UE8 Nutrition - Métabolisme

Pr. Peoc’h
Le 27/09 à 13h30
Ronéotypeurs et Ronéoficheurs : Morgane Commelin et Noémie Zeil

Cours n°2 : Métabolisme du Fer

Les points importants du cours sont la régulation du métabolisme du fer et les pathologies du fer : carence en fer,
anémie inflammatoire, surcharges en fer. Il faut bien connaître tous les mécanismes de régulation du fer, la prof
n’ayant pas eu le temps de parler des anémies syndromiques.

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 Sommaire :

Objectifs

Introduction

I. Fonctions du Fer
A) Fonctions du Fer
B) Métabolisme du Fer
C) Anomalies du métabolisme du Fer en pathologie

II. Stock et besoins

III. Homéostasie du Fer à l’échelle cellulaire et de l’organisme

A) Stockage du Fer
B) Cycle du Fer
C) Homéostasie du Fer
D) Absorption du Fer
E) Recyclage du Fer
F) Transport du Fer
G) Système IRE-IRP
H) Un élément important de la dégradation de l’hème : la bilirubine
I) Stockage du fer : la ferritine
J) Régulation de l’homéostasie du fer : l’hepcidine

IV. Exploration du métabolisme

A) Comment explore-t-on le métabolisme du fer ?
B) Valeurs Usuelles
C) Pathologies

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Objectifs du cours :
• Connaître le métabolisme physiologique du fer
• Citer les principaux organes et acteurs de la régulation du fer dans l’organisme
• Citer les principales pathologies du métabolisme du Fer
• Citer les techniques d’exploration du métabolisme du Fer

Introduction :

Le Fer est un oligoélément très abondant. C'est un métal participant aux réactions d'oxydoréductions.
Il oscille entre deux formes ioniques Fe2+ ferreux et Fe3+ ferrique.
C'est un élément extrêmement important dans la structure de l'hème et donc dans le métabolisme de l'oxygène.

I -Fonctions du Fer

A) Fonctions du Fer

Le Fer est retrouvé dans tous les organismes.

Il est indispensable à toute forme de vie du fait de ses propriétés
chimiques. Il est utilisé dans :
• La régulation de nombreux mécanismes d'oxydo-réduction.
• Les protéines à centre Fe-S (fer soufre) qui régulent des réactions d'échange d'électrons.
• Les hémoprotéines dont l'hémoglobine.

Il participe :
• au transport de l'oxygène
• à la respiration cellulaire
• aux réactions de transfert d'électrons
• à la synthèse d'ADN, ARN, et protéines (entre dans la constitution de certaines enzymes)

C'est également le cofacteur de nombreuses enzymes :

• Oxydases, Catalases
• Péroxydases, Cytochromes ( hémoprotéines jouant un rôle dans la réponse aux médicaments et dans la
• protection de l'organisme contre les xénobiotiques)
• Ribonucléotide réductases
• Aconitases, NO synthéthases

Il peut avoir des effets nocifs du fait de sa grande réactivité : il favorise la formation de formes radicalaires de
l'oxygène. ( elles ont un électron peu retenu et peuvent donc l'échanger facilement) ce qui est responsable
d'altération cellulaire :
-cassures de l'ADN
- inactivation des enzymes
- peroxydation lipidique → rigidification des lipides,
anomalies de structure des membranes

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 Le Fer est un constituant des hémoprotéines par son incorporation
dans les cycles tétrapyrroliques pour leur stabilisation.
C’est l’association du Fer à l’hème qui permet la liaison du
dioxygène par l’hémoglobine : il stabilise leur interaction.
Dans l'hème le Fer est retrouvé sous forme ferreuse Fe2+.

L'hémoglobine correspond à l'association de 4 groupements d'hème

avec des groupements protéiques : les chaînes de globine. Ces
chaînes sont identiques deux à deux.

Le Fer peut passer de l'état ferrique Fe3+ à l'état ferreux Fe2+ ce qui modifie ses propriétés.
Fer ferrique Fe3+ :
• Insoluble → s'aggrège dans la cellule
• Lié à des protéines de transport (comme la transferrine) systématiquement
Fer ferreux Fe2+ :
• Soluble
• Toxique car favorise la synthèse de radicaux libre de l'oxygène par la réaction de Fenton
→ associations et localisations différents du fer ferreux et ferrique dans l'organisme.

