La Revue de médecine interne 28 (2007) 756–765

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Mise au point

Diagnostic des anémies au cours des cirrhoses alcooliques

Diagnosis of anemia in alcoholic cirrhosis

J.-S. Bladé*, J. Desramé, D. Corberand, S. Lecoules, H. Blondon, T. Carmoi, M. Zyani,
D. Béchade, J.-P. Algayres
Clinique médicale, hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal, 75230 Paris cedex 05, France

Reçu et accepté le 3 mai 2007

Disponible sur internet le 25 mai 2007

Résumé

Propos. – Les anémies du patient cirrhotique alcoolique sont un problème fréquent. Le diagnostic étiologique en est difficile en raison d’une
physiopathologie complexe, les causes d’anémie étant multiples et volontiers associées, et de spécificités propres à la cirrhose alcoolique. Ce
sujet n’a pas fait l’objet d’une étude générale depuis près de deux décennies. Nous proposons un travail s’appuyant sur une revue actualisée de la
littérature et notre expérience clinique.
Actualités et points forts. – Les outils biologiques du diagnostic, et particulièrement le volume globulaire moyen, doivent être interprétés en
tenant compte de la consommation excessive d’alcool et des conséquences biologiques de l’hépatopathie pour être judicieusement utilisés dans la
démarche diagnostique. Malgré ces réserves, le diagnostic des anémies est détaillé selon le plan habituel : anémies normocytaires, macrocytaires
et microcytaires. Enfin, nous proposons une conduite à tenir pratique.
Perspectives et projets. – Une étude prospective mesurant l’importance réelle des facteurs carentiels, accessibles à des propositions thérapeu-
tiques simples, apparaît souhaitable. La signification pronostique des anémies hémolytiques au cours des cirrhoses alcooliques doit être précisée.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract

Purpose. – Anemia in patients with alcoholic liver cirrhosis is a common issue. The diagnosis could be difficult because of the multiplicity of
causes, usually associated, and specificities in the diagnostic approach. This subject has not been reviewed for almost two decades. We propose a
review based upon analysis of the literature and our clinical experience.
Current knowledge and key points. – Because of the alcoholism and the biological consequences of the liver disease, laboratory findings,
especially the mean corpuscular volume, should be interpreted with caution in the diagnostic approach. Despite these drawbacks, the diagnosis of
anemia is detailed according to the usual plan: normocytic, macrocytic and microcytic anemias. Finally, we propose practical guidelines.
Future prospects and projects. – Further prospective studies should assess the real burden of nutritional deficiencies, easily treatable. The
prognostic significance of hemolytic anemias in patients with alcoholic liver cirrhosis should be studied.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Anémie ; Cirrhose alcoolique ; Alcoolisme ; Diagnostic

Keywords: Anemia; Liver cirrhosis; Alcoholic; Alcoholism; Diagnosis

* Auteurcorrespondant.
Adresse e-mail : jsblade@wanadoo.fr (J.-S. Bladé).

0248-8663/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.revmed.2007.05.005
 J.-S. Bladé et al. / La Revue de médecine interne 28 (2007) 756–765
1. Introduction
Les anémies sont fréquentes au cours des cirrhoses alcooli-
ques. Les étiologies en sont multiples : hémorragie aiguë, dilu-
tion, hémolyse, insuffisance médullaire par toxicité de l’alcool,
carences nutritionnelles vitaminiques, carence martiale, inflam-
mation chronique. Elles sont non seulement multiples, mais
également très fréquemment associées. Les anémies au cours
des cirrhoses éthyliques peuvent être la conséquence de la cir-
rhose ou de la consommation excessive d’alcool, et de leur
retentissement hématologique.
Leur signification pronostique est très variable, et va du
simple épiphénomène à l’anémie profonde pouvant menacer
le pronostic vital, en particulier lorsqu’elle est due à une
hémorragie digestive massive. Il y a par ailleurs une corrélation
entre la sévérité de l’hépatopathie, appréciée par le score de
Child-Pugh, et la profondeur de l’anémie [1,2].
La conduite du diagnostic étiologique n’est pas différente de
celle du diagnostic général des anémies. Elle est cependant ren-
due difficile par deux points particuliers : d’une part, les outils
usuels du diagnostic sont peu spécifiques au cours des cirrho-
ses alcooliques ; d’autre part, les mécanismes responsables de
l’anémie sont fréquemment intriqués, comme nous l’avons déjà
souligné.
2. Données épidémiologiques
Si les anémies sont fréquentes au cours des cirrhoses alcoo-
liques, leur prévalence est, dans les différentes séries de la lit-
térature, variable et difficilement comparable car les critères du
diagnostic sont différents. Les anémies sont définies par une
diminution du volume globulaire total dont l’appréciation for-
melle nécessite la mesure du volume globulaire isotopique ; en
pratique, le diagnostic est porté par la diminution du taux
d’hémoglobine (exprimé en gramme d’hémoglobine par décili-
tre). Ce calcul indirect est discutable pour les anémies au cours
des cirrhoses : il existe en effet au cours de ces dernières une
augmentation fréquente, précoce et d’autant plus importante
que l’hépatopathie est avancée [3] du volume plasmatique
total. Cette augmentation peut être responsable d’une (fausse)
anémie par dilution ou de l’aggravation d’une authentique ané-
mie [4,5]. Les différences de prévalence de l’anémie dans les
différentes études, en fonction du critère diagnostique utilisé,
illustrent ce point. Ainsi, pour Sheehy et Berman [4], la fré-
quence de l’anémie au cours des cirrhoses est de 40 % en pre-
nant comme critère la mesure isotopique du volume globulaire
total, mais serait proche de 70 % si un taux d’hématocrite infé-
rieur à 40 % avait été retenu. La fréquence de l’anémie est de
50 % pour Boivin et al. [5] (mesure isotopique du volume glo-
bulaire total), proche de 60 % pour Eichner et Hillman [6]
(taux d’hématocrite inférieur à 38 %), de 70 % enfin pour
Maruyama et al. [2] (taux d’hémoglobine inférieur à 13 g/dl
chez les hommes et à 12 g/dl chez les femmes).
