DOSSIER La progestérone
Différences entre
* Département d’endocrinologie,
diabétologie, nutrition, hôpital La
Peyronie, CHRU Montpellier, 371,
avenue du Doyen-Gaston-Giraud,
34000 Montpellier.
28  |  La Lettre du Gynécologue • n° 350 - mars 2010
la progestérone
et les progestatifs
Differences between progesterone and progestins
P. Lefebvre*
L
a progestérone, étymologiquement “hormone
pour la gestation”, a en fait de nombreuses
autres actions physiologiques, que ce soit sur
des organes cibles gynécologiques comme le sein,
ou sur des structures extragynécologiques comme
les vaisseaux ou le cerveau. Des molécules synthé-
tiques appelées “progestatifs” ou “progestagènes”
(plus de 200) ont été développées pour modifier
le profil d’activité initial. Si les progestatifs ont en
commun avec la progestérone la capacité de modi-
fier l’endomètre (différenciation sécrétoire) stimulé
par les estrogènes, leur profil d’activité présente en
revanche de nombreuses différences. Ces dernières
années, de nombreuses données soulignent l’impor-
tance de distinguer ces molécules de la progestérone
naturelle et les différents progestatifs entre eux,
tant certains de leurs effets peuvent être différents.
Actions physiologiques
principales de la progestérone (1, 2)
Au niveau de l’utérus
Outre la croissance utérine et la suppression de la
contractilité myométriale, la progestérone facilite
l’implantation (transformation sécrétoire de l’en-
domètre) et le maintien de la grossesse.
Au niveau du sein
La progestérone produit un développement
lobulo-alvéolaire et prépare à la lactation ; elle
supprime la synthèse des protéines du lait avant
la parturition.
Au niveau ovarien et hypothalamo-
hypophysaire
La progestérone bloque une nouvelle ovulation
par action antigonadotrope. Elle a une action anti-
androgénique par compétition avec les androgènes
(elle est le substrat préférentiel de la 5-alpha-
réductase), mais aussi antiminéralocorticoïde par
compétition avec le récepteur des minéralocor-
ticoïdes (transactivation). Son activité dépasse
cependant la sphère de la reproduction et elle a des
actions pléïotropiques (3) avec un impact osseux,
cérébral ou vasculaire…
Mécanisme d’action
de la progestérone (4)
La progestérone agit principalement par l’intermédiaire
de sa fixation sur les récepteurs de la progestérone,
isoforme de type A, le plus actif, ou isoforme de type B,
moins actif. La similitude des récepteurs aux hormones
stéroïdes fait que les molécules à action progestative
dominante peuvent également avoir une action via les
autres récepteurs nucléaires (androgéniques, gluco-
corticoïdes, minéralocorticoïdes ou estrogéniques).
Les effets biologiques de la progestérone vont
dépendre d’une série d’étapes comme :
– la captation cellulaire et le métabolisme local de
la molécule ;
– la disponibilité et le nombre de récepteurs à la
progestérone ;
– l’expression relative des deux isoformes A ou B ;
– la liaison des corégulateurs ;
– l’interaction avec les autres signaux de transduction ;
– l’action non génomique.
Résumé Mots-clés
Les actions physiologiques de la progestérone et son mécanisme au niveau moléculaire sont aujourd’hui mieux appré- Progestérone
hendés, même s’il persiste encore de nombreuses inconnues. La palette des molécules pharmacologiques présentant Progestatifs
une activité progestative s’est étoffée (plus de 200 molécules synthétisées) et des effets spécifiques apparaissent pour
certaines d’entre elles, ce qui leur donne un profil particulier. Les études cliniques sont venues préciser les avantages
mais aussi les inconvénients de ces progestatifs de synthèse. D’un point de vue sémantique, physiologique, pharmaco- Keywords
logique et surtout clinique, il paraît nécessaire de distinguer les différentes classes de produits disponibles et de ne pas
les amalgamer dans une terminologie trompeuse et abusivement simplificatrice. Progesterone
Progestins

Les molécules à activité Tableau I. Classification pharmacologique des progestatifs.

