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629 Cas Cytolyse Hépatique
629 Cas Cytolyse Hépatique
Cytolyse hépatique
(augmentation
des aminotransférases)
chez l’adulte
Re sume
Hepatic cytolysis L’augmentation des aminotransf erases seriques est un probl eme diagnostique
(aminotranferases quotidien en hepatologie ; le terme de cytolyse doit ^
etre
evit
e, leur
elevation
increase) in adults
etant tres fr
equente en cas de cholestase, et n’ etant pas non plus synonyme de
necrose h epatocytaire. On distingue arbitrairement les augmentations fortes
(> 15 fois la limite sup erieure de la normale) g eneralement aigu€ es, et les
augmentations chroniques habituellement faibles ou mod er
ees (< 10 fois la
Alexandre Pariente
Centre hospitalier,
limite sup erieure de la normale).
unit
e d’h
epatogastroenterologie, Les principales causes d’augmentation forte des aminotransf erases sont les
boulevard Hauterive, rhabdomyolyses, les h epatites hypoxiques, l’obstruction biliaire aigu€ e, les
64000 Pau, hepatites aigu€ es virales, toxiques ou m edicamenteuses, l’h epatite auto-
France
immune ; rarement un syndrome de Budd-Chiari, une maladie de Wilson,
e-mail : <alex.pariente@free.fr> une anorexie mentale, une h epatopathie glycog enique.
Les principales causes d’augmentation faible-mod er
ee des aminotransf erases
sont les h epatopathies alcooliques, les h epatopathies st eatosiques non
alcooliques, les h epatites virales chroniques, les h epatites toxiques ou
m edicamenteuses, les h epatites auto-immunes, l’hemochromatose, la maladie
de Wilson, les maladies vasculaires du foie, le d eficit en a1-antitrypsine. Des
causes extrah epatiques sont fr equentes (myopathies, dysthyroı̈dies, maladie
cœliaque, insuffisance surr enale).
Le diagnostic repose sur les donn ees cliniques (l’interrogatoire a une place
majeure), un bilan biologique de d ebrouillage syst ematique, l’ echographie
hepatique. Des tests compl ementaires sont indiqu es pour confirmer les
premi eres hypoth eses ou chercher des causes rares. La biopsie h epatique est
necessaire lorsqu’elle est indispensable
a la prise en charge de la maladie causale,
lorsque plusieurs causes potentielles sont associ ees, et lorsqu’aucune cause n’a
ete identifiee (peut-^ etre dans cette derni ere situation pr eced
ee d’une
elastom etrie).
s : aminotransferases, transaminases
n Mots cle
Abstract
Increase in serum aminotransferases is a daily diagnostic problem in hepatology.
The term « cytolysis » should be abandoned since aminotransferases elevation is
common in cholestasis, and is not synonymous for hepatocyte necrosis. On an
arbitrarily basis, one can distinguish marked, usually acute increases (>15 times
the upper limit of normal values), and minimal to moderate, usually chronic ones
(<10 times the upper limit of normal values).
doi: 10.1684/hpg.2013.0916
et Oncologie digestive
Pour citer cet article : Pariente A. Cytolyse hepatique (augmentation des aminotransferases)
chez l’adulte. Hepato Gastro 2013 ; 20 : 629-638. doi : 10.1684/hpg.2013.0916
Tir
es
a part : A. Pariente
epuis son introduction en biologie clinique dans les La limite superieure de la normale de l’activit e s
erique des
D annees 1950 (pour le diagnostic de l’infarctus du aminotransf erases fait l’objet de discussions, inf erieure
myocarde), le dosage de l’activit e s
erique des amino- chez la femme, et globalement revue a la baisse. Si cela est
transferases (ex-transaminases) est devenu un outil majeur sans doute important dans les etudes epidemiologiques ou
dans le diagnostic des maladies du foie, et la d ecouverte de les essais th
erapeutiques, cela l’est sans doute moins pour
la cause de leur augmentation une qu^ ete quotidienne pour le diagnostic clinique.