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3. Outils du diagnostic
3.1. Arguments du diagnostic des anémies
Les arguments du diagnostic des anémies au cours des cir-
rhoses alcooliques sont en théorie les mêmes que ceux utilisés
pour le diagnostic des anémies en général. Cependant, en
dehors de la multiplicité et de l’intrication fréquente des étio-
logies, le raisonnement diagnostique est rendu plus difficile car
la signification des outils biologiques sur lesquels il se fonde
habituellement est modifiée par la cirrhose (insuffisance hépa-
tocellulaire) ou par les conséquences hématologiques de la
consommation excessive d’alcool.
3.1.1. Volume globulaire moyen (VGM)
Il est le premier « pilier » du diagnostic du mécanisme
d’une anémie, permettant de définir son caractère normocy-
taire, macrocytaire ou microcytaire. Chez l’alcoolique, la
« macrocytose simple des alcooliques » vient bousculer la per-
tinence des bornes habituelles. Cette macrocytose que l’on peut
situer dans la plage des 95–105 fl, est un marqueur classique
de l’intoxication alcoolique, connu depuis les travaux de Wu et
al. [7] ; elle survient en dehors de toute carence et sa physiopa-
thologie repose sur la toxicité directe de l’alcool sur les éry-
throblastes. Chez l’alcoolique en général, et le cirrhotique éthy-
lique en particulier, une anémie discrètement macrocytaire doit
donc souvent, pour la démarche diagnostique, être considérée
comme normocytaire.
3.1.2. Taux de réticulocytes
Il permet en théorie de distinguer les anémies régénératives
et les anémies arégénératives : cet élément important du diag-
nostic est moins sensible chez l’alcoolique car la toxicité
médullaire de l’alcool est responsable d’une insuffisance
médullaire. Ainsi, les anémies en théorie régénératives (ané-
mies hémolytiques et anémies après hémorragie aiguë) peuvent
ne pas l’être. Il n’y a à ce sujet que très peu de données dans la
littérature, mais la réticulocytose n’est effectivement pas élevée
dans le seul travail où il en est fait mention [8].
3.1.3. Paramètres du bilan martial
Ils sont modifiés au cours des cirrhoses [9], en particulier
alcooliques [10]. La ferritinémie est augmentée au cours des
cirrhoses [10] et une ferritinémie dans les valeurs basses de la
normale chez un patient cirrhotique doit ainsi faire suspecter
une carence martiale [11]. La ferritine érythrocytaire a l’intérêt
de ne pas s’élever au cours des hépatopathies et a déjà été
utilisée dans l’étude de la carence martiale chez le cirrhotique
alcoolique [12] ; cependant cet examen techniquement
complexe est tombé en désuétude. La transferrine est synthéti-
sée par le foie et est volontiers basse chez le cirrhotique,
ce qui élève le coefficient de saturation de la transferrine
(CST) [8,10] : ainsi, chez le cirrhotique avec une transferriné-
mie basse, un CST dans des valeurs basses de la normale
plaide pour une carence martiale. Le profil protéique, avec la
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dissociation du couple albumine–transferrine, peut être un outil
supplémentaire pour le diagnostic de carence martiale, y com-
pris au cours des hépatopathies [13]. Le taux du récepteur
soluble de la transferrine (RST) n’est pas modifié au cours
des hépatopathies et son dosage peut donc être utilisé au
cours des cirrhoses alcooliques [14]. Enfin, la mesure des
réserves médullaires en fer sur les frottis d’un myélogramme
avec coloration de Perls, qui quantifie le fer disponible pour
l’érythropoïèse, n’est pas réalisée en pratique clinique.
3.1.4. Chute du taux plasmatique de l’haptoglobine
La chute du taux plasmatique de l’haptoglobine est un mar-
queur de haute sensibilité et spécificité de l’hémolyse patholo-
gique. Elle trouve pourtant chez le patient cirrhotique une de
ses limites [15], car le taux plasmatique de l’haptoglobine est
abaissé par défaut de synthèse hépatique. Sa spécificité pour le
diagnostic d’anémie hémolytique est donc médiocre chez le
cirrhotique alcoolique. La dissociation du couple orosomu-
coïde–haptoglobine n’a, à notre connaissance, pas été évaluée
comme outil du diagnostic d’hémolyse au cours de la cirrhose.
Elle pourrait être contributive car le taux d’orosomucoïde
baisse, tout comme celui de l’haptoglobine, en cas d’insuffi-
sance hépatique [16] ; la dissociation du couple orosomu-
coïde–haptoglobine avec un taux d’haptoglobine relativement
plus abaissé pourrait témoigner d’une hémolyse. Notons que
l’élévation de la bilirubine libre chez un patient présentant
une cirrhose alcoolique n’est pas de signification univoque,
cette dernière pouvant se voir au cours des ictères cholestati-
ques « ictères à bilirubine mixte » ou être la conséquence d’une
hémolyse pathologique.
3.2. Autres outils biologiques
À l’inverse, d’autres outils biologiques apportent des infor-
mations pertinentes pour le diagnostic des anémies au cours
des cirrhoses éthyliques :
● L’analyse du frottis sanguin peut être riche en informations.
La présence d’une double population érythrocytaire « frottis
dimorphique », l’une microcytaire hypochrome et l’autre
macrocytaire, témoigne soit de l’association d’une carence
martiale et d’une carence en folates [17], soit d’une anémie
sidéroblastique [18]. La présence de macro-ovalocytes et/ou
de polynucléaires neutrophiles hypersegmentés, stigmates
de mégaloblastose médullaire, est un argument fort pour
une carence en folates [8]. La morphologie des érythrocytes,
avec l’identification de schizocytes, d’acanthocytes, d’échi-
nocytes ou de stomatocytes, est d’une grande importance
diagnostique dans les anémies hémolytiques au cours des
cirrhoses alcooliques.