B) Métabolisme du Fer

Extrêmement régulé car

• C'est un métal qui intervient dans les protéines majeurs pour le fonctionnement de la cellule
• La forme ferreuse exerce des effets toxiques

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 C) Anomalies du métabolisme du Fer en pathologie

• Carence: la plus fréquente : touche 1 personne sur 5.

Attention : même si la carence n'atteint pas sa forme ultime :
l'anémie (qui correspond à une atteinte des globules rouges),
elle a des conséquences neurologiques et sur le
développement.

• Accumulation : hémochromatose
Maladie génétique la plus fréquente en France
Surcharge majeure en Fer → dépôts de fer dans les organes

Pathologies neurodégénératives : Parkinson, Alzheimer

Cancer : priver les cellules cancéreuses de Fer permettrait

de favoriser leur mort

Inflammation et infection : les microorganismes nécessitant du Fer pour se développer les en priver permettrait de
diminuer leur prolifération

Maladies cardiovasculaires : le statut en Fer est un facteur pronostique

→ Nécessité de réguler finement le métabolisme du fer.

II – Stock et besoins

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III – Homéostasie du Fer à l'échelle cellulaire et de l'organisme
Triple équilibre :
● stock total
● distribution : entre les compartiments circulants, les cellules stockant le Fer → le principal organe
de stockage est le foie et c'est également le principal organe de régulation. Stock importants
également dans les globules rouges et la moelle osseuse.
● forme chimique : conditionne sa solubilité et son association avec des protéines.

A) Stockage du Fer

En terme de stockage de fer à l'échelle de l'organisme il y a :

● Le Fer plasmatique : forme circulante quasiment exclusivement associée à la transferrine (qui
joue le rôle de véhicule du fer). Cette protéine permet une régulation entre les zones de stockage et
les zones de régulation.
● Le Fer intracellulaire :
-Fonctionnel : principalement lié à l'hème
-Lié aux cytochromes
-Fer cellulaire de transit :
→ moins de 0,1% du fer total.
→ pool labile qui a des effets toxiques
→ nécessité de le réguler
-Ferritine : principale forme de stockage du fer à l'échelle de l'organisme.

B) Le cycle du Fer

Principaux sites de captation utilisation et régulation du Fer.

● Foie :principal organe de stockage du Fer. Échange avec le plasma.
● Tube digestif : principal organe d'absorption.
● Moelle osseuse, foie, rate : principaux sites d'utilisation et capacité de stockage via le transfert
d'hémoglobine
● Muscle : contient beaucoup de Fer dans la myoglobine (protéine de captation de l'oxygène,
différente de l'hémoglobine).

C) Homéostasie du fer

Trajet du Fer dans l'organisme :

• Apporté par le bol alimentaire
• Absorbé au niveau du tube digestif pour passer
dans la circulation sanguine
apport de 20mg par jour mais le rendement est de
10-20% → 1 à 2mg/jour passe dans la circulation
• Transporté par la transferrine
• Distribué vers les sites d'utilisation comme les
muscles, les globules rouges (rôle majeur dans
erythropoïèse), la moëlle osseuse ( c'est là qu'on
retrouve la plus grande quantité de fer stocké).
•Stockage partiel des globules rouges au niveau de
la rate où ils vont être détruits par des cellules
macrophagiques qui permettent le recyclage du Fer.
Le foie joue également un rôle majeur dans le recyclage du Fer.
L'organe qui stocke le plus de fer de l'organisme est le foie.
La quantité de Fer circulante est très faible : 1mg/L comparativement aux stock dans les organes.

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 D) Absorption du Fer

L'absorption intestinale est la seule voie d'entrée de Fer exogène.

Le Fer héminique Fe2+,correspond au Fer ferreux, réduit
• correspond à 10% bol alimentaire
• mais représente 1/3 du fer absorbé car c'est la forme la mieux absorbée.