l’hepatologue. On distingue classiquement les el
evations aigu€ es et
L’aspartate aminotransf erase (ASAT, ex-SGOT) est une chroniques des aminotransf erases. Comme l’information
enzyme cytosolique et mitochondriale ubiquitaire (foie, temporelle manque souvent lorsqu’on voit le patient pour
cœur, muscle squelettique, rein, cerveau, pancr eas, la premiere fois, il est pertinent de distinguer les el
evations
poumon, leucocytes et erythrocytes) ; l’alanine amino- faibles (< 10 fois la limite sup erieure de la normale) et
transferase (ALAT, ex-SGPT) cytosolique, egalement ubi- fortes (> 15 fois la limite sup erieure de la normale), mais
quitaire, est cependant en concentration beaucoup plus cela est parfaitement arbitraire et il y a bien su ^r une large
elevee dans le foie [1]. L’augmentation des aminotransf era- zone grise ou l’appr eciation du contexte a plus d’impor-
ses dans le serum temoigne, soit de la destruction des tissus tance que les valeurs observ ees par elles-m^ emes.
qui en contiennent, soit de modifications de la perm eabilit
e
membranaire ; la n ecrose h epatocytaire n’est donc pas
‘‘
necessaire a l’augmentation des transaminases, et leur On distingue les élévations faibles (< 10 N)
elevation n’est pas corr el
ee
a l’
etendue et a la s
ev
erit
e des et fortes (> 15 N), mais cela est arbitraire
l
esions hepatiques. La dur ee de vie des aminotransf erases et il y a une large zone grise où l’appréciation
dans le serum est faible (quelques jours), plus br eve pour du contexte a plus d’importance que les valeurs
’’
l’ASAT que pour l’ALAT [1]. observées
‘‘
L’augmentation des aminotransférases dans
le sérum témoigne soit de la destruction designer une augmentation des aminotransf erases d’ori-
des tissus qui en contiennent, soit de modifications gine hepatique. Ce terme est mauvais parce que, m^
eme de
de la perméabilité membranaire ; la nécrose cause hepatique, l’augmentation des transaminases peut
^
etre importante en l’absence de n ecrose h
’’
hépatocytaire n’est donc pas nécessaire epatocytaire
et parce que la cholestase augmente r eguli
erement les
transaminases.
‘‘
L’augmentation des aminotransférases
dans le sérum n’est pas corrélée
‘‘
à l’étendue et à la sévérité des lésions La cholestase augmente les
’’ ’’
hépatiques transaminases
€)
Augmentation forte (aigue rapidement d’une insuffisance he patique aigue€eventuel-
des aminotransférases lement mortelle. Une insuffisance r enale associee est
fr
equente.
Les principales causes sont indiqu
ees dans le tableau 1. L’obstruction biliaire aigu€
e peut causer une forte augmen-
Eliminer une rhabdomyolyse aigu€ e est habituellement tation des aminotransf erases, li
ees
a l’hyperpression aigu€
e
facile. Les deux premi eres erreurs
a eviter sont de dans les voies biliaires. Il peut exister de la fi evre et un
m econnaı̂tre une h
epatite hypoxique et une obstruction ict
ere. La cause habituelle est la lithiase chol edocienne.
biliaire aigu€e. L’
echographie, la bili-IRM et l’ echoendoscopie sont tr es
utiles. Chez les malades chol ecystectomis es, surtout ceux
qui gardent une voie biliaire principale fine, la prise
d’opiaces, habituellement dans l’heure qui suit l’ingestion,
€
‘‘
Éliminer une rhabdomyolyse aigue peut, en provoquant un spasme du sphincter d’Oddi,
’’
est facile entraı̂ner une hyperpression brutale dans la voie biliaire
principale. L’augmentation des aminotransf erases li
ee
a
Les causes d’hepatite hypoxique [2] sont : l’obstruction biliaire aigu€
e est rapidement r egressive (coup
d’archet).
– cardiaques :
poussee aigu€e sur insuffisance cardiaque chronique,
insuffisance cardiaque aigu€ € peut causer une
‘‘
e (infarctus, trouble du L’obstruction biliaire aigue
rythme) ; forte augmentation des aminotransférases
’’
– pulmonaires : rapidement régressive
poussee aigu€e,
embolie pulmonaire sur insuffisance respiratoire chro-
nique ; Le diagnostic d’h epatite virale aigu€e est aujourd’hui
facile gr^ace aux tests s erovirologiques. Une pouss ee
– et le sepsis.
aigu€e sur h epatite chronique est un pi ege classique,
L’augmentation des aminotransf erases (initialement parfois inevitable, en cas d’hepatite B. Il faut se m efier
ASAT>ALAT) peut ^etre tr
es forte, et s’accompagner de la coexistence d’une h epatite chronique pr eexistante
€ s) des aminotransférases.
