la revue des

microbiotes
MARS 2022
numéro 22

DOSSIER THÉMATIQUE page 4

Impact des microbiotes génitaux sur la fertilité

ENTRETIEN page 12
avec Blandine Courbiere
FOCUS page 16
L’actualité commentée par les experts

w w w. l a rev u e d e s m i c ro b i o te s .f r
 éditorial
Environ 1 couple sur 5 en France connaît des problèmes de fertilité. Dans
75 % des cas, une étiologie est retrouvée : causes féminines, masculines
ou mixtes avec une importante proportion d’étiologies infectieuses.
Jusqu’à récemment, l’attention s’était essentiellement portée sur les
bactéries pathogènes.
Depuis quelques années, l’étude des interactions hôte-microbiotes
a permis de découvrir des mécanismes impliquant directement les
dysbioses dans l’infertilité. En particulier, la notion de l’existence d’un
continuum entre le microbiote vaginal et les microbiotes cervical et
endométrial a permis de mieux cerner l’influence du microbiote vaginal
sur le haut appareil génital féminin. S’il était reconnu que la dysbiose
vaginale favorisait la colonisation des voies génitales supérieures par
des bactéries pathogènes, il est maintenant démontré qu’elle favorise
également l’ascension de bactéries commensales avec une action
délétère sur la muqueuse endométriale.
La fin du dogme du sperme microbiologiquement stérile a également
bouleversé notre vision de la fertilité masculine. Si la composition
du microbiote séminal « normal » demeure discutée, on sait que son
altération modifie la qualité du sperme et qu’une fois parvenu dans le
vagin, le sperme peut également voir sa qualité perturbée par l’action
du microbiote vaginal.
Ces découvertes jettent un éclairage nouveau sur les causes d’infertilité
ainsi que sur les échecs d’implantation au cours des protocoles de
procréation médicalement assistée. La recherche des dysbioses
génitales, féminines et masculines, apparaît comme une exploration de
plus en plus utile à la compréhension des mécanismes de l’infertilité
humaine avec probablement à la clé, la perspective de nouvelles voies
thérapeutiques.
Bonne lecture !

Jean-Marc Bohbot
Rédacteur en chef de ce numéro

La Revue des Microbiotes est publiée grâce à l’initiative et au concours de PiLeJe Laboratoire.
Les points de vue et opinions exprimés sont ceux des auteurs.
La responsabilité de PiLeJe ne saurait en rien être engagée par ceux-ci.
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comité scientifique
La Revue des Microbiotes existe grâce à un comité scientifique constitué de neuf experts
français issus de différents domaines, pour parler des microbiotes, acteurs majeurs de la santé.

Jacques Amar Jean-Marc Bohbot Stanislas Philippe Gérard Geneviève

MD. Cardiologue, MD, PhD. Bruley des Varannes PhD. Microbiologiste, Héry-Arnaud
CHU Toulouse, Infectiologue, MD, PhD. Institut MICALIS, PharmD, PhD.
Consultant scientifique Institut Alfred Fournier, Gastro-entérologue, Jouy-en-Josas Microbiologiste,
de VAIOMER, Paris Institut des maladies de INSERM UMR 1078,
Labège l’appareil digestif, Université de Brest,
Nantes CHRU Brest

Cyrille Hoarau Alexis Mosca Bruno Pot Patrick Vermersch

MD, PhD. MD, Pédiatre, PhD, Microbiologiste, MD, PhD.
Immunologiste Service de gastro- Université de Bruxelles Neurologue,
et allergologue, entérologie et nutrition Université de Lille,
Service transversal pédiatrique, Hôpital Lille
d’allergologie et Robert Debré,
immunologie clinique, Paris
CHRU, Tours

Merci à eux !

invitéE
ENTRETIEN :
Pr Blandine Courbiere - Centre Clinico-Biologique d’Assistance Médicale à la Procréation -
Pôle Femmes-Parents-Enfants - Hôpital de La Conception, Marseille
Merci au Pr Courbiere qui a également relu le dossier thématique

2
 sommaire
Dossier thématique...............................................................................................p.4
 mpact des microbiotes génitaux sur la fertilité
I
Jean-Marc Bohbot

Entretien • Blandine Courbiere ................................................................................... p.12


En bref....................................................................................................................p.14

Chronique des microbiotes................................................................................p.15
Le microgenderome (sex gap ou gender gap)
Geneviève Héry-Arnaud

Focus.......................................................................................................................p.16

Dermatologie...................................................................................................................................................................................... 16
Laisser les bactéries se battre entre elles ?
Bruno Pot
Paléontologie..................................................................................................................................................................17


Le microbiote au service de la paléomicrobiologie
Geneviève Héry-Arnaud
Environnement.............................................................................................................................................................. 18
 es villes aussi ont leur propre microbiote !
L
Philippe Gérard
Gastro-entérologie...................................................................................................................................................... 19

Les biofilms : un marqueur d’intestin irritable ?
Stanislas Bruley des Varannes
Oncologie

- Le dépistage du cancer par l’analyse du microbiote sanguin : un nouveau paradigme........ 20
Jacques Amar
- Immunité innée dans l’homéostasie immunitaire antitumorale : nouvelle démonstration
du rôle majeur du microbiote.............................................................................................................................. 21
Cyrille Hoarau
Pédiatrie................................................................................................................................................................................................. 22


Contrebalancer les effets négatifs de la césarienne sur le microbiote intestinal
du nouveau-né : des résultats confirmés pour le vaginal seeding
Alexis Mosca
Neurologie........................................................................................................................................................................................... 23


Microbiote intestinal : un potentiel marqueur précoce de la maladie de Parkinson ?
Patrick Vermersch

Repères taxonomiques...................................................................................... p.24

Édité par LARENA – 1 ZI du Taillis – 49270 Champtoceaux.

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Christian Leclerc Maquette : Com l’Hirondelle, Pour toute correspondance,
Rédacteur en chef : Jean-Marc Bohbot Lise Delattre s’adresser à :
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3
 D O S S I E R T H É M AT I Q U E

Impact des microbiotes génitaux sur la fertilité

Jean-Marc Bohbot. Institut Alfred Fournier, Paris

A u sein d’un couple sans contraception, la probabilité de grossesse sur un cycle

menstruel est de 20 à 25 %1. On parlera d’infertilité en l’absence de grossesse après
12 mois de rapports sexuels réguliers. En France, 18 à 24 % des couples sont concernés 1
soit 1 couple sur 5 en moyenne. Selon le rapport 2020 de l’Agence de biomédecine
sur l’aide médicale à la procréation (AMP), en France, en 2019, 157 593 tentatives de
fécondation in vitro (FIV) ont été réalisées, soit une augmentation de 5 % par rapport
à 2016 2 ; 27 063 enfants ont été conçus, soit 3,6 % des naissances (versus 2,6 % en
2009). Si 3 fois sur 4, l’infertilité est expliquée par une cause masculine, féminine ou
mixte, elle demeure inexpliquée dans 10 à 25 % des cas. L’impact des microbiotes
génitaux sur la fertilité fait par conséquent l’objet d’un nombre croissant d’études.
Les dysbioses vaginales sont un facteur de risque d’infertilité démontré, en revanche
l’implication des microbiotes endométrial et séminal est encore mal élucidée.