progestative Pregnanes Estranes

Progestérone Dérivés de la testostérone
L’action progestative est le socle commun à ces Rétroprogestérone Éthinylés
produits, mais des transformations pharmacologiques – noréthistérone (NET)*
ont modifié leurs propriétés. Pour les dérivés de la Dérivés de la 17 OH-progestérone – norethynodrel*
– acétate de chlormanidone*
progestérone ou de la testostérone, des changements – acétate de cyprotérone* Gonanes
mineurs aboutissent à des propriétés très différentes – acétate de médroxyprogestérone (MPA)* – lévonorgestrel (LNG)**
de la molécule initiale. Leur utilisation en contracep-
tion ou lors de la ménopause a principalement guidé Dérivés de la 19-norprogestérone – désogestrel (DG)***
– démégestone – keto-désogestrel-étonorgestrel***
leur développement. – promégestone – gestodène (GSD)***
– trimégestone**** – norgestimate-norelgestromine***
Les progestatifs anciens
– nestorone**** Non éthinylés
– acétate de nomégestrol**** – dienogest****
Par convention, ils sont divisés en trois générations – dérivés de la spironolactone
(1, 5) [tableau I]. Ils sont dérivés de la progestérone, – drospirénone****
de la 17-hydroxyprogestérone ou de la testostérone.
* Progestatifs de première génération ; ** de deuxième génération ; *** de troisième génération ;
La première génération comporte le norethynodrel et **** de quatrième génération.
les dérivés de la nortestostérone ainsi que les dérivés
de la 17-hydroxyprogestérone (dérivés pregnanes).
La seconde génération inclut le norgestrel et le lévo-
norgestrel. La troisième génération est composée dérivés ont été développés pour éliminer les effets
des dérivés du lévonorgestrel. Ainsi, la plupart des secondaires androgéniques, estrogéniques ou gluco-
dérivés de ces trois générations sont issus surtout de corticoïdes.
la testostérone, même si certains effets androgéniques Les actions physiologiques de la progestérone vont
ont été nettement diminués. ainsi être modulées in vivo par les modifications
pharmacologiques des produits qui changent leur
Les nouveaux progestatifs biodisponibilité ou leur profil d’activation des récep-
(ou quatrième génération) teurs nucléaires de la progestérone (recrutement des
coactivateurs ou cosuppresseurs) ou des autres récep-
Ils sont représentés par la drospirénone, le diéno- teurs des hormones stéroïdes et leur donner ainsi un
gest, l’acétate de nomégestrol et la nestorone. Ces profil d’activité particulier (1, 6, 7).

Tableau II. Indications de la progestérone et des différents progestatifs.

Progestérone Progestatifs
Voie orale • Troubles liés à une insuffisance en progestérone, et
Troubles liés à une insuffisance en progestérone, en particulier : syndrome prémenstruel, irrégularités notamment ceux observés en période préménopausique
menstruelles par dysovulation ou anovulation, mastopathies bénignes, préménopause, traitement (irrégularités menstruelles, syndrome prémenstruel,
substitutif de la ménopause (en complément du traitement estrogénique). mastodynie...)
Voie vaginale • Hémorragies fonctionnelles et ménorragies des fibromes
Substitution en progestérone au cours des insuffisances ovariennes (capsules à 100 mg) ou déficits • Endométriose
complets (capsules à 100 mg et 200 mg) des femmes ovarioprives (dons d’ovocytes). Supplémentation • Cycle artificiel en association avec un estrogène
de la phase lutéale au cours des cycles de fécondation in vitro (FIV), au cours de cycles spontanés ou • Dysménorrhée
induits, en cas d’hypofertilité ou de stérilité primaire ou secondaire, notamment par dysovulation. • Mastopathies bénignes
En cas de menace d’avortement ou de prévention d’avortement à répétition par insuffisance lutéale, • Pour l’acétate de cyprotérone : hirsutismes féminins
jusqu’à la 12e semaine de grossesse. majeurs d’origine non tumorale (idiopathique, syndrome
Dans toutes les autres indications de la progestérone, la voie vaginale représente une alternative à la des ovaires polykystiques) lorsqu’ils retentissent grave-
voie orale en cas d’effets secondaires dus à la progestérone (somnolence après absorption par voie ment sur la vie psychoaffective et sociale.
orale).