Facteurs intervenant dans l'absorption intestinale du Fer non héminique

● Facteurs inhibant:
-polyphénols
-tanins (thé, etc.)
-phytates
-calcium
-fibres alimentaires
● Facteurs favorisants :
- absorption de vitamine C en même temps que l'absorption de Fer

Absorption digestive :
• au niveau du duodénum et du haut jéjunum
• métabolisme différent en fonction des sous types cellulaires
Au niveau entérocyte villositaire :principale zone d'absorption

Le Fer non héminique est dans le tube digestif :

-soit sous forme fe2+ → absorption directe
-soit sous forme fe3+ → nécessité de le solubiliser → enzyme à la surface des cellules : Dcytb qui
transforme le fer ferrique fe3+ en fer ferreux fe2+
Le Fer ferreux est absorbé dans enterocyte via une protéine DMT1, il est alors
-soit stocké sous forme de ferritine
-soit exporté vers la circulation sanguine via un transporteur : la ferroportine
Dans la circulation le fer ferreux est transformé en fer ferrique par l'hephaéstine pour empêcher les effets toxiques
de la forme libre.
Il est transporté couplé à la transferrine

Le fer héminique pourrait entrer dans la cellule directement via un canal sans ces étapes d'oxydoréduction
préalables ce qui expliquerait sa meilleure absorption. Ceci est mal connu.

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Les cellule cryptiques digestives constituent une zone de stockage du fer au fond
des cryptes des villosités intestinales. Elles sont:
- capables de recapter une partie du fer depuis la circulation sanguine via HFE qui favorise cette
internalisation
- ces cellules peuvent être éliminées par desquamation de la paroi digestive

Le principal organe du métabolisme du fer est le foie

•Une grande quantité de ferritine est stockée dans les hépatocytes
•S’y effectue la synthèse de transferrine ainsi que la synthèse d'hepcidine : hormone de régulation du
métabolisme du Fer
→ Ces trois protéines sont capables de passer dans la circulation.

E) Recyclage du Fer

Recyclage par les macrophages au niveau de la rate par destruction des

globules rouges sénescents
Étapes : •Internalisation des globules rouges
•Passage dans les phagolysosomes :
•Hème-oxygénase catabolise l'hémoglobine pour dissocier
l'hème et récupérer le Fer
•Passage du Fer dans la circulation sanguine par le
transporteur HRG et passage de la membrane grâce à la
ferroportine (comme dans l'entérocyte)
•Passage du Fer de l'état ferreux à l'état ferrique et
association à la transferrine

• Les globules rouges ont une demi vie de 110–120 jours

→ marques de sénescence :altération de leur membrane (antigènes de senescence , peroxydation lipidique)
→ permet leur reconnaissance par les macrophages
• 5 millions de globules rouges sénescents sont détruits chaque seconde
• Plus de 90%du Fer de l'organisme est recyclé par érytrhophagocytose
• Chaque globule rouge contient 1,2 billion d'hème et donc [5x10^6]x[1.2x10^9] hème/sec est recyclé
• Le Fer ainsi recyclé est
-Soit stocké sous forme de ferritine dans la cellule (la ferritine est la forme de stockage permettant de
protéger la cellule contre le Fer libre qui pourrait être toxique . Fer enfermé dans une sorte de coque
protéique)
-Soit relargué dans la circulation via la ferroportine

Utilisation du Fer dans la moelle osseuse

• Dans la moelle la production d'érythroblastes nécessite une

grande quantité de fer pour produire l'hémoglobine.
• Le fer est capté depuis la circulation associé à la transferrine
• Il est stocké dans des vésicules et y est modifié chimiquement
• Il est ensuite utilisé pour :
-les protéines à centre fer soufre
-l'hème
-une petite partie est stockée sous forme de ferritine dans la
mitochondrie

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 F) Transport du Fer

Les systèmes de transport du Fer jouent un rôle extrêmement important dans sa concentration dans la circulation.
La ferroportine sert à :
• L’export du fer depuis l'entérocyte ou le macrophage vers la circulation
• Elle régule l'entrée de fer dans l'organisme depuis le tube digestif et le retour du fer recyclé par les
macrophages
→ La ferroportine est donc la protéine qui régule la quantité de fer dans la circulation

Transport sérique du fer : le système transferrine / récepteur à la transferrine

Transferrine (3q21 )
• C'est une beta1Glycoprotéine avec deux sites de fixation du fer sous forme ferrique Fe3+
• Transport de fer dans le plasma protège l'organisme contre la toxicité du fer libre
Récepteur à la transferrine I (3q29)
• Glycoprotéine dimérique transmembranaire avec 2 sites de fixation de la transferrine
• Le type I est prédominant
• Majoritairement erythroïde
Récepteur à la transferrine II (7q22)
• 66% d’homologie
• Expression majoritairement hépatique (participe au stockage du fer dans les hépatocytes)