Parmi les causes infectieuses d’infertilité de la femme,
les séquelles tubaires d’infections génito-annexielles du
fait d’infections sexuellement transmissibles (IST) ont
longtemps été prépondérantes. Le concept de dysbiose
est né avec le concept moderne de microbiote au début
des années 2000. Les techniques de métagénomique
permettant le séquençage des bactéries et de
culturomique évaluant les microorganismes minoritaires
ont permis de découvrir des microbiotes dans des
sites considérés jusqu’à présent comme stériles. Une
approche fonctionnelle du microbiote peut aussi
maintenant être étudiée par la métabolomique* ou la
métatranscriptomique**.
MICROBIOTES GÉNITAUX FÉMININS ET
INFERTILITÉ
Il existe un continuum entre les divers microbiotes
génitaux féminins avec une transition individuelle entre
les microbiotes vaginal, cervical et endométrial et des
caractéristiques spécifiques à chaque site3.
Microbiote vaginal de la femme non
ménopausée
Un microbiote vaginal dominé par des lactobacilles
(notamment L. crispatus E, gasseri E et jensenii E) est
considéré comme une eubiose. Ce microbiote chez une
femme saine est peu diversifié, dynamique, c’est-à-dire
variable dans le temps en fonction de facteurs endogènes
(cycle menstruel par exemple) ou exogènes (rapports
sexuels, antibiotiques, etc.) avec un haut pouvoir de
résilience. La dysbiose est caractérisée par une raréfaction
des lactobacilles et une dominante de bactéries
anaérobies. Le stade ultime de la dysbiose vaginale est la
vaginose bactérienne (VB).
En bactériologie « traditionnelle », la dysbiose vaginale est
évaluée par le score de Nugent et la culture des sécrétions
vaginales. Le score de Nugent, réalisé sur un examen direct
des sécrétions vaginales après coloration, permet une
évaluation quantitative des morphotypes de lactobacilles,
de Gardnerella vaginalisE et de MobiluncusG. Trois classes
de « flore » vaginale sont ainsi définies avec, de 0 à 3, la
flore normale, de 4 à 6, la flore intermédiaire et de 7 à
10, la VB. Mais cet examen présente plusieurs limites. Il
est examinateur dépendant et parfois difficile à corréler
avec la clinique. Quant aux cultures bactériologiques, elles
ont également leurs limites car de nombreuses bactéries
liées à la dysbiose ne sont pas cultivables avec les
techniques « classiques ». De ce fait, un certain nombre de
déséquilibres du microbiote vaginal ne sont pas confirmés
par la bactériologie « traditionnelle ».

* Étude de l’ensemble des métabolites présents dans un milieu.