● Les automates de laboratoire mesurent également des para-
mètres peu familiers pour le clinicien. L’augmentation de
l’intervalle de distribution des érythrocytes témoigne d’une
anisocytose [19] qui peut aiguiller vers une cause caren-
tielle, martiale ou vitaminique, mais peut aussi ne témoigner
que de la consommation excessive d’alcool [20].
À l’issue de ce chapitre sur les outils du diagnostic, nous
envisagerons dans un premier temps le problème de l’hémorra-
gie digestive aiguë. Dans un second temps, nous détaillerons le
diagnostic des anémies chez le cirrhotique alcoolique en dehors
de cette situation d’urgence en étudiant successivement les ané-
mies normocytaires, macrocytaires et enfin microcytaires.
4. Urgence de l’hémorragie digestive aiguë
L’hémorragie digestive reste la principale cause de décès
chez le cirrhotique alcoolique [21]. Elle est le plus souvent la
conséquence de l’hypertension portale : la rupture de varices
œsophagiennes (70 %) ou gastriques (10 %) est la cause la
plus fréquente et sévère d’hémorragie digestive chez ces
patients [22] ; l’hémorragie par gastropathie d’hypertension
portale est beaucoup moins fréquente [22] ; les ruptures de
varices ectopiques (de l’intestin grêle ou du côlon) sont une
cause exceptionnelle. Toutes les hémorragies digestives du cir-
rhotique ne sont pas dues à l’hypertension portale : il peut aussi
s’agir d’un ulcère gastroduodénal (dont la fréquence est aug-
mentée au cours des cirrhoses), d’une œsophagite ou d’un syn-
drome de Mallory-Weiss.
En pratique, deux situations cliniques bien différentes sont
possibles :
● La première est celle de l’hémorragie digestive aiguë exté-
riorisée qui, si elle ne pose pas le problème du diagnostic de
l’anémie, pose celui de sa prise en charge et de ses consé-
quences, en particulier hémodynamiques. L’estimation cli-
nique de la gravité de l’hémorragie digestive repose sur la
fréquence cardiaque, la pression artérielle, la fréquence res-
piratoire, la recoloration capillaire, l’agitation et les troubles
de conscience [23]. La fréquence cardiaque serait un très
bon témoin de l’état hémodynamique, mais la prise fré-
quente chez ces patients d’un traitement par bêtabloquants
relativise sa valeur. La pression artérielle est quant à elle
abaissée chez le cirrhotique par la vasodilatation
périphérique ; l’évaluation de l’état hémodynamique doit
en tenir compte. Il faut noter que l’hématocrite et le taux
d’hémoglobine ne sont pas à la phase initiale de la prise
en charge un bon témoin de l’importance du saignement
qu’ils sous-estiment.
● La seconde est bien différente : le patient présente un
tableau sévère avec lipothymie, voire syncope, tachycardie,
chute de la pression artérielle et pâleur ; ce tableau doit faire
évoquer et rechercher une hémorragie digestive aiguë non
extériorisée ou la rare possibilité d’une hémorragie extralu-
minale. La démarche diagnostique est dans un premier
temps clinique avec la recherche par le toucher rectal d’un
méléna ou de rectorragies non extériorisés. La mise en place
d’une sonde nasogastrique avec lavage à l’eau reste propo-
sée par certaines équipes : un liquide de lavage hémorra-
gique affirme l’hémorragie digestive haute mais un liquide
clair ne l’élimine pas. Une ascite d’apparition récente ou
ayant augmenté de volume doit être ponctionnée à la recher-
che d’un hémopéritoine qui peut survenir soit par rupture
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d’une varice ectopique [24] ou surtout par rupture d’un car-
cinome hépatocellulaire, complication redoutable [24–26].
La ponction se limitera à être exploratrice afin de ne pas
favoriser le saignement. Dans un contexte de choc et en
l’absence d’hémorragie extériorisée, la fibroscopie œsogas-
troduodénale réalisée en urgence après rétablissement d’une
hémodynamique satisfaisante est un examen essentiel.
L’examen tomodensitométrique abdominal est formellement
indiqué dans les situations d’hémopéritoine dont il précisera
le diagnostic étiologique et guidera les indications d’un
geste chirurgical ou d’une embolisation artérielle [24–26].
Cette situation d’urgence impose des mesures non
spécifiques : hospitalisation en unité de soins intensifs, obten-
tion d’un abord veineux de bon calibre, contrôle du retentisse-
ment hémodynamique et anémique de l’hémorragie. La fibros-
copie œsogastroduodénale en urgence permet de préciser le
siège et la nature de l’hémorragie, de réaliser un traitement
endoscopique de celle-ci (ligature de varices œsophagiennes
ou sclérose d’un ulcère hémorragique par exemple). Le traite-
ment général comporte le traitement vasoactif (terlipressine®
ou somatostatine) en cas de rupture de varices œsophagiennes
ou gastrotubérositaires, la prévention de l’encéphalopathie
hépatique, de la décompensation de la cirrhose et du syndrome
hépatorénal ; une antibioprophylaxie par fluoroquinolone
administrée par voie orale est désormais consensuelle [23].
5. Anémies normocytaires
Les anémies normocytaires du cirrhotique alcoolique for-
ment un groupe hétérogène comportant les anémies par hémor-
ragie non extériorisée, les (fausses) anémies par dilution, les
anémies hémolytiques, et enfin les anémies par insuffisance
médullaire. Le terme « normocytaire » doit être considéré
dans son acception large définie dans le premier chapitre : il
englobe, après s’être assuré de l’absence de carence vitami-
nique, les anémies discrètement macrocytaires dont la macro-
cytose n’est que l’expression de la macrocytose simple des
alcooliques.