Transport plasmatique du Fer

• Transferrine usuellement saturée à 30% à l'échelle de l'organisme

• Capacité Totale de Fixation du Fer par la transferrine(µmol/L) = 25 X Transferrine (g/L)
• Coefficient de saturation de la transferrine (CS) = (Fer sérique µmol/L /CTF µmol/L ) x 100
CTF : capacité totale de fixation du Fer à la transferrine
• Le Fer sérique est directement proportionnel au fer total : sa mesure est utilisée pour évaluer le métabolisme
du fer
• Capacité latente de fixation (CLF) : nombre de sites de fixation libres
• Presque tout le fer est transporté par la transferrine sauf exception :
-Hémopexine protéine mineure de captation du fer héminique
-Haptoglobine: capte l'hémoglobine libre dans la circulation (car délétère pour l'organisme)
une fois l'hémoglobine captée le complexe est détruit au niveau hépatique
→ dosée pour savoir si le patient présente une hémolyse
si elle est effondrée → destruction de globules rouges
• Fer non lié à la transferrine <0,01% du Fer total, toxique

Récepteur soluble à la transferrine

• Dosable
• C'est une forme tronquée monomérique circulante du récepteur (« Leurre » qui capte la transferrine)
• Reflet du statut martial et de l’érythropoiëse
• Augmenté en cas de déficit martial, indépendant du statut inflammatoire

Capture transport et stockage du fer dans la cellule

• Fer couplé à la transferrine dans la circulation
• Se lie aux récepteurs de la transferrine sur la cellule et endocytose
• Internalisation dans des vésicules
• Dissociation de la transferrine et formation de fer libre :
-incorporation dans la ferritine
-envoi vers les mitochondries
-ou bien utilisé pour mesurer la quantité de fer dans la cellule par le système IRE IRP

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 G) Système IRE IRP

IRP : Iron Regulatory Protein : apoprotéine capable de fixer du Fer libre dans la cellule
IRE : Iron Responsive Element
•Système de régulation post-transcriptionnelle
(interagit avec des protéines déjà formées)
•La protéine cytosolique IRP (iron regulatory protein) se
lie ou non à une séquence tige-boucle d’un ARNm = IRE
(iron responsive element)
•Il favorise soit la transcription de l'ARNm soit sa
destruction
•La fixation de l’IRP sur l’IRE et donc la régulation par
le couple IRP-IRE dépend directement du pool labile en
Fer (qui est lui-même proportionnel à la quantité de fer
dans l'organisme)

Interaction IRE/IRP et conséquences fonctionnelles :

La fixation de fer sur l’apo-IRP empêche celui-ci de se fixer à l’IRE.
En cas de carence en Fer:
• Le Fer ne se fixe pas sur apo-IRP → apo-IRP peut donc lier un ARNm cible
• Exemple:
- fixation de apo-IRP en 5’ de l’ARNm de la ferritine et réprime sa traduction
- fixation de apo-IRP en 3’ de l’ARNm du récepteur de la transferrine. elle stabilise cet ARN et
permet ainsi sa traduction.
En cas de grande quantité de fer dans la cellule:
• Fixation du fer libre sur apo-IRP qui ne peut donc plus se fixer sur les ARNm cibles
• Exemple
- Pas de fixation sur l’ARNm de la ferritine entraine sa traduction
- Pas de fixation de apo-IRP sur l’ARNm du récepteur de la transferrine
→ Déstabilisation des ARNm
→ Dégradation par une endonucléases

En effet en cas de carence en Fer il n'y a pas de fer à stocker donc aucune nécessité de produire de la ferritine→
répression de la traduction de l’ARNm de la ferritine.
Par contre nécessité de capter le Fer depuis la circulation pour combler le manque dans la cellule → expression
du récepteur de la transferrine.
En cas de grande quantité de Fer dans la cellule nécessité de le stocker → activation de la traduction de l’ARNm
de la ferritine .
Par contre la cellule n’a pas besoin de Fer donc pas besoin de capter le Fer depuis la circulation sanguine →
dégradation de l’ARNm du récepteur de la transferrine

On a mis en évidence un certain nombre de zones IRE dans les protéines impliquées dans le métabolisme du fer.
La H-Ferritine, L-ferritine (chaînes lourdes et légères de la ferritine) et ferroportine (transporteur qu’on retrouve au
niveau des macrophages et des entérocytes) ont un IRE en 5’ alors que le récepteur de la transferrine r-Tf et DMT1,
élément d’import du fer dans la cellule au niveau digestif, possèdent un IRE en 3’.