La Lettre du Gynécologue • n° 350 mars 2010  |  29

DOSSIER La progestérone
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30  |  La Lettre du Gynécologue • n° 350 - mars 2010
Indications de la progestérone
et des différents progestatifs
Les indications des progestatifs sont multiples
(tableau II) ; certaines études cliniques récentes
permettent de préciser l’utilisation privilégiée de
certaines molécules. La contraception hormonale et
le traitement hormonal de la ménopause représen-
tent les deux grandes utilisations des progestatifs.
Principaux éléments
de différenciation clinique
De nombreux paramètres permettent de distinguer la
progestérone et les progestatifs de synthèse (7), puis
leur historique jusqu’à leur structure chimique ou leurs
propriétés pharmacologiques multiples, mais cela débor-
derait le propos de cet article. Par choix, seuls certains
éléments de différenciation clinique entre la progesté-
rone et les différents progestatifs seront abordés.
Effet endométrial
Si leur utilisation en ménopause répond à la nécessité
d’avoir une action protectrice au niveau de l’endomètre
pour contrebalancer l’effet néfaste des estrogènes (dégé-
nérescence néoplasique endométriale sous estrogènes
seuls), ces molécules n’ont pas seulement un effet endo-
métrial ; il faut également tenir compte de leurs autres
effets pour préciser leur utilisation rationnelle.
◆◆ Un effet durée
La prescription de progestérone ou de progesta-
tifs doit s’effectuer sur une durée d’au moins 12-13
jours par cycle. Une durée de 10 jours ou moins est
associé à la survenue de cancer de l’endomètre. Une
utilisation combinée continue semble préférentielle
à une administration séquentielle (8).
◆◆ Un effet molécule
L’étude E3N a confirmé l’augmentation du risque
sous estrogènes seuls (RR : 2,2), elle a souligné que la
progestérone micronisée n’a pas un effet protecteur
satisfaisant (RR : 1,8 ; IC95 : 1,2-2,6) dans les condi-
tions d‘utilisation (non précisées). En revanche, l’uti-
lisation de progestatifs de synthèse permet cet effet
protecteur endométrial (RR : 0,77 ; IC95 : 0,42-1,4).
◆◆ Pas d’effet de la voie d’administration
Dans une étude récente, l’administration orale ou
transdermique du NETA (acétate de noréthistérone)
induit le même risque sur le cancer de l’endomètre (8).
Effet sur le sein
Contrairement à des suppositions anciennes, les résul-
tats de WHI (9) chez les femmes hystérectomisées
(traitées par estrogènes seuls) et l’étude E3N soulignent
l’effet négatif des progestatifs sur le risque de cancer
du sein dans les populations étudiées. Ces études ont
montré la non-augmentation du risque de cancer du
sein (RR : 0,92) chez les femmes hystérectomisées
sous estrogènes seuls, alors que, dans la cohorte sous
estroprogestatifs, il existe une augmentation du risque
(RR : 1,26), soulignant l’effet délétère du progestatif
utilisé. De manière complémentaire, l’étude E3N (10)
rapporte un risque relatif (RR) de cancer du sein variable
selon le progestatif utilisé (RR : 1 avec la progestérone ;
RR : 1,16 avec la rétroprogestérone ; RR : 1,69 avec les
dérivés prégnanes ou norprégnanes). Une étude finlan-
daise (11) vient renforcer cette notion d’effet molécule
en rapportant une élévation non significative avec la
dydrogestérone (RR : 1,13) et une augmentation signi-
ficative avec l’acétate de médroxyprogestérone (RR :
1,64 ; IC95 : 1,49-1,79) ou la noréthistérone (RR : 2,03 ;
IC95 : 1,88-2,18). L’effet durée ne peut être précisé à ce
jour, mais l’administration séquentielle (12) [RR : 1,78 ;
IC95 : 1,64-1,90] semble favorable comparée à l’adminis-
tration continue (RR : 2,44 ; IC95 : 2,17-2,72 après 5 ans).
Effet cardio-vasculaire et métabolique
Là aussi, la progestérone et les différents progestatifs
ne sont pas équivalents (13, 14). Si la progestérone
a un effet neutre, tant sur le plan lipidique que sur
la coagulation ou le métabolisme glucidique, les
progestatifs androgéniques ont un effet négatif sur
le HDL-cholestérol, alors que les progestatifs anti-
androgéniques ont un effet favorable. Par son effet
antialdostérone au niveau du tube distal du néphron,
la drospirénone inhibe la rétention hydrosodée et
diminue ainsi la tension artérielle.
Pour certains (13), cependant, les subtilités entre les
différents progestatifs sont si faibles cliniquement
que, pour la plupart des femmes, le choix est équiva-
lent en contraception et seules certaines situations
méritent de distinguer les progestatifs utilisés.
Effet sur la coagulation et sur le risque
veineux
Le risque thromboembolique lié aux contraceptifs
hormonaux est bien connu. Les effets des progesta-
tifs dépendent du type, de la dose d’association avec
l’estrogène, de la voie d’administration et de la durée
d’utilisation. Les progestatifs avec une action gluco-
 DOSSIER