5.1. Hémorragie digestive non extériorisée
Chez le cirrhotique alcoolique, une anémie normocytaire, en
particulier si la cinétique d’installation est rapide ou si la tolé-
rance clinique est mauvaise, doit faire évoquer même en
l’absence d’une réticulocytose élevée une hémorragie digestive
non extériorisée : cette situation a été envisagée dans le chapi-
tre précédent.
5.2. Fausse anémie
L’anémie normocytaire chez le cirrhotique alcoolique est
souvent une fausse anémie par hémodilution par augmentation
du volume plasmatique ou par séquestration splénique secon-
daires à un hypersplénisme associé à l’hypertension portale [4,
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5]. En cas de sevrage alcoolique, le phénomène de dilution
peut être aggravé par une hydratation trop importante. Cette
anémie par dilution est d’autant plus fréquente et importante
que la cirrhose est sévère (Child B ou C) ou s’accompagne
d’une l’hypertension portale importante. Cette fausse anémie
par dilution et séquestration participe en partie à ce que l’on
peut appeler l’« anémie simple et commune du cirrhotique »
[27]. En l’absence d’hémorragie digestive, d’anomalies mor-
phologiques des hématies, de signes d’hémolyse ou de carence
martiale ou vitaminique, ce diagnostic peut être retenu pour
une anémie modérée dont le taux d’hémoglobine est supérieur
à 10 g/dl chez la femme et 11 g/dl chez l’homme. L’anémie par
dilution ne nécessite aucune exploration complémentaire ; un
contrôle semestriel de l’hémogramme est suffisant en l’absence
de signes cliniques.
5.3. Anémie hémolytique
L’hémolyse est un déterminant majeur de l’anémie au cours
de la cirrhose alcoolique ; cela a été montré par la mesure iso-
topique de la demi-vie des érythrocytes : 62 % des patients cir-
rhotiques alcooliques pour Sheehy et Berman [4], 55 % pour
Boivin et al. [5] ont des hématies dont la demi-vie est raccour-
cie, ce qui signe une hémolyse pathologique.
L’hémolyse peut revêtir un spectre de gravité très variable,
allant des hémolyses latentes ou chroniques parfois multifacto-
rielles aux hémolyses majeures associées à un pronostic réservé
et relevant de plusieurs étiologies : accident transfusionnel,
acanthocytose en phase terminale, coagulation intravasculaire
disséminée compliquant parfois une sepsis sévère, syndrome
de Zieve.
5.3.1. Hypersplénisme
L’anémie hémolytique est dans sa plus simple expression le
prolongement de l’hypersplénisme. La séquestration splénique
et le rôle propre de la splénomégalie sont responsables de cette
hémolyse souvent latente. Au point de vue cytologique, il faut
distinguer les hématies « en cible » des sphérocytes. Les héma-
ties « en cible » [28] sont classiques au cours des maladies
hépatiques en général et ne sont pas des témoins d’hémolyse,
mais la conséquence d’une adaptation des hématies leur per-
mettant d’échapper partiellement à la séquestration splénique
et à l’hémolyse (augmentation du rapport surface sur volume,
leur conférant une meilleure résistance à la lyse osmotique).
Les sphérocytes [28] témoignent au contraire de la séquestra-
tion splénique (érosion de la membrane cellulaire, diminution
du rapport surface sur volume).
5.3.2. Pathologies corpusculaires acquises
L’anémie hémolytique peut être la conséquence d’une
pathologie corpusculaire acquise [28] et plusieurs entités ont
été décrites.
5.3.2.1. Acanthocytose [28,29]. Les acanthocytes (du grec
akantha, épine ; le terme anglais est spur cell, globule en épe-
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ron) sont des érythrocytes spiculés. Ils seraient dus à une modi-
fication de la composition lipidique de la membrane érythrocy-
taire avec un ratio cholestérol libre sur phospholipides augmen-
tés, conséquence d’une inhibition de la biosynthèse des
phospholipides [30] ; l’acanthocytose n’est pas une complica-
tion spécifique de la cirrhose et peut se rencontrer par exemple
au cours des abêtalipoprotidémies. L’anémie hémolytique,
volontiers sévère, est due à la séquestration et destruction splé-
niques des acanthocytes. Le diagnostic repose sur la mise en
évidence d’acanthocytes (habituellement plus de 20 %) sur le
frottis sanguin [31,32] ; le diagnostic cytologique est difficile
en microscopie optique, même en contraste de phase [32]. Au
cours de la cirrhose, l’acanthocytose survient à un stade
avancé, voire terminal de la maladie et représente un facteur
de gravité de la cirrhose, les patients décédant le plus souvent
dans l’année [31–33]. Le traitement en est discuté : en cas de
cirrhose sévère, la transplantation hépatique a été proposée
[34], en concurrence avec la splénectomie [35] ; l’efficacité
d’un traitement associant flunarizine, pentoxifylline et choles-
tyramine a été rapportée [36]. Une coagulopathie de consom-
mation, également de signification pronostique défavorable,
peut être associée à l’acanthocytose, sans relation causale cer-
taine entre les deux entités [37,38].
5.3.2.2. Échinocytose [9]. Les échinocytes (le terme anglais est
burr cell, globule doté de crochets) sont une autre anomalie
morphologique des érythrocytes rencontrée au cours des mala-
dies hépatiques. Les échinocytes sont aussi des érythrocytes
spiculés parfois difficiles à différencier des acanthocytes [9,
32] d’autant qu’échinocytes et acanthocytes peuvent coexister
[32,33,39]. La physiopathologie de l’échinocytose reste assez
obscure, mais les lipoprotéines de haute densité y joueraient un
rôle central [9]. L’échinocytose est plus fréquente et de signi-
fication plus banale que l’acanthocytose [9,32] ; la relation
entre anémie et échinocytose est même réfutée pour certains
auteurs [9], admise par d’autres mais dans ce cas une acantho-
cytose associée est peut être plus en cause [39].