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 H ) Un élément important de la dégradation de l’hème : la bilirubine

La bilirubine est un pigment jaune qu’on retrouve dans la circulation sanguine. Elle est éliminée de façon
importante dans les selles, ce qui donne en partie leur coloration.
Dans la jaunisse (aussi appelé ictère), on a une accumulation de bilirubine dans le corps. On ne le voit pas toujours
au niveau de la peau, mais surtout au niveau de la conjonctive avec des yeux qui deviennent jaunes.
Une hémolyse importante de la cellule peut entraîner une accumulation de bilirubine.

I ) Stockage du fer : la ferritine

La ferritine est la principale protéine de stockage du fer dans l’organisme. C’est une très grosse protéine
formée d’une coquille protéique creuse d’hélices alpha, qui est un hétéropolymère de 24 su (H et L, 50%
homologie). Elle contient jusqu’à 4500 atomes de fer, ce qui forme un noyau ferrique.
On la retrouve au niveau des
- hépatocytes et entérocytes : stockage du fer absorbé au niveau duodénal
- macrophages de la rate, du foie, de la moelle osseuse : fer recyclé héminique.
Tout le fer qui vient de l’absorption digestive va être stocké au niveau du foie, c’est pourquoi il a un rôle si
important dans le métabolisme du fer.
Elle subit une régulation post transcriptionelle via le système IRE et au niveau transcriptionel via un élément de
réponse antioxydant (ARE).

La ferritine est constituée de 2 sous unités :

• La sous-unité H ferritine qui a 2 actions
- Activité ferroxydase - Catalyse Fe2+ Fe3+ , transforme la condition chimique du fer, favorise la
stabilité de la ferritine à l’intérieur de la cellule. ( Fe2+ soluble, Fe3+ insoluble)
Permet d’éviter qu’il y ait trop de fer ferreux libre potentiellement toxique et réactif
- Contrôle le pool de fer libre et joue un rôle dans la défense contre le stress oxydatif
• La sous-unité L ferritine facilite la formation du noyau ferrique à l’intérieur de la molécule de ferritine.
Pas de redondance fonctionnelle entre les deux sous-unités.
L’inactivation des deux allèles H ferritine chez la souris (HFt -/-) est létale entre 3,5 et 9,5 jours de développement
embryonnaire.

En fonction des organes on aura des structures de ferritine qui seront différentes avec une proportion de sous unité L ou H
qui varie.

La ferritine se dose dans la circulation sanguine. La quantité de ferritine circulante n’est pas intéressante en

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elle-même puisque le fer a un rôle à jouer seulement une fois qu’il est associé à la transferrine mais elle est
directement proportionnelle à la quantité de fer dans l’organisme, c’est pourquoi on la mesure.

Ferritine sérique
• Valeurs normales: 20 à 300 µg/L environ
• Propriétés: Contient peu de fer partiellement glycosylée
• Composée principalement de sous-unité L
• Causes d’élévation
– Principalement en cas de surcharge en fer génétique ou secondaire
– Etats inflammatoires et infectieux
– Syndrome cataracte-hyperferritinémie
– Autres: cancer...

Autre forme de stockage du fer : l’hémosidérine

Grande analogie de structure avec la ferritine, on la retrouve dans le système reticulo-histiocytaire et dans
les macrophages hépatiques. Elle est constituée de 35 à 40% de Fer, c’est une forme à libération très lente.
C’est une petite molécule plus facile à mettre en évidence que la ferritine, grâce à la coloration de Perls. Cette
coloration met évidence de l’hémosidérine en quantité proportionnelle à la quantité de fer dans l’organisme
(comme le dosage de la ferritine circulante). Permet de mettre en évidence certaines pathologies de surcharge en
fer. Aujourd’hui on préfère étudier l’ADN : c’est plus simple, plus rapide et moins embêtant pour le patient.

