n°44 : AFSSAPS – « Liste des Excipients à Effet Notoire »

41
« Recommandations 2009

Information à mentionner si seuil ≥ 10g

RCP
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce médicament contient du mannitol (E421) et peut provoquer des troubles digestifs
et un effet laxatif léger (diarrhée).

NOTICE
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT <DE
PRENDRE> <D’UTILISER> xxx ?
Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Ce médicament contient du mannitol (E421) et peut provoquer des troubles digestifs


(diarrhée). »

Or, la dose de mannitol contenue dans un comprimé de LEVOTHYROX nouvelle formule


étant de moins de 70mg. Elle ne peut être considérée comme ayant des effets notoires dès
lors que seule une exposition à au moins 10 grammes de mannitol peut éventuellement
causer de tels effets76.

Le 25 août 2017, la Société Française d’Endocrinologie publiait un communiqué 77 selon


lequel :

« La nouvelle formule contient du mannitol et de l’acide citrique anhydre, excipients


communément utilisés dans la composition des médicaments et dans le
domaine alimentaire. Le lactose a été supprimé. Le mannitol, contrairement au
lactose, est dépourvu d’effet notoire - (voir la liste des excipients à effet notoire de
l’ANSM) - à la dose où il est présent dans les comprimés » et ce quel que soit le
dosage du Lévothyrox®. La nouvelle formule permet de garantir une quantité en
substance active (la lévothyroxine) plus constante d’un lot à l’autre, ou au sein
d’un même lot, et pendant toute la durée de conservation de la spécialité
pharmaceutique. »

Madame la Ministre de la Santé, Agnès Buzyn, se veut également, rassurante lorsqu’elle


indique au sujet du mannitol, le 14 septembre 201778 :

« Un excipient "très, très courant"

76
Pièce n°44 : AFSSAPS – « Liste des Excipients à Effet Notoire »
77
Pièce n°45 : Société Française d’Endocrinologie – Communiqué – 25 août 2017
78
Pièce n°47 : 14/09/2017 - La ministre des Solidarités et de la Santé Agnès Buzyn, jeudi 14 septembre 2017 sur
BFMTV.

42
La formule du médicament avait été changée pour garantir aux malades une stabilité
en teneur de la substance active au cours du traitement. "Certains patients étaient
surdosés ou sous-dosés", a rappelé la ministre.

L’origine des effets secondaires provoqués par la nouvelle formule reste inconnue,
l’excipient présent dans le médicament est "très très courant, qui existe par
exemple dans le Doliprane à des doses mille fois supérieures", a-t-elle ajouté. »

Le 12 septembre 2017, la Direction des contrôles de l’ANSM indiquait « en ce qui concerne


les produits de dégradation et notamment l’adduit de la lévothyroxine avec l’acide
citrique, ils ont été trouvés à des quantités nettement inférieures aux limites
autorisées. Ces résultats permettent de confirmer la bonne conservation de la substance
active dans les comprimés (6 à 11 mois après fabrication) ».

Dans un document publié le 14 septembre 2017, l’ANSM indique, s’agissant de l’acide


citrique :

« L’acide citrique (anhydre ou monohydraté) est largement utilisé dans l’industrie


pharmaceutique et l’industrie agroalimentaire. Son utilisation principale est liée à sa
capacité à ajuster le pH des solutions. »

« Après extraction des données de la base du médicament, l’acide citrique est


présent en tant qu’excipient dans plus de 200 spécialités pharmaceutiques
commercialisées ayant obtenues une AMM (Autorisation de Mise sur le Marché)
nationale. Les teneurs en acide citrique par unité dans les spécialités
pharmaceutiques indiquées s’échelonnent entre 0.015-4300 mg. »

« S’agissant de la spécialité Levothyrox 150 microgrammes, comprimé sécable,


la teneur en acide citrique anhydre est de 0.85 mg, cet apport est 2300 fois plus
faible que l’apport quotidien moyen d'acide citrique provenant de sources
naturelles dans l'alimentation et les additifs alimentaires (rapporté à une femme
de 50 kg). De plus en comparant avec la teneur en acide citrique qui peut atteindre
4300 mg / unité dans certaines spécialités pharmaceutiques, on peut considérer que
les quantités d’acide citrique présentes dans la spécialité Levothyrox 150 μg ne sont
pas de nature à entrainer une toxicité pour le patient. »

L’ANSM, s’agissant du mannitol, rappelle que :

« Le mannitol est largement utilisé dans les formulations pharmaceutiques et les


produits alimentaires.

Dans les préparations pharmaceutiques, il est principalement utilisé comme diluant


(10 à 90% masse / masse) dans des formulations de comprimés, où il présente une
valeur particulière car il n'est pas hygroscopique et peut donc être utilisé avec des
ingrédients actifs sensibles à l'humidité. »

« Après extraction des données de la base du médicament, le mannitol est présent


en tant qu’excipient dans près de 500 spécialités pharmaceutiques commercialisées

43
ayant obtenues une AMM nationale. Les teneurs en mannitol par unité dans les
spécialités pharmaceutiques indiquées pouvant atteindre 3500 mg en tant
qu’excipient. »

« S’agissant de la spécialité Levothyrox 150 microgrammes, comprimé sécable,


la teneur en mannitol est de 100 mg, cet apport est 25 fois plus faible que la
DJA79 utilisée par l’OMS jusqu’en 1986 (50 mg/kg soit 2,5 g rapporté à un individu
de 50 kg). En comparant avec la quantité maximale de mannitol qui peut atteindre
3000 mg / unité dans certaines spécialités pharmaceutiques12, on peut considérer
que les quantités de mannitol présentes dans la spécialité Levothyrox 150 μg ne sont
pas de nature à entrainer une toxicité pour le patient. Par ailleurs sachant que l’OMS
ne spécifie plus depuis 1986 de DJA pour le mannitol, les doses journalières
acceptables en mannitol sont supérieures au 50 mg/kg proposées initialement. De
plus, il est à noter que la faible absorption (environ 7%) du mannitol par l’organisme
engendrera un passage systémique faible de la dose ingérée et par conséquent une
exposition plus faible en mannitol pour le patient. »

A titre d’exemple, l’ANSM précise que le « FERVEX ETAT GRIPPAL


PARACETAMOL/VITAMINE C/PHENIRAMINE ADULTES SANS SUCRE, granulé pour
solution buvable en sachet édulcoré à l’aspartam, en exposition maximum journalière
contient 176 fois plus d’acide citrique et 105 fois plus de mannitol que le Lévothyrox. »

Le 28 décembre 201780, cinq endocrinologues, Professeurs de médecine et dont certains


sont membres de l’Académie de Médecine, ont, à leur tour, pu affirmer que « les
symptômes rapportés comme « effets indésirables » ne peuvent pas être provoqués
par les excipients de la nouvelle formulation du médicament du laboratoire MERCK ».

Comme le rappelle l’EMA dans un courrier du 13 mars 2018 au conseil des Demandeurs :

« Veuillez noter que la formulation du Levothyrox a été modifiée pour améliorer la


stabilité à long terme du produit et ainsi assurer le maintien du contrôle hormonal
des patients au fil du temps. Ceci a été réalisé en ajoutant les excipients suivants : le
mannitol et l’acide citrique. En outre, l’excipient lactose, un excipient à effet notoire
chez les patients présentant une intolérance au lactose a été retiré ».

Il ressort de ce qui précède que (1) les excipients présents dans le LEVOTHYROX
nouvelle formule ne présentent aucun effet notoire aux doses présentes dans cette
spécialité, (2) permettent une meilleure stabilité de LEVOTHYROX conformément aux
spécifications en vigueur, (3) figurent dans la composition de nombreux produits
alimentaires de consommation courante et de médicaments et (4) ont été sélectionnés
avec la rigueur requise s’agissant d’une spécialité à marge thérapeutique étroite.

Ainsi, il est démontré un bénéfice de la nouvelle formule de LEVOTHYROX qui est


plus stable dans le temps sans risque nouveau par rapport à l’ancienne formule.

79
Dose Journalière acceptable
80
Pièce n°46 : « Lévothyrox : Il faudra avoir une expertise sociologique de cette invraisemblable “crise” » - Le
Monde 28/12/2017

44
(C) UNE ETUDE DE BIOEQUIVALENCE A ETE REALISEE EN CONFORMITE
AVEC LA REGLEMENTATION EN VIGUEUR

LEVOTHYROX ancienne formule avec lactose et LEVOTHYROX nouvelle formule avec


mannitol et acide citrique ont fait l’objet d’une étude dite de « bioéquivalence ».

Dans leurs écritures, les Demandeurs fromulent plusieurs griefs à l’égard de l’étude de
bioéquivalence réalisée par la société MERCK. Il sera démontré qu’aucune de ces critiques
n’est justifiée.

A titre liminaire, il convient de rappeler la définition même de la notion d’étude de


bioéquivalence.

L’ANSM a, en juin 2016 81 , publié une fiche sur les notions de biodisponibilité et de
bioéquivalence :

Qu’est-ce que la biodisponibilité et la bioéquivalence ?

La preuve de l’efficacité du médicament générique est apportée dans le dossier


biopharmaceutique, par les données de biodisponibilité du médicament générique par
rapport au médicament de référence.

La biodisponibilité décrit comment un principe actif devient disponible dans


l’organisme pour produire son action thérapeutique. Elle est caractérisée par des
données de pharmacocinétique c’est-à-dire par la quantité de principe actif disponible
(qui atteint le sang) et la vitesse de ce processus. Ainsi pour les médicaments
génériques, il faut démontrer que la biodisponibilité du médicament générique est
équivalente à celle du médicament de référence. On parle alors de bioéquivalence. Si
la bioéquivalence par rapport au médicament de référence est démontrée alors
l’exposition à la substance active sera identique entre le médicament générique et le
médicament de référence. Si l’exposition est équivalente alors l’efficacité du
médicament générique (l’effet pharmacodynamique) sera identique à celle du
médicament de référence (Figure).

Au-delà, l’ANSM rappelle expressément que « la différence de ces paramètres cinétiques


entre un médicament générique et un médicament de référence ne varie pas plus que celles
retrouvées entre différents lots de fabrication d’un même médicament de référence ».

La société MERCK a fait réaliser, préalablement au changement de formule de


LEVOTHYROX, des études de bioéquivalence conformément à la réglementation en vigueur,
à savoir les Bonnes pratiques relatives aux études de bioéquivalence de l’Agence
Européenne du Médicament (« EMA ») qui « précisent les exigences pour la conception, la
conduite et l'évaluation des études de bioéquivalence pour des formes posologiques à
libération immédiate avec action systémique »82.

81
Pièce n°48 : ANSM – Fiche : Juin 2016 « Qu’est-ce que la biodisponibilité et la bioéquivalence ? »
82
Pièce n°52 : EMA - CHMP - Guideline on the investigation of bioequivalence

45
Ainsi, l’étude de bioéquivalence réalisée selon un protocole appliquant des critères
d’acceptation stricts, était une étude ouverte, aléatoire, dite en double aveugle, à dose
unique, à deux périodes et en deux séquences croisées comparant les concentrations les
plus élevées de la formule originale de LEVOTHYROX avec la nouvelle formule chez 216
volontaires sains. Cette étude a permis de démontrer que les deux formules étaient
bioéquivalentes et a mis en évidence que les effets indésirables liés au traitement étaient
semblables dans les deux formules. Aucun effet indésirable grave ou lié à la prise du
traitement n’a été signalé dans cette étude.

Il sera, à présent, répondu aux allégations formulées par les Demandeurs à l’encontre de
l’étude de bioéquivalence réalisée par MERCK :

- En page 49 de leurs écritures, les Demandeurs indiquent que « MERCK n’a pas
communiqué spontanément les résultats de l’étude de bioéquivalence ni aux
professionnels ni aux malades. »

Il convient de rappeler qu’aucune réglementation ne prévoit une telle publication des


résultats des études de bioéquivalence réalisées préalablement à la mise sur le marché d’un
médicament. En tout état de cause et contrairement à ce qui est indiqué en page 49 des
écritures des Demandeurs, il convient de noter, que les données de MERCK sur la
bioéquivalence de la nouvelle formule de LEVOTHYROX ont été publiées le 15 septembre
2017 en accord avec l’ANSM. Dès lors, l’allégation des Demandeurs selon laquelle « il
faudra attendre le rapport de l’ANSM du 10 octobre 2017 pour que cette étude soit
accessible » ne peut qu’être démentie puisque, comme indiqué précédemment, cette
publication date du 15 septembre. Ce sont 1628 pages de résultats d’analyse qui ont ainsi
été rendues publiques sur le site de l’ANSM.

- En page 49 de leurs écritures, les Demandeurs indiquent que « la


bioéquivalence concerne principalement la comparaison entre un médicament
princeps et un générique »

A ce titre, il convient de noter que les recommandations européennes précitées relatives aux
études de bioéquivalence précisent expressément :

« D'autres circonstances peuvent également nécessiter la démonstration de la


bioéquivalence, c’est notamment le cas en cas de variations d’AMM, combinaisons
fixes, extensions et applications hybrides. »83

Dès lors, si les études de bioéquivalence sont obligatoires préalablement à la


commercialisation d’un médicament générique, celles-ci peuvent également concerner les
cas de variations d’AMM comme c’était le cas pour le LEVOTHYROX.

- En page 50 de leurs écritures, les Demandeurs indiquent également que « la


biodisponibilité n’est qu’une approximation ».

Au soutien de leur allégation, les Demandeurs font état d’un blog « GRANGE BLANCHE »
lequel comporte un « post » daté du 15 juin 2010 émanant de Monsieur Jean-Marie Vailloud,
cardiologue.

83
Pièce n°52: EMA - CHMP - Guideline on the investigation of bioequivalence : § 1.3

46
Il convient à ce titre de préciser que ce à quoi fait référence l’auteur de ce « post » est la
« fourchette de tolérance (entre 80 et 125%) acceptée par les autorités sanitaires françaises
lors de la détermination de la bioéquivalence d’un générique et d’un princeps ».

Cet intervalle « entre 80 et 125% » concerne les spécialités pharmaceutiques qui ne sont
pas à marge thérapeutique étroite.

Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, un intervalle d’acceptabilité de la


bioéquivalence est réduit (90 % - 111 %), afin de limiter les risques dus à une concentration
toxique proche de la concentration efficace alors que pour les autres produits, l’intervalle
d’acceptabilité tolérée est plus large (80% -125%).

En tout état de cause, l’étude de bioéquivalence réalisée par MERCK l’a été conformément à
la réglementation en vigueur en respectant les intervalles d’acceptation en vigueur. A ce titre,
il sera rappelé que l’évaluation de la qualité de l’étude de bioéquivalence fait partie
intégrante de l’évaluation d’une demande d’AMM ou de modification d’AMM. Sont alors
notamment pris en compte :

i. « le nombre de volontaires ;
ii. la qualité de la méthode de dosage du principe actif dans le sang ;
iii. les méthodes statistiques utilisées pour les calculs. »84

Il ressort de ce qui précède que le grief relatif à une supposée « approximation » des études
de bioéquivalence n’est pas pertinent s’agissant de LEVOTHYROX, médicament à marge
thérapeutique étroite. En effet, les résultats des études de bioéquivalence pour ces
médicaments font précisément l’objet d’une plus grande sévérité, d’une plus grande
exigence ne laissant aucune place à l’approximation.

Sur ce point, les Demandeurs relèvent eux-mêmes que l’opinion formulée par le Docteur
Vailloud sur son blog se fonde sur une étude qui « ne portait pas sur les spécialités à marge
thérapeutique étroite » 85 . A ce titre, il convient de relever que l’EMA considère, dans un
courrier du 13 mars 201886 envoyé au conseil des Demandeurs, que MERCK :

« a réalisé les études de bioéquivalence nécessaires afin de démontrer la


bioéquivalence entre la nouvelle formulation du Levothyrox demandée et la
formulation précédente. ».

S’agissant de LEVOTHYROX nouvelle formule, l’EMA précise que :

« pour l’autorisation de la nouvelle formulation du Levothyrox, aucun test clinique n’est


requis pour prouver l’équivalence thérapeutique. Des études sont nécessaires pour
prouver que les deux formulations sont bioéquivalentes ».

- En page 44 de leurs écritures, les Demandeurs croient pouvoir reprocher à la


Société MERCK d’avoir procédé à une étude de bioéquivalence là où, en
Belgique, une étude de « switch » a été réalisée.