5.3.2.3. Stomatocytose [40]. Les stomatocytes sont une troi-
sième anomalie morphologique des hématies : ils apparaissent
dotés d’une fente claire évoquant une bouche sur le frottis san-
guin. La stomatocytose paraît être liée à l’alcoolisme et non pas
à l’hépatopathie. Elle est citée ici pour mémoire, car si elle peut
rarement s’accompagner de signes d’hémolyse, elle n’apparaît
pas pouvoir être une cause d’anémie.
5.3.3. Syndrome de Zieve
Décrit par l’auteur éponyme en 1957 [41], c’est une com-
plication rare [9,42] de l’alcoolisme chronique et non de la
cirrhose. Ce syndrome rare [9,28,41–43] associe dans sa
forme complète un ictère, une anémie hémolytique transitoire,
une hyperlipidémie avec hypertriglycéridémie également tran-
sitoire et une stéatohépatite alcoolique avec ou sans cirrhose. Il
est volontiers déclenché par une alcoolisation aiguë [43,44].
Outre l’ictère, la symptomatologie comporte le plus souvent
des douleurs abdominales épigastriques ou de l’hypochondre
droit, pouvant simuler un abdomen chirurgical [42,44] ; il
peut exister une fièvre ou plutôt un fébricule ; une hépatomé-
galie est le plus souvent retrouvée. Dans la conception physio-
pathologique classique du syndrome de Zieve, l’hyperlipidémie
est responsable de l’hémolyse [41] ; plusieurs autres théories
ont été proposées : rôle de la stéatohépatite avec hypertension
portale aiguë et splénomégalie congestive [28,43], stress oxy-
datif subi par les érythrocytes [9], déficit acquis et transitoire
en pyruvate-kinase érythrocytaire [44].
5.3.4. L’anémie hémolytique peut être la conséquence d’autres
étiologies
● Hémolyse intravasculaire après dérivation portosystémique
intrahépatique par voie transjugulaire (TIPS) : elle survient
chez 10 à 30 % des sujets et disparaît spontanément en deux
semaines [45].
● Microangiopathie thrombotique [46] : la présence de schizo-
cytes, en pourcentage supérieur à 5 %, permet d’évoquer le
diagnostic.
● Anémie hémolytique causée par une hypophosphorémie
profonde chez un patient cirrhotique éthylique au cours
d’une acidocétose alcoolique [47].
● Agglutination et hémolyse des érythrocytes du groupe A
(ceux du groupe B sont très peu touchés et ceux du groupe
O sont épargnés) en présence du récepteur soluble de l’asia-
loglycoprotéine, lequel est fréquemment retrouvé chez les
cirrhotiques éthyliques. Une série récemment rapportée de
trois patients décrit ce nouveau mécanisme [48].
Il faut enfin noter deux points :
● L’absence des anémies hémolytiques auto-immunes chez le
cirrhotique alcoolique ; la corticothérapie n’a donc pas de
place chez ces patients.
● Les anémies hémolytiques peuvent entraîner secondaire-
ment une surcharge martiale hépatique ; cela a été rapporté
chez le cirrhotique alcoolique au cours d’une acanthocytose
[49] comme au cours d’une échinocytose [50].
5.4. Insuffisance médullaire au cours de la cirrhose alcoolique
En dehors des anémies carentielles qui seront développées
dans le chapitre consacré aux anémies macrocytaires, la toxi-
cité médullaire de l’alcool et de l’acétaldéhyde, son métabolite,
est responsable d’une insuffisance médullaire chez l’alcoo-
lique. L’alcool induit une vacuolisation des précurseurs éry-
thropoïétiques [6,43], mais il est douteux que cette vacuolisa-
tion entraîne des altérations fonctionnelles [11]. Il est en
revanche démontré sur des cultures médullaires que l’alcool,
à des concentrations compatibles avec celles rencontrées in
vivo, réprime l’érythropoïèse particulièrement au stade des pro-
géniteurs érythropoïétiques précoces ; le même effet est
retrouvé avec l’acétaldéhyde, mais à des concentrations dont
il est plus douteux qu’elles soient atteintes in vivo [51].
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L’insuffisance médullaire occupe en réalité la « toile de
fond » des anémies du cirrhotique ; à côté de la toxicité directe
de l’alcool ou de ses métabolites elle peut également être la
conséquence d’une carence partielle en fer ou vitamines (ané-
mies nutritionnelles de l’alcoolique selon Lindenbaum et
Roman [18]). Cette insuffisance médullaire plus souvent rela-
tive qu’absolue apparaît comme un cofacteur d’anémie en cas
d’hémolyse ou d’hémorragie modérée [4,5] : l’anémie apparaît
car l’érythropoïèse inefficace ne parvient pas à compenser les
pertes.
Enfin, depuis maintenant plus de dix ans, la sécrétion
d’érythropoïétine (EPO) chez les cirrhotiques fait l’objet de
nombreux travaux. La controverse n’est pas close [52] : cer-
tains auteurs trouvent des taux d’EPO plus élevés chez les cir-
rhotiques comparés à des témoins non anémiques [53] et
d’autres des taux d’EPO abaissés chez les cirrhotiques par rap-
port à des témoins anémiques [52]. En pratique, il n’y a pas
d’indication consensuelle à traiter par l’EPO les anémies par
insuffisance médullaire des cirrhoses alcooliques.
6. Anémies macrocytaires
Les anémies du cirrhotique alcoolique sont le plus souvent
macrocytaires : dans une série récente de 50 cirrhotiques alcoo-
liques, le VGM médian est à près de 104 fl [2] ; il est supérieur
à 100 fl pour 24 d’entre eux (80 %) dans une série un peu plus
ancienne de 30 cirrhotiques alcooliques [1]. Comme nous
l’avons cependant déjà souligné, la signification de la macro-
cytose dans le diagnostic d’une anémie chez le patient cirrho-
tique éthylique est incertaine car elle est souvent la consé-
quence de la « macrocytose simple des alcooliques », dont la
régression à la faveur d’un sevrage en alcool permet de retenir
le diagnostic.