Tableau 1. Principales causes des fortes augmentations (aigue
Clés
Causes extrahépatiques
€
Rhabdomyolyse aigue ASAT>ALAT, CPK, convulsions, exercice
Causes hépatiques
Hépatite hypoxique ^
Age, cardiopathie, hypoxémie
Obstruction aigu€
e de la VBP Douleur, fièvre, cholestase, antécédents, échographie
€
Hépatite virale aigue Épidémiologie, symptômes associés, sérovirologie
Hépatite auto-immune ^
Age, sexe, hypergammaglobulinémie (IgG), Auto-anticorps, biopsie
€
Maladie de Wilson aigue ^
Age, signes neurologiques, anémie, anneau de Kayser, céruloplasmine,
Cuivre, Biopsie
‘‘
Les hepatites m edicamenteuses sont habituelle- La maladie de Wilson peut e
€
’’
ment reconnues par l’interrogatoire (attention aux une hépatite aigue
medicaments en vente libre, le parac etamol par exemple,
qui peut ^etre responsable d’h epatites cytolytiques aigu€es L’anorexie mentale [10] est souvent associe e a une faible
a doses therapeutiques en cas de jeu ^ne et/ou d’alcoo- augmentation des aminotransf erases. Dans des cas de
lisme chronique), et aux m edecines dites alternatives, maigreur extr^ eme et d’inanition, elle peut se compliquer
dont la prise est parfois volontairement cach ee et dont d’une insuffisance hepatique aigu€
e avec forte
el
evation des
la composition est extr^ emement difficile a connaı̂tre. aminotransf erases, hypoglycemie, baisse du TP, rapide-
Des manifestations d’hypersensibilit e sont evocatrices ment reversible avec un apport glucidique progressif [10].
mais inconstantes. L’apport des bases de donn ees est
precieux (Hepatox [4], Livertox [5]). En phase aigu€ e, tout
medicament non vital eventuellement responsable doit
^
Augmentation faible à modérée
etre arr^ete le temps de l’enqu^ ete
etiologique.
(chronique) des aminotransférases
la suite d’un grand travail
A epidemiologique etasunien
^ tre responsable
‘‘
Le paracétamol peut e
d’hépatites cytolytiques aigue € s à doses [11] qui avait observ e que des aminotransf erases anorma-
thérapeutiques en cas de jeu ^ ne et/ou d’alcoolisme les ne l’etaient plus dans 1/3 des cas dans le semestre
suivant, il est parfois
ecrit qu’il faut attendre 6 mois pour
’’
chronique
explorer les augmentations mod er
ees asymptomatiques
des aminotransf erases. Cette opinion ne tient pas compte
‘‘
Tout médicament non vital éventuellement des possibles fluctuations (incluant la zone normale) des
responsable doit e ^ tre arre
^ té le temps aminotransf erases dans de nombreuses maladies
^ te étiologique
’’
de l’enque (h
epatites chroniques B et C, h epatopathies steatosiques
notamment) ; cette recommandation ne me paraı̂t donc
pas justifi
ee. Les principales causes sont indiqu ees dans le
L’hepatite auto-immune peut ^ etre responsable de fortes
tableau 2.
elevations des aminotransf erases. Un contexte auto-
Un algorithme d’exploration des augmentations faibles a
immun, l’hypergammaglobulin emie (IgG), la pr esence
mod er
ees chroniques des transaminases est propos e dans
habituelle d’autoanticorps (antinoyau, antiactine) et l’exa-
la figure 1.
men de la biopsie hepatique permettent un diagnostic et
un traitement urgent [6].