** Étude des ARN issus de la transcription des génomes de l’ensemble des organismes faisant partie d’un milieu.

4
 Classes Dominance
Classe I Lactobacillus crispatus E
Classe II Lactobacillus gasseriE
Classe III Lactobacillus inersE
Classe IV A Abondance importante de Candidatus Lachnocurva vaginae et Dysbiose
faible abondance de Gardnerella vaginalisE
Classe IV B Abondance importante de G. vaginalisE et faible abondance de Vaginose
Ca. L. vaginaeE
Classe IV C Faible abondance de lactobacilles, G. vaginalisE et Ca. L. vaginaeE Dysbiose
mais abondance d’autres bactéries anaérobies
Classe V Lactobacillus jenseniiE
Tableau 1 : Classification par communauté bactérienne du microbiote vaginal (Classification VALENCIA)4
Les techniques de biologie moléculaire ont permis à
France et al.4 de définir une classification du microbiote
vaginal selon les communautés bactériennes retrouvées.
Cette classification VALENCIA (VAginaL community
state typE Nearest CentroId classifier) distingue
4 classes dont chacune est dominée par une famille
de lactobacilles (L. crispatusE, L gasseriE, L jenseniiE,
L. inersE) et une classe polymicrobienne subdivisée en
3 sous-groupes avec une déplétion en lactobacilles
(dysbiose) (cf. Tableau 1).
Cliniquement, la dysbiose vaginale se présente sous
des formes très variables. Mais, 50 % des femmes ayant
une VB seraient asymptomatiques5. Cependant, même
asymptomatique, une VB « microscopique » peut être
à l’origine d’une inflammation cervico-vaginale infra-
clinique, avec augmentation du risque d’infection
sexuellement transmissible notamment à Neisseria
gonorrhoeaeE (RR : 2,4) et Chlamydia trachomatisE (RR :
1,5)6 et donc du risque d’infection génitale haute.
Microbiote cervical
Sa composition, bien que proche de celle du microbiote
vaginal, s’en différencie par plusieurs critères. Le
microbiote cervical présente une plus grande diversité
que le microbiote vaginal7,8 (en particulier la diversité α).
Par ailleurs, ce microbiote est moins riche en lactobacilles
que le vagin7 mais plus riche en ProteobacteriaP,7, en
particulier en AcinetobacterG,8. Il est un reflet plus fidèle du
microbiote endométrial que le microbiote vaginal, comme
l’ont montré plusieurs travaux8,9. Ainsi, le prélèvement
cervical pourrait devenir une méthode peu invasive
d’évaluation du microbiote endométrial mais l’évaluation
de ses variations physiologiques reste à préciser.
Microbiote endométrial
Longtemps considérée comme stérile, la cavité utérine
hébergerait un microbiote spécifique. Néanmoins, sa
5
Évaluation microbiote
Normal
Normal
Normal ou dysbiose
E
Normal
composition fait l’objet de controverses car les techniques
de prélèvement microbiologique de l’endomètre
peuvent difficilement exclure de façon certaine une
contamination microbienne. Certaines études10,11 utilisant
un recueil transcervical du tissu endométrial ont conclu
à un microbiote endométrial dominé par des souches
de lactobacilles. Pour Moreno et al.10, une proportion de
lactobacilles dans l’endomètre inférieure à 90 % serait
corrélée au taux d’échec d’implantation des FIV. Plus
récemment, la dominance des lactobacilles au niveau
endométrial a été remise en cause par des études sur
pièces d’hystérectomie9-11. Pour Chen et al.3, la proportion
de lactobacilles dans l’endomètre ne dépasse pas
30 %. Pour Winters et al.8, les lactobacilles ne sont pas
dominants dans le microbiote endométrial alors que
Acinetobacter G, Pseudomonas G, Comamonadaceae F
et Cloacibacterium G y sont abondants. Dans l’étude
de Mitchell et al.12, Prevotella spE était dominante dans
l’endomètre. Mais, la majorité des auteurs s’accordent à
dire que la biomasse endométriale est faible (10 000 fois
plus faible que celle présente dans le vagin6) ce qui la
rend sensible à d’éventuels contaminants présents
dans les réactifs utilisés par les différentes techniques.
L’hypothèse la plus plausible actuellement est celle
d’un microbiote endométrial à faible biomasse, plus
diversifié que le microbiote vaginal et non dominé par les
lactobacilles comme le confirme une très récente étude
de Lu et al.13.
Microbiotes du tractus génital féminin et
infertilité
Les anomalies tubaires (inflammation, altération des cellules
ciliées, obturation) représentent entre 14 et 20 % des
étiologies d’infertilité féminines14. Une endométrite isolée
serait également retrouvée chez 12 à 46 % de femmes
infertiles15. Dans 85 % des cas, ces lésions endométriales
et tubaires sont dues à des IST16. Les bactéries le plus
Repère
D P C O F G E S
 D O S S I E R T H É M AT I Q U E
souvent en cause sont : C. trachomatisE, N. gonorrhoeaeE
et Mycoplasma genitalium E. Or on sait que le risque
d’IST est augmenté par la dysbiose vaginale . Dans une
méta-analyse, Tamarelle et al.17 ont trouvé une association
significative entre la déplétion lactobacillaire vaginale et la
fréquence des infections à HPV et C. trachomatisE. D’autres
études18,19 ont montré une corrélation entre dysbiose
vaginale et infection par M. genitaliumE ou infection mixte
C. trachomatisE/M. genitaliumE. La dysbiose vaginale est
donc un co-facteur d’infertilité féminine en augmentant le
risque de contracter une IST.
Mais on sait maintenant que certaines bactéries
associées à la VB sont directement impliquées dans
l’infertilité féminine. L’association entre VB et endo­
métrite/inflammation pelvienne évoquée dès la fin
des années 9020 a été confirmée par plusieurs études
récentes21-23. Grâce aux techniques de séquençage haut-
débit, plusieurs bactéries ont été incriminées dans les
processus d’infection du haut appareil génital féminin
comme Atopobium vaginaeE, Sneathia sanguinegensE,
Sneathia amnioni E, Megasphaera sp, bactéries de
type EggerthellaG, Prevotella amniiE. Les mécanismes
conduisant à cette infection haute sont divers et encore
insuffisamment élucidés : activation immunitaire avec
augmentation de la production de cytokines pro-
inflammatoires, production de sialidase et de mucinase
altérant l’intégrité du mucus cervical23, etc. Wang et
al.24 ont étudié cette translocation bactérienne vaginale
à l’origine de l’endométrite. L’équipe chinoise a trouvé,
d’une part des modifications synchrones des microbiotes
vaginal et endométrial en cas d’endométrite et confirmé,
d’autre part, que la translocation se faisait dans le sens
vagin-utérus. Ces observations chez la femme ont été
complétées par une expérimentation animale montrant
l’effet protecteur ou délétère sur la muqueuse utérine
de ratte de l’injection vaginale de bactéries provenant
de femmes saines ou de femmes avec endométrite.
Sans surprise, PrevotellaG et ClostridiumG ont induit
une inflammation utérine, tandis que l’injection vaginale
de lactobacilles a réduit l’inflammation préalablement
causée par ClostridiumG.
Ces observations microbiologiques sont importantes
car elles impliquent des conséquences dans la stratégie
thérapeutique. En effet, nombre des « nouvelles »
bactéries impliquées dans les infections génitales hautes
ont une sensibilité très variable au métronidazole 25
souvent prescrit en association avec d’autres anti­
biotiques au cours des inflammations pelviennes. D’autre
part, la démonstration d’une translocation bactérienne
vagino-utérine ouvre des perspectives de prévention par
l’administration de lactobacilles.
6
MICROBIOTE SÉMINAL ET INFERTILITÉ
MASCULINE
Isolées ou en association avec des causes féminines, les
étiologies masculines représentent 50 % des étiologies
élucidées d’infertilité du couple. Les causes d’infertilité
masculine sont nombreuses : tabac, consommation
excessive d’alcool, âge, chirurgie ou traumatisme uro-
génital, facteurs génétiques, anomalies anatomiques,
maladies systémiques comme le diabète, inflammation et
infections. En marge des infections patentes comme les
prostatites, les orchites ou les épididymites, l’impact de
bactéries sur la fonction spermatique commence à être
explorée avec des conséquences diverses : agglutination
des spermatozoïdes, induction de l’apoptose, altération
de la mobilité ou de la fonction de l’acrosome* 26,27
(cf. Figure 1).
Longtemps considéré comme stérile, le milieu séminal
héberge un microbiote spécifique28. Le microbiote séminal
a été peu étudié comparativement aux microbiotes
génitaux féminins, et sa composition détaillée ainsi que la
relation entre ses variations et les anomalies spermatiques
varient d’une publication à l’autre. La présence de
lactobacilles a été corrélée à un sperme normal dans
quelques études29-30. A contrario, Yang et al.31, même
s’ils confirment la présence de lactobacilles dans des
spermes normaux, ont trouvé une plus grande abondance
relative de lactobacilles dans les asthénospermies**
et oligoasthénospermies***. À noter, dans cette étude
que l’une des souches de lactobacilles en cause dans
ces spermes anormaux était Lactobacillus inersE, dont
on sait qu’il est présent chez les femmes avec dysbiose
vaginale. Ainsi, la question se pose d’un possible rapport
entre dysbiose vaginale et anomalies spermatiques. Il a
en effet été démontré, qu’au cours des rapports sexuels,
des échanges de microorganismes se faisaient32. Mändar
et al.32 ont ainsi montré une corrélation entre présence
de G. vaginalisE dans le vagin et inflammation du tractus
génito-urinaire masculin. Zozaya et al.33 ont décrit des
modifications du microbiote cutané de la verge et de
l’urètre masculin d’hommes partenaires de femmes
atteintes de VB. Mais ces auteurs n’ont pas étudié le
sperme de ces hommes.
Une méta-analyse portant sur 55 études observa­tion­nelles34
permet de mieux appréhender l’influence des modifi­
cations du microbiote séminal sur la qualité du sperme :
• Première constatation de cette analyse : le microbiote
séminal est riche et diversifié aussi bien chez les sujets
fertiles que chez les sujets infertiles.
* Extrémité antérieure du spermatozoïde.
** Anomalie du sperme caractérisée par une diminution de la mobilité
des spermatozoïdes.
*** Anomalie du sperme caractérisée par une asthénospermie ­associée
à faible quantité des spermatozoïdes.
 SpaC EPS

1. Agglutination
adhésine de 70 kDa

3. Conséquences
a-D-galp-l-4-9-D-galp
PapG Immobilisation du flagelle
EP
S

La
Co

ct
ob
ry
S.

ne

a cil
a
mannose α-D Immobilisation de l’acrosome

ba
E.

ur

le
co

ct
eu
FimH

s
li E

er
s
E

iu
m
E. coli E

G
Agglutination
Mécanisme des bactéries
LPS
E. coliE Apoptose
CD14 TLR4  ROS,  ΔΨm
EnterococcusE
E
oli
Lactobacilles
Lactobacilles

E. c
S. aure E
us
li E
co

FIS de 56KDa
Inactivation
E.