84
Pièce n°49 : ANSM – Assurance Maladie – Ministère des solidarités et de la santé et Collège de la Médecine
Générale : MÉDICAMENT GÉNÉRIQUE – « Le point sur la bioéquivalence : ÉQUIVALENCE THÉRAPEUTIQUE
(EFFICACITÉ ET SÉCURITÉ) : LA PREUVE PAR LA BIOÉQUIVALENCE »
85
Assignation – page 51
86
Pièce n°50 : Courrier de l’EMA à Christophe Lèguevaques du 13 mars 2018

47
La comparaison faite par les Demandeurs avec les études menées en Belgique n’est pas
pertinente. En effet, la Belgique a connu une situation différente et c’est la raison pour
laquelle une étude dite de « switch » a été menée.

En effet, une nouvelle formule de la spécialité pharmaceutique L-Thyroxine Christiaens a été


développée en Belgique aux fins de (i) simplifier le processus de production et (ii) améliorer
les caractéristiques de qualité du produit final. Ces motivations ne sont pas les mêmes que
celle qui a motivé le passage de LEVOTHYROX ancienne formule au LEVOTHYROX
nouvelle formule qui est exclusivement l’amélioration de la stabilité en lévothyroxine tout au
long de la vie de la spécialité pharmaceutique.

L’ancienne et la nouvelle formule de la spécialité pharmaceutique L-Thyroxine Christiaens


ont fait l’objet d’une étude de bioéquivalence qui a montré que :

« la nouvelle formule entraîne une exposition plus élevée de 31% en moyenne (AUC0-
72h – 90% intervalle de confiance [115,8-148,1]) »87.

Cette différence d’exposition de 31% entre l’ancienne et la nouvelle formule du L-Thyroxine


Christiaens démontre l’absence de bioéquivalence entre ces deux spécialités
pharmaceutiques.

Du fait de cette absence de bioéquivalence, il a été nécessaire d’effectuer une étude dite de
« switch » afin de connaître le retentissement de cette absence de bioéquivalence sur les
patients88.

Une étude « switch » n’avait pas lieu d’être en France compte tenu de la bioéquivalence
démontrée entre l’ancienne formule et la nouvelle formule de LEVOTHYROX.

- En page 51 de leurs écritures, les Demandeurs font valoir que « le nombre de


participants à l’étude est limité ».

Il convient de rappeler que les essais de bioéquivalence sont réalisés généralement chez
des volontaires sains, en général « 12 à 36 sujets » comme l’indique l’ANSM89 :

« Les essais de bioéquivalence sont réalisés généralement chez des volontaires sains
(en général, 12 à 36 sujets), issus d’un groupe homogène (âge, sexe, corpulence,
tabagisme, alcool…) à qui l’on administre une dose unique de médicament générique et
de médicament de référence dans des conditions standardisées (par exemple, le plus
souvent à jeun). »

A ce titre, les lignes directrices de l’EMA préconisent, que le nombre de volontaires sains
inclus dans les études de bioéquivalence soit basé sur un échantillon représentatif et ne soit
pas être inférieur à 1290.

Les Demandeurs reconnaissent eux-mêmes que l’étude conduite par MERCK (sur 216
volontaires sains) l’a été sur un nombre significativement plus important d’individus que ne
l’impose la règlementation en vigueur91.

87
Pièce n°51 : Takeda Belgium : L-Thyroxine Christiaens (lévothyroxine sodique) : mise à jour de la production
88
idem
89
Pièce n°48 : ANSM – Fiche : Juin 2016 « Qu’est-ce que la biodisponibilité et la bioéquivalence ? »
90
Pièce n°52: EMA – Committee for medicinal products for human use – Guideline on the investigation of
bioequivalence 20/01/2010

48
Rappelons surtout que l’objectif d’une telle étude de bioéquivalence est de s’assurer de
l’équivalence des biodisponibilités et donc de l’identité des cinétiques des produits dont il est
fait comparaison. Compte tenu de cet objectif, le nombre de patient nécessaire est calculé
de manière mathématique et unanimement reconnue en fonction de l’intervalle d’acceptation
retenue pour la bioéquivalence.

- En page 51 de leurs écritures, les Demandeurs font valoir que « la durée du test
de bioéquivalence est limitée dans le temps ».

Il n’existe pas de réglementation imposant de durée spécifique des études de bioéquivalence.


Les Demandeurs n’apportent d’ailleurs pas la preuve d’un tel encadrement. Cette durée est
définie au cas par cas en fonction de la durée de vie des produits comme mentionné dans
les bonnes pratiques européennes relatives aux études de bioéquivalence :

« Les périodes de traitement doivent être séparées par une période d’élimination
suffisante pour s'assurer que les concentrations en médicament sont inférieures à la
limite inférieure de la quantification bioanalytique chez tous sujets au début de la
deuxième période. Normalement, au moins 5 demi-vies d'élimination sont nécessaires
pour y parvenir. »92

Là encore, il ne peut qu’être constaté que la société MERCK a respecté ses


obligations réglementaires.

Ainsi, la nouvelle formule de LEVOTHYROX a été testée selon la règlementation en


vigueur de sorte que le rapport bénéfice / risque de ce produit ne peut être discuté en
l’état actuel des données acquises de la science.

(D) UNE DEMANDE DE VARIATION D’AMM A ETE DEPOSEE A L’ANSM


CONFORMEMENT A LA REGLEMENTATION EN VIGUEUR

La modification d’une spécialité pharmaceutique nécessite une modification de l’AMM de


cette dernière. Or, la modification d’une AMM, appelée variation d’AMM, est strictement
encadrée.

La réglementation93 distingue 3 catégories de variation d’AMM :

- Mineures de type IA (et IAIN)

- Mineures de type IB

- Majeures de type II

Le changement spécifique d’excipient dans le cadre de la nouvelle formule est précisément


identifié et normé par les lignes directrices de la Commission Européenne94. La Commission

91
Assignation – page 51 : « Certes, dans la majeure partie des cas, ils sont entre 24 et 36, et MERCK peut se
vanter d’avoir procéder à un test sur 200 personnes »
92
Pièce n°52: EMA - CHMP - Guideline on the investigation of bioequivalence : § 4.1.1
93
Pièce n°53 : Règlement (CE) n°1234/2008 modifié par le règlement (UE) N °712/2012
94
Pièce n°54 : Lignes directrices relatives aux caractéristiques des différentes catégories de modifications, au
déroulement des procédures prévues aux chapitres II, II bis, III et IV du règlement (CE) n o 1234/2008 de la

49
a, pour chaque type de variation, identifié, de manière précise les conditions à remplir, les
documents à fournir et le type de procédure à suivre. MERCK a précisément respecté ce
cadre pour cette demande de variation. En l’espèce, ce changement d’excipient relevait
d’une variation de type II.

Ainsi, cette règlementation européenne 95 qui constitue l’encadrement exclusif des


variations d’AMM, n’impose, au titre de l’information des patients et professionnels de santé,
que la mise à jour de la notice, du RCP et de l’étiquetage, éléments soumis et validés par
l’ANSM préalablement à toute commercialisation.

Commission du 24 novembre 2008 concernant l’examen des modifications des termes d’une autorisation de mise
sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires et à la documentation à
soumettre en vertu de ces procédures (2013/C 223/01)
95
Pièce °54 : Lignes directrices européennes 2013/C/223/01 – B.II.a.3 Changements dans la composition
(excipients) du produit fini

50
MERCK s’est conformée au cadre réglementaire et a soumis, le 16 février 2015, une
demande de variation des AMM de LEVOTHYROX à l’ANSM. Parmi les éléments contenus
dans le dossier figuraient notamment toutes les informations « produit » révisées (le RCP, la
notice et l’étiquetage) avec la mention du mannitol et de l’acide citrique.

La variation des AMM de LEVOTHYROX a été réalisée dans le strict respect du cadre
réglementaire en vigueur. MERCK a scrupuleusement respecté les obligations qui
s’imposaient à elle s’agissant de la variation des AMM de LEVOTHYROX. Le
changement d’excipient d’une spécialité pharmaceutique n’impose, dans le cadre de
la demande de variation d’AMM, aucune information renforcée auprès des patients ou
des professionnels de santé au-delà de la mise à jour du RCP, de la notice et de
l’étiquetage mis à jour, tels qu’approuvés par l’ANSM.

2. LES DEMANDEURS NE CARACTERISENT PAS DE DEFAUT D’INFORMATION


EN LIEN AVEC LEVOTHYROX NOUVELLE FORMULE

Il sera rappelé que le texte de la directive repris in extenso dans la loi française précise que
toutes les circonstances doivent être prises en considération pour apprécier la défectuosité
éventuelle d’un produit.

Le texte vise expressément la présentation du produit comme l’une des circonstances à


prendre en compte. En matière de produits de santé, les éléments pertinents à prendre en
considération pour apprécier la présentation du produit sont les annexes de l’Autorisation de
Mise sur le Marché du produit et plus particulièrement :

- les informations mis à disposition des patients (la notice) ;

- les informations mises à disposition des professionnels de santé (le Résumé


des Caractéristiques du Produit ou RCP)96.

Cette présentation ne constitue qu’un des éléments permettant d’apprécier le défaut. Tous
les éléments qui ont entouré la mise sur le marché du produit en cause doivent être
considérés avant de conclure à la présence ou à l’absence d’un défaut du produit. Dans les
circonstances qui peuvent entourer la commercialisation du produit, il convient ainsi de
prendre en considération l’ensemble des diligences effectuées par le producteur pour
accompagner la commercialisation de son produit.

La notice destinée au patient est complète et circonstanciée de sorte qu’aucun défaut de


présentation ne peut être reproché (A). Dans l’appréciation des circonstances nécessaires à
l’évaluation de la défectuosité d’un produit, il doit être pris en considération la campagne de
communication conduite par MERCK pour accompagner l’arrivée de la nouvelle formule sur
le marché français (B).

96
Pièce n°89 : Article R5121-25 du code de santé publique - Ces deux éléments d’information sont disponibles
sur internet

51
(A) LA NOTICE-PATIENT EST COMPLETE ET CIRCONSTANCIEE

Même si aucune obligation règlementaire n’impose la comparaison des notices entre


différents pays, il sera démontré que celle de LEVOTHYROX nouvelle formule est complète
et circonstanciée (3), (4) et (5). Au préalable, MERCK entend apporter des précisions sur la
lisibilité de sa notice (1) ainsi que sur la notion d’effet indésirable (2).

(1) La lisibilité de la notice n’est pas contestable

En page 94 de leur assignation, les Demandeurs indiquent :

« Dans la notice française du LEVOTHYROX® nouvelle formule, les informations


sont succinctes et les expressions savantes comme « signes d’hyperthyroïdie » sont
peu claires pour des non-spécialistes ».

Or, la notion de « signes d’hyperthyroïdie » est accompagnée d’exemples concrets à savoir


« palpitations, insomnie, excitabilité, tremblements, élévation de la température, sueurs,
amaigrissement rapide, diarrhée : dans ce cas, consultez votre médecin ».

Par ailleurs, s’agissant du manque de clarté de la notice allégué par les Demandeurs, il
convient de noter que dès 2009, la société MERCK a fait procéder à des tests de lisibilité
conformément à l’article R. 5121-148 alinéa 2 du Code de la santé publique.

Les conclusions de ces tests de lisibilité de notice menés sur des patients volontaires
indiquaient :

« Les résultats ont démontré que dans 97% des cas, l’information a été localisée et
lorsque localisée, l’information a été comprise dans 99% des cas.

Selon cette méthode d’évaluation, le test de lisibilité est un succès et la notice


améliorée de Levothyrox répond au pré-requis réglementaires en terme de
lisibilité »97.

Plus récemment, une étude de lisibilité de 2010 a confirmé cette conclusion de 2009. Or, la
section relative aux effets indésirables de la notice n’a pas été modifiée depuis 2010. En tout
état de cause, et comme vu précédemment, la notice, le RCP et l’étiquetage ont été soumis
puis validés par l’ANSM préalablement à la commercialisation de la nouvelle formule.

(2) Une distinction nécessaire des signes d’hypothyroïdie et


d’hyperthyroïdie

En page 95 de leur assignation, les Demandeurs font valoir que :

« En l’absence d’une information pertinente sur la fatigue ressentie, les troubles de


l’humeur, l’alopécie etc. les malades se trouvent face à l’inconnu et ne savent
comment réagir. »

Or, il convient de noter que la notice de LEVOTHYROX, comporte, au titre des effets
indésirables, la description des signes d’hyperthyroïdie. En effet, de tels signes peuvent

97
Pièce n°55 : Rapport final – test de lisibilité – 07/01/2009

52
apparaitre en cas d’augmentation du taux d’hormones thyroïdiennes, augmentation
consécutive à la prise de LEVOTHYROX.

Les signes d’hypothyroïdie n’ont, quant à eux, pas à figurer dans la notice de
LEVOTHYROX en ce qu’ils sont liés à la pathologie traitée par cette spécialité. Autrement
dit, il ne s’agit pas d’ « effets indésirables » mais de symptômes de la maladie traitée par le
LEVOTHYROX.

A ce titre, il convient de rappeler la définition de la notion d’effet indésirable, il s’agit d’« une
réaction nocive et non voulue à un médicament »98.

L’ANSM précise cette définition en indiquant99 :

Or, l’hypothyroïdie n’est pas une réaction nocive liée ou susceptible d’être liée au
LEVOTHYROX. Le LEVOTHYROX ne peut, en effet, en aucune façon entrainer une
hypothyroïdie chez le patient traité.

En tout état de cause, la notice de LEVOTHYROX nouvelle formule comporte la


recommandation suivante :

« Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à


votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice ».

Il ressort de ce qui précède que les symptômes de l’hypothyroïdie tels que la « fatigue
ressentie, les troubles de l’humeur, l’alopécie » mentionnés par les Demandeurs, ne
sont pas des effets indésirables de LEVOTHYROX nouvelle formule et n’ont, en
conséquence, pas à figurer dans la notice de cette spécialité pharmaceutique.

98
Pièce n°56 : Article R. 5121-152, 1° du Code de la santé publique
99
Pièce n°57 : http://ansm.sante.fr/Glossaire/(filter)/E

53
(3) Sur les mentions de la notice américaine relatives aux excipients et
au surdosage

En page 94, les Demandeurs procèdent à une comparaison de la notice américaine,


s’agissant du surdosage et des effets des excipients et ce alors même qu’il s’agit
de spécialités pharmaceutiques différentes, étant précisé que MERCK n’a jamais
commercialisé de spécialité à base de lévothyroxine sodique aux Etats-Unis :

« Est-il possible de comprendre que cela peut être causé par un problème de dosage
du médicament ? [...] Aux ETATS-UNIS, en revanche, il est clairement explicité en
préambule que « les effets indésirables sont principalement ceux dus à un
surdosage thérapeutique ». »

Les cas de surdosage sont bien décrits dans la notice de LEVOTHYROX en Section 3
« Comment prendre LEVOTHYROX® », ainsi que dans le RCP en Section 4.9
« Surdosage ».

Dans la notice de LEVOTHYROX nouvelle formule, il est indiqué :

« En cas de surdosage ou d'intoxication accidentelle y compris chez l'enfant, iI est


impératif de prévenir rapidement votre médecin qui pourra envisager un arrêt ou
une suspension de traitement ou toute autre mesure qu'il jugera nécessaire. Les
signes ou symptômes liés au surdosage, en particulier une augmentation du rythme
cardiaque ou tout autre signe d'hyperthyroïdie (voir section 4), peuvent survenir en
quelques heures ou être retardés de quelques jours ».

Le surdosage vise effectivement une prise trop importante ou accidentelle de


LEVOTHYROX. Le surdosage doit donc être distingué de l’effet indésirable par l’intensité de
l’effet causé. Le surdosage se caractérise par une intensité plus importante de l’action
inattendue du médicament en comparaison avec celle de l’effet indésirable.

Enfin, les Demandeurs indiquent que :

« la notice américaine prend la peine de préciser que des réactions aux excipients
peuvent survenir ».

Or, il convient de noter que la notice de LEVOTHYROX nouvelle formule précise


expressément à ce titre :

- En Section 2 : « ne prenez jamais LEVOTHYROX® si vous êtes allergique


(hypersensible) à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans
ce médicament mentionnés dans la Rubrique 6 » ;

- En Section 4 : « possibles réactions allergiques (hypersensibilité ») ».