Maladies alcooliques du foie
Le diagnostic de la cause est le plus souvent e vident si on
‘‘
Le traitement de l’hépatite auto-immune prend le temps d’interroger le malade. Les AST sont
souvent sup erieures aux ALAT en cas d’h
’’
est urgent epatite alcoolique
aigu€e et de cirrhose alcoolique, mais pas de st eatose
simple ; la GGT est souvent franchement elevee alors que
Le syndrome de Budd-Chiari [7] peut ^ etre rarement r
ev
el
e les phosphatases alcalines sont normales ou presque, et la
par une forte augmentation des transaminases (traduisant GGT diminue avec le sevrage alcoolique. L’existence de
une hepatite hypoxique plus ou moins etendue en amont maladies alcooliques associ ees (maladie de Dupuytren,
des veines obstru ees). L’existence d’une ascite riche en
parotidose, polyn evrite, pancr eatite, etc.), la macrocytose,
proteines, la mise en evidence de thromboses veineuses
l’augmentation des IgA, l’histologie h epatique, et lorsque
hepatiques a l’echographie, la mise en evidence d’une
la consommation d’alcool reste non d eclaree, l’augmenta-
thrombophilie, l’examen de la biopsie h epatique permet-
tion de la transferrine d esialyl
ee sont utiles au diagnostic.
tent le diagnostic.
La maladie de Wilson [8, 9] peut ^ etre rev
el
ee par une
hepatite aigu€e ; l’existence d’une an emie h
‘‘
emolytique, Les AST sont souvent supérieures aux ALAT
et de troubles neurologiques orientent, le diagnostic €
en cas d’hépatite alcoolique aigue
etant fourni par la pr esence inconstante d’un anneau de et de cirrhose alcoolique, mais pas de stéatose
Kayser, la baisse de la c
’’
eruloplasmine, l’augmentation de simple
Causes extrahépatiques :
Myopathies CPK
Causes hépatiques :
Hépatopathies stéatosiques non alcooliques Anamnèse, IMC, syndrome métabolique, échographie, biopsie, élimination
des autres causes
Hépatite auto-immune ^
Age, sexe, hypergammaglobulinémie (IgG), auto-anticorps, biopsie
Maladie de Wilson ^
Age, signes neurologiques, anémie, anneau de Kayser, céruloplasmine, cuprurie, biopsie
Déficit en a1 antitrypsine ^
Age, emphysème, électrophorèse, phénotype Pi, biopsie
’’
(HSNA) modérée des aminotransférases en France
‘‘
Les hépatopathies stéatosiques non alcooli- lesquelles l’histopathologie, la recherche d’anticorps anti
ques sont certainement la cause la plus soluble liver antigen et le test th
erapeutique aux corticoı̈des
Biopsie hépatique si :
- nécessaire au bilan de la maladie diagnostiquée
- plusieurs causes simultanées
- aucune orientation (après FibroScan®?)
Figure 1. Conduite
a tenir face a une augmentation faible a moderee (chronique) des aminotransferases.
permettent le diagnostic (une maladie cœliaque doit ^etre Maladies vasculaires du foie
systematiquement cherchee dans ces circonstances).
Une augmentation minime a mode ree des transaminases
est fr
equente en cas de foie cardiaque, de syndrome de
Hémochromatose [14] Budd-Chiari, de dilatation sinusoı̈dale, d’hyperplasie nodu-
Lorsqu’il existe une augmentation des transaminases, laire r
eg
en erative. Le diagnostic repose sur le contexte
l’hemochromatose g enetique est habituellement associ
ee clinique, l’
echographie hepatique et cardiaque, l’existence
a une augmentation du coefficient de saturation de la
eventuelle d’une thrombophilie, et parfois seulement la
transferrine. Le diagnostic est confirme par la pr
esence de biopsie hepatique.
la mutation C282Y a l’
etat homozygote du g ene HFE. La
cause hepatique la plus fr equente d’augmentation de la Maladie de Wilson [8, 9]
ferritine n’est pas l’h
emochromatose mais l’h epatopathie
Elle est tr
es rare, mais a la fois grave et curable ; son
steatosique metabolique.
diagnostic doit rester une pr eoccupation constante de
l’h
epatologue. Elle atteint habituellement l’adulte jeune
(4 % des cas apr
‘‘
La cause hépatique la plus fréquente es 40 ans), sans profil biologique
d’augmentation de la ferritine n’est pas particulier lorsque la pr
esentation de la maladie du foie
l’hémochromatose mais l’hépatopathie stéatosique est une augmentation chronique des transaminases. Le
diagnostic peut ^ etre evoqu
’’
métabolique e sur l’existence de signes
neurologiques associ es, d’un anneau corne en de Kayser, de medecines « alternatives »), la biopsie et l’
evolution
d’une baisse de la c erul
eoplamine s erique, d’une aug- s arr^
apre dicament jug
et du me e responsable.