FIS soluble
récepteur
Mg2+ ATPase
Ionophore calcique LFA-1

FIS de 20KDa
HlyA peptidoglycane
2. Immobilisation Mg2+ ATPase
TLR1/6 EPS : exopolysaccharides
Ionophore calcique FIS : facteur d’immobilisation des spermatozoïdes
LPS : lipopolysaccharides
TLR2 ROS : Reactive Oxygen Species
β-hémolysine ΔΨm : potentiel transmembranaire mitochondrial
1. Mécanismes d’agglutination selon les bactéries :
• FimH sur pilus - 1 d’Escherichia coliE se lie au mannose α-D.
• PapG sur pilus P se lie à a-D-galp-l-4-9-D-galp.
•L ’adhésine de 70 kDa à la surface de Staphylococcus aureusE et SpaC sur le pilus de CorynebacteriumG
et les lactobacilles médient l’agglutination des spermatozoïdes.
• Les exopolysaccharides (EPS) du biofilm piègent les spermatozoïdes.
2. Mécanismes d’immobilisation via :
• les lipopolysaccharides (LPS) d’E. coliE qui se fixent sur TLR4,
• une petite molécule soluble, un facteur d’immobilisation des spermatozoïdes (FIS)
• un FIS de 56 kDa qui se fixe sur un récepteur de 113 kDa et bloque l’ATPase magnésium dépendant et
­l’ionophore calcique,
• une α-hémolyse (HlyA) d’E. coliE qui altère la membrane des spermatozoïdes,
•u  n FIS de 20 KDa de S. aureusE qui se fixe sur un récepteur de 62KDa, et bloque l’ATPase magnésium
­dépendant et ­l’ionophore calcique,
• un peptidoglycane lactobacillaire qui se fixe sur un TLR2,
• la β-hémolysine des entérocoques et lactobacilles qui altère la membrane des spermatozoïdes.
3. Conséquences : immobilisation, atteinte acrosomique, agglutination, apoptose et inactivation.
Figure 1 : Influence des bactéries vaginales sur les spermatozoïdes éjaculés38

• Dans les études ayant utilisé des techniques de
séquençage haut-débit, des clusters de bactéries
dominantes ont pu être identifiés dans le sperme : l’un
dominé par les lactobacilles, l’autre par PrevotellaG. Les
lactobacilles semblent associés à une bonne qualité du
sperme alors que Prevotella aurait un impact négatif
G
sur sa qualité.
• Dans les études basées sur les cultures bactériennes,
une corrélation négative statistiquement significative
a été observée entre bactériospermie et plusieurs
critères spermatiques (concentration, mobilité et index
de fragmentation de l’ADN), la présence d’Ureaplasma
urealyticumE, Enterococcus faecalisE, et Mycoplasma
hominisE identifiées soit par culture soit par PCR étant