Il ressort de ce qui précède que, contrairement aux allégations des Demandeurs, la


notice-patient française fait mention des symptômes susceptibles d’être induits en
cas de surdosage de LEVOTHYROX ainsi que par des potentielles allergies causées
par ses excipients.

54
(4) Sur la comparaison de diverses notices de médicaments à base de
lévothyroxine

A titre liminaire, il sera fait observer que les Demandeurs s’attachent à comparer uniquement
les rubriques « effets indésirables ». Or, les informations pertinentes peuvent figurer dans
d’autres sections de la notice.

Il sera en tout état de cause démontrer que l’ensemble des griefs formulés à l’encontre de
MERCK ne sont pas fondés dès lors que l’ensemble des mentions pertinentes relatives aux
effets indésirables de LEVOTHYROX figurent effectivement dans la notice.

Le tableau ci-dessous répond point par point aux comparaisons formulées par les
Demandeurs en pages 96 à 98 de leur assignation.

Contrairement aux intitulés des pièces produites par les Demandeurs, les notices de la
spécialité SYNTHROID versées au débat pour le Royaume-Uni ou l’Espagne ne
correspondent à aucun médicament enregistré et commercialisé sous cette marque dans
ces pays.

55
Canada (produit différent)
LEVOTHYROX

Le surdosage est décrit dans la notice - Section 3 « Comment prendre


Surdosage thérapeutique
LEVOTHYROX® »
La perte de cheveux est principalement un signe d’hypothyroïdie, liée à la
Une perte de cheveux peut survenir durant les premiers
pathologie traitée et non au traitement lui-même – une telle indication n’a pas
mois.
vocation à figurer dans la notice.
Labilité émotionnelle et insomnie Dans la notice en Section 4 : « Effets indésirables » : « excitabilité, insomnie »
Dans la notice en Section 2 : « chez les femmes ménopausées présentant une
Réduction de la densité minérale osseuse hypothyroïdie et un risque d’ostéoporose (fragilisation des os), une surveillance
étroite de la thyroïde est recommandée ».
Elévation des taux d’enzymes hépatiques Il ne s’agit pas d’un effet indésirable connu lié à la levothyroxine.
La fatigue est principalement un symptôme de l’hypothyroïdie, liée à la pathologie
traitée par le LEVOTHYROX et non au traitement – il ne s’agit, en conséquence,
Fatigue
pas d’un effet indésirable de LEVOTHYROX mais d’une des manifestations de la
maladie traitée par ce dernier
Tremblements Dans la notice en Section 4 « Effets indésirables » : « tremblements »
Dans la notice Section 2 - « l’hypothyroïdie et l’hyperthyroïdie sont susceptibles
Altération de la fertilité
d’affecter la fertilité »
Dyspnée Dans la notice en Section 4 : « gêne respiratoire »
Dans la notice en Section 2 : « ne prenez jamais LEVOTHYROX® si vous êtes
allergique (hypersensible) à la substance active ou à l’un des autres composants
Réactions d’hypersensibilité aux ingrédients inactifs
contenus dans ce médicament mentionnés dans la Rubrique 6 » et Section 4 :
« possibles réactions allergiques (hypersensibilité) ».

56
Allemagne LEVOTHYROX

Surdosage - En particulier si la dose augmente trop tôt au Le surdosage est décrit dans la notice Section 3 « Comment prendre
début du traitement LEVOTHYROX® »
Dans la notice en Section 2 : « ne prenez jamais LEVOTHYROX® si vous êtes
allergique (hypersensible) à la substance active ou à l’un des autres composants
Hypersensibilité aux excipients du médicament
contenus dans ce médicament mentionnés dans la Rubrique 6 » et en Section 4 :
« possibles réactions allergiques (hypersensibilité »).

Espagne (produit différent)


LEVOTHYROX

Anxiété Dans la notice en Section 4 - « excitabilité, insomnie »


La perte de cheveux est principalement un signe d’hypothyroïdie, liée à la
Calvitie
pathologie et non au traitement

Royaume Uni (produit différent)


LEVOTHYROX

Dans la notice en Section 4 : « gêne respiratoire »


Difficultés respiratoires

Enflure de la bouche, du visage, les lèvres ou la langue Dans la notice en Section 4 : « gonflement du cou et du visage »
Enrouement inhabituel Il ne s’agit pas d’un effet indésirable connu lié à la levothyroxine.
Essoufflement inhabituel Dans la notice en Section 4 : « gêne respiratoire »

57
(5) L’anxiété n’est pas tenue de figurer dans la notice

A titre liminaire, il convient de préciser que l’anxiété dont les Demandeurs sollicitent réparation
n’est pas un effet indésirable qui serait imputable au traitement mais il s’agit de l’anxiété qui serait
née de l’incompréhension de la cause de certains effets survenus après le passage à la nouvelle
formule de LEVOTHYROX.

En tout état de cause, l’élaboration de la notice du médicament répond à une procédure stricte et
fait l’objet d’une validation préalable de l’ANSM.

L’information relative au médicament tant à l’attention du grand public (notice) que des
professionnels de santé (RCP) fait partie des éléments majeurs conditionnant l’obtention d’une
AMM. La notice figure ainsi, à ce titre, en annexe du dossier d’AMM. Elle fait partie des éléments
contrôlés et validés par l’ANSM avant toute commercialisation d’une spécialité pharmaceutique.

Il ressort de ce qui précède qu’aucun défaut de présentation de la notice de LEVOTHYROX


Nouvelle Formule ne peut être retenu.

(B) LES DILIGENCES EFFECTUEES PAR MERCK POUR ACCOMPAGNER LA


MISE SUR LE MARCHE DE LA NOUVELLE FORMULE

La législation française interdit la communication directe entre un laboratoire et un patient (1), de


sorte que les professionnels de santé constituent le vecteur d’information pertinent auprès des
patients s’agissant des médicaments à prescription obligatoire (2).

MERCK a mis en place un plan de communication validé par l’ANSM pour annoncer l’arrivée de
LEVOTHYROX nouvelle formule (3). Par ailleurs, des informations ont été mises à disposition des
patients via le site de l’ANSM et par l’intermédiaire des associations de patients (4).

De surcroit, MERCK a réagi suite aux notifications d’effets indésirables (7).

Il sera démontré que le mode de communication utilisé par MERCK pour accompagner la nouvelle
formule de LEVOTHYROX en France a été adopté dans des situations comparables (5).

MERCK entend également apporter des précisions sur la comparaison qui est faite par les
Demandeurs de la situation française avec celles d’autres pays (6).

(1) La législation française interdit la communication directe entre un


laboratoire et un patient

La publicité auprès du public relative à des médicaments est prohibée en droit communautaire (art.
88 de la directive 2001/83/CE du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire des
médicaments à usage humain) et en droit interne (L.5122-6 du Code de la santé publique),
interdiction qui s'applique en France aux médicaments remboursables par les organismes de
protection sociale et/ou soumis à prescription médicale obligatoire. On rappellera, à ce titre, que
LEVOTHYROX est un médicament soumis à prescription médicale obligatoire et
remboursable par les organismes de protection sociale.

DR/093871-00006/JAZR/CEEB JOZA(PRS7W22804) L_LIVE_EMEA2:16364033v1


Ainsi, la directive 2001/83/CE du 6 novembre 2001 prévoit une interdiction de principe de la
publicité faite en faveur des médicaments soumis à prescription médicale obligatoire.

En France, l’article L.5122-6 du Code de la santé publique encadre la publicité en matière de


médicaments et interdit aux laboratoires de communiquer directement auprès des patients
s’agissant d’un produit remboursable par les régimes obligatoires d’assurance maladie et/ou
soumis à prescription médicale :

« La publicité auprès du public pour un médicament n'est admise qu'à la condition


que ce médicament ne soit pas soumis à prescription médicale, qu'aucune de ses
différentes présentations ne soit remboursable par les régimes obligatoires d'assurance
maladie et que l'autorisation de mise sur le marché ou l'enregistrement ne comporte pas
d'interdiction ou de restrictions en matière de publicité auprès du public en raison d'un risque
possible pour la santé publique, notamment lorsque le médicament n'est pas adapté à une
utilisation sans intervention d'un médecin pour le diagnostic, l'initiation ou la surveillance du
traitement ».

Il résulte de ce qui précède qu’un laboratoire ne peut communiquer directement auprès du grand
public lorsqu’il s’agit d’un médicament remboursable et/ou soumis à prescription médicale.

Cela est d’ailleurs rappelé à de multiples reprises aussi bien par le Ministère, l’ANSM, que par la
mission flash de la Commission des Affaires sociales de l’Assemblée Nationale.

Ainsi, dans une communication du 31 octobre 2017 dans le cadre de la Mission « flash » de la
Commission des Affaires sociales de l’Assemblée Nationale sur le LEVOTHYROX, il était indiqué
sur ce point :

« L’article L.5122-6 du code de la santé publique encadre la publicité en matière de


médicaments et la restreint lorsque le médicament bénéficie d’une autorisation de mise sur
le marché. Il est donc interdit aux laboratoires de communiquer directement avec les
patients. C’est pourquoi le médecin traitant et le pharmacien sont les piliers de leur
information ».

59
Dans un document intitulé « Le 100 questions », le syndicat de l’industrie pharmaceutique (le
Leem) indique :

« Légalement, les industriels ne peuvent pas être en rapport direct avec les
patients »100.

Très récemment, le comité de déontovigilance du Leem a indiqué :

« Les laboratoires ne sont actuellement pas autorisés à communiquer sur les


médicaments remboursables et à s’adresser directement aux patients en dehors de
procédures et d’outils validés par leurs autorités de tutelle. Ce système, initialement
instauré pour empêcher toute démarche publicitaire, est toutefois remis en question depuis
plusieurs années car il ne permet pas d’informer rapidement les patients, notamment en cas
d’urgence ou de crise »101.

Madame la Ministre de la Santé, interrogée sur le LEVOTHYROX indiquait :

« Les médecins avaient été informés du changement de formulation par le laboratoire,


ils avaient reçu un courrier parmi beaucoup d’autres. Beaucoup n’ont pas gardé l’information
en tête, ils ne l’ont pas transmise à leur patientèle. […] La grande leçon que nous en avons
tirée est que nous n’avons aucun moyen légal de prévenir les patients. […] Il faut
impérativement, qu’en tant que ministre de la Santé, je sois capable d’informer le grand
public or aujourd’hui, je n’ai pas de levier pour le faire »102.

MERCK a donc, en accord avec l’ANSM, communiqué auprès des professionnels de santé
qui constituent le relais pertinent et approprié pour la diffusion d’une information
circonstanciée auprès des patients.

Il ressort de ce qui précède que :

- MERCK ne pouvait pas communiquer directement aux patients ;


- S’agissant d’un médicament à prescription obligatoire, il a été décidé d’utiliser le
vecteur de communication des professionnels de santé.

(2) Les professionnels de santé constituent un vecteur d’information


pertinent des patients s’agissant du passage de l’ancienne à la nouvelle
formule de LEVOTHYROX

1. Il a été démontré que la règlementation pharmaceutique impose aux industriels de délivrer des
informations sur les médicaments à prescription médicale obligatoire telle que LEVOTHYROX
nouvelle formule. Cette information est diffusée à deux niveaux :

- Au patient directement via la notice inclue dans la boîte ;

100
Pièce n°58 : Leem – « Le 100 questions » - édition 2015 (extraits)
101
Pièce n°96 : Dépêche APM du 22 mai 2018 – Le comité de déontovigilance du Leem envisage une communication
directe au patient sur les médicaments en cas de crise
102
Pièce n°59 : Marie-Claire : Agnès Buzyn : « il faut former les médecins à l’empathie » - 25/04/2018

60
- Aux professionnels de santé via le Résumé des Caractéristiques du Produits.

S’agissant de l’information donnée aux professionnels de santé prescripteurs, celle-ci a vocation à


intervenir en amont de la prescription du produit et ainsi de les mettre en situation de pourvoir
décider si le traitement en cause est approprié pour leurs patients.

S’agissant de l’information donnée aux professionnels de santé pharmaciens qui délivrent le


médicament, celle-ci a vocation à intervenir en aval de la prescription du produit et ainsi de les
mettre en situation de pourvoir informer les patients des précautions à prendre.

Les professionnels de santé constituent donc le vecteur le plus pertinent de l’information s’agissant
des traitements à prescription obligatoire. Non seulement, le Code de la santé publique interdit la
communication directe auprès des patients s’agissant des produits remboursés par le système de
sécurité sociale mais, au-delà, il convient de rappeler que l’article R. 4127-35 du Code de la santé
publique précise expressément :

« Le médecin doit à la personne qu'il examine, qu'il soigne ou qu'il conseille une
information loyale, claire et appropriée sur son état, les investigations et les soins qu'il lui
propose. Tout au long de la maladie, il tient compte de la personnalité du patient dans ses
explications et veille à leur compréhension ».

La jurisprudence visée par les Demandeurs au soutien leur demande d’indemnisation d’un
préjudice d’impréparation vise précisément des hypothèses de condamnation de médecins n’ayant
pas informé des patients d’un risque qui s’est effectivement réalisé.

La jurisprudence qui s’est construite depuis 2010 relative à la reconnaissance d’un préjudice
d’impréparation reconnue uniquement en matière médicale démontre donc le rôle central joué par
les professionnels de santé dans la délivrance de l’information pertinente aux patients.

2. Dans les contentieux de produits de santé, les juridictions françaises ont pu caractériser
l’importance de l’information délivrée aux professionnels de santé à travers l’information délivrée
dans le dictionnaire Vidal.

C’est ce qu’ont rappelé plusieurs juridictions du fond dans un autre contentieux de produit de
santé :

- la Cour d’appel de Bordeaux, le 11 septembre 2009 :

« aucun élément ne démontre qu’une information grand public se justifiait scientifiquement


lorsque [l’appelant] a été vacciné [en 1994 et 1995] et alors que la monographie des
éditions du VIDAL 1994 et 1995 mentionnait l’existence exceptionnelle de cas
rapportés de SEP parmi les personnes vaccinées »103.

- la Cour d’Appel de Paris, 06 mai 2011 :

« Que de surcroît, le fait que la modification des annexes I et II apportées par l’Autorité
Sanitaire à l’autorisation de mise sur le marché ainsi rappelée : "Très rarement…atteintes
démyélinisantes du système nerveux central (poussées de sclérose en plaques) survenant
dans les semaines suivant la vaccination sans qu’un lien de causalité n’ait actuellement pu
103
Pièce n°60 : CA Bordeaux, 11 septembre 2009, Mendes / GSK (arrêt définitif)

61
être établi" n’ait été inscrite dans le Vidal qu’en 1996 et ait pu, éventuellement, ne pas
être accessible à l’utilisateur du vaccin ne permet pas davantage de retenir la
défectuosité du produit »104.

- la Cour d’appel d’Orléans, le 31 octobre 2011 :

« A supposer même que cette notice eût été celle de l’ancienne version antérieure à 1995,
(…) la conformité de la notice avec le RCP exigée par l’article R. 5121-49 du code de
la santé publique dans sa rédaction de l’article R. 5143-5 applicable à l’époque,
n’implique pas que la notice reprenne in extenso les mentions du RCP ou du Vidal ;
qu’au contraire, s’agissant d’un document qui, contrairement aux deux autres, ne
s’adresse pas à un professionnel de santé mais au patient profane, il est certain que la
notice doit apporter une certaine vulgarisation dans l’approche du médicament en ne
comportant que les éléments essentiels et suffisamment fiables pour ne pas qu’une
information non vérifiée aboutisse à l’effet inverse de celui recherché en détournant
le patient d’une vaccination dont les effets bénéfiques sont généralement admis, en
polarisant son attention sur des effets indésirables non avérés faisant simplement l’objet
d’une suspicion et ne reposant que sur le rapport de quelques cas extrêmement rares dont
l’imputabilité n’était pas démontrée »105.

- la Cour d’appel de Colmar, le 16 mai 2014 :

« Attenu que la circonstance que la notice destinée aux patients, contrairement à la


notice Vidal, n’ait pas comporté mentions de ces cas [de sclérose en plaques] au
titre des contre-indications n’apparaît pas constituer un défaut, alors qu’à l’époque,
tout comme maintenant, il n’est pas démontré que l’état des connaissances scientifiques
commandait une information du public sur des cas très rares et seulement rapportés, en
sus de l’information délivrée au médecin prescripteur, étant observé au demeurant que le
choix de ne pas faire figurer cette information n’est pas imputable à GSK, qui avait pris
l’initiative de faire modifier le résumé des caractéristiques du produit (RCP), mais résulte
d’une proposition faite par la commission de pharmacovigilance indiquant qu’elle n’était pas
justifiée pour aucun des produits mis sur le marché, selon des procédures impératives en
vigueur aux termes de la législation et de la réglementation en matière de santé
publique »106.