J ) Régulation de l’homéostasie du fer : l’hepcidine

L’hepcidine est une hormone hyposidérémiante (=diminue le fer circulant) systémique, c’est-à-dire une
hormone de régulation du fer, découverte récemment, il y a environ 20 ans.
Elle est synthétisée par le foie et elle va jouer un rôle à 2 niveaux :
- au niveau des entérocytes donc de l’absorption digestive
- au niveau du déstockage du fer des macrophages de la rate.
Elle va jouer principalement sur la ferroportine.

L’hepcidine est au métabolisme du fer ce que l’insuline est au métabolisme du glucose.

L’erythroferrone serait le glucagon et aurait un rôle opposé à l’hepcidine.

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 L’hepcidine est un petit peptide découvert en 2001 dans l’étude de la réponse antibactérienne (et non pas
dans le métabo du fer) . Son nom vient de hepatic bactericidal protein. Sa pré-pro-forme de 85 AA subit plusieurs
clivages protéolytiques, ce qui permet de réguler la concentration de l’hepcidine.
Le peptide mature de 25 AA est sécrété dans le plasma et rapidement éliminé dans les urines.
C’est un peptide bactériostatique : en diminuant la quantité de fer circulant, elle empêche les bactéries de récupérer
le fer pour proliférer. Elle protège donc contre les bactéries. C’est un peptide antimicrobien.

En inactivant des souris pour le gène de l’hepcidine, on constate un excès de fer (grâce à la coloration de
Perls) un peu partout (au niveau du foie, du cœur et pancréas ) sauf au niveau de la rate. Au niveau de la rate on
observe qu’on a en fait plus de fer lorsque le gène de l’hepcidine est activé. Cela correspond aux macrophages dont
c’est le rôle physiologique de stocker le fer (et pour lesquels ce n’est pas dangereux de contenir du fer), alors que
trop de fer au niveau du cœur est mauvais pour son fonctionnement musculaire.

La synthèse de l’hepcidine est régulée au niveau hépatique :

Le gène HAMP1 code pour l’hepcidine. (Lorsqu’il est activé on a une synthèse d’hepcidine ; lorsqu’il est inactivé
on n’a pas de synthèse d’hepcidine.)
L’anémie, l’hypoxie (besoin de plus de globules rouges pour compenser l’absence d’oxygène), l’érythropoïèse et
l’EPO repriment la transcription de HAMP1 : quand on de gros besoins pour la synthèse des GR, on inhibe
l’hepcidine car on a besoin de fer.
Au contraire, l’inflammation a tendance à activer l’hepcidine par la voie JAK /STAT. Or l’inflammation est
corrélée au métabolisme du fer. Cette activation est donc inappropriée : ceci est caractéristique de l’inflammation
qui induit diverses anomalies de protéines.

En cas de surcharge en fer on a une surexpression de l’hepcidine, puisqu’un excès de fer est mauvais pour
l’organisme. Une des voies d’activation de l’hepcidine est associée au récepteur de la transferrine. En cas de
surcharge en fer dans la circulation, il y a captation de la transferrine par son récepteur, interaction avec HFE qui va
activer HAMP1 donc la synthèse d’hepcidine.

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Mode d’action de l’hepcidine :

Au niveau des macrophages : inhibition du recyclage du fer héminique

par les macrophages.
Soit le fer est stocké sous forme de ferritine ou bien exporté vers la
circulation grâce à un transporteur, la ferroportine.
En internalisant la ferroportine (FPN) dans la cellule, l’hepcidine
empêche l’export du fer.

Au niveau intestinal :
- l’hepcidine interagit avec la ferroportine en l’empêchant d’exporter le fer
(par internalisation de la ferroportine).
- elle interagit aussi avec DMT1, nécessaire à l’import de fer depuis le bol
alimentaire dans l’entérocyte, en entraînant son internalisation ; il n’y a ainsi
plus de captation à partir du bol alimentaire.
→ L’hepcidine participe ainsi à l’absence d’efflux de fer depuis le site de
stockage vers la circulation.