Repère
D P C O F G E S
7
 D O S S I E R T H É M AT I Q U E
corrélée avec une mauvaise qualité du sperme ou une
infertilité. Il est, par ailleurs, communément admis que la
majorité des uro-pathogènes peuvent altérer la qualité
du sperme par des mécanismes d’agglutination et
d’immobilisation des spermatozoïdes35.
Une fois pénétré dans le tractus génital féminin, le sperme
n’est pas au bout de ses peines car il doit se confronter au
microbiote vaginal (cf. Figure 1). Les études sur la relation
« bactéries-qualité du sperme » sont généralement des
études in vivo évaluant des paramètres spermatiques
observés après masturbation. En revanche, peu d’études
ont porté sur les modifications du sperme après
éjaculation vaginale. Contrairement au liquide séminal au
sein duquel les lactobacilles ont un effet protecteur du
sperme, leurs homologues vaginaux sont susceptibles
d’altérer la qualité du sperme. Le mécanisme d’action
des lactobacilles est encore flou mais débuterait par
l’adhérence des bactéries sur le flagelle et l’acrosome
du spermatozoïde par l’intermédiaire de pili provoquant
une immobilisation du spermatozoïde et un phénomène
d’agglutination avec d’autres spermatozoïdes 36. De
même, les lipopolysaccharides bactériens se fixent sur
les TLR2 et TLR4 exprimés à la surface de l’acrosome
du spermatozoïde. Il s’ensuit une cascade d’évènements
qui conduit à l’immobilisation et à l’apoptose du
spermatozoïde37. Un autre mécanisme serait une altération
de la paroi cellulaire du spermatozoïde par une hémolysine
bactérienne conduisant à une apoptose cellulaire37.
Ces mécanismes auraient un objectif de « sélection
naturelle » des spermes de mauvaise qualité. En effet,
les spermes « sains » sont peu altérés par l’action des
lactobacilles vaginaux, alors que les spermes subfertiles
sont beaucoup plus impactés par l’action bactérienne,
aggravant ainsi le phénomène d’infertilité.
Il est paradoxal d’observer à la fois un effet protecteur
des lactobacilles dans le liquide séminal et un effet
délétère de ceux-ci dans le vagin vis-à-vis des sperma­
tozoïdes. En réalité, c’est bien la charge bacté­rienne,
beaucoup plus importante dans le vagin que dans le
liquide séminal, qui détermine l’action des lactobacilles
sur le sperme38. Tous ces effets négatifs nécessitent en
effet une importante concentration lactobacillaire.
MICROBIOTES DU TRACTUS GÉNITAL
FÉMININ ET AMP
Le recours aux techniques d’AMP est en constante
augmentation. Le taux de naissances varie selon le type
d’AMP (inséminations, transferts d’embryon, injections
intra-cytoplasmiques [ICSI], etc.) de 10,8 % à 24,5 %
par cycle d’AMP. Dans un rapport concernant 17 pays39,
le taux de naissances par cycle d’AMP variait selon les
8
techniques de 8 % pour les inséminations intra-utérines
à 29,6 % pour les fécondations in vitro (FIV) et les ICSI.
Si l’accent est actuellement mis sur l’intérêt du dépistage
d’anomalies pré-implantatoires génétiques et les tests
d’implantation endométriaux pour augmenter le taux
de naissances en FIV, le rôle des dysbioses génitales
féminines dans les échecs d’implantation embryonnaire
est de plus en plus évoqué.
Plusieurs études ont observé qu’une dysbiose vaginale
diminuait les taux de grossesses lors des protocoles
de FIV. Dans l’étude de Haahr et al.40, le taux global de
grossesses chez 84 femmes après FIV était de 35 %
vs 9 % en cas de dysbiose vaginale. Dans Koedooder
et al.41, sur 192 femmes en protocole de FIV, un faible
taux de lactobacilles vaginaux était corrélé à une
diminution des chances d’implantation. Pour Wang
et al. 42, sur 150 femmes en protocole de FIV avec
transfert d’embryons frais, 89 grossesses ont été
observées. Les échecs étaient associés à la présence
de Bifidobacterium G, Prevotella G, et L. iners E dans
le vagin. Dans une étude comparant le microbiote
vaginal de femmes saines et de femmes infertiles
en protocole de FIV, Zhao et al.43 ont montré que le
microbiote vaginal de femmes infertiles présentait une
proportion plus importante d’AtopobiumG, AerococcusG,
et BifidobacteriumG et moins de lactobacilles que le
microbiote de femmes saines.
Plus récemment, l’attention s’est portée sur le rôle
du microbiote endométrial dans le taux de réussite
(ou d’échec) des FIV. L’endométrite chronique est
une pathologie dont l’expression clinique est parfois
modérée (leucorrhées inhabituelles, métror­ragies,
douleurs pelviennes, etc.) voire absente (endo­
métrites asymptomatiques). Elle est caractérisée
histologiquement par une infiltration de l’endomètre par
des cellules plasmatiques (lymphocytes, plas­mocytes,
etc.). L’infection est due soit à des bacté­ries exogènes
(C. trachomatisE, M. genitaliumE, N. gonorrhoeaeE, etc.)
soit, plus fréquemment, à des bactéries endogènes
comme Streptococcus spp. E, E. coliE, Enterococcus
faecalisE, U. urealyticumE ou Staphylococcus spp.E,44.
Les modi­fications inflammatoires et immuno­logiques
induites au cours de cette infection expliquent les lésions
hyperplasiques observées et les échecs d’implantation.
La diversité microbiologique des endométrites
chroniques conduit à des protocoles thérapeutiques très
divers tant en ce qui concerne le type d’antibiotiques
que la durée des traitements44. Les antibiotiques les
plus utilisés sont l’amoxicilline-acide clavulanique,
la doxycycline, le métronidazole, la ceftriaxone, la
ciprofloxacine, avec des résultats variables. Plusieurs
raisons peuvent expliquer les échecs de ces protocoles
comme un spectre antibiotique inapproprié, ou encore les échecs d’implantation, ont conduit les auteurs à
la persistance de biofilms microbiens. conseiller les congélations d’ovocytes ou d’embryons
En dehors de l’endométrite, des modifications du pour un transfert différé, permettant un rétablissement
microbiote endométrial pourraient être impliquées dans préalable de l’eubiose.
les échecs de FIV. La première difficulté est, comme nous
l’avons vu plus haut, qu’il n’existe pas de consensus sur la QUELLES STRATÉGIES DIAGNOSTIQUES ET
définition d’une eubiose ou d’une dysbiose endométriale. THÉRAPEUTIQUES ?
Riganelli et al.45 ont étudié une population de 34 femmes
Dépistage
en protocole de FIV. Le microbiote endométrial des
En cas d’infertilité d’un couple, la recherche d’infec­
femmes enceintes suite à cette FIV a révélé une absence
tions génitales (chez l’homme comme chez la
totale de lactobacilles contrairement à celui des femmes
femme) fait partie du bilan de première intention.
non-enceintes, en échec de FIV, qui montrait la présence
L’interrogatoire et l’examen clinique peuvent orienter
de lactobacilles pouvant témoigner d’une translocation
en cas de leucorrhées anormales et/ou malodorantes,
vaginale par dysfonctionnement de la barrière cervicale.
d’infections urinaires récidivantes, d’augmentation du
Cette barrière cervicale joue en effet un rôle majeur en
pH vaginal, d’antécédents d’urétrite, de prostatite ou
limitant le risque d’ascension bactérienne dans le haut
d’orchi-épididymite chez l’homme. En l’absence de
appareil génital. Or, des phénomènes inflammatoires
symptômes ou d’antécédents évocateurs, se pose la
et infectieux peuvent accroître la perméabilité
question du dépistage microbiologique systématique.
cervicale. Ainsi, dans une étude sur modèle animal,
Des recommandations récentes 49 ne sont pas en
Anton et al.46 ont montré que des bactéries comme
faveur du prélèvement vaginal systématique en
L. inersE ou G. vaginalisE altéraient la barrière cervicale
l’absence de symptôme ou d’antécédents particuliers.
par plusieurs mécanismes : rupture des protéines de
Cependant, on sait qu’une dysbiose vaginale peut être
jonction inter-cellulaires, augmentation de cytokines
asymptomatique. Pramanick et al.50 ont en effet retrouvé
pro-inflammatoires, ou modification de la régulation
14,5 % de VB et 11,6 % de flores intermédiaires (score
épigénétique par augmentation de l’expression de
de Nugent) chez 199 femmes asymptomatiques. Sans
miRNA. A contrario, cette étude a montré l’effet
avoir recours à des techniques coûteuses de biologie
protecteur de L. crispatusE sur la barrière cervicale.
moléculaire, un simple examen direct des sécrétions
Par ces mécanismes de détérioration de la barrière
vaginales avec établissement d’un score de Nugent
cervicale, on comprend que la dysbiose vaginale puisse
est un examen simple et rapide de mise en évidence
déséquilibrer le microbiote endométrial. Récemment,
d’une dysbiose. Cette recherche peut être intéressante
Ichiyama et al.47 ont comparé le profil des microbiotes
si on considère qu’une dysbiose vaginale peut avoir
vaginal et endométrial de 145 femmes en échecs
un impact sur l’intégrité de la barrière cervicale46 avec
répétés d’implantation (ERI) versus 21 femmes contrôle.
un risque de translocation au niveau de l’endomètre.
La technique de séquençage 16S a montré des taux
Dans un avenir proche, l’utilisation en routine de tests
significativement plus élevés de cinq genres bactériens
PCR « dits Multiplex » ou de techniques de séquençage
dans le vagin et de 14 dans l’endomètre chez les femmes
haut-débit permettront une cartographie précise du
en ERI. Le taux de lactobacilles était inférieur dans le
microbiote vaginal et donc une meilleure prise en
vagin des femmes en ERI (76,4 ± 38,9 % vs femmes
charge thérapeutique.
contrôle 91,8 ± 22,7 %, p = 0,018) mais pas dans leur
Au cours des protocoles de FIV, la réalisation d’un
endomètre. Le taux de lactobacilles pourrait donc être
examen du microbiote endométrial est plus contro­
un marqueur du risque d’ERI.
versée car il n’existe actuellement aucun consen­sus
Enfin, les traitements hormonaux de stimulation
sur la composition exacte de ce microbiote. En effet,
ovarienne au cours des FIV ont également un impact sur
il est difficile d’éliminer formellement tout risque de
la composition des microbiotes vaginal et endométrial.
contamination lors du prélèvement endométrial. En
Carosso et al.48 ont montré une augmentation de la
revanche, la biopsie d’endomètre reste indiquée en cas
diversité bactérienne dans les deux sites, une diminution
de suspicion d’endométrite avec une recommandation
significative du taux des lactobacilles vaginaux (à un
de contrôle post-antibiothérapie avant toute nouvelle
moindre titre également dans l’endomètre) avec une
tentative de FIV51.
augmentation significative des taux de PrevotellaG
dans les deux sites et d’A. vaginaeE uniquement dans Place de l’antibiothérapie ­pré-implantatoire
l’endomètre. Ces perturbations des microbiotes pendant En dehors du contexte d’endométrite se pose la question
la « fenêtre » de transfert étant de nature à favoriser de l’intérêt d’une antibiothérapie ­­pré-implantatoire.