Ces jurisprudences démontrent que le médecin constitue un canal de communication


nécessaire auprès des patients qui permet une diffusion efficace de l’information.

En d’autres termes, le médecin doit expliquer à l’occasion d’un entretien individuel les
raisons du changement de formule et la nécessité éventuelle d’un contrôle de la TSH à
chaque patient concerné dans le cadre de l’évaluation régulière du rapport bénéfice /
risques individuel de ce traitement au cas par cas.

La jurisprudence ci-dessus concrétise ainsi, en droit français, un mouvement prétorien anglo-


saxon développé depuis plusieurs années et intitulé la « learned intermediary doctrine ».

104
Pièce n°61 : CA Paris, 6 mai 2011, Bouabdallah / Sanofi Pasteur, n°08/03447
105
Pièce n°62 : CA Orléans, 31 octobre 2011, De Menech (Loiseau) / GSK, pp. 9-10
106
Pièce n°69: CA Colmar, 16 mai 2014, Wehrlen / GSK

62
La « learned intermediary doctrine » est née aux Etats Unis dans les années 1960.

Le concept du médecin prescripteur en tant qu'« intermédiaire savant » est basé sur le fait que ce
dernier prend une décision éclairée et impartiale quant à la pertinence et l’utilité du médicament
prescrit. Cette conception repose sur :

 « La formation et l'expérience du médecin ;

 L'évaluation par le médecin des besoins et des désirs du patient ;

 Le postulat selon lequel le médecin est mieux placé que le fabricant pour transmettre les
informations appropriées et pertinentes au patient ;

 Le fait que les informations directement communiquées au patient pourraient interférer


dans la relation médecin-patient traditionnelle ; et

 Le fait qu'il est difficile, voire impossible, de transmettre des informations appropriées au
patient, étant donné la nature hautement technique de l'information et les variations des
besoins en fonction des caractéristiques individuelles des patients »107.

Cette « learned intermediary doctrine » appliquée en France (voir ci-dessus) permet


utilement d’illustrer en quoi le médecin prescripteur joue un rôle fondamental dans la
nature et l’étendue de l’information transmise au patient. Lui seul peut évaluer quelle
information pertinente doit être transmise au cas par cas.

Interrogé par MERCK sur la spécialité LEVOTHYROX Nouvelle formule, le Comité pour
l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) de l'Agence européenne des
médicaments recommande « d’adresser des conseils spécifiques aux professionnels de
santé sur le traitement des patients qui passent d’une formule à une autre »108.

Dans le cas du passage de l’ancienne à la nouvelle formule de LEVOTHYROX, seul le


médecin prescripteur pouvait déterminer si un test de TSH était indiqué pour ce patient
quelques semaines après le passage à la nouvelle formule. De surcroit, s’agissant d’un
traitement suivi par des millions de patients en France, l’existence d’un intermédiaire dans
la délivrance de l’information apparait nécessaire pour éviter qu’une information mal
comprise ne soit diffusée à d’autres patients. En tout état de cause, les professionnels de
santé étaient les seuls à connaître l’identité des patients devant faire l’objet d’une
information.

(3) MERCK a mis en place un plan de communication validé par l’ANSM


pour annoncer l’arrivée de LEVOTHYROX nouvelle formule

Alors même qu’aucune règlementation ne lui imposait de le faire, la société MERCK a pris
l’initiative dès les années 2015/2016 de préparer une campagne d’information à destination des
professionnels de santé pour les informer de la transition vers la nouvelle formule et des risques
de déséquilibre que cette transition pouvait engendrer chez certains patients.

107
Pièce n°64: “Medicine goes Madison Avenue : an evaluation of the effect of direct-to-consumer pharmaceutical
advertising on the learned intermediary doctrine”, Michel C. Allen, Campbell Law Review, Janvier 1997, p. 120
108
Pièce n°95 : Courrier de la Commission Européenne du 25 mai 2018

63
Sur ce point ; certains auteurs vont jusqu’à indiquer : « en d’autres temps, la modification de
l’excipient n’eût même pas été mentionnée »109.

Ainsi, bien en amont de la commercialisation de la nouvelle formule de LEVOTHYROX, MERCK


s’est rapprochée de l’ANSM pour assurer l’information des acteurs du système de santé sur la
modification de formule de LEVOTHYROX.

C’est ainsi que, dès le 10 juillet 2015, la société MERCK alertait l’ANSM sur les changements à
venir concernant le LEVOTHYROX, et ce au cours d’une réunion qui s’est tenue sur le sujet.

Cette réunion a permis de poser les principes généraux de gestion du risque et notamment
s’agissant du suivi des patients et ainsi de prendre les mêmes précautions lors de la transition, que
pour un switch princeps-générique de Lévothyroxine.

En juillet 2016, consciente de l’importance de l’information des divers acteurs du système de santé,
MERCK a soumis pour approbation par l’ANSM, conformément à la réglementation spécifique
relative à la publicité pour les médicaments auprès des professionnels de santé110, une « fiche
posologique » visant à expliciter l’arrivée de la nouvelle formule de LEVOTHYROX111. Cette « fiche
posologique » reprenait les indications de la nouvelle formule de LEVOTHYROX, des explications
sur cette nouvelle formule, les posologies, des conseils pratiques, une alerte sur la nécessité d’une
surveillance de l’équilibre thérapeutique pour certains patients à risque dont les patients pour
lesquels l’équilibre thérapeutique a été particulièrement difficile à établir à l’initiation du traitement,
des recommandations relatives au bon usage du médicament.

109
Pièce n°65 : La Presse Médicale : « Lévothyrox : les enseignements d’une polémique insensée » – Jean-Louis
Wémeau et Miriam Ladsous
110
Pièce n°66 : Article L. 5122-6 du Code de la santé publique
111
Pièce n°67 : Fiche posologique, juillet 2016

64
Ainsi, préalablement à la mise sur le marché de la nouvelle formule le 26 mars 2017, la campagne
d’information112 auprès des professionnels de santé mise en place prévoyait :

- 27 février 2017 : Démarrage de l’envoi d’une lettre aux professionnels de santé par la
société MERCK 113. Il est précisé que ce type de lettre répond à un formalisme et à des
exigences spécifiques tels que l’apposition d’un logo (« Informations sécurité patients »)
permettant aux professionnels de santé d’identifier le caractère officiel du message
adressé. Dans le résumé, il était indiqué les informations suivantes :

112
Pièce n°68 : Calendrier – Information sur la nouvelle formule de LEVOTHYROX
113
Pièce n°69 : Lettre aux professionnels de santé – 27 février 2017

65
Pour tenir compte des difficultés identifiées en 2010 lors de l’arrivée des génériques en France, les
résultats de l’enquête de suivi établie à l’époque ont été pris en considération en insérant dans la
notice les recommandations ajoutées au répertoire des génériques postérieurement à savoir :

- 6 mars 2017 : Diffusion d’un email VIDAL Alerte114 par la société MERCK (58 452 médecins
généralistes, 1 339 endocrinologues, 3 780 pédiatres, 698 ORL, 18 087 pharmacies
d’officine, 3 707 pharmacies hospitalières, 4 222 cardiologues, 782 gériatres, 4 055
gynécologues) ;

114
Pièce n°70 : Vidal Alerte : LEVOTHYROX (lévothyroxine sodique) comprimé sécable : nouvelle formule

66
- 6 mars 2017 : Emailing 115 de MERCK à l’ensemble des 22 000 pharmacies du territoire,
1 600 endocrinologues, 45 000 médecins généralistes ;

Entre le 27 février et le 7 mars 2017, MERCK a donc adressé :


- Plus de 100.000 fax aboutis, emails aboutis ou courriers postés à des médecins ;
- Plus de 30.000 fax aboutis, emails aboutis ou courriers postés à des pharmaciens116,
afin de les informer de l’arrivée de la nouvelle formule à compter de la fin du mois de mars
2017.

115
Pièce n°71 : LEVOTHYROX – Emailing aux pharmacies, endocrinologues et médecins généralistes
116
Pièce n°72 : Tableau récapitulatif des envois d’information préalablement à l’arrivée de la nouvelle formule

67
- 6 mars 2017 : Diffusion d’un communiqué de presse 117 et d’une infographie 118 dans la
presse médicale par la société MERCK. Il y est notamment indiqué que :

- 15 mars 2017 : Diffusion d’un message « DP alert Labo »119 auprès des pharmaciens sous
forme de « pop-up » sur l’ordinateur des pharmaciens par la société MERCK. Il est rappelé
que le Conseil national de l’ordre des pharmaciens (CNOP) a mis en place un système
d’alerte, nommé DP qui permet d’informer rapidement les professionnels de santé en cas
de rappel de lot (DP rappel) ou en cas d’alerte concernant la sécurité du médicament (DP
alert). Si le message d’alerte est une décision de l’ANSM, le message est envoyé via le
« DP alert », si le message est diffusé à l’initiative du laboratoire et validé par le CNOP et
l’ANSM, il est envoyé via le « DP alert labo » ouvert aux laboratoires depuis début 2017.

MERCK a pris l’initiative de faire une demande spécifique de « DP alert labo » pour assurer
la diffusion des messages clefs de la lettre d’information via un outil reconnu par les
pharmaciens comme source de référence pour les messages de sécurité du médicament.

La prise de connaissance est une étape obligatoire pour les pharmaciens sur leur poste de
travail.

117
Pièce n°73 : Communiqué de presse : Lévothyrox : une nouvelle formule – 06/03/2017
118
Pièce n°74 : Infographie : Lévothyrox nouvelle formule qu’est ce qui change ?
119
Pièce n°75 : Messages DP Alerte – Changement de formule et couleur de boite de Levothyrox

68
69
- 20 mars 2017 : Diffusion d’une fiche pratique 120 aux pharmaciens adressée par les
grossistes OCP (15 000) et Alliance (10 000) ainsi que par courrier pour les pharmacies non
clientes des grossistes en question soit 7 000 courriers ;

- 20 mars 2017 : Deuxième emailing 121 de MERCK à 1 600 endocrinologues et 3 000


médecins généralistes.

La spécialité LEVOTHYROX nouvelle formule a été mise à disposition pour délivrance aux patients
par les pharmacies sur le territoire national à compter du 26 mars 2017.

Postérieurement à la mise sur le marché de LEVOTHYROX nouvelle formule, la société MERCK a


continué à informer les professionnels de santé :

- 27 mars 2017 : Deuxième emailing122 de MERCK à l’ensemble des 22 000 pharmacies du


territoire ;

- 3 avril 2017 : Diffusion par la société d’un deuxième message « DP alert labo »123 pour les
pharmaciens sous forme de « pop-up » sur l’ordinateur des pharmaciens ;

- 18 avril 2017 : Troisième emailing124 MERCK à 22 000 pharmacies.

120
Pièce n°76 : Fiche pratique : Lévothyrox
121
Pièce n°71 : LEVOTHYROX – Emailing aux pharmacies, endocrinologues et médecins généralistes
122
Pièce n°71 : LEVOTHYROX – Emailing aux pharmacies, endocrinologues et médecins généralistes
123
Pièce n°75 : Messages DP Alerte – Changement de formule et couleur de boite de Levothyrox
124
Pièce n°71 : LEVOTHYROX – Emailing aux pharmacies, endocrinologues et médecins généralistes

70
(4) Des informations disponibles pour les patients antérieurement à la mise
sur le marché de la nouvelle formule

Des informations destinées au patient ont été mises en ligne sur le site de l’ANSM avant l’arrivée
de la nouvelle formule dans les pharmacies (a). De même, il sera démontré que les associations
de patients ont été informé en amont du changement de formule (b).

(a) Une information disponible sur le site de l’ANSM

Le 2 mars 2017, un point d’information intitulé questions/réponses a été publié sur le site internet
de l’ANSM125 sur lequel des informations claires sont données aux patients :

125
Pièce n°77 : ANSM – Point d’information sur site ANSM : Levothyrox (lévothyroxine) : changement de formule et de
couleur des boîtes – Point d’Information – 02/03/2017

71
72
(b) Une information circonstanciée a été apportée auprès et via les
associations de patients

Comme cela a été rappelé précédemment, le droit interne exclut les relations directes entre les
entreprises pharmaceutiques et les patients.

Certains auteurs indiquent, en ce sens, que la réglementation française 126:

« exige la présence entre eux d'intermédiaires ou d'opérateurs Il peut s'agir notamment


des associations, régulièrement déclarées et souvent agréées, ayant une activité dans le
domaine de la qualité de la santé et de la prise en charge des malades, couramment
dénommées associations de patients. »

MERCK a contacté les associations de patients (« Association Française des Malades de la


Thyroïde » et « Vivre Sans Thyroïde ») dès octobre 2016 afin de les informer du changement de
formulation et des actions de communication prévue. Des échanges sont également intervenus sur
le sujet avant le mois de mars 2017 entre ces associations de patients et l’ANSM.

Sur ce point, dans le cadre des questions au gouvernement portant sur le thème « Nouvelle
formule du Lévothyrox et effets secondaire », il est indiqué dans une réponse ministérielle émise le
28 décembre 2017 qu’ :

« Ont notamment été consultés, lors de l'élaboration des documents d'information, les
associations de patients « Vivre Sans Thyroïde » et l'Association française des malades de
la thyroïde (AFMT), la Société française d'endocrinologie (SFE), la Société française
d'endocrinologie et de diabétologie pédiatrique (SFEDP), le Conseil national de l'ordre des
pharmaciens (CNOP) ou encore le collège de la médecine générale (CMG). À l'issue de ces
échanges, outre la lettre d'information, validée par l'ANSM, adressée par Merck Santé aux
médecins généralistes, endocrinologues, pédiatres, chirurgiens ORL, gynécologues
obstétriciens, cardiologues, gériatres, pharmaciens officinaux et pharmaciens hospitaliers,
également diffusée sur le site internet de l'ANSM (www.ansm.sante.fr), l'agence a publié un
point d'information et un document « questions - réponses ». Ces documents ont été
adressés aux sociétés savantes concernées et au CNOP. L'information diffusée indique en
particulier que les modifications apportées à la formule de Lévothyrox ne changent ni
l'efficacité ni le profil de tolérance du médicament. Néanmoins, par précaution et en tenant
compte du domaine thérapeutique concerné, et bien que la bioéquivalence entre
l'ancienne et la nouvelle formule ait été démontrée, l'ANSM a recommandé, pour
certains patients, de réaliser un dosage de TSH quelques semaines après le début de
la prise de la nouvelle formule. En effet, la lévothyroxine étant une hormone
thyroïdienne de synthèse à marge thérapeutique étroite, l'équilibre thyroïdien du
patient peut être sensible à de très faibles variations de dose »127.

Cette consultation préalable des associations de patients par MERCK est confirmée par un
historique des faits publiés par l’association Vivre Sans Thyroïde sur son site internet128 :

126
Pièce n°78 : Catherine Maurain et Marie Baumevieille : Litec Droit Pharmaceutique - Fasc. 45-10 : PUBLICITÉ DES
PRODUITS DE SANTÉ. – Publicité destinée au public - Date de la dernière mise à jour : 25 Janvier 2017
127
Pièce n°79 : Question écrite N° 2473 au Ministère des solidarités - Réponse émise le 28 décembre 2017
128
Pièce n°80 : Historique des faits – Vivre Sans Thyroïde – 8 septembre 2017

73
74
Ainsi, dès septembre 2016, divers échanges sont intervenus entre les associations de patients et
MERCK. En effet, le 21 septembre 2016, MERCK envoyait un courriel aux associations Vivre Sans
Thyroïde et Association Française des Malades de la Thyroïde lequel proposait aux
représentantes de ces deux associations un rendez-vous lors du Congrès de la SFE afin
d’échanger sur les projets pour 2017 :

Les échanges avec les associations de patients se sont poursuivis puisque le 9 décembre 2016, la
représentante de l’association Vivre Sans Thyroïde indiquait, dans un courriel, « Je reviens vers
vous au sujet du changement de formule du Levothyrox prévu pour 2017 ». Dans ce courriel cette
dernière indique au sujet d’une demande relative à des conditionnements de 90 comprimés : « Si
vous arrivez à obtenir cela, je pense que vous rendriez heureux des dizaines de milliers de
patients !! Et cela représenterait une telle amélioration, pour les patients que le « changement de
formule », lui, passerait comme une lettre à la poste, absolument personne ne viendra s’en
plaindre (d’autant plus que le fait qu’il n’y aura plus de lactose sera un deuxième argument
favorable pour la nouvelle, sans oublier bien sûr la stabilité améliorée) ».