Deux causes d’anémies souvent macrocytaires occupent une
place importante sans pouvoir pour autant expliquer toutes les
anémies macrocytaires, surtout si la macrocytose est modérée,
comprise entre 95 et 105 fl : les anémies par carence en folates
et les anémies sidéroblastiques. Ces deux étiologies ne sont pas
exclusives l’une de l’autre, l’anémie sidéroblastique étant
volontiers associée à l’anémie mégaloblastique [6,8,11,18].
6.1. Anémies mégaloblastiques par carence en folates
Elles occupent une place importante et sont la conséquence
de l’alcoolisme chronique et non de la cirrhose. Pour Eichner et
Hillman [6], 40 % des patients admis pour une complication de
l’alcoolisme chronique ont, sur un myélogramme systématique,
une érythropoïèse mégaloblastique ; pour Savage et Linden-
baum [8], un tiers des patients alcooliques anémiques ont des
signes de mégaloblastose médullaire.
Chez l’alcoolique, ces anémies sont dues à une carence en
folates et non en cobalamine (vitamine B12). En effet, les taux
sériques de vitamine B12 sont le plus souvent normaux ou éle-
vés chez l’alcoolique [2,8,17] et les taux les plus élevés sont
retrouvés chez les cirrhotiques [54]. Ainsi, le déficit en coba-
lamine est exceptionnel chez l’alcoolique ; s’il survient, il doit
761
en faire rechercher une autre cause, ou bien est associé à une
carence en folates [17,18].
La carence en folates procède de plusieurs mécanismes sou-
vent associés [11]. La carence de l’apport alimentaire en folates
est importante [17,18] et rend compte de grandes disparités
individuelles : les buveurs de vin et de whisky, boissons pau-
vres en folates, sont plus exposés que les buveurs de bière,
boisson riche en folates [11,17,55]. Il existe également un
défaut d’absorption jéjunale des folates [17]. L’éthanol inter-
fère également à plusieurs niveaux dans le métabolisme des
folates [17]. Il faut insister sur le rôle de médicaments antifo-
liques inhibiteurs de la dihydrofolate réductase, en particulier
ceux utilisés chez le cirrhotique alcoolique : triméthoprime,
triamtérène, phénytoïne. Enfin, la toxicité directe de l’éthanol
sur l’hématopoïèse est synergique avec la carence en folates
dans la genèse de la mégaloblastose [11].
Ces anémies par carence en folates sont arégénératives, nor-
mochromes et classiquement franchement macrocytaires, avec
un VGM supérieur à 120 fl [27] : en pratique le VGM n’est
que rarement aussi élevé [11]. La meilleure valeur seuil prédic-
tive d’une anémie par carence en folates est de 110 fl pour
Savage et Lindenbaum [8] avec une valeur prédictive positive
(VPP) de 85 %, une spécificité de plus de 95 %, au prix cepen-
dant d’une faible sensibilité de moins de 30 %.
Le diagnostic est parfois aisé lorsque tous les éléments du
diagnostic sont présents : un VGM augmenté, supérieur à
110 fl ; des arguments cytologiques sur le frottis sanguin
(macro-ovalocytes et polynucléaires neutrophiles hyperseg-
mentés), des stigmates d’hémolyse et d’avortement intramédul-
laire (LDH et bilirubine libre élevées) et enfin, un taux des
folates sériques et érythrocytaires bas. Le frottis sanguin [8]
peut apporter des arguments de poids en faveur d’une mégalo-
blastose médullaire : la macro-ovalocytose a une sensibilité de
près de 90 %, mais n’a qu’une spécificité et une VPP faibles ;
les polynucléaires neutrophiles hypersegmentés ont une spéci-
ficité de 95 %, une VPP de près de 90 % et une sensibilité de
près de 80 %.
Bien souvent, le diagnostic d’anémie par carence en folates
est plus difficile devant des formes frustes. Le VGM peut fré-
quemment, jusqu’à plus d’un tiers des cas [8], rester dans les
valeurs normales car la macrocytose peut être masquée par une
carence martiale ou un syndrome inflammatoire chronique
associés. Le dosage des folates sériques est d’un apport diag-
nostique limité : la baisse des folates sériques manque en effet
de sensibilité (45 %) et de spécificité (76 %). En d’autres ter-
mes, chez des patients ayant pourtant une mégaloblastose, le
taux des folates sériques peut être dans des valeurs normales
entre 40 % [50] et 55 % [8] des cas, mais ces patients répon-
dent favorablement à l’administration de folates [11]. Le
dosage des folates érythrocytaires est plus performant avec
une sensibilité et une spécificité proches de 70 % pour Savage
et Lindenbaum [8]. Enfin, la carence en folates peut être res-
ponsable chez l’alcoolique d’une pancytopénie trompeuse [56].
En pratique, une carence en folates doit être souvent suspec-
tée chez les alcooliques anémiques : les difficultés à interpréter
avec certitude les données de l’hémogramme chez l’alcoolique
762 J.-S. Bladé et al. / La Revue de médecine interne 28 (2007) 756–765
justifient au moindre doute de doser les folates, en particulier
érythrocytaires. En revanche, le myélogramme, qui seul permet
en théorie le diagnostic d’anémie mégaloblastique, occupe une
place plus restreinte.
6.2. Anémies sidéroblastiques
Classer les anémies sidéroblastiques parmi les anémies
macrocytaires relève d’un choix arbitraire car elles sont en
vérité aussi souvent normocytaires que macrocytaires [8,18].