Repère
D P C O F G E S
9
 D O S S I E R T H É M AT I Q U E
Les résultats sont contradictoires. Kaye et al.52 n’ont
retrouvé aucune différence des taux d’implantation et de
grossesses après transfert d’embryon chez 876 femmes
entre le groupe traité par cortisone et antibiotiques
(doxycycline) et le groupe non traité. Si pour Kroon et al.53,
l’antibiothérapie peut déstabiliser le microbiote vaginal et
donc avoir un impact défavorable sur l’évolution de la FIV,
Garcia-Velasco et al.54 considèrent que l’antibiothérapie
pré-implantatoire est de nature à prévenir le risque de
transmission d’infection vers l’endomètre. Eskew et
al.55 ont montré qu’un traitement prophylactique pré-
implantatoire par azithromycine induisait une plus
grande diversité du virome vaginal (herpès virus et
α-papillomavirus) avec une diminution du taux de
grossesses. Ces études contradictoires montrent qu’il n’y
a pas de consensus sur l’efficacité de l’antibio­thérapie
pré-implantatoire. Pour les partisans de ces protocoles,
il n’existe pas non plus de consensus tant en termes de
choix d’antibiotiques que de durée de traitement.
Concernant la prise en charge de la VB, l’antibiothérapie
classique (métronidazole ou secnidazole) permet un
taux de guérison à court terme compris entre 60 et
80 %56,57 mais avec un taux de récidive d’environ 50 %
dans un délai de 6 à 12 mois après guérison de l’épisode
initial58. En dehors des causes comportementales de
récidive de la vaginose (tabac, erreurs hygiéniques,
surpoids, stress, etc.), des causes purement micro­
biologiques expliquent ces récidives : résistance de
certaines souches de G. vaginalisE aux imidazolés (soit
résistance pure, soit inefficacité des antibiotiques vis-
à-vis des biofilms bactériens)59 et faible sensibilité
d’A. vaginaeE aux imidazolés25. Les recommandations
européennes de 2018 60, indiquent en traitement de
seconde intention un antiseptique local, le chlorure de
dequalinium dont le spectre d’action est plus étendu,
couvrant G. vaginalisE et A. vaginaeE,61.
Place des probiotiques
La gestion de la dysbiose vaginale, outre les recom­
mandations d’hygiène de vie, passe de plus en plus
par la prescription de probiotiques en association
avec les traitements anti-infectieux. Les probiotiques
utilisés dans cette indication sont des lactobacilles
(L. crispatusE, L. gasseriE, Lacticaseibacillus rhamnosusE,
Lactiplantibacillus plantarumE) soit en souche unique,
soit en association de souches. Indépendamment de la
propriété de restauration de l’équilibre du microbiote
démontrée par plusieurs méta-analyses56-62, l’action
préventive sur la barrière cervicale de certaines souches
comme L. crispatus E pourrait être une indication
supplémentaire à leur utilisation46.
Si dans certaines études, l’administration de probio­
tiques a permis de diminuer l’intensité des douleurs liées
10
à l’endométrite63,64, il est trop tôt pour évaluer la place
des pro- ou prébiotiques (voire de la transplantation de
microbiote vaginal) dans la prévention ou le traitement
des endométrites.
Quelques rares études ont porté sur l’action des
probiotiques sur la qualité du sperme. Dans l’étude
de Helli et al. 65 l’administration orale d’un cocktail
de probiotiques pendant 10 semaines a amélioré
la qualité du sperme d’hommes atteints d’oligo­
asthénotératozoospermies* (OATS) idiopathiques
(traitement versus placebo). L’amélioration portait sur
le volume éjaculatoire, la concentration et la mobilité
des spermatozoïdes ainsi que sur le stress oxydatif et
les marqueurs de l’inflammation. Une autre équipe66 a
comparé l’effet d’un synbiotique comprenant plusieurs
souches de probiotiques (Lc. rhamnosusE, Lc. caseiE,
L. bulgaricusE, L. acidophilusE, B. breveE, B. longumE,
Streptococcus thermophilus E ) et un prébiotique
(fructo-oligo-saccharide) en cure de 80 jours sur des
hommes avec OATS idiopathiques. L’étude menée
versus placebo a montré une amélioration significative
de la concentration, de la mobilité et du nombre de
formes typiques de spermatozoïdes dans le groupe
synbiotique, de même qu’une diminution de la fragmen­
tation de l’ADN. Pour encourageantes qu’elles soient,
ces études portent sur des effectifs trop réduits pour
pouvoir en tirer des conclusions définitives.
En conclusion, l’impact des dysbioses des microbiotes
génitaux sur la fertilité féminine et masculine est une
voie de recherche importante. S’il est prématuré de
conseiller une exploration systématique du microbiote
endométrial chez les femmes infertiles et/ou en
protocole de FIV, la recherche d’une dysbiose vaginale
pourrait être intéressante dans un bilan étiologique,
en particulier dans les infertilités inexpliquées et les
échecs d’implantation, y compris chez la femme
asymptomatique. L’existence démontrée d’un conti­
nuum microbiotique vagino-cervico-endométrial, plaide
en faveur d’une prise en charge de la dysbiose vaginale
par traitements anti-infectieux et probiotiques afin de
protéger au mieux le haut appareil génital.
Une meilleure connaissance du microbiote séminal et
de ses éventuelles fluctuations permettrait de mieux
comprendre son impact sur la qualité du sperme et
donc d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques.
Les techniques diagnostiques récentes (séquençage
haut-débit) devraient élargir nos possibilités diagnos­
tiques des dysbioses féminines et masculines et offrir
ainsi des solutions nouvelles aux couples infertiles.
*
Anomalie du sperme associant asthénospermie, oligospermie et
troubles de la mobilité des spermatozoïdes.
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Repère
D P C O F G E S
 ENTRETIEN
L’environnement global d’un couple joue sur sa fertilité
et moi, quand je pense environnement, je pense aussi
microbiote
Interview du Pr Blandine Courbiere, Centre Clinico-Biologique d’Assistance Médicale à la
­Procréation, Hôpital de La Conception, Marseille
Vous êtes gynécologue-obstétricienne, spécialiste
de la médecine de la reproduction, pourquoi
et comment vous êtes-vous intéressée aux
microbiotes ?
Du fait de mon métier de médecin de la reproduction, je
dois m’interroger sur tout ce qui peut avoir un impact sur
l’implantation embryonnaire et les chances de grossesse
en insémination intra-utérine et en fécondation in vitro
(FIV) chez les femmes infertiles. Dès 2013, notre équipe
s’est intéressée à la vaginose bactérienne (VB) dans le
cadre d’une petite étude1. Sa prévalence concernait
environ 10 % des femmes infertiles en parcours de FIV. Les
résultats n’étaient pas statistiquement significatifs mais
on distinguait une tendance à la diminution des taux de
grossesses cliniques chez les femmes qui présentaient
une VB. Depuis ces premières interrogations, de nouvelles
publications tendent à montrer le rôle du microbiote
vaginal dans la fertilité de la femme.
« Il faut prendre soin de son microbiote,
c’est plus que de l’hygiène, c’est presque
de la santé publique. »
En quoi, selon vous, les microbiotes impactent-ils
la fertilité ?
C’est vrai, vous avez raison de dire les microbiotes. C’est
un point important pour comprendre les publications.
Globalement, les dernières méta-analyses réalisées ont
surtout montré que la présence d’une VB augmentait
le taux de fausses couches après FIV. Celle de l’équipe
de Skafte-Holm publiée l’année dernière et colligeant
17 études, a rapporté une prévalence de VB de 18 %
associée à un risque relatif significatif de fausse couche
de 1,72. Il n’y avait pas d’effet significatif des VB sur les
taux de naissance mais cela s’explique probablement par
un problème de puissance statistique. Il a également été
montré une diminution significative des taux de grossesse
clinique en cas de dysbiose moléculaire. Il se passe
donc bien quelque chose, au niveau de l’implantation
embryonnaire en tout cas… Pour le microbiote utérin,
les publications sont plus récentes et posent toujours la
question d’un biais de contamination. Il n’y a pas encore
assez de littérature pour conclure, à mon avis, sur l’impact
du microbiote endométrial sur la fertilité. En revanche, il
12
existe probablement un continuum entre ces microbiotes,
voire en cas de VB, avec le microbiote digestif. Ces
compartiments ne sont pas bien séparés et les dysbioses
pourraient entraîner un état inflammatoire chronique.
C’est ce qui pourrait expliquer qu’une VB puisse être à
l’origine d’une augmentation du risque de prématurité
comme cela a été montré en obstétrique. Nous n’étudions
pas le microbiote urinaire dans notre spécialité mais cela
pourrait être intéressant. Voilà, il commence à y avoir
différentes hypothèses de travail mais je préfère rester
prudente. Je pense en revanche que la recherche va
exploser dans ce domaine dans les dix prochaines années.
Y a-t-il, selon vous, des profils plus concernés par
ces problèmes de microbiotes ?
Tous les médecins de la reproduction se heurtent aux
infertilités inexpliquées. Ces infertilités représentent
10 % des couples. L’impact des microbiotes n’est
probablement pas prépondérant pour ces couples mais
la VB concernant 16 et 18 % des femmes infertiles, c’est
une piste à étudier. L’autre groupe est celui des femmes
avec échecs d’implantation embryonnaire répétés en
FIV. C’est terrible car ce sont des femmes jeunes avec
des embryons « chromosomiquement » normaux mais
qui ne s’implantent pas. Chacun y va de sa théorie mais
certaines publications dont celle de l’Imperial College
de Londres 3 rapportent que ces femmes ont une
diminution des taux de lactobacilles vaginaux avec des
microbiotes déséquilibrés. Mais c’est compliqué parce
que toutes les publications ne s’accordent pas sur les
proportions de lactobacilles dans les flores vaginales
normales. Cela étant, toutes ces femmes pourraient
avoir un impact de leur dysbiose sur leur fertilité et on
sait que le microbiote varie beaucoup pendant la vie
génitale. On peut aussi parler des dysbioses persistantes
qui partent et qui reviennent. C’est un vrai problème. Il
y a cette étude kenyane, publiée l’an dernier, incluant
458 femmes souhaitant concevoir, qui a étudié la
prévalence des dysbioses vaginales et persistantes.
Elles étaient respectivement de 35 et 25 %. C’est la seule
étude que j’ai trouvé sur la fécondabilité naturelle. Alors
certes, comme toute étude transversale, il y a des biais,
mais cette étude a montré une baisse de la fécondabilité
de 43 % en cas de dysbiose vaginale persistante. Donc,
même si les études ne sont pas parfaites, on peut penser
 FOCUS
que le microbiote vaginal a un impact sur la fécondabilité
naturelle et en assistance médicale à la procréation (AMP).
Justement, comment évaluez-vous ces dysbioses
en pratique ?
Alors déjà, ce qui est très frustrant au quotidien pour les
gynécologues, c’est qu’il n’y a, finalement, que le test de
Nugent et le pH vaginal pour avoir une idée de dysbiose
ou non. C’est un peu comme regarder le ciel avec des
jumelles, alors que la métagénomique serait un télescope
de la NASA. Cela vous donne une idée… On ne connait
que le système solaire mais pas encore les autres galaxies.
Il faut donc améliorer les outils diagnostiques et connaître
exactement l’impact des microbiotes sur la santé humaine.
Je pense qu’il est nécessaire de décrire les microbiotes,
à mon niveau, au moins vaginal, en standardisant les
méthodologies. Le score de Nugent ne suffit plus en 2022
mais nous n’avons pas d’autres outils remboursés. Je n’ai
pas les outils et je n’ai pas la conduite à tenir, donc c’est
vrai que cela génère beaucoup de frustration.
Cette prise en compte de l’impact des microbiotes
a-t-elle changé quelque chose à votre pratique ?
En général, lorsqu’il y a une vaginose clinique, on prescrit
des antibiotiques mais le souci avec les antibiotiques
c’est qu’on ne sait pas vraiment quel va être l’impact
sur le microbiote. Et puis, il y a toutes les dysbioses
infracliniques… Alors, bien que je n’aie aucune preuve
scientifique de leur effet positif, il est vrai qu’en AMP,
chez les femmes présentant une infertilité inexpliquée,
face à ces échecs d’implantation, ces fausses couches à
répétitions, j’essaie de rééquilibrer le microbiote vaginal
via l’alimentation, avec des probiotiques plus qu’avec
des antibiotiques, par l’arrêt du tabac – car le plus gros
ennemi du microbiote, c’est le tabac – mais aussi avec
une prise en charge psychologique. Voilà, on se rend bien
compte que l’environnement global d’un couple joue
sur sa fertilité et, moi, quand je pense environnement, je
pense aussi microbiote.
Maintenant que l’on a pris conscience du rôle des
microbiotes dans ce domaine, y a-t-il selon vous
des mesures à mettre en place afin de préserver
la fertilité ?
Tout à fait, je pense même que cela devrait se faire, en
gynécologie, en dehors de l’infertilité. Il faut prendre
soin de son microbiote, c’est plus que de l’hygiène,
c’est presque de la santé publique. Toutes les femmes
connaissent l’impact d’un traitement antibiotique sur
leur flore vaginale, voire, même, sur leur flore intestinale.
Quand j’étais jeune, ça me semblait presque normal que
les femmes aient une diarrhée et une candidose vaginale
après des antibiotiques. Mais non, ce n’est pas normal
qu’un antibiotique déséquilibre ces deux microbiotes !
Les antibiotiques ne sont plus automatiques mais
probablement que l’hygiène de vie sur le microbiote est
13
un sujet qui mériterait un peu plus d’être relayé auprès
du grand public. J’ai l’impression que les médecins et
les femmes ne s’y s’intéressent finalement qu’en cas de
problème. Il n’y a qu’à voir les femmes qui ont des VB
à répétition, elles sont très handicapées dans leur vie
sexuelle et dans leur vie quotidienne. Gênées par les
odeurs, elles ont honte. Il faudrait faire plus de prévention
en amont en communiquant sur comment chouchouter
son microbiote. Et puis, pour les chercheurs, il va falloir
dépasser la phase de la description des microbiotes et
mieux en comprendre la fonctionnalité.
Pour finir, si vous deviez faire passer un message
à nos lecteurs, quel serait-il ?
Comme je l’ai déjà évoqué, je dirais qu’il faut améliorer
les outils diagnostiques et connaitre exactement
l’impact des microbiotes sur la santé humaine. On
a beaucoup de faisceaux d’arguments mais il faut de
la recherche interventionnelle et être certain de bien
définir le microbiote vaginal. Je pense à la publication de
Mc Kinnon publiée en 20194. Il a dessiné un iceberg, les
vaginoses diagnostiquées par le test de Nugent étant la
partie émergée et les vaginoses asymptomatiques mais
dépistées en biologie moléculaire, l’immergée. Or, on sait
que les vaginoses asymptomatiques peuvent avoir un
impact sur l’implantation embryonnaire mais, en tant
que clinicienne, mon problème est que je n’identifie
finalement que les femmes symptomatiques. Il faut
également faire attention à l’interprétation des résultats,
en tenant compte de la variabilité des microbiotes
en fonction de l’âge, de l’origine géographique, des
habitudes sexuelles, du tabagisme, etc.
Biographie
Gynécologue-obstétri­cienne,
spécialisée en médecine de la
reproduction, le Pr Blandine
Courbiere dirige le centre
clinique d’assistance médicale
à la procréation de l’hôpital
de la Conception à Marseille.
Ses activités de recherche
sont tournées vers la préservation de la fertilité de la
femme et l’impact des facteurs environnementaux,
dont les microbiotes, sur la reproduction.
Références
1. Mangot-Bertrand J, et al. Molecular diagnosis of bacterial vaginosis:
impact on IVF outcome. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013;32:535-
41. 2. Skafte-Holm A, et al. The Association between Vaginal Dysbio-
sis and Reproductive Outcomes in Sub-Fertile Women Undergoing
IVF-Treatment: A Systematic PRISMA Review and Meta-Analysis. Pa-
thogens. 2021;10:295. 3. Grewal K, et al. Lactobacillus deplete vagi-
nal microbial composition is associated with chromosomally normal
miscarriage and local inflammation. Hum Reprod. 2021;3 6; Supply1.
4. Mc Kinnon LR, et al. The Evolving Facets of Bacterial Vagino-
sis: Implications for HIV Transmission. AIDS Res Hum Retroviruses.
2019;35:219-28.
Repère
D P C O F G E S
 EN BREF

MOTS ET ILLUSTRÉS DES MICROBIOTES

 eneviève Héry-Arnaud
G

Les activités humaines entrainent une contamination de l’environnement

par des substances toxiques. Elles ont profondément modifié
60% d es maladies infectieuses
humaines ont une
origine animale2
75% des écosystèmes terrestres et
66% des écosystèmes marins 2

Santé de l’environnement
et régimes alimentaires =
Émergence de Santé de l’Humain impact sur la santé humaine
microorganismes
résistants aux
antibiotiques 40% de pertes
des cultures vivrières
mondiales causées par les
ne Health maladies et insectes ravageurs3
20% Modifications environnement
d es pertes de la + réchauffement climatique =
production animale @ probabilité rencontre
mondiale sont liées à entre pathogènes,
des maladies animales2 Santé de animaux et humains4
Santé des l’environnement
Animaux
75% des espèces
Déforestation = @ risque d’exposition des humains
végétales cultivées ont besoin
d’être pollinisées2 et des élevages à de nouveaux pathogènes

Une seule santé, pour la Terre, les Animaux et les Hommes. Une infographie de l’INRAE d’après 1
Références
1. D’après INRAE https://www.inrae.fr/alimentation-sante-globale/one-health-seule-sante • 2. Organisation mondiale de la santé animale (OIE).
https://www.oie.int/fr/ce-que-nous-faisons/initiatives-mondiales/une-seule-sante/ • 3. FAO on behalf of the IPPC Secretariat. Scientific review
of the impact of climate change on plant pests – A global challenge to prevent and mitigate plant pest risks in agriculture, forestry and
ecosystems. 2021. https://doi.org/10.4060/cb4769en • 4. https://presse.inserm.fr/les-crises-ecologiques-responsables-de-lemergence-de-
nouvelles-epidemies-vraiment/41444/

MICROBIOTES STORY

Les bactériophages pour lutter contre la résistance aux antibiotiques ?

Bruno Pot
Selon la source, entre 700 0001 et 5 millions2 de personnes
mourraient chaque année de maladies pharmaco-résistantes.
Ces maladies de plus en plus courantes, pour la plupart incu-
rables, nécessitent des procédures médicales de plus en plus
risquées alors que les systèmes alimentaires sont de plus en
plus précaires. Ainsi, sans engagement de tous les pays, quel
que soit leur niveau de revenus, l’OMS estime que la résis-
tance aux antimicrobiens pourrait plonger jusqu’à 24 millions
de personnes dans l’extrême pauvreté.
Les bactériophages*, ayant la capacité d’attaquer voire de
détruire les pathogènes les plus résistants aux antibiotiques,
pourraient donc offrir une solution à ce problème croissant.
Ces attentes légitimes doivent cependant être régulées car
l’utilisation des phages a aussi ses limites3 :
• La plupart des phages ont une fenêtre d’activité limitée,
souvent envers une souche spécifique, ce qui nécessite le
criblage de grandes collections pour identifier le(s) phage(s)
les plus actif(s).
• Les phages doivent être exempts de gènes de toxines, de
résistance aux antibiotiques ou de facteurs de virulence.

Références
1. WHO. New report calls for urgent action to avert antimicrobial resistance crisis. 2019. Disponible à l’adresse https://www.who.int/news/item/­
29-04-2019-new-report-calls-for-urgent-action-to-avert-antimicrobial-resistance-crisis. Dernière consultation le 04/01/21. 2. Antimicrobial
­Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022:S0140-6736(21)02724-0.
3. Principi N, et al. Advantages and Limitations of Bacteriophages for the Treatment of Bacterial Infections. Front Pharmacol. 2019;10:513.

14
 FCHRONIQUE
O C U SDES MICROBIOTES

Le microgenderome (sex gap ou gender gap)

Geneviève Héry-Arnaud
ne Health

Le concept One Health, ou « une
seule santé » en français, s’est
­développé depuis le début des
années 2000 en réponse à la
prise de conscience des liens
étroits existant entre la santé hu-
maine, celle des animaux et l’état
écologique global. En effet, le
nombre de grandes épidémies au
­niveau mondial a augmenté de-
puis un siècle et nombre d’entre
elles ont trouvé leur origine dans
le monde animal ; la pandémie
­actuelle de Covid-19 en est une
parfaite illustration (cf. Hors-­
Série Covid-19 et microbiotes).
­L’accroissement de la population
mondiale, le déve­lop­pement des
villes, l’intensification des trans-
ports ­alliée à celle de la dégra-
dation de l’environnement sont
autant de facteurs favori­sant la
propagation des agents infectieux.
En incitant à prendre en considéra-
tion tous les facteurs d’émergence
des maladies, le concept One
Health vise à promouvoir une ap-
proche pluridisciplinaire et g­ lobale
des enjeux sanitaires.
D
ans de nombreuses maladies, des différences en termes
d’incidence, de gravité ou de pronostic sont relevées entre
les deux sexes. Ainsi, le diabète de type I est environ deux
fois plus fréquent chez les femmes que chez les hommes, mais la
goutte est nettement plus fréquente chez les hommes que chez
les femmes.
Les études sur les commu­nautés bacté-
riennes ont permis de montrer que les
différences entre les sexes se logeaient
également au cœur des microbiotes.
Ce dimorphisme sexuel dans les mi-
crobiotes est appelé microgenderome.
Ce terme1 a été inventé à la suite d’une
étude dans un modèle murin sur la rela-
tion entre la susceptibilité au diabète et
le microbiote intestinal, étude qui a révé-
lé (i) l’existence de communautés micro­
biennes spécifiques au sexe (ii) le rôle
de la maturation sexuelle sur les change-
ments des communautés microbiennes
(iii) le rôle protecteur et thérapeutique
des commu­nautés microbien­nes via
leur influence sur les voies hormonales,
métaboliques et immunitaires2.
L’ensemble des données du projet de
microbiome humain (HMP) a été ré-ana-
lysé et a permis de montrer à quel point
les microbiotes exercent une influence
considérable sur la susceptibilité aux
maladies. Ces différences p ­ roviennent
principalement des différences entre
les sexes dans la capacité de sélection
évolutive des espèces m ­ icrobiennes la-
quelle est elle-même façonnée et mo-
dulée par la physiologie de l’hôte. En
d’autres termes, les ­microbiotes jouent
un rôle essentiel dans les différences
de susceptibilité aux maladies par
le biais de leurs i­nteractions avec les
hormones et le système immunitaire,
ou via les axes de communication mé-
diés par les ­métabolites bactériens qui
circulent entre l’intestin et d’autres or-
ganes comme le cerveau, la peau ou
les poumons. Depuis, d’autres travaux
sont venus