75
Le 23 février 2017, toujours préalablement à la commercialisation de la nouvelle formule de
LEVOTHYROX, l’ANSM soumettait pour commentaire à l’association Vivre Sans Thyroïde, les
éléments de communication (point d’information et Question/Réponse)

76
L’association a d’ailleurs fait part de ses commentaires sur ces éléments de communication le 27
février 2017, soit environ un mois avant la commercialisation de la nouvelle formule de
LEVOTHYROX, manifestant, à cette occasion, son enthousiasme quant au Questions / Réponses :
« excellente idée ! »

77
78
Il est donc établi que les associations de patients étaient informées du changement de
formule et ont été consultées pour l’établissement des documents d’information des
professionnels de santé et des patients sur le site de l’ANSM.

Ainsi, il n’est pas contestable que les associations de patients ont reçu l’information selon
laquelle certains patients ressentiraient des symptômes à la suite du changement et que
des contrôles de TSH seraient nécessaires avec, le cas échéant, une modification de la
posologie.

(5) Comparaison avec les mesures d’accompagnement du switch vers les


génériques des traitements antiépileptiques

Il sera fait observer que s’agissant d’autres produits à marge thérapeutique étroite, le vecteur
d’information utilisé par les industriels en accord avec l’ANSM a été celui des professionnels de
santé.

Ainsi, s’agissant des traitements antiépileptiques, un courrier de l’Afssaps intitulé « Substitution


des médicaments antiépileptiques dans l’épilepsie », a été adressé en juillet 2008 tant aux
médecins généralistes, neurologues, pédiatres et neuropédiatres qu’aux pharmaciens d’officine et
pharmaciens hospitaliers.

« Comme vous le savez, l’épilepsie touche 400 à 500 000 personnes en France dont environ
deux tiers sont équilibrés par le traitement, alors que pour environ un tiers d’entre eux les
crises persistent en dépit d’une bonne observance du traitement (épilepsie
pharmacorésistante). De nombreux facteurs favorisants peuvent provoquer une crise (stress,
prise d’alcool, manque de sommeil, non observance du traitement). La survenue d’une seule
crise chez des patients contrôlés peut avoir des conséquences déstabilisantes pour la vie du
patient. Enfin, l’une des particularités de l’épilepsie est la survenue d’une crise de façon
aléatoire, ce qui peut constituer une crainte permanente pour certains patients (anxiété
anticipatoire). L’anxiété anticipatoire est donc un facteur à prendre en compte dans l’éventuel
déclenchement d’une crise.

Dans ce contexte, compte tenu des caractéristiques de la survenue des crises d’épilepsie et
du rôle potentiellement favorisant des situations anxiogènes, l’Afssaps rappelle aux
prescripteurs la nécessité d’un dialogue avec le patient sur la possibilité d’une substitution.
Ce dialogue permettra de bien expliquer au patient ce que sont les génériques et de vérifier
que leur utilisation ne suscite pas chez lui d’anxiété particulière. Des réticences ou a fortiori
des craintes chez votre patient peuvent vous conduire à vous opposer à la substitution en
portant la mention « non substituable » sur l’ordonnance des patients traités pour épilepsie
pour lesquels vous le jugez utile. Ce droit peut s’exercer que le médicament soit un princeps
ou un générique »129.

129
Pièce n°81 : Lettres aux professionnels de santé – substitution des médicaments antiépileptiques dans l’épilepsie (2
documents)

79
Cet exemple permet d’illustrer que le canal des professionnels de santé est le canal pertinent pour
diffuser une information auprès des patients en cas de passage d’une spécialité de référence à un
médicament générique s’agissant d’un traitement à marge thérapeutique étroite.

(6) Sur la comparaison avec la situation des pays étrangers

(a) Le cas de la Nouvelle-Zélande

Les Demandeurs font valoir que le précédent du changement de formule d’ELTROXIN (produit du
laboratoire GlaxoSmithKline) en 2007 en Nouvelle-Zélande est en tout point comparable à la
situation de la France.

Il sera démontré que les causes de la hausse des déclarations de pharmacovigilance en Nouvelle-
Zélande sont diverses (i) et que le premier enseignement à tirer du cas de la Nouvelle-Zélande est
que l’information des professionnels de santé constitue le vecteur pertinent de communication
auprès des patients (ii).

(i) Les causes de la hausse de déclarations d’effets indésirables

En premier lieu, il ressort de l’article paru dans le British Medical Journal s’agissant du
changement de formule d’ELTROXIN en Nouvelle-Zélande qu’hormis le changement d’excipient,
les différences étaient les suivantes :

- La gravure des comprimés ;


- La taille des comprimés ;
- La couleur des comprimés ;
- Le goût des comprimés130.

Ces premiers éléments de fait peuvent avoir joué un rôle dans la perception qu’ont pu avoir les
patients de la nouvelle formule du traitement.

Les auteurs de cet article se sont interrogés sur les causes de la hausse des déclarations de
pharmacovigilance :

- S’agissant du médicament lui-même les auteurs indiquent : « il apparait peu probable que
la composition du médicament en elle-même puisse être la cause de la hausse significative
de déclaration d’effets indésirables » ;

- Sur les facteurs externes : les patients ont perçu ce changement de formule comme une
« stratégie de baisse des coûts de Pharmac » (l’agence du médicament néozélandaise
en charge du prix et du remboursement des médicaments) ;

- Sur le rôle d’un pharmacien médiatique (Alan Campbell) : « Il est probable que les
interventions de Campbell aient accru la perception des dangers de Eltroxin, dès lors que
le public perçoit les pharmaciens comme des experts dignes de confiance » ;

130
Pièce 82: Thyroxine : anatomy of a health scare, Kate Fasse, Tim Cundy et Keith Petrie, BMJ, 2 janvier 2010, volume
340

80
- Sur le rôle des médias : « La région d’Auckland, dans laquelle les médias n’ont pas
particulièrement traité de cette thématique et dans laquelle vit 31% de la population, a été
le siège de 16% des effets indésirables rapportés. A l’inverse, 41% des effets rapportés
sont provenus de la Baie de Plenty, de Canterbury et de Southland sur lesquelles ne vivent
que 22% de la population néozélandaise » ;

- Sur la particularité des patients hypothyroïdiens : « Il est admis que les patients
hypothyroïdiens, même ceux suivant un traitement substitutif ont des niveaux plus élevés
de stress émotionnel et présente plus de symptôme physique que les personnes ne
présentant pas cette pathologie ».

Ainsi, le cas de l’arrivée de la nouvelle formule qui est présenté dans les conclusions adverses
apparait plus complexe que le présentent les Demandeurs. Ainsi, les scientifiques ayant analysé
les causes de cette hausse d’effets indésirables rapportés ont conclu à une origine multifactorielle.
Il n’est donc pas possible en l’état des publications scientifiques parues sur cette question de
conclure que les difficultés rencontrées entre le passage de l’ancienne à la nouvelle formule
d’ELTROXIN sont dues à un manquement à une obligation d’information du laboratoire.

(ii) Les enseignements à tirer de l’exemple néozélandais

Le cas néozélandais a donné lieu à un rapport d’expertise conduit a postériori à la demande du


Ministère de la Santé néozélandais par la « Medicines and Healthcare products Regulatory
Agency » (MHRA)131, soit l’agence du médicament anglaise qui s’est prononcée sur les études
conduites avant la mise sur le marché d’ELTROXIN et sur les mesures de pharmacovigilances
mises en place.

En premier lieu, il sera fait observer que la MHRA a relevé certaines limites du protocole de
bioéquivalence et plus particulièrement les éléments suivants :

- Absence d’étude post prandiale ;


- Absence d’étude dose proportionnalité ;

Il convient par ailleurs de préciser que la spécialité ELTROXIN ancienne formule commercialisée
en Europe a été utilisée comme comparateur. Les formulations Europe et Nouvelle-Zélande
n’étaient pas identiques : le MHRA en a conclu que la comparaison entre l’ancienne formule
Nouvelle-Zélande et la nouvelle formule aurait été « la plus appropriée » et que l’utilisation de
ELTROXIN Europe comme comparateur pouvait être questionnée.

Dans le cas de la Nouvelle-Zélande, une partie des professionnels de santé n’ont pas eu accès à
l’information délivrée par le laboratoire, ce qui n’est pas le cas avec la communication faite par
MERCK sur la nouvelle formule de LEVOTHYROX en France.

Sur cette question, la MHRA reconnait que la bonne communication aux professionnels de santé
constitue « la première opportunité de minimisation du risque » de crise.

De même, il est indiqué que :

131
Pièce n°83: Expert Review of Medsafe’s pre-licensing assessment and pharmacovigilance activities for a new
formulation of Eltroxin 50mcg and 100 mcg Tablets conducted by the UK Medicines and Healthcare products Regulatory
Agency for the New Zealand Ministry of Health - 6 Octobre 2009

81
- « la recommandation de suivre les niveaux d’hormone thyroïdienne et ajuster la
dose du médicament est l’un des messages clés auquel il aurait pu être accordé plus
d’importance ».

- « Les lettres adressées par l’industrie pharmaceutique constituent un moyen


approprié et largement utilisé pour adresser des messages aux professionnels de
santé. Il est cependant admis que l’ensemble des professionnels visés par ces lettres ne
vont pas la recevoir ou ne pas en tenir compte. Aucun mode de communication ne peut
permettre de touché tout le monde » 132.

Il peut donc être conclu de l’exemple néozélandais que la communication à travers des
professionnels de santé constitue le premier vecteur pertinent de communication auprès
des patients.

(b) Le cas du Danemark

S’agissant du Danemark, les Demandeurs font valoir que l’agence de santé danoise :

« tente de culpabiliser le comportement des médias pour mieux dissimuler la réalité d’une
bioéquivalence incomplète connue par l’industriel qui n’hésite pas à mettre sur le marché, en
accord avec l’agence sanitaire, une spécialité dont ils savent qu’une partie des patients (5 à
7 %) sera nécessairement affecté par le changement de formulation en raison de la marge
thérapeutique étroite »133.

Si le rapport de pharmacovigilance danois de 2009 relève effectivement une hausse importante du


nombre d’effets indésirables rapportés suite à la mise sur le marché de la nouvelle formule
d’ELTROXIN, deux principaux constats sont dressés par l’Agence danoise :

“Overdosage or underdosage in connection with new Eltroxin® formulation


The majority of the side effects may be explained by the fact that the bioavailability of the
active ingredient levothyroxine differs a little for some patients in the new Eltroxin®
formulation, which means that some patients either receive too much or too little of the active
ingredient levothyroxine and thus experience symptoms compatible with either overdosage
or underdosage.

Media-stimulated reporting
The new Eltroxin® formulation is mentioned the first time in May 2009 in the Danish
newspaper Ekstra Bladet. After the media coverage, the number of reports saw a
considerable increase. In the period from May to October 2009, the new Eltroxin®
formulation generally received much media attention.
The large media attention on Eltroxin® presumably also played a significant role for the
number of reports submitted to the Danish Medicines Agency in 2009”.

Ainsi, l’agence Danoise du médicament relève que :

132
Pièce n°83: Expert Review of Medsafe’s pre-licensing assessment and pharmacovigilance activities for a new
formulation of Eltroxin 50mcg and 100 mcg Tablets conducted by the UK Medicines and Healthcare products Regulatory
Agency for the New Zealand Ministry of Health - 6 Octobre 2009 – page 17
133
Assignation – page 39

82
- La majorité des effets indésirables rapportés peuvent être expliqués par le fait que la
biodisponibilité de la levothyroxine diffère quelque peu pour certains patients dans la
nouvelle formule d’ELTROXIN, ce qui signifie que certains patients ont reçu trop ou trop
peu de principe actif et ont par conséquent ressenti des effets indésirables compatibles
avec un sous-dosage ou un surdosage.

- La médiatisation de cette affaire a vraisemblablement aussi joué un rôle important dans le


nombre d’effets indésirables rapportés à l’Agence du médicament danoise en 2009.

(c) Le cas d’Israël

S’agissant d’Israël, le changement de formule a été fait sans information préalable aux
professionnels de santé et aux patients.

Pour cette unique raison, le cas d’Israël n’est pas transposable à celui de la France.

Sur ce point, les Demandeurs font valoir que :

« Dans ce pays, le laboratoire n’avait tout simplement averti personne de ce changement de


formule, ni les patients, ni même les professionnels du secteur. Et là encore de nombreux
effets secondaires se sont développés ; simplement, n’étant pas informé du changement,
personne ne savait que ces effets secondaires étaient dus à un changement de la
composition de la spécialité.

C’est en quelques sortes un double en aveugle : personne n’est averti du changement et


pourtant les patients se plaignent de symptômes cliniques qui correspondent à ceux
recensés en Nouvelle Zélande ou au Danemark.

C’est donc bien la démonstration que le changement en lui seul est à l’origine des effets
secondaires déclarés sans que l’on puisse incriminer cette fois une quelconque influence
des médias ou des réseaux sociaux »134.

Le seul constat qu’il est possible de tirer du cas israélien est le même que celui des autres
pays susvisés : le switch d’une formule à une autre peut entrainer des déséquilibres
thyroïdiens, raison pour laquelle si de tels symptômes apparaissent, il convient de
consulter son médecin traitant pour envisager une éventuelle modification du dosage du
traitement le cas échéant.

(d) Le cas de la Belgique

Les Demandeurs présentent la situation de la Belgique comme ayant été exemplaire et reprochent
à MERCK de n’avoir pas procédé de la même manière pour le passage au LEVOTHYROX
nouvelle formule en France.

En premier, il sera fait observer que la situation de la Belgique n’est pas comparable à celle de la
France dès lors que le produit n’est pas bioéquivalent (1), ce qui impose des précautions toutes
particulières. Il sera en tout état de cause démontré que l’arrivée de la L-Thyroxine Christiaens en
Belgique ne s’est pas faite sans difficulté (2).
134
Assignation – page 41

83
(i) La L-Thyroxine Christiaens n’est pas un produit bioéquivalent

L’article L5121-1 5° a) du code de la santé publique dispose que la spécialité générique d'une
spécialité de référence est « celle qui a la même composition qualitative et quantitative en
principes actifs, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec la spécialité de
référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées ».

Comme cela a été défini précédemment, la bioéquivalence correspond au comportement identique


dans l’organisme (absorption, distribution, métabolisme et élimination) du médicament générique
par rapport au princeps135.

A l’inverse de LEVOTHYROX nouvelle formule, les deux formules de L-Thyroxine CHRISTIAENS


n’étaient pas bioéquivalente.

Ainsi dans le document d’information adressé aux professionnels de santé et versé aux débats par
les Demandeurs qui ne reproduisent dans leurs écritures que le recto de la première page de
l’information dispensée par le laboratoire Takeda, il est indiqué s’agissant de l’étude de
bioéquivalence réalisée pour ce produit :

« Cette étude de bioéquivalence en ouvert, randomisée et croisée, a été faite sur 24


volontaires sains. Ils ont reçu, à jeun, en une seule prise, 600 μg de lévothyroxine (3
comprimés de 200 μg de lévothyroxine) de l'ancienne et de la nouvelle formule, avec une
période d'épuration d'au moins 35 jours. Cette étude a montré que, après correction pour les
valeurs T4 endogènes individuelles, la nouvelle formule entraîne une exposition plus
élevée de 31 % en moyenne (AUC0-72h - 90% intervalle de confiance [115,8-148,1] ».

Par conséquent, la nouvelle formule de L-Thyroxine CHRISTIAENS induisait une exposition 31%
plus élevée au principe actif qu’un traitement par L-Thyroxine CHRISTIAENS ancienne
formule.

Sur le changement entre les deux formules, il sera par ailleurs fait observer que le procédé de
fabrication a également été modifié s’agissant du produit TAKEDA 136 ce qui n’est pas le cas
s’agissant du LEVOTHYROX pour lequel seule une modification d’excipient est intervenue.

