RÉPUBLIQUE ALGÉRIENNE DÉMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTÈRE DE L’ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR

ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

UNIVERSITÉ SALAH BOUBNIDER CONSTANTINE 3

FACULTÉ DE GÉNIE DES PROCÉDÉS

DÉPARTEMENT DE GÉNIE PHARMACEUTIQUE

N° d’ordre :
Série :
Mémoire de Master

Filière : Génie des procédés

Spécialité : Génie pharmaceutique

Étude comparative entre un médicament antidiabétique oral

générique et son homologue princeps : tests pharmacotechniques
et dissolution

Présenté par :
MAHDEB Nour El Houda Oumaima Dirigé par :
ZOUAOUI Nahla Pr. BOUSHABA Rihab

Année universitaire : 2020/2021

Session : Juin
 Table des matières

Liste des tableaux

Liste des figures

Liste des abréviations

Introduction générale…………………………………...……………………………...01

Synthèse bibliographique

Chapitre 1 : Généralités sur le diabète

1-Définition et classification..……………………………………………………………..…03

1.1-Définition..……………………………………………………………………………….03

1.2-Classification……………………………………………………………………………..03

2-Étiologie et complications du diabète de type 2…………………………………………...04

2-1-Étiologie et facteurs de risques…………………………………………………………...04

2.2-Complications possibles………………………………………………………..………...05

3-Épidémiologie du diabète de type 2…………………………………………………….....06

3.1-Statistiques mondiales..………………………………………………………….........….06

3.2-Situation en Algérie..……………………………………………………………...……...08

4-Traitement du diabète de type 2...…………………………………………………….…...08

4.1-Hygiène de vie...………………………………………………………………………....08

4.2-Insuline..………………………………………………………………………….........…09

4.3-Antidiabétiques oraux .……………………………………………………………..……10

4.3.1-Classes thérapeutiques….……………...………………………………………………10

5-Metformine…………………….………………………………………………………......11

5.1-Définition…………...……..………………………………….………………………….11

5.2-Bref historique……….……………………………………………………………….….11

5.3-Propriétés physico-chimiques………………………………………………………….…12
5.4-Propriétés pharmaco-cinétiques………………………………………………….……….12

5.5-Mécanisme d’action de la metformine………………………………………….…..…....13

5.6-Médicaments génériques à base de metformine……...……………………….………….14

6-Perspectives de développement de nouvelles thérapies...…………………………….…....15

6.1-Limitation des traitements existants..…………………………………………………....15

6.2-Nouvelles approches thérapeutiques ……………………...…………………….……….15

7-Marchés des antidiabétiques oraux………………………….………………..…………....16

Chapitre2 : Médicaments princeps et génériques

1-Définition d’un médicament …………………………………………………………….....19

2-Composition d’un médicament……………….………………………………………….…19

2.1-Principe(s) actif(s)……………………………………………………………………......19

2.2-Excipient(s)…………….………………………………………………………………....19

3-Étapes de développement d’un nouveau médicament……….………………………….….19

3.1-Recherche et développement……………………………………………………………..20

3.1.1-Recherche exploratoire………………………………………………………………....20

3.1.2-Études précliniques………………………………………………………………….….20

3.1.3-Essais cliniques……………...……………………………………………………….....20

3.2-Procédures administratives…………………………………………………………….....21

3.2.1-Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)……………………………………..…….21

3.2.2-Évaluation et décision sur le remboursement et le prix………….………………..…....21

3.3-Commercialisation et pharmacovigilance………………………………...……………....22

3.3.1-Commercialisation…………...…………………………………………………….…...22

3.3.2-Pharmacovigilance…………………….……………………………………………..…22

3.3.3-Ouverture à la concurrence…………..……………………………………………..…..23

4-Médicaments princeps et génériques………………….………………...……………..…...24

4.1-Médicament princeps…….……………………………………………………..………...24
4.2-Médicament générique……………………………………………………………..…….24

4.3-Avantages et inconvénients des médicaments génériques………………………..……...25

4.4-Différences entre un princeps et un générique……………………………………...……25

5-Équivalence thérapeutique………………...………………………………………………..26

5.1-Définition…………………………………………………………………………………26

5.2-Détermination de l’équivalence thérapeutique entre princeps et générique………….......26

5.2.1-Approche in-vivo…………………………………...…………………………….….....26

5.2.1.1-Biodisponibilité……………………………….………………………….………...…26

5.2.1.1.1-Profil de biodisponibilité…………………..……………………………………….27

5.2.1.1.2-Types de biodisponibilité……………………...……………………………………28

5.2.1.1.3-Quantification du facteur « F » de la biodisponibilité….………………….……….28

5.2.1.1.4-Facteurs influant sur la biodisponibilité………….………………………………...29

5.2.1.2-Bioéquivalence………………….…………………………………………………....29

5.2.2-Approche in-vitro……………………………………………………………........…….29

6-Test de dissolution……………………………………………………………………….....30

6.1-Définition de la dissolution…………………….……………………………………..…..30

6.2-Mécanisme de la dissolution…………………….…………………………………...…...30

6.3-Facteurs intervenant dans la dissolution…………………...………………………..……31

6.3.1-Facteurs influençant la solubilité du principe actif…………………………….........…31

6.3.2-Facteurs qui modifient la vitesse de dissolution d’une formulation galénique…….......32