Les anémies sidéroblastiques acquises sont soit primitives
(anémies réfractaires sidéroblastiques idiopathiques qui appar-
tiennent au groupe des myélodysplasies), soit secondaires à un
facteur toxique, un médicament ou un déficit nutritionnel ;
parmi ces formes secondaires, l’alcoolisme est une des premiè-
res causes, si ce n’est la première [43,57,58]. Les anémies sidé-
roblastiques sont caractérisées par la présence dans la moelle
d’un précurseur érythroblastique anormal, le sidéroblaste en
couronne (ring sideroblast) et par l’altération de la synthèse
de l’hème [58] ; le sidéroblaste en couronne est caractérisé
par des dépôts de fer (mis en évidence par la coloration de
Perls) dans les mitochondries disposées en couronne autour
du noyau.
La place de l’anémie sidéroblastique dans les anémies du
cirrhotique éthylique n’est pas bien évaluée. Elle est mieux
connue dans les anémies de l’alcoolique en général (sans réfé-
rence au degré d’hépatopathie) où elle est importante : dans la
série de Savage et Lindenbaum [8], près d’un quart des patients
admis pour alcoolisme et qui sont anémiques ont un myélo-
gramme compatible avec ce diagnostic ; des chiffres compara-
bles, voire un peu plus élevés sont retrouvés dans d’autres
séries [18].
Chez l’alcoolique, l’anémie sidéroblastique est la consé-
quence de mécanismes encore obscurs, qui passent au moins
en partie par une carence en pyridoxal phosphate ou par un
antagonisme direct de celui-ci par l’éthanol. Le pyridoxal phos-
phate est le principal métabolite actif de la pyridoxine (vita-
mine B6) : il est le coenzyme de l’ALA-synthétase, responsable
de la synthèse de l’acide δ-aminolévulinique, première étape et
étape limitante de la biosynthèse de l’hème. D’autres mécanis-
mes participent certainement à l’anémie sidéroblastique de
l’alcoolique comme l’inhibition de la synthèse de l’hème par
toxicité directe de l’éthanol ou bien le rôle d’autres déficits
nutritionnels, notamment en folates [11,18].
Le traitement de l’anémie sidéroblastique, outre l’arrêt de
l’intoxication éthylique, comporte une supplémentation en
pyridoxine (100 mg/j) et en folates du fait d’une carence sou-
vent associée [58].
7. Anémies microcytaires
Les anémies microcytaires sont les moins fréquentes des
anémies chez le cirrhotique éthylique (moins de 10 % dans la
série de Sztern et al. [1]). Elles sont en théorie la conséquence
soit d’une carence martiale, soit d’un syndrome inflammatoire.
7.1. Carence martiale
La carence martiale n’est pas rare chez le cirrhotique éthy-
lique [4,18]. En évaluant le stock martial par la présence de fer
dans les macrophages médullaires chez 121 patients alcooli-
ques et anémiques, Savage et Lindenbaum [8] trouvent un défi-
cit martial chez 16 d’entre eux (13 %) ; dans cette étude,
l’anémie est normocytaire chez 11 patients sur 16, elle n’est
microcytaire que chez quatre patients seulement : la
« macrocytose simple des alcooliques » joue ainsi un « effet de
masque » en déplaçant la microcytose de l’anémie ferriprive
vers une normocytose [11]. Avec la même méthodologie
d’évaluation du stock martial médullaire, une étude plus
récente chez des cirrhotiques anémiques (sans préjuger de
l’étiologie de la cirrhose et réalisée dans une population thaï-
landaise) trouve une carence martiale chez près de 40 %
d’entre eux [59]. En utilisant le dosage de la ferritine érythro-
cytaire, marqueur non influencé par l’hépatopathie, Isa et al.
[12] ont montré que près de 20 % des patients affectés d’une
hépatopathie alcoolique ont une carence martiale. La carence
martiale occupe ainsi une place réelle et non négligeable dans
les anémies du cirrhotique éthylique, posant les problèmes de
la responsabilité de l’hypertension portale.
Les travaux de Calès et al. [60] retrouvent certes une rela-
tion significative entre la présence de grosses varices œsopha-
giennes et la baisse du taux d’hémoglobine, mais cette relation
disparaît après ajustement sur le score de Child-Pugh. Il n’y a
pas par ailleurs de relation significative entre la sidérémie et la
présence de ces signes endoscopiques [60]. L’ectasie vasculaire
antrale, « estomac pastèque » dans sa forme la plus aboutie, fait
l’objet de moins de débats et est bien reconnue comme cause
d’anémie ferriprive [61–64]. Il s’agit d’une entité maintenant
différenciée de la gastropathie congestive de l’hypertension
portale, avec laquelle elle garde néanmoins des liens nosologi-
ques étroits [61]. Enfin, la colopathie d’hypertension portale
(télangiectasies, lésions comparables aux angiodysplasies et
varices coliques) est fréquente chez les cirrhotiques et peut
être une cause d’hémorragie digestive distillante [65].
En pratique, même en présence de signes patents d’hyper-
tension portale, toute carence martiale chez un cirrhotique
impose de discuter la réalisation d’une coloscopie, en analysant
le rapport bénéfice/risque en cas de cirrhose sévère, pour éli-
miner une cause colique et en particulier un cancer.
7.2. Anémie inflammatoire
L’anémie inflammatoire est plus rarement discutée au cours
de la cirrhose alcoolique [8,11]. Sa place au sein des anémies
microcytaires est conventionnelle ; elle est en pratique le plus
souvent normocytaire chez l’alcoolique pour les raisons déjà
évoquées. Elle contribue en partie à « l’anémie simple et com-
mune du cirrhotique ». Sa responsabilité est certainement sous-
estimée et mériterait d’être plus justement évaluée à l’heure où
la place des phénomènes inflammatoires dans la cirrhose alcoo-
lique est d’actualité [66]. La connaissance des mécanismes
physiopathologiques de l’anémie inflammatoire a considérable-
 J.-S. Bladé et al. / La Revue de médecine interne 28 (2007) 756–765
ment progressé ces dernières années avec la découverte de
l’hepcidine. Ce petit peptide de synthèse hépatique est une hor-
mone clé de l’homéostasie martiale, limitant l’absorption du fer
au niveau intestinal et la libération du fer par les macrophages.