Une étude de switch entre l’ancienne et la nouvelle formule de L-Thyroxine CHRISTIAENS, qui est
une étude plus poussée que l’étude de bioéquivalence, a donc été réalisée en Belgique.

Cette étude, plus contraignante, a permis de confirmer les résultats précédents sur l’absence de
bioéquivalence entre les deux formules. Ainsi, dans le même document d’information adressé aux
professionnels de santé belges, il était indiqué :

« Huit semaines plus tard, lors de la première visite de suivi, les taux de TSH (Tableau 1) ont
imposé une adaptation du dosage chez deux patients sur trois. Ces résultats confirment
les résultats de l'étude de bioéquivalence, car pour la majorité des patients, le dosage a été
adapté à la baisse ».

135
Pièce n°84 : http://www.leem.org/article/les-medicaments-generiques-des-copies-conformes-0
136
Pièce n°51 : Takeda Belgium : L-Thyroxine Christiaens (lévothyroxine sodique) : mise à jour de la production

84
Autrement dit, la situation belge n’est pas comparable à celle de la France dès lors que le switch
de produit en Belgique a justifié de revoir la posologie de 2 patients sur 3. Cette situation n’est en
aucun transposable à la situation de LEVOTHYROX nouvelle formule qui est bioéquivalent à
l’ancienne formule.

En tout état de cause, il sera démontré que le passage à la L-Thyroxine Christiaens ne s’est pas
déroulé sans difficulté.

(ii) Les difficultés liées au passage à L-Thyroxine Christiaens

Compte-tenu de l’absence de bioéquivalence, les endocrinologues belges ont pu relever un


surcroît significatif du nombre de patients déséquilibrés dans les deux années ayant suivi le switch.

Le chef de service endocrinologie-diabétologie de la clinique Saint-Jean (Bruxelles) indiquait :

« Pendant deux ans, je peux vous dire que j’ai vu mon nombre de consultations urgentes
pour avis thyroïdien augmenter très fort. C’en était même exaspérant et je ne vous cache
pas que j’ai fait part de ma désapprobation auprès de la firme en disant ‘écoutez, ça ne va
pas des choses comme ça’". "Pas mal de collègues" en ont fait autant, précise-t-il.

« Quand vous êtes traité depuis dix ou vingt ans par le même médicament, à la même dose,
et que votre corps s’est habitué à ça, le jour où vous passez d’une forme à une autre, vous
pouvez ressentir des différences plus ou moins importantes dans l’effet du médicament",
explique le spécialiste.

Ainsi, les endocrinologues ont dû adapter la dose d’hormone thyroïdienne pour beaucoup de leurs
patients, et parfois changer de marque de produit pour retrouver une certaine stabilité137.

Si l’arrivée de la L-Thyroxine Christiaens a été moins médiatisée, il n’est pas possible de


citer ce cas comme un exemple alors que le passage à ce produit a nécessité pendant deux
ans des ajustements chez un nombre significatif de patients.

(e) Le cas des Pays-Bas

Au soutien de leur développement sur les Pays-Bas, les Demandeurs font état des deux liens
internet suivant :

- www.igz.nl/Fzoeken/Fdownload.aspx/Fdownload/DZienswijze/Aspen_op_rapport_Thyrax_2016.pdf
- 31 https://www.asp-advocaten.nl/sites/default/files/2017-09-07_inspectierapport_thyrax.pdf

Le premier lien ne fonctionne pas et le deuxième rapport est en néerlandais.

Les Demandeurs font valoir s’agissant de l’exemple des Pays-Bas que :

137
Pièce n°85 : RTL info : « Polémique du Levothyrox en France: Laure, une Belge atteinte d'hypothyroïdie, subit depuis
10 ans les mêmes pénibles effets secondaires »

85
« Cette affaire permet de mettre en évidence la grande sensibilité des spécialités à base de
LEVOTHYROXINE puisque la simple teneur en humidité au moment de la production peut
influer sur la stabilité de la préparation.

Cette information est à retenir lorsque nous étudierons la nouvelle formule proposée en
France depuis le mois de mars 2017 et qui contient de l’acide citrique anhydre. En effet,
certains pharmaciens ont émis l’hypothèse que la présence de cet excipient, sans danger en
lui-même, pouvait être l’une des raisons d’une vitesse d’assimilation du principe actif
différente entre l’ancienne formule et la nouvelle ».

Au contraire, les excipients de la nouvelle formule ne peuvent être à l’origine des troubles
rapportés par les Demandeurs.

Cette allégation est par conséquent contestée par MERCK.

Il ressort de l’ensemble des exemples étrangers s’agissant de traitements contre


l’hypothyroïdie que :

- un changement de formule peut nécessiter un ajustement du dosage du traitement ;

- différents facteurs peuvent expliquer la hausse d’effets indésirables rapportés aux


agences de santé tels que la médiatisation du changement de formule, la reprise de
ce changement par une personnalité ; l’hypersensibilité de certains patients
hypothyroïdien ; des facteurs externes tels que la défiance envers les agences de
santé ;

- le choix des professionnels de santé comme vecteur d’information des patients est
le premier vecteur pertinent d’information des patients des conséquences éventuels
du changement de formule.

(7) La réaction de MERCK suite aux notifications d’effets indésirables

En page 103 de leur assignation, les Demandeurs font valoir que :

« En s’abstenant de réagir entre juin et octobre 2017 et en communiquant des informations


inexactes ou parcellaires à partir du mois d’aout 2017, MERCK a commis un nouveau
manquement à son obligation d’information qui a ouvert la porte à toutes les suspicions, les
accusations et les angoisses relatives à l’évolution de la maladie ».

A titre liminaire, MERCK fait observer que le pic de saisi des effets indésirables, c’est-à-dire le
moment où ceux-ci ont été portés à la connaissance de l’Agence et de MERCK peut être daté du
mois de septembre. Autrement dit, le caractère significatif des remontées de pharmacovigilance
n’a pu être établi qu’à compter du mois d’août 2017.

Par ailleurs, il sera fait observer que MERCK a participé activement à la pharmacovigilance de la
nouvelle formule en mettant en place dès le mois de mars 2017 un système automatisé d’analyse
des données publiées sur les réseaux sociaux afin d’identifier le plus tôt possible les effets

86
indésirables pouvant survenir avec la nouvelle formule de LEVOTHYROX138. L’ensemble des cas
d’effets indésirables identifiés étaient naturellement transmis à l’ANSM.

Par conséquent, MERCK ne s’est pas contenté de ses obligations règlementaires en matière de
pharmacovigilance mais a conduit une démarche proactive pour suivre l’arrivée sur le marché de
la nouvelle formule de LEVOTHYROX en France.

A la période où les remontées d’effets indésirables, c’est-à-dire leur saisie dans les systèmes de
pharmacovigilance, sont devenues significatives, mi-août, MERCK a poursuivi son plan de
communication.

Ainsi, à la fin du mois d’août 2017, MERCK a procédé à un nouvel envoi d’email informatif auprès
de médecins généralistes et endocrinologues pour relayer le point d’information des sociétés
savantes, le FAQ de l’ANSM (mis à jour le17-08-2017) et l’information du N° vert de l’ANSM

138
Pièce n°97 : Contrat signé avec la société BOLERO et exemple de messages identifiés sur les réseaux sociaux

87
Dans le point d’information des sociétés savantes du 25 août 2017, il est indiqué :

« Les symptômes actuellement rapportés par les patients sont le plus souvent peu
spécifiques (fatigue inhabituelle, sensation de ralentissement général, troubles du
transit, variations de poids, perte de cheveux, vertiges ou étourdissements,
palpitations, bouffées de chaleur, troubles du sommeil, crampes …). Quelques
observations rapportées ont été associées à des perturbations du bilan thyroïdien.
Sur la base de ces données, l’ANSM n’a pas émis d’alerte. La nature de ces
symptômes ne diffère pas de celle rapportée avec l’ancienne formule.

En pratique, il apparait donc important :

• De bien rappeler au patient de ne pas arrêter son traitement

• De ne pas envisager une substitution par une autre forme d’hormonothérapie


thyroïdienne, sauf indication claire

• Devant la persistance de signes cliniques, le patient doit reprendre contact avec


son médecin. Ce dernier évaluera la nécessité ou non d’un contrôle du bilan
thyroïdien

88
• Un contrôle hormonal sera réalisé au minimum 6 à 8 semaines après le
changement ou l’adaptation (4 semaines pour la femme enceinte). Ce contrôle
comprendra une mesure de TSH pour une hypothyroïdie d’origine périphérique,
pathologie la plus fréquente ; les dosages de T3 et T4 libres sans mesure de TSH
ne seront réalisés que dans le cadre d’une pathologie hypophysaire.

• Devant une perturbation du taux de TSH, une prise en charge habituelle devra
être mise en œuvre avec une adaptation de la posologie du Lévothyrox® si besoin.

• En présence d’une TSH normale, même si les signes persistent, il n’y a pas lieu
de redoser la TSH.

• En cas de déficit central, l’adaptation sera réalisée après avis spécialisé.

25 Août 2017 »139.

Le 22 septembre 2017, MERCK adresse un nouveau mail aux professionnels de santé notamment
pour les informer de l’importation transitoire de LEVOTHYROX Ancienne formule d’Allemagne.

139
Pièce n°45 : Point d’information des sociétés savantes : Société Française d’Endocrinologie SFE, Groupe de
Recherche sur la Thyroïde GRT et Société Française d’Endocrinologie Pédiatrique SFEDP sur le Lévothyrox® à
destination des professionnels de santé – 25 août 2017

89
90
De même, le 2 octobre 2017, MERCK diffuse un courrier avec les informations relatives aux
diverses spécialités à base de levothyroxine sur le marché français ainsi que les modalités de
dispensation d’EUTHYROX (dénomination allemande de LEVOTHYROX ancienne formule).

Enfin, il convient de relever qu’entre le 16 août et le 29 décembre 2017, différents


représentants de MERCK et principalement son président, Monsieur Thierry Hulot, ont
répondu aux demandes d’interview (reprises par différents médias 1051 fois en tout).140.

140
Pièce n°98 : Tableau des interventions dans les médias – août – décembre 2017

91
Au-delà de l’information, MERCK a réagi de manière diligente après l’accroissement des
remontées de pharmacovigilance non seulement en poursuivant l’information des
professionnels de santé mais également en important, dès le début du mois d’octobre 2017,
de l’EUTHYROX, équivalent de l’ancienne formule de LEVOTHYROX, commercialisé en
Allemagne et conformément aux autorisations délivrées par l’ANSM.

3. LES DEMANDEURS NE JUSTIFIENT PAS D’UN PREJUDICE REPARABLE

Ne sont démontré en l’espèce ni l’existence d’un préjudice d’anxiété (A), ni l’existence d’un
préjudice d’impréparation (B) en lien de causalité direct et certain avec la prise de LEVOTHYROX
nouvelle formule.

(A) LE PREJUDICE D’ANXIETE : UNE JURISPRUDENCE RESTRICTIVE ET LA


NECESSITE D’UNE APPRECIATION IN CONCRETO

Le préjudice d’anxiété a été reconnu de manière restrictive en jurisprudence (1) et nécessite en


tout état de cause une caractérisation in concreto (2).

(1) Une jurisprudence restrictive

A titre liminaire, il sera fait observer que le préjudice d’anxiété a été reconnu dans deux types de
situation bien identifié par la doctrine.

Ainsi, dans un récent rapport de février 2017 produit par les Demandeurs au soutien de leurs
écritures commandé par le Ministère de la Justice suite à une série d’attentats et intitulé
« L’indemnisation des préjudices situationnels d’angoisse des victimes directes et de leurs
proches », les auteurs introduisent leur propos en ces termes :

« L’examen de la jurisprudence permet d’identifier deux grandes hypothèses dans lesquelles


un préjudice extrapatrimonial d’anxiété ou d’angoisse peut être ressenti.

La première est celle où une personne qui a été exposée à un produit à risque vit dans
l’inquiétude de devoir un jour développer une pathologie liée à cette exposition autrement dit,
dans l’inquiétude que le risque se réalise. Elle vit dans la conscience permanente du danger
résultant de l’exposition à un produit de nature à causer un dommage. Il en est ainsi, par
exemple, des personnes exposées aux poussières d’amiante ou à la molécule DES in utero.

La deuxième hypothèse est celle où une personne se trouve confrontée, pendant un laps de
temps déterminé, à sa propre mort à l’occasion d’un accident ».

La première hypothèse vise donc l’exposition à une substance dont les effets peuvent se
manifester plusieurs dizaines d’années plus tard. Les deux exemples cités sont celui de l’amiante
à l’origine de cancer de des poumons et de la plèvre et dont il sera démontré qu’il s’agit d’un cas
spécifique encadré par des normes précises. Le deuxième concerne le Distilbène. Une exposition
in utero à ce produit est à l’origine de malformations utérines et de cancers du vagin et du col de
l’utérus.

92
La deuxième hypothèse vise « la conscience de la mort imminente » 141, dans cette espèce à
l’occasion d’une noyade et dans d’autres s’agissant d’accident de la route.

Le premier constat qu’il est possible de dresser de ces deux exemples est le caractère de gravité
des risques encourus puisque dans les premiers cas il s’agit du risque de cancer et dans le
deuxième il s’agit de la conscience de la mort imminente.

Cette première observation permet de comprendre qu’en l’état de la jurisprudence, le préjudice


d’anxiété est circonscrit de manière précise à des risques particulièrement graves pour la santé.

(2) La nécessité d’apprécier l’anxiété in concreto

Le préjudice d’anxiété tel que retenu en jurisprudence suppose une appréciation in concreto, ce
qu’admettent les Demandeurs dans leurs écritures. Cette caractérisation au cas par cas du
préjudice d’anxiété démontre qu’il s’agit d’un préjudice corporel qui doit être établi par des
éléments tangibles et qui ne présente nullement un caractère automatique.

La reconnaissance d’un préjudice d’anxiété dans des contentieux de produits de santé démontre
que la caractérisation d’un tel préjudice suppose que soit rapportée la preuve de manifestations
physiques de cette angoisse ou un faisceau d’indices tangibles et précis de nature à justifier cette
anxiété. Comme il a été démontré, le préjudice d’anxiété constitue un préjudice psychique qui peut
donner lieu à des manifestations physiques. Ainsi, les composantes physiques et psychiques du
préjudice d’anxiété ne peuvent être détachées. Il s’agit bien d’un préjudice corporel.

L’analyse des jurisprudences relatives à des contentieux de produits de santé le démontre.

S’agissant du contentieux du Distilbène, la Cour de cassation saisie de la question de


l’indemnisation du préjudice d’anxiété a pu juger que de telles demandes devaient être rejetées au
motif que l’anxiété alléguée était d’ores et déjà indemnisée au titre du déficit fonctionnel
permanent ou des souffrances endurées :

La Cour de cassation a ainsi jugé le 11 décembre 2014 :

« Vu l'article 1382 et le principe de la réparation intégrale sans perte ni profit pour la victime ;

Attendu que pour indemniser Mme X... au titre d'un préjudice d'anxiété, l'arrêt énonce qu'elle
justifie cette demande en tant que préjudice lié à la connaissance de ce que son état
comporte un risque d'une pathologie mettant en jeu son pronostic vital ; que l'exposition in
utero au DES est facteur de risque majoré pour certaines pathologies, par exemple cancer
du col, et rend nécessaire une surveillance plus étroite créatrice à chaque fois d'une
angoisse justifiant l'allocation d'une indemnisation qui sera fixée à 1 000 euros ;

Qu'en statuant ainsi, sans caractériser un préjudice distinct du déficit fonctionnel permanent
et des souffrances endurées par ailleurs indemnisés, la cour d'appel a violé le texte et le
principe susvisés »142.

141
Pièce n°86 : Crim., 29 avril 2014, Bull. Crim. 2014, n° 114, n° 13-80.693
142 ème
Pièce n°19 : Civ 2 , 11 décembre 2014, 13-27440 (Pièce adverse n°C.3.17)

93
De même, la Haute Juridiction a jugé le 2 juillet 2015 :

« Vu l'article 1382 du code civil et le principe de la réparation intégrale sans perte ni profit
pour la victime ;

(…)

Attendu que pour indemniser Mme Z... au titre d'un préjudice d'anxiété, l'arrêt énonce que
l'exposition in utero au DES est un facteur de risque majoré pour certaines pathologies, par
exemple le cancer du col ou du vagin, et rend nécessaire une surveillance plus étroite
créatrice à chaque fois d'une angoisse justifiant l'allocation d'une indemnisation fixée à 1 000
euros ;

Qu'en statuant ainsi, sans caractériser un préjudice distinct du déficit fonctionnel permanent
et des souffrances endurées par ailleurs indemnisés, la cour d'appel a violé le texte et le
principe susvisés »143.