6.3.3-Facteurs liés aux processus de fabrication……………………….…………………..…33

7-Méthodes de comparaison des profils de dissolution…………………….……………..….34

8-Réglementation relative à la bioéquivalence…….…………………………………..……..37

8.1-Exonération de l’étude de bioéquivalence in vivo……….………………………….........39

8.1.1-Critères de dispense………………………………………………………………...…..39

8.1.2-Critères d’obligation……………………………………………………………...…….40

8.1.3-Autres cas d’exonération des études de bioéquivalence…….……………………...…..41

 Chapitre 3 : Fabrication et contrôle de qualité des formes solides orales
1-Généralités sur les formes solides orales…………………….……………….………...…..42

1.1-Définition .…………………………………………………………………….………....42

1.2-Types de forme solide orale .………………………………………………………….....42

2-Formes solides utilisées dans la fabrication des antidiabétiques oraux (comprimés non
enrobés)...………………………..………………………………………………………..…..43

2.1-Définition..………………………………………………………………………………..43

2.2-Avantages..……………………………………………………………………….……....43

2.3-Inconvénients..…………………………………………………………………………....43

3-Excipients entrant dans la fabrication des comprimés……………………………...………44

3.1-Diluants…………………………………………………………………………………...44

3.2-Délitant ou désintégrant……………...…………………………………………………...44

3.3-Liants ou agglutinants…………………………………………………………………….44

3.4-Lubrifiants………………………………………………….……………………………..45

4-Procédés de fabrication……………………………………………….…………………….45

4.1-Pesée…………………………………...…………………………………………………45

4.2-Tamisage………………………………………………………………………………….45

4.3-Granulation………………………………………….……………………………………46

4.4-Calibrage………………………….………………………………………………………47

4.5-Mélange………………………………………………………………………………......47

4.6-Compression………...……………………………………………………………………47

4.7-Procédés d’enrobage des comprimés………………………….………………………….50

4.7.1-Dragéification…………….…………………………………………………………….50

4.7.2-Enrobage à sec…………….……………………………………..……………………..51

4.7.3-Pelliculage…………….……...…………………………………………………………52

4.8-Conditionnement…………………………………………………………………………53

5-Contrôle de qualité des formes solides orales………...…………………………………….54

5.1-Test d’uniformité de masse……………………………………………………………….54

5.2-Test de dureté ou de résistance à la rupture……….…………………………………...…54

5.3-Test de friabilité des comprimés………….…………………...………………………….55

5.4-Test de désagrégation ou de délitement des comprimés…….……………………………56

5.5-Test de dissolution…………………….………………………………………………….56

5.6-Essai d’uniformité de teneur………………………………..………………………….…57

Matériels et méthodes
2.1-Rappel de l’objectif .……………………………………………………………………..59

2.2-Matériels.…………………………………………………………………………………59

2.2.1-Médicaments analysés..……………….………………………………………………..59

2.2.2-Réactifs .………………………………………………………………………………..60

2.2.3-Appareillages et instruments de mesure..……………………………………………....61

2.3-Méthodes..……………………………………………………………………………..…61

2.3.1-Test d’uniformité de masse……………………………………………………………..61

2.3.1.1-Critères d’acceptation :…………………………………………………………….…61

2.3.2-Test de dissolution .………………………………………………………………….…62

2.3.2.1-Préparation du milieu de dissolution selon USP ..…………….……………..…..…..62

2.3.2.2-Mode opératoire..……………………………………………………………………..62

2.3.2.3-Dosage de taux de dissolution par spectrophotomètre UV visible...…………………63

2.3.2.4-Formules de calculs………………………………………………….……………….63

2.3.3-Test de désagrégation.………………………………………………………………….64

2.3.3.1-Critères d’acceptation .………………………………………………………….……64

2.3.4-Méthodes de traitement des données…………….……………………………………..65

Résultats et discussion
3-Résultats et discussion.…………………………………………………………………..…66

3.1-Résultats du test d’uniformité de masse…………………………………………….……66

3.2-Résultats du test de désintégration……………………………………………..…………67

3.3-Résultats du test de dissolution…..………………….……………………………………67

3.4-Discussion des résultats.………………………………………………………………….70

3.4.1-Test d’uniformité de masse……………………………………………………………..70

3.4.2-Test de désintégration…………………………………………………………………..71

3.4.3-Test de dissolution…………………………………………………………………...…71

3.4.4-Comparaison entre les deux formulations…………….…………………………...…...72

3.4.5-Comparaison avec des études similaires……………….……………………………….74

Conclusion générale …………………………………………………………………….77

Références bibliographiques
 Résumé

Le metformine est un antidiabétique oral appartenant à la famille des

biguanides. Il permet de diminuer l'excès de sucre dans le sang sans pour
autant favoriser la sécrétion d'insuline. Il est utilisé dans le traitement du
diabète de type 2. Son médicament princeps est le Glucophage.

L’objectif de ce travail est de réaliser une étude comparative entre le

médicament princeps (Glucophage 500 mg) et son générique (Novoformine
500 mg) qui sont des comprimés pelliculés, par la réalisation de quelques
tests de contrôle de qualité représentés par : le test d’uniformité de masse, le
test de désintégration et le test de dissolution. Ces tests ont été effectués au
niveau de la Faculté de Génie des Procédés (Université Salah Boubnider Ŕ
Constantine 3) et le laboratoire pharmaceutique local LDM (El Kheroub,
Constantine). Les résultats du contrôle obtenus ont montré que les
comprimés du princeps et du générique sont de qualité satisfaisante. La
comparaison des profils de dissolution du générique et princeps a montré la
similarité de leurs profils de dissolutions avec des facteurs de similarité de
f1 = 7.19 et f2 = 73.54.