IV_ Exploration du métabolisme du fer

A ) Comment explore-t-on le métabolisme du fer ? (Examen courant en pratique clinique)

Marqueurs biologiques circulants :

– dosage de la ferritine qui est proportionnelle à la quantité de fer dans l’organisme et à la quantité de ferritine dans le
foie
– dosage de la transferrine et le fer
– calcul du Coefficient de saturation de la Transferrine : mesure l’occupation des sites de la transferrine par
le fer (plus il y a de fer plus ces sites vont être saturés)
– récepteur soluble de la transferrine
L’hepcidine n’est pas dosée: on cherche toujours son intérêt en clinique car découverte tardive, on avait déjà
d’autres marqueurs à ce moment pour évaluer le statut du fer.

Pour interpréter un bilan de fer il est important de vérifier le statut inflammatoire du patient, car
l’inflammation peut induire la production d’hepcidine et donc crée une fausse carence martiale (ou
carence fonctionelle).

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Par imagerie ou histologie :
- IRM peut mettre en évidence une surcharge de fer (car celui-ci réagit avec tous les systèmes
électromagnétiques) notamment au niveau du foie et du pancréas, changement de coloration du foie lors
d’une surcharge en fer
Foie normal : Faible surcharge :

- coloration de Perls
- mise en évidence des sidéroblastes qui sont des précurseurs de globules rouges contenant beaucoup de fer
- par microscopie électronique

B ) Valeurs usuelles (pas à connaître)

Une carence modérée chez la femme est considérée comme normale du fait de sa fréquence
(menstruations et des grossesses). Le fer, la ferritine sont présentes en quantité moins importantes chez les
femmes. Cependant cette vision sera sans doute amenée à évoluer dans les années à venir.

C ) Pathologies

2 grandes catégories : les carences et les surcharges

Dans le cas d’une carence en fer (carence martiale), la synthèse d’hémoglobine va être diminuée ce qui va
entraîner une anémie microcytaire hypochrome. Pour compenser le manque d’hémoglobine le volume des globules
rouges diminue afin de garder la même concentration en hémoglobine.
Hypochrome signifie que les globules rouges sont moins colorés, ceci étant lié au manque
d’hémoglobine et donc de fer. Le manque de fer entraîne une diminution du transport d’oxygène.
Parallèlement, le manque de fer entraîne une diminution des capacités oxydatives tissulaires à cause d’un
dysfonctionnement des enzymes à fer et à centre Fer-Soufre impliquées dans la chaîne respiratoire.
Ainsi on a une diminution des capacités de travail et une fatigue chez les personnes atteintes de carences en Fer.

Pathologies du métabolisme du fer associées à une dysrégulation de l’hepcidine :

La pathologie la plus fréquente du mtéabolisme du Fer est la carence liée à un manque dans l’alimentation
ou à des saignements.

L’hepcidine peut être synthétisée en quantité trop importante ou, au contraire, en quantité insuffisante (ces
dérèglements pouvant être innés ou acquis).
Elle est inversement corrélée à la quantité de fer puisqu’elle diminue ce dernier (hormone hyposidérémiante).
Attention, dans le cas d’une anémie microcytaire par carence martiale, l’hepcidine n’est pas augmentée (la carence
en fer n’est pas toujours associée à une augmentation d’hepcidine).
Certaines formes d’anémie microcytaire sont d’origine génétique, notamment ce qu’on appelle les IRIDA.
Par contre, dans le cas d’une anémie inflammatoire, on a une induction d’hepcidine. On a alors une « fausse »
carence en fer liée à l’augmentation d’hepcidine.

Ronéo n°1 Cours n°2 UE8 15 sur 18

 Il existe une surcharge en fer dans l’hémochromatose ainsi que dans de nombreuses pathologies
hépatiques : insuffisance hépatique, infection hépatique avec l’hépatite C et en cas d’intoxication alcoolique
chronique. Facteur culturel en France : beaucoup de fer dans le vin rouge.

Ronéo n°1 Cours n°2 UE8 16 sur 18

Quelle stratégie utilise-t-on pour diagnostiquer une anémie ?