Une décision de la Cour de cassation du 2 juillet 2014 a retenu un préjudice d’anxiété dans une
espèce où la Cour d’appel avait rejeté l’ensemble des demandes d’indemnisation formulées au
motif que la demanderesse ne rapportait pas la preuve d’un lien de causalité direct et certain entre
l’exposition au Distilbène et la survenue de sa pathologie.

La Cour de cassation a ainsi jugé :

« Attendu que pour rejeter la demande en réparation du préjudice moral de Mme X..., la
cour d'appel retient qu'il n'est démontré l'existence d'aucun préjudice persistant, et en tout
cas actuel, caractérisé, en liaison directe avec l'exposition in utero de celle-ci au Distilbène,
notamment en ce que les experts faisaient état d'une pathologie subie, à tout le moins
confuse, mais déniaient fermement le moindre rapport entre les difficultés professionnelles
de Mme X... au moment de l'expertise et cette exposition, et qu'ils soulignaient l'absence de
manifestation de véritable désir d'enfant, liée tant à l'investissement professionnel de Mme
X... qu'à son angoisse favorisée par un contexte familial ;

Qu'en statuant ainsi, quand elle avait constaté que Mme X... avait vécu, depuis son plus
jeune âge, dans une atmosphère de crainte, d'abord diffuse, car tenant à l'anxiété de sa
mère, médecin, qui connaissait les risques imputés à l'exposition de sa fille in utero au
Distilbène, puis par les contrôles gynécologiques majorés, exigés et pratiqués lors des
événements médicaux survenus, en raison de son exposition au DES, faisant ainsi ressortir
que Mme X... avait subi, fût-ce dans le passé, un préjudice moral certain et en lien avec
cette exposition, qu'elle se devait de réparer, la cour d'appel n'a pas tiré les conséquences
de ses constatations au regard du texte et du principe susvisé ; »

En l’espèce, si le préjudice d’anxiété est effectivement retenu par la Cour de cassation, il n’est pas
contestable que cette reconnaissance est subordonnée à la caractérisation d’une anxiété
objectivée, la Cour prenant le soin de préciser qu’elle a été vécue depuis le « plus jeune âge » et
accentuée par des contrôles médicaux « majorés », ne résultant ainsi pas d’une simple

143 ème
Pièce n°21 : Civ 2 , 2 juillet 2015, n°14-19481

94
surveillance mais pratiqués lors d’évènements médicaux « survenus » en raison même de cette
exposition.

Ce faisant, la Cour de cassation manifeste clairement sa volonté de subordonner l’octroi d’une


réparation du préjudice d’anxiété à la constatation d’un risque scientifiquement avéré et persistant,
risque qui a pour conséquence de placer l’individu dans une situation objectivement différente de
celle dans laquelle il se trouverait s’il n’avait pas été exposé, situation exigée par les évènements –
en l’occurrence des « évènements médicaux survenus » nécessitant des contrôles gynécologiques
« majorés ».

Dans le cadre du contentieux du Distilbène, la Cour de Cassation a récemment jugé par un arrêt
du 2 juillet 2015 que sans démonstration d’un risque inéluctable de déclaration d’une
pathologie et d’une anxiété particulière pour le sujet concerné, aucun préjudice d’anxiété ne
saurait être indemnisé144. L’arrêt de cassation du 11 janvier 2017 relatif au Distilbène et cité par les
Demandeurs ne vient pas remettre en cause cette jurisprudence. Dans cette espèce, l’arrêt
d’appel a été censuré pour des raisons de contradictions de motifs.

Dans le cadre du contentieux Médiator, la Cour Administrative d’Appel a rendu, le 21 mars 2018,
une série d’arrêts par lesquels elle a rejeté les demandes présentées au titre du préjudice
d’anxiété, motivant ainsi les décisions rendues :

« 9. Considérant que si l’hypertension artérielle pulmonaire est une affection sévère, le


risque de développer cette pathologie à la suite d’une exposition au benfluorex peut être
regardé, ainsi que le mentionnait l’information mise à la disposition des patients concernés
par l’AFSSAPS, comme très faible ; qu’ainsi le réseau français de l’hypertension artérielle
pulmonaire sévère n’a identifié, entre 1999 et février 2012, que 129 cas d’hypertension
artérielle pulmonaire associée à un antécédent d’exposition au benfluorex, quelle que soit
la période de cette exposition ; qu’enfin, le risque de valvulopathie cardiaque, pathologie
susceptible, lorsqu’elle est sévère, de rendre nécessaire une intervention chirurgicale, est
faible et diminue rapidement dans les mois qui suivent l’arrêt de l’exposition au benfluorex ;

10. (…) Que s’il n’est pas contestable que la découverte du caractère dangereux du
Médiator est susceptible d’avoir généré chez le requérant des interrogations et des
inquiétudes, il ne ressort pas des pièces du dossier que M. C… souffrirait d’une
angoisse particulière ; qu’il se prévaut, seulement, des données générales relatives au
risque de développement d’une hypertension artérielle pulmonaire et du retentissement
médiatique auquel a donné lieu, à partir du milieu de l’années 2010, la poursuite de la
commercialisation du Médiator jusqu’en novembre 2009 ; que, dans ce contexte particulier,
l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé a cependant diffusé aux
patients concernés, par des courriers et sur son site internet, des informations rendant
compte , en des termes suffisamment clairs et précis, de la réalité des risques courus ; que
le requérant ne peut utilement se fonder sur les analogies entre les risques de la prise de
benfluorex et ceux de l’exposition à l’amiante et de la contamination par le virus de
l’hépatite C ; que dans ces conditions, M. C… qui ne fait état d’aucun élément personnel
circonstancié pertinent pour justifier du préjudice qu’il invoqué, n’est pas fondé à demander
une provision au titre du préjudice d’anxiété (…)145.

144 ème
Pièce n°21 : Cass. Civ 2 , 2 juillet 2015, n°14-19481
145
Pièce n°87 : CAA Paris, 21 mars 2018

95
Ainsi, la Cour administrative refuse de considérer que les simples interrogations ou inquiétudes
qu’ont pu susciter chez les patients le retrait du médicament Médiator et l’annonce de ses
possibles effets indésirables étaient suffisantes pour caractériser l’anxiété alléguée en l’absence
d’éléments personnels circonstanciés.

Cette jurisprudence s’inscrit d’ailleurs dans la droite ligne de celle de la Cour de cassation, et
témoigne du degré d’exigence requis pour que soit reconnue l’existence d’un préjudice d’anxiété.

En l’espèce, et en l’absence d’une expertise judiciaire préalable, aucun des Demandeurs ne justifie
d’une anxiété qui serait en lien direct et certain avec une exposition au LEVOTHYROX nouvelle
formule, de sorte que cette demande indemnitaire doit être rejetée.

Pour être indemnisé d’un préjudice d’anxiété, il doit être démontré une anxiété particulière
et en lien de causalité avec le traitement en cause.

Aucun des Demandeurs ne rapportent cette preuve, de sorte que leur demande
d’indemnisation d’un préjudice d’anxiété sera rejetée.

(B) LE PREJUDICE D’IMPREPARATION : UN PREJUDICE CANTONNE A LA


MATIERE MEDICALE QUI SUPPOSE LA REALISATION D’UN RISQUE

Le préjudice d’impréparation est une construction jurisprudentielle élaborée en matière de


responsabilité des professionnels de santé (1) et qui suppose désormais la réalisation du risque
objet de l’absence information en cause (2).

(1) Un préjudice cantonné à la matière médicale

Le préjudice d’impréparation est un préjudice qui n’a été reconnu qu’en matière médicale. C’est
donc à l’occasion d’une action engagée à l’encontre d’un professionnel de santé que la
jurisprudence a pu admettre la reconnaissance d’un préjudice d’impréparation.

Ce préjudice a été admis en matière médicale notamment du fait de l’importance du colloque


singulier existant entre un patient et son médecin.

Ainsi, ce préjudice a pu être défini en ces termes par la Doctrine :

« Le préjudice d'impréparation consiste dans la souffrance morale spécifique que ressent la


personne qui subit un dommage corporel en raison de la réalisation d'un risque inhérent à
des soins médicaux qui ont été correctement effectués, du fait qu'elle n'a pu se préparer
psychologiquement à cette éventualité dont elle ignorait l'existence, faute d'en avoir été
informée par le médecin, conformément aux dispositions de l'article L. 1111-2 du code de
la santé publique. Le préjudice d'impréparation ne peut donc se rencontrer qu'en
matière médicale ; il est propre à cette activité »146.

146
Hôpitaux : régimes de responsabilité et de solidarité - Caroline GROSSHOLZ Magistrat administratif – février 2018

96
Par ailleurs, le Professeur Amrani-Mekki rappelle sur cette question que « la jurisprudence est en
outre limitée au domaine de la responsabilité médicale dans les relations médecin / patient et n’est
pas consacrée en tant que telle en matière de responsabilité du fait des produits défectueux ».

En l’état de la jurisprudence, le préjudice d’impréparation n’a été retenu qu’en matière


médicale et n’est donc pas applicable à la présente espèce.

(2) La nécessaire réalisation du risque en lien avec l’information en cause

La jurisprudence en la matière est née d’un arrêt de la Cour de cassation du 3 juin 2010147 cité par
les Demandeurs aux termes duquel un préjudice d’impréparation était retenu sur le fondement de
la dignité humaine. Ce faisant, les juridictions réparaient une atteinte à un droit subjectif à
l’information.

Le Conseil d’Etat a admis en octobre 2012 le même préjudice en précisant que l’indemnisation
d’un préjudice d’impréparation ne pouvait être admise qu’en présence de réalisation d’un
risque148.

La Cour de cassation a fait évolué sa jurisprudence en 2014 et admet depuis cette date 149
l’existence et l’indemnisation d’un préjudice d’impréparation à la double condition que ce préjudice
soit invoqué et que le risque en cause se soit réalisé150.

Il n’est pas anodin de constater que les espèces citées par les Demandeurs et ayant conduit à des
arrêts admettant la réparation d’un préjudice d’impréparation visent la réalisation de risques d’une
particulières gravité :

- Civ 1ère, 3 juin 2010, n°09-13591 : survenue d’une impuissance à la suite d’une intervention
d’adénomectomie prostatique ;

- CE, 10 octobre 2012 n°350426 151 : à l’occasion d’une opération d’une tumeur rectale,
apparition d’un abcès périnéal et d’une fistule ;

- Civ 1ère 25 janvier 2017 n°15-27898 : survenue d’une hémiplégie des membres inférieur et
supérieur gauches à la suite d’un accident médical.

En tout état de cause, cette condition de réalisation du risque induit nécessairement un préalable :
celui de la démonstration d’un lien de causalité entre l’acte de soin et le dommage subi. En effet,
avant de pouvoir solliciter l’indemnisation d’un préjudice d’impréparation, il revient aux
Demandeurs de démontrer que le ou les dommages subis sont bien imputables au traitement en
cause.

C’est la raison pour laquelle dans les affaires ayant donné lieu aux arrêts de cassation cités par les
Demandeurs, une expertise judiciaire avait été préalablement ordonnée pour démontrer cette
condition préalable d’imputabilité.

147
Pièce adverse n°C3.7
148
Pièce adverse n°C3.11
149
Pièce adverse n°C3.15
150 ère
Pièce n°24 : Civ 1 25 janvier 2017, n°15-27898
151
Pièce adverse n°C.3.11

97
A contrario, dans un arrêt du 23 janvier 2014, la Cour de cassation a approuvé une Cour d’appel
ayant rejeté la demande d’indemnisation à un préjudice d’impréparation au motif que : « que les
experts, comme la quasi-unanimité des scientifiques, écartaient tout lien de causalité entre le
vaccin contre l'hépatite B et l'apparition de la SLA, qui n'est pas une maladie auto-immune mais
une dégénérescence des motoneurones »152.

En l’espèce, et en l’absence de réalisation d’une expertise judiciaire préalable, les Demandeurs ne


justifient pas d’un lien de causalité direct et certain entre les symptômes allégués et la prise de
LEVOTHYROX nouvelle formule.

En l’absence de démonstration de la réalisation d’un risque en lien de causalité avec la


prise de LEVOTHYROX nouvelle formule, la demande d’indemnisation d’un préjudice
d’impréparation sera rejetée.

III- A TITRE SUBSIDIAIRE, SUR LA REALISATION D’UNE EXPERTISE MEDICALE

En l’état des pièces produites et en l’absence de réalisation préalable d’une expertise judiciaire,
aucun des Demandeurs ne démontrent l’existence d’un lien de causalité direct et certain entre la
prise de LEVOTHYROX et :

- une anxiété médicalement constatée ;

- la réalisation d’un risque déterminé pour lequel MERCK aurait manqué à un devoir
d’information.

Si par extraordinaire la juridiction de céans devait retenir un défaut d’information, aucune


condamnation ne saurait intervenir avant la réalisation d’une expertise judiciaire préalable.

Cependant, conformément à l’article 145 du Code de procédure civile, seuls les Demandeurs
justifiant d’un motif légitime peuvent bénéficier d’une expertise judiciaire.

Dans le cas présent, la démonstration d’un motif légitime à une mesure d’expertise judiciaire
suppose à minima la preuve :

- d’une prescription de LEVOTHYROX nouvelle formule ;

- d’un contrôle de TSH postérieur à la date de passage à la nouvelle formule en dehors des
valeurs de référence153 ;

- d’une anxiété médicalement constatée par un médecin.

En l’absence de preuve de ces trois éléments cumulatifs, les demandes indemnitaires seront
purement et simplement rejetées.

Une mission d’expertise est proposée dans le dispositif pour les seuls Demandeurs justifiant d’un
motif légitime.

152 ère
Pièce n°88 : Civ 1 ; 23 janvier 2014, n°12-22123
153 er
La mesure de TSH prise en considération est celle la plus proche du 1 juillet 2017, date à partir de
laquelle les Demandeurs étaient nécessairement passés à la nouvelle formule depuis plusieurs semaines.

98
L’Expert ainsi désigné aura notamment la charge de prendre connaissance du dossier médical de
chacun des Demandeurs éligibles à une mesure d’expertise judiciaire et de déterminer les
antécédents médicaux notamment s’agissant de l’anxiété présentée.

En l’espèce :

1. Les Demandeurs suivants ne justifient pas d’un traitement par LEVOTHYROX nouvelle
formule :

-
-
-
-
-
-

2. Les Demandeurs suivants ne justifient pas d’un taux de TSH en dehors de valeurs de
référence postérieurement au 1er juillet 2017 :

-
-
-
-
- B
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
- L
-
- L

99
4. Seul les Demandeurs suivants démontrent une prescription de LEVOTHYROX Nouvelle
Formule, un déséquilibre thyroïdien consécutif au passage à cette nouvelle formule et
une anxiété médicalement constatée. Ils justifient donc d’un motif légitime à une
mesure d’expertise judiciaire :

IV- EN TOUT ETAT DE CAUSE, SUR L’EXECUTION PROVISOIRE, LES FRAIS


IRREPETIBLES ET LES DEPENS

1. SUR L’EXECUTION PROVISOIRE

Compte-tenu du nombre de Demandeurs, du montant des condamnations sollicitées (en tout plus
de 41.170.000 d’euros sans compter les demandes relatives aux frais irrépétibles et aux dépens)
et du risque d’absence de recouvrement des condamnations ordonnées en cas de censure de la
décision à intervenir par une Cour d’Appel, MERCK s’oppose à l’exécution provisoire sollicitée par
les Demandeurs.

2. SUR LES FRAIS IRREPETIBLES ET LES DEPENS

Il a été démontré que la responsabilité de MERCK n’est pas engagée de sorte que les
Demandeurs seront déboutés de leur demande fondée sur l’article 700 du Code de procédure
civile.

Les Demandeurs seront, par ailleurs, condamnés aux entiers dépens de l’instance.

101
PAR CES MOTIFS

Vu l’article L.211-4-1 du code de l’organisation judiciaire


Vu la Directive 85/374/CEE du Conseil du 25 juillet 1985 relative à la responsabilité du fait des
produits défectueux
Vu les articles 1245 et suivants du Code Civil

Il est demandé au Tribunal de

IN LIMINE LITIS

- SE DECLARER INCOMPETENT au profit du Tribunal de Grande Instance de Lyon;

A TITRE PRINCIPAL

- DEBOUTER l’ensemble des Demandeurs de toutes leurs demandes.