mentation de la cuprurie. La biopsie hepatique montre des
l
esions associant des aspects d’h
epatopathie steatosique et
d’hepatite chronique. Aucun de ces criteres n’est constant Biopsie hépatique
(tableau 3), et le dosage du cuivre hepatique voire l’
etude
genetique peuvent ^etre n
ecessaires [8, 9] La biopsie he patique lorsque le diagnostic est etabli est
necessaire si elle est indispensable a la prise en charge du
malade ; elle peut aussi apporter confirmation d’un
‘‘
La maladie de Wilson est très rare,
diagnostic suspect e (dosage du cuivre h epatique dans la
mais à la fois grave et curable ;
maladie de Wilson par exemple). Elle est egalement
’’
elle atteint l’adulte jeune
indiquee lorsque deux causes sont associ ees, pour faire
la part des choses (ob esit
e et hepatite C par exemple).
Enfin, lorsqu’aucun diagnostic n’est suffisamment pro-
Déficit en a1-antitrypsine [15] bable, elle peut seule permettre certains diagnostics rares
(granulomatose, l esions vasculaires du foie par exemple) ; il
Le deficit en a1-antitrypsine de type ZZ ou SZ est rare est alors raisonnable de congeler un fragment biopsique en
(< 1/1 000 en France). Il peut se rev
eler
a l’^
age adulte par vue d’etudes sp eciales si necessaire. Cependant, dans ces
une maladie chronique du foie qui peut aller jusqu’ a la conditions, elle ne montre que des l esions minimes une fois
cirrhose. Le diagnostic est
evoqu e sur la coexistence d’un sur deux ; cela est plus fr equent chez les femmes, et en
emphyseme, sur la forte diminution (voire l’absence) de la l’absence de surcharge pond erale [16]. Dans ces condi-
bande a1 de l’electrophor ese des protides, et l’etude du tions, la pratique d’un Fibroscan1 (non valid e dans cette
phenotype Pi. La seule existence, sur la biopsie hepatique, indication !) pourrait aider a convaincre le malade (et le
des globules intrah epatocytaires, PAS-positifs, diastase m edecin !) de son utilit e lorsque la duret e du foie est
r
esistants, qui est pr
esente chez les het
erozygotes MZ, ne augment ee.
permet pas de rattacher la maladie h epatique au d eficit.
sion
Question 3 : quelle est la le est normale, ainsi que l’alpha 1-antitrypsine, la
dominante sur la biopsie c
eruleoplasmine, l’antig ene HBs, les anticorps anti-VHC,
pre
antinoyau, muscle lisse, mitochondrie et LKM sont absents.
patique ?
he La biopsie h epatique, de 15 mm, relue par un pathologiste
a) Fibrose centrolobulaire expert, montre une architecture normale, des espaces
b) Cirrhose portes normaux ou un peu fibreux avec de fins septa
c) Necrose centrolobulaire portoportes, une discr ete fibrose p ericentrolobulaire et
d) Necrose periportale perisinusoı̈dale, un infiltrat lymphoplasmocytaire portal
e) Autre lesion
discret ne d epassant pas la lame bordante, une st eatose
macro- et microv esiculaire majeure (60 %) avec une
inflammation lobulaire mononucl e
ee discrete, des lipo-
L’examen de la a biopsie h epatique montrait une granulomes et quelques h epatocytes en n ecrose hyaline.
architecture normale, l’absence de fibrose, de n ecrose et Pas de bile, pas de fer. La reprise de l’interrogatoire de cette
d’inflammation, une ballonisation diffuse des h epatocytes jeune femme d’allure psychologiquement fragile, qui avait
accentuant les membranes cellulaires, par des d epo^ts PAS pass e sa jeunesse en famille d’accueil, ne retrouvait pas de
positifs disparaissant apr es digestion diastasique, donc consommation d’alcool dont il n’existait aucun autre
constitues de glycog ene. stigmate. Un r egime restrictif permit une perte de poids de
L’hepatopathie glycog enique a ete decrite par Pierre 5 kg, avec une normalisation des triglyc erides et une baisse
Mauriac chez des enfants diab etiques traites par l’insuline des transaminases autour de 3-4 N. Elle eut ensuite deux
des les annees 30 [17]. Elle apparaı̂t en cas de des
equilibres grossesses et accouchements normaux (les transaminases
importants et rep et
es : l’hyperglyc emie severe provoque dosees en 2002 au cours de la seconde grossesse etaient
une entree du glucose ind ependante de l’insuline dans les entre 1 et 3 N).