On regarde la taille des globules rouges. S’ils sont trop petits on va doser la ferritine circulante et la CRP (qui est un
marqueur important dans la réaction inflammatoire) puisque l’inflammation joue un rôle important dans le
métabolisme du fer.
Si on a une ferritine basse et CRP normale : carence martiale
Si ferritine normale et CRP augmentée : anémie inflammatoire
Attention, carences martiales et anémies inflammatoires peuvent parfois être combinées.
Certaines anémies peuvent avoir d’autres causes comme la thalassémie. (pas développé à l’oral)

Principales étiologies des carences martiales

Les carences martiales peuvent être causées par :
– des hémorragies chroniques (pertes gynécologique, pertes digestives avec des saignements dans les selles
comme les gastrites médicamenteuses ou encore des dons de sang répétés)
– ou bien par une insuffisance d’apport dans le cas de grossesses rapprochées, alimentation pauvre en fer,
anorexie mentale, malabsorption (atteintes du duodénum dans le cas de pathologie digestive,
gastrectomie…), consommation excessive de thé, prise fréquente de protecteurs gastriques, maladies
coeliaques/MICI/gastrites, résection de grêle…..

Dans le cas de carence martiale, la HAS préconise de ne doser que la ferritine. Le dosage du fer seul est moins
informatif que celui de la ferritine. Calculer le coefficient de saturation de la transferrine peut également être utile
notamment quand il y a un contexte inflammatoire, car la ferritine est une protéine de l’inflammation donc dépend
du statut inflammatoire.

Anémie inflammatoire :
Carence relative et non absolue en fer liée à une rétention dans le système macrophagique et à une diminution de
l’absorption en fer. Ceci est lié à une augmentation de la sécrétion d’hepcidine à cause de l’inflammation.
Le traitement par le fer est inutile tant que l’inflammation n’est pas maîtrisée. Le fer n’est pas retenu dans
l’organisme mais l’apport en fer est correct.

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Surcharge en fer et Hémochromatose

Pour diagnostiquer une surcharge en fer, on mesure la ferritine ou bien le coefficient de saturation de la
transferrine. Quand il n’y a pas de suspicion d’anomalie métabolique du fer, on aura plutôt recours à une IRM.
Dans l’hémochromatose, l’hepcidine est produite en quantité moins importante ce qui entraîne une surcharge en
fer. Il existe 6 types d’hémochromatoses différentes qui sont toutes liées à des mutations différentes. La plus
fréquente est celle qui touche le gène HFE. Au niveau des cellules cryptiques et hépatiques, favorise
l’internalisation du fer dans les cellules donc son stockage. De nombreux organes vont être touchés.
L’hémochromatose est plus fréquente en cas de consanguinité. Elle se caractérise par des atteintes multiviscérales
liées à des dépôts de Fer (foie, cœur, pancreas…).

A retenir :
o Le déficit en fer cellulaire entraîne une hypofixation de l’IRE sur l’IRP conduisant, d’une part, à la
diminution de la ferritine (protéine de stockage) et, d’autre part, à une augmentation du TFR1 (protéine
d’import cellulaire du fer). L’augmentation de la charge cellulaire en fer produit les effets inverses.
o Le foie est un organe majeur du métabolisme du fer : il produit protéines de circulation (transferrine), de
régulation (hepcidine) et de stockage (ferritine).
o Le déficit en fer circulant diminue la production d’hepcidine, laquelle accroît l’absorption digestive du
fer et la libération du fer splénique provenant de l’érythrophagocytose. L’augmentation du fer circulant
produit les effets inverses.

Conclusion :
• Le fer plasmatique sert avant tout à la synthèse de l’hémoglobine des globules rouges.
• La transferrine permet au fer de circuler dans le plasma sans être toxique.
• La ferritine permet au fer d’être stocké dans la cellule sans être toxique.
• L’hepcidine, produite par le foie, est l’hormone de régulation de la biodisponibilité́ du fer dans le plasma.
• La ferroportine est le seul exporteur identifié du fer cellulaire non héminique, et la cible de l’hepcidine qui
contrôle son activité.
• L’érythroferrone, produite par les érythroblastes, est une hormone qui diminue l’hepcidine.
• Les désordres du métabolisme du fer conduisent à des pathologies de surcharge ou de déficience en fer,
génétiques ou acquises

Pour aller plus loin...

Brissot et al. Métabolisme du fer 2015 EMC Endocrinologie Nutrition
Daher et al. Iron metabolism and the role of the iron-regulating hormone hepcidin in health and disease. Presse
Med.2017

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