A TITRE SUBSIDIAIRE

- ORDONNER UNE EXPERTISE MEDICALE pour les seuls Demandeurs justifiant d’un intérêt
légitime à cette mesure à savoir :

- MAISONNIER Françoise
- ZEGGAI Samira

- DESIGNER, aux frais des Demandeurs, un expert endocrinologue le cas échéant assisté d’un
sapiteur spécialisé en psychiatrie, avec la mission suivante :

"Fait injonction aux parties de communiquer à l’expert toutes les pièces médicales et
de toute autre nature, qu'elles estiment propres à établir le bien fondé de leurs
prétentions, ainsi que toutes celles que leur réclamera l’expert dans le cadre de sa
mission, et l’ensemble des pièces médicales relatives à la période antérieure à la
date d’introduction du médicament LEVOTHYROX nouvelle formule et antérieure à
la date des troubles du demandeur ;

Dit qu'en cas de besoin ou à la demande d’une des parties, et sans que le bénéfice
du secret professionnel puisse leur être opposé, l’expert pourra se faire directement
communiquer par tous les tiers concernés (médecins, établissements hospitaliers,
établissements de soins, praticiens ayant prodigué des soins au demandeur) toutes
les pièces médicales qui ne leur auront pas été produites par les parties, à charge
pour eux de communiquer aux parties les pièces ainsi directement obtenues, afin
qu'elles en aient contradictoirement connaissance ;

102
Donne à l’expert la mission suivante, en l’invitant à répondre à chacun des points
visés :

1- prendre connaissance de la présente ordonnance dans son intégralité ;

2- convoquer toutes les parties figurant dans la procédure par lettre recommandée
avec demande d'avis de réception et leur conseil respectif par lettre simple ;

3- procéder à l'audition contradictoire des parties et consigner leurs déclarations


respectives ;

4- procéder à l'examen clinique contradictoire du demandeur, noter ses doléances


et les constatations effectuées, consigner les déclarations éventuelles des
défendeurs ;

5- déterminer les troubles dont le demandeur est atteint au jour de l'examen ;

6- déterminer précisément l’identité des produits prescrits au demandeur, leurs


dosages, ainsi que leurs périodes d’exposition ;

7- déterminer, de manière précise, si les produits identifiés au point précédent ont


pu avoir, individuellement ou du fait de leur interaction avec les autres, un rôle dans
la survenue des troubles allégués par le demandeur ;

8- déterminer les dates de prise des différents traitements LEVOTHYROX par le


demandeur ainsi que les chronologies précises des dosages de TSH ;

9- déterminer si le passage à la nouvelle formule de LEVOTHYROX a induit un


déséquilibre thyroïdien ;

10- déterminer si le demandeur présente une anxiété médicalement objectivée ;

11- dire le cas échéant si cette anxiété préexistait au traitement par LEVOTHYROX
nouvelle formule ;

12- dire si l’anxiété présentée est en lien de causalité direct et certain avec la prise
de LEVOTHYROX nouvelle formule ;

Dit qu'en cas d'empêchement, ou de refus de l’expert d'accomplir sa mission, il sera


procédé à son remplacement par ordonnance rendue sur simple requête ;

Dit que pour une bonne administration de la justice et pour assurer le respect du
contradictoire, il sera établi un pré-rapport d'expertise qui devra être communiqué à
l'ensemble des parties sur lequel elles pourront faire valoir leurs observations ;

Dit qu'en cas de difficultés, il devra en être fait rapport au magistrat chargé du
contrôle des expertises."

EN TOUT ETAT DE CAUSE

103
- REJETER la demande d’exécution provisoire de la décision à intervenir

- REJETER la demande formulée par les Demandeurs fondée sur l’article 700 du Code de
procédure civile

- CONDAMNER les Demandeurs aux entiers dépens.

SOUS TOUTES RESERVES

104
LISTE DES PIECES COMMUNIQUEES

Pièce n°1. ANSM : Rapport du 10/10/2017 – Enquête officielle - LEVOTHYROX®


levothyroxine Laboratoire Merck

Pièce n°2. DMG PARIS DIDEROT: Revue de Presse - Une prise de position raisonnée sur
"quelles hypothyroïdies traiter et pourquoi"... Les éléments indispensables pour
votre prise de décision dans les cas difficiles. Rev Prescrire, hypothyroïdies chez
les adultes. 2015; 35 (379); 355-362

Pièce n°3. AFSSAPS – Lettres aux professionnels de santé : recommandations sur la


substitution des spécialités à base de lévothyroxine sodique – 20 mai 2010

Pièce n°4. ANSM : Médicaments à base de lévothyroxine en France : mise à disposition de la


spécialité Thyrofix à compter du mois de décembre 2017

Pièce n°5. Courrier du 21 février 2012 de l’AFSSAPS à MERCK SANTE

Pièce n°6. Mission « flash » de la Commission des Affaires sociales de l’Assemblée Nationale
sur le Levothyrox - Communication de M. Jean-Pierre Door - Mardi 31 octobre
2017

Pièce n°7. Ampliation AMM – Tous dosage

Pièce n°8. ANSM : Rapport du 25/01/2018 – Enquête officielle - LEVOTHYROX®


levothyroxine Laboratoire Merck

Pièce n°9. Ph. Le Tourneau (dir.), Droit de la responsabilité et des contrats, régimes
d’indemnisation, Dalloz Action, 2014, n° 1305

Pièce n°10. J.-S. Borghetti, Les intérêts protégés et l’étendue des préjudices réparables en
droit de la responsabilité extracontractuelle, Mélanges G. Viney, LGDJ, 2008, p.
147, spéc. p. 149 et s.

Pièce n°11. G. Viney, P. Jourdain et S. Carval, Traité de droit civil, Les conditions de la
responsabilité, 4e éd., LGDJ, 2013, n° 246-1

105
Pièce n°12. F. Leduc, Faut-il distinguer le dommage et le préjudice ?, Resp. civ. et assur.
2010/3, dossier 3, p. 10, n° 2

Pièce n°13. Consultation du Professeur Amrani-Mekki

Pièce n°14. Nomenclature Dinthillac

Pièce n°15. Rapport du Sénat n°121 – session ordinaire de 2015-2016 – page 60-61

Pièce n°16. Etude d’impact – projet de loi portant application des mesures relatives à la justice
du XXIème siècle

Pièce n°17. Jean Bigot, Responsabilité civile - Les ambiguïtés de la responsabilité et de


l'assurance du fait des produits défectueux, JCP G, n° 41, 11 Octobre 2010, doctr.
1014, spéc. n° 23

Pièce n°18. CJCE, 10 mai 2001, aff. C-203/99, Veedfald, spéc. point 33

Pièce n°19. Cass. 2ème civ., 11 décembre 2014 n° pourvoi 13-28774

Pièce n°20. Cass. Soc, 25 septembre 2013, n° 12-12110

Pièce n°21. Civ 2ème, 2 juillet 2015, n°14-19481

Pièce n°22. CA Versailles, 27 octobre 2016 - LLS – ATTELAN et autres (5 arrêts) ;

Pièce n°23. TGI Nanterre, 12 décembre 2016 – LLS – ABBOU CHACRA

Pièce n°24. Cass. 1re civ., 25 janv. 2017, n° 15-27.898, FS-P+B+I, D. 2017. 555

Pièce n°25. CE. 16 juin 2016 n° 382479

Pièce n°26. Patrice Jourdain - Obs. in RTDciv., 2017, p. 403

Pièce n°27. Cass. 2e civ., 28 mai 1968, n° 66-13.460, Bull. civ II, n°

Pièce n°28. Cass. 2e civ., 7 avr. 1976, n° 74-14.315, Bull. civ. II, n° 112

Pièce n°29. Cass. 2e civ., 10 nov. 2010, n° 09-14.728, Bull. civ. II, n° 180

Pièce n°30. Cass. crim., 10 mai 2012, n° 11-81.437, Bull. crim., n° 114

Pièce n°31. S. Guinchard, F. Ferrand et C. Chainais, Procédure civile, Dalloz, coll. précis, 33e
éd., 2016, n° 1483, p. 1023.

106
Pièce n°32. J.M. Despaquis, J-Cl. proc. civ., Fasc. 210-2, V° Compétence. Taux de
compétence et taux du ressort en matière civile, 2014, n° 43.

Pièce n°33. Chr. Gentili, J-Cl. Procédures Formulaire, Fasc. V° Compétences des juridictions
civiles. Compétence d’attribution. Règles générales, Fasc. 20, 2017, n° 6.

Pièce n°34. https://levo.mysmartcab.fr/static/pdfs/pieces.pdf

Pièce n°35. Cass. 1ère civ. 29 mai 2013, De Menech / GSK

Pièce n°36. Cass. Civ 1, 18 octobre 2017 n°14-18.118

Pièce n°37. Civ.1ère, 23 septembre 2003, n°01-13.063

Pièce n°38. Civ.1ère 19 mars 2009

Pièce n°39. CA Paris Beaulaton / Sanofi Pasteur, 17 décembre 2010

Pièce n°40. Civ.1ère 5 avril 2005, Bull. Civ. I, n°173

Pièce n°41. Civ.1ère, 22 mai 2008, n°06-18.848

Pièce n°42. G. Viney, P. Jourdain, Les conditions de la responsabilité, LGDJ, n°774-1

Pièce n°43. M. Baccache Gibeili, Les Obligations, la responsabilité civile extra-contractuelle,


Tome V, Economica, n°575 et n°576

Pièce n°44. AFSSAPS – « Liste des Excipients à Effet Notoire »

Pièce n°45. Société Française d’Endocrinologie – Communiqué – 25 août 2017

Pièce n°46. « Lévothyrox : Il faudra avoir une expertise sociologique de cette invraisemblable
“crise” » - Le Monde 28/12/2017

Pièce n°47. 14/09/2017 - La ministre des Solidarités et de la Santé Agnès Buzyn, jeudi 14
septembre 2017 sur BFMTV.

Pièce n°48. ANSM – Fiche : Juin 2016 « Qu’est-ce que la biodisponibilité et la bioéquivalence

Pièce n°49. ANSM – Assurance Maladie – Ministère des solidarités et de la santé et Collège
de la Médecine Générale : MÉDICAMENT GÉNÉRIQUE – « Le point sur la
bioéquivalence : ÉQUIVALENCE THÉRAPEUTIQUE (EFFICACITÉ ET
SÉCURITÉ) : LA PREUVE PAR LA BIOÉQUIVALENCE »

Pièce n°50. Courrier de l’EMA à Christophe Lèguevaques du 13 mars 2018

107
Pièce n°51. Takeda Belgium : L-Thyroxine Christiaens (lévothyroxine sodique) : mise à jour de
la production

Pièce n°52. EMA – Committee for medicinal products for human use – Guideline on the
investigation of bioequivalence 20/01/2010

Pièce n°53. Règlement (CE) n°1234/2008 modifié par le règlement (UE) N °712/2012

Pièce n°54. Lignes directrices relatives aux caractéristiques des différentes catégories de
modifications, au déroulement des procédures prévues aux chapitres II, II bis, III et
IV du règlement (CE) n o 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008
concernant l’examen des modifications des termes d’une autorisation de mise sur
le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires et à la
documentation à soumettre en vertu de ces procédures (2013/C 223/01)

Pièce n°55. Rapport final – test de lisibilité – 07/01/2009

Pièce n°56. Article R. 5121-152, 1° du Code de la santé publique

Pièce n°57. http://ansm.sante.fr/Glossaire/(filter)/E

Pièce n°58. Leem – « Le 100 questions » - édition 2015 (extraits)

Pièce n°59. Marie-Claire : Agnès Buzyn : « il faut former les médecins à l’empathie » -
25/04/2018

Pièce n°60. CA Bordeaux, 11 septembre 2009, Mendes / GSK (arrêt définitif)

Pièce n°61. CA Paris, 6 mai 2011, Bouabdallah / Sanofi Pasteur

Pièce n°62. CA Orléans, 31 octobre 2011, De Menech (Loiseau) / GSK

Pièce n°63. CA Colmar, 16 mai 2014, Wehrlen / GSK

Pièce n°64. “Medicine goes Madison Avenue : an evaluation of the effect of direct-to-
consumer pharmaceutical advertising on the learned intermediary doctrine”, Michel
C. Allen, Campbell Law Review, Janvier 1997, p. 120

Pièce n°65. La Presse Médicale : « Lévothyrox : les enseignements d’une polémique insensée
» – Jean-Louis Wémeau et Miriam Ladsous

Pièce n°66. Article L. 5122-6 du Code de la santé publique

Pièce n°67. Fiche posologique, juillet 2016

108
Pièce n°68. Calendrier – Information sur la nouvelle formule de LEVOTHYROX

Pièce n°69. Lettre aux professionnels de santé – 27 février 2017

Pièce n°70. Vidal Alerte : LEVOTHYROX (lévothyroxine sodique) comprimé sécable : nouvelle
formule

Pièce n°71. LEVOTHYROX – Emailing aux pharmacies, endocrinologues et médecins


généralistes

Pièce n°72. Tableau récapitulatif des envois d’information préalablement à l’arrivée de la


nouvelle formule (pièce communiquée sur support dématérialisé)

Pièce n°73. Communiqué de presse : Lévothyrox : une nouvelle formule – 06/03/2017

Pièce n°74. Infographie : Lévothyrox nouvelle formule qu’est ce qui change ?

Pièce n°75. Messages DP Alerte – Changement de formule et couleur de boite de Levothyrox

Pièce n°76. Fiche pratique : Lévothyrox

Pièce n°77. ANSM – changement de formule et de couleur des boîtes – Point d’Information –
02/03/2017

Pièce n°78. Catherine Maurain et Marie Baumevieille : Litec Droit Pharmaceutique - Fasc. 45-
10 : PUBLICITÉ DES PRODUITS DE SANTÉ. – Publicité destinée au public -
Date de la dernière mise à jour : 25 Janvier 2017

Pièce n°79. Question écrite N° 2473 au Ministère des solidarités - Réponse émise le 28
décembre 2017

Pièce n°80. Historique des faits – Vivre Sans Thyroïde – 8 septembre 2017

Pièce n°81. Lettres aux professionnels de santé – substitution des médicaments


antiépileptiques dans l’épilepsie (2 documents)

Pièce n°82. Thyroxine : anatomy of a health scare, Kate Fasse, Tim Cundy et Keith Petrie,
BMJ, 2 janvier 2010, volume 340

Pièce n°83. Expert Review of Medsafe’s pre-licensing assessment and pharmacovigilance


activities for a new formulation of Eltroxin 50mcg and 100 mcg Tablets conducted
by the UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency for the New
Zealand Ministry of Health - 6 Octobre 2009

Pièce n°84. http://www.leem.org/article/les-medicaments-generiques-des-copies-conformes-0

109
Pièce n°85. RTL info : « Polémique du Levothyrox en France: Laure, une Belge atteinte
d'hypothyroïdie, subit depuis 10 ans les mêmes pénibles effets secondaires »

Pièce n°86. Crim., 29 avril 2014, Bull. Crim. 2014, n° 114, n° 13-80.693

Pièce n°87. CAA Paris, 21 mars 2018

Pièce n°88. Civ 1ère ; 23 janvier 2014, n°12-22123

Pièce n°89. Article R5121-25 du code de santé publique - Ces deux éléments d’information
sont disponibles sur internet

Pièce n°90. Article L.5121-9 du Code de la santé publique

Pièce n°91. Viney et Jourdain, Les conditions de la responsabilité, 2ème édition, 1998, n°774

Pièce n°92. Consultation du Professeur Brenner – 14 mai 2018

Pièce n°93. Cass. req., 23 nov. 1885 : DP 1886, 1, p. 56

Pièce n°94. TI Avesnes, 25 oct. 1963 : JCP G 1964, II, 13901

Pièce n°95. Courrier de la Commission Européenne du 25 mai 2018

Pièce n°96. Dépêche APM du 22 mai 2018 – Le comité de déontovigilance du Leem


envisage une communication directe au patient sur les médicaments en cas de
crise

Pièce n°97. Contrat signé avec la société BOLERO et exemple de messages identifiés sur les
réseaux sociaux

Pièce n°98. Tableau des interventions dans les médias – août – décembre 2017

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