Mais c’est aussi un peptide antimicrobien, acteur de l’immunité
innée, induit dans un contexte infectieux ou inflammatoire,
notamment sous l’influence de l’interleukine 6 [67]. Il est ten-
tant de vouloir voir l’hepcidine jouer un rôle dans l’anémie du
cirrhotique alcoolique, mais il n’y a cependant, à notre connais-
sance et à ce jour, pas d’argument en ce sens dans la littérature.
Au contraire, l’expression de l’hepcidine est réprimée en cas de
dysfonction hépatique sévère [68] et par la consommation
d’alcool [69].
8. En pratique
Le diagnostic d’une anémie chez le cirrhotique alcoolique
est donc parfois un exercice difficile, compte tenu de l’absence
de spécificité des outils biologiques simples habituels et de la
multiplicité, et de la complexité des mécanismes physiopatho-
logiques intriqués. En pratique, nous proposons la stratégie
diagnostique suivante.
8.1. Pour un taux d’hémoglobine entre 10 et 12 g/dl
chez la femme, 11 et 13 g/dl chez l’homme
Après analyse du frottis sanguin, nous proposons un dosage
systématique des folates érythrocytaires et une évaluation du
stock martial (ferritinémie, en dépit des réserves de ce dosage
chez le cirrhotique alcoolique, et mesure du récepteur soluble
de la transferrine). Si ces examens ne sont pas contributifs, le
diagnostic d’« anémie simple et commune du cirrhotique »
peut être retenu. Ce concept popularisé par Boivin [27] est
utile pour trouver une place nosologique à cette anémie modé-
rée qui n’entre pas dans un des cadres que nous avons décrits.
Cette anémie simple et commune du cirrhotique ne procède pas
d’un mécanisme univoque : elle est à la fois fausse anémie par
hémodilution, anémie par séquestration splénique, anémie
hémolytique latente, anémie par insuffisance médullaire, voire
anémie inflammatoire.
8.2. Pour un taux d’hémoglobine inférieur,
ou pour une anémie récente et évolutive ou mal tolérée
La priorité est à la recherche d’une hémorragie digestive
non extériorisée, en réalisant un toucher rectal et souvent une
fibroscopie œsogastroduodénale.
En l’absence d’hémorragie aiguë :
● si l’anémie est nettement macrocytaire (VGM supérieur à
105, voire 110 fl), la carence en folates est la première
hypothèse ;
● si l’anémie est normocytaire ou plus discrètement macrocy-
taire, il faut réaliser une étude morphologique des hématies
sur frottis sanguin et rechercher des signes biologiques
763
Tableau 1
Stratégie diagnostique des anémies au cours des cirrhoses alcooliques
10 g/dl < Hb < 12 g/dl (femme)
11 g/dl < Hb < 13 g/dl (homme)
Frottis sanguin
Anémie hémolytique (anomalies corpusculaires des globules rouges)
Folates érythrocytaires
Carence en folates
Récepteur soluble de la transferrine (RST)
Carence martiale
Si normal
Anémie simple et commune du cirrhotique
Hb < 10 g/dl (femme)
Hb < 11 g/dl (homme)
Toucher rectal et fibroscopie œsogastroduodénale
Hémorragie digestive aiguë non extériorisée
VGM > 105–110 fl
Carence en folates
105–110 fl > VGM > 80–85 fl
Frottis sanguin, réticulocytes, LDH, haptoglobine
Anémie hémolytique
Dosage systématique des folates et du RST
Anémies carentielles (tout ou partie)
En deuxième intention, si le diagnostic n'est pas obtenu par les examens
précédents : myélogramme
Anémie sidéroblastique pyridoxinosensible
VGM < 80–85 fl
RST
Anémie ferriprive
Syndrome inflammatoire
Anémie inflammatoire
d’hémolyse. Il faut systématiquement rechercher une
carence en folates et une carence martiale : même si celles-
ci ne sont pas seules en cause, elles sont accessibles à un
traitement substitutif qui permet sinon de corriger totale-
ment l’anémie, du moins de l’atténuer et de rejoindre le
cadre de « l’anémie simple et commune ». Le myélogramme
est à réserver aux anémies non expliquées par la démarche
proposée : il permettra, rarement, le diagnostic d’anémie
sidéroblastique justiciable d’un traitement par la
pyridoxine ;
● si l’anémie est microcytaire (VGM inférieur à 80–85 fl), il
faut confirmer la carence martiale par le dosage du RST (la
coloscopie est le plus souvent nécessaire si ce dernier est
élevé) et rechercher un syndrome inflammatoire biologique
majeur.
Le Tableau 1 résume ces propositions non consensuelles
basées sur notre expérience et les données de la littérature.
9. Conclusion
L’étude de l’anémie au cours de la cirrhose éthylique a
connu ses « 30 glorieuses » des années 1950 au début des
années 1980. Au cours de ces années, les grandes bases de la
compréhension du sujet ont été lancées puis approfondies, en
particulier par Sheehy et Berman [4], Eichner et Hillman [6],
Wu et al. [7], Lindenbaum [11] et, dans la littérature française,
764 J.-S. Bladé et al. / La Revue de médecine interne 28 (2007) 756–765
par Boivin et al. [5]. Depuis les deux dernières décennies, la
production scientifique sur le sujet s’est infléchie. De nombreu-
ses zones d’approximations et d’incertitudes subsistent pour-
tant, parfois même encore sur des questions simples. En
2007, beaucoup de choses restent à investiguer ou à revisiter
dans l’anémie du cirrhotique éthylique.
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