corticoïde (MPA, DG, GSD) augmentent l’activité Effets secondaires généraux Références
procoagulante, alors que ceux avec une action andro- bibliographiques
génique (LNG et NET) paraissent contrebalancer L’acnée est rencontrée avec les associations conte- 14. Nath A, Sitruk-Ware R. Different
les changements induits par les estrogènes sur la cardiovascular effects of progestins
nant du lévonorgestrel. Les associations contenant according to structure and activity.
synthèse hépatique des facteurs de la coagulation des antiandrogènes (acétate de cyprotérone) la traite Climacteric 2009;12(Suppl.)1:96-
et de l’agrégation plaquettaire. La majoration du 101.
sans entraîner habituellement de baisse de la libido. 15. Conard J, Plu-Bureau G, Bahi N,
risque avec les pilules contenant des progestatifs Les saignements et le gain de poids sont plus facile- Horellou MH, Pelissier C, Thalabard
de troisième génération versus celles contenant des ment observés avec les molécules comme l’acétate JC. Progestogen-only contracep-
tion in women at high risk of venous
progestatifs de deuxième génération peut être liée de médroxyprogestérone qui, à forte dose, a un effet thromboembolism. Contraception
à l’action androgénique plus faible des progestatifs glucocorticoïde conduisant à une rétention sodée 2004;70(6):437-41.
de troisième génération. 16. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau
et hydrique. La drospirénone, par son action anti- G et al. Estrogen and Thromboem-
Peu d’études ont analysé l’influence des progesta- bolism Risk (ESTHER) Study Group
minéralocorticoïde, limite la prise de poids liée à
tifs seuls, mais l’acétate de chlormanidone semble Hormone therapy and venous
la rétention hydrique favorisée par les estrogènes. thromboembolism among postmeno-
neutre (15) et la contraception progestative seule pausal women: impact of the route of
(6) reçoit l’aval des experts. estrogen administration and proges-
Le risque veineux lié au traitement hormonal de la togens: the ESTHER study. Circulation

ménopause a été plus récemment réévalué (16-18).

Conclusion
L’analyse du risque thromboembolique veineux dans
La biologie moléculaire nous fait comprendre la
l’étude E3N (18) montre une spécificité du risque,
grande complexité dans l’action d’une même molé-
certes avec les estrogènes oraux mais aussi selon les
progestatifs utilisés : un RR non significativement cule selon les tissus concernés. La pharmacologie
nous éclaire et nous permet de distinguer les diffé-
augmenté avec la progestérone, les dérivés pregnanes
et la nortestostérone (RR : 0,9 ; IC95 : 0,6-1,5 ; HR : 1,3 ; rentes molécules utilisées en clinique avec des profils
d’action très différents. Les études cliniques nous
IC95 : 0,9-2,0 et HR : 1,4 ; IC95 : 0,7-2,4), mais un RR
significativement augmenté avec les dérivés norpre- ramènent à notre pratique, mais nous demandent de
choisir la cible. Par exemple entre le sein ou l’utérus,
gnanes (RR : 1,8 ; IC95 : 1,2-2,7). Les données avec les
nouveaux progestatifs et l’estradiol commencent à et selon que l’on choisit de privilégier le traitement
arriver (19) avec un effet moins procoagulant de la continu ou le traitement séquentiel, la progestérone
trimégestone par rapport à la dihydrogestérone. De ou certains progestatifs vont exprimer pleinement
plus larges études sont en attente. leurs différences. ■
2007;115(7):840-5.
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