hepatocytes ou il est pi eg
e apr es sa phosphorylation. La patiente, qui redoutait une seconde biopsie h epatique,
L’administration de glucose pour traiter l’hyperglyc emie fut perdue de vue jusqu’en f evrier 2004 ou elle fut
provoque la polym erisation du glucose en glycog ene qui hospitalis ee pour de l’ascite et des œd emes. L’ascite etait
s’accumule dans la cellule, la production de glycog ene pauvre en protides (6 g/L). Les plaquettes etaient a 86 000,
persistant un certain temps apr es la diminution de le TP a 48 % avec un facteur V a 47 %, la bilirubine a
l’insulinemie. L’alternance de niveaux eleves de glyc emie 25 mM, les AST a 5N, les ALT a 3 N, les PAL
a 0,7 N, la GGT
et d’insulinemie au cours de diab etes mal contro ^l
es
a 3 N, l’albumine a 33 g/L. L’examen ophtalmologique
provoque l’accumulation de glycog ene dans les hepatocytes
etait normal. L’ensemble du bilan etiologique restait
[18]. L’hepatomegalie est quasi constante, les transaminases negatif, les IgA etaient a 5,1 g/L, les IgM a 3,9 g/L.
presque toujours elev ees, au-dela de 3 fois la normale dans L’ARN du VHC n’ etait pas d etectable, les IgA antitrans-
plus de la moitie des cas, l’augmentation des phosphatases glutaminase t absentes. A l’
echographie et au scanner, le
alcalines et de la gammaGT, parfois importante, est foie etait dysmorphique, il y avait une lithiase v esiculaire, la
frequente, mais il n’y a pas d’insuffisance h epatocellulaire veine porte etait dilat
ee, hepatop ete. L’endoscopie mon-
[18]. L’obtention de l’ equilibre diab etique permet la trait des varices œsophagiennes de taille moyenne.
r
egression complete des anomalies cliniques et biologiques.
vise
Question 4 : quel(s) examen(s) a e
Observation clinique no 4
diagnostique auriez-vous demande
Une femme de 26 ans est examin ee en 1994 pour une
(s) ?
augmentation des transaminases (ALT 7N, AST 3N, GGT a) patique
Une nouvelle biopsie he
2N). Elle n’a aucun ant ecedent personnel, fume 15 b) Une recherche d’anticorps anti soluble liver antigen
cigarettes par jour, boit 20 g d’alcool par semaine. Son c) Un dosage de la cuprurie
pere est mort d’une cirrhose alcoolique a 45 ans. Deux des d) Un dosage de lipase acide lysosomale
fr
eres ont un asthme. Elle ne prend aucun m edicament, ni e) Un dosage de transferrine d
esialyl
ee (CDT)
m edecine « douce ». L’examen clinique est normal en
dehors d’un surpoids (71 kg/1 m 68, IMC 26 kg/m2).
L’
echographie montre un foie un peu gros, diffus ement La malade fut mise sous propranolol et spironolactone. En
hyperechogene, sans autre anomalie. NFS, plaquettes, TP, 6 mois, l’ascite devint difficile
a traiter, l’albumine passa
a
fonction glycemie, ionogramme sont normaux. Le cho- 20 g/L, la bilirubine
a 78 mM, et la malade fut adress ee
a
lesterol total est a 1,95 g/L, l’HDL-cholest
erol
a 0,56 g/L, Toulouse pour bilan pr etransplantation. Le diagnostic de
les triglycerides a 4 g/L, l’ electrophor
ese des protides maladie de Wilson etait alors etabli (anneau de Kayser,
Question 3 : e 11. Lazo M, Selvin E, Clark JM. Clinical implications of short-term variability in
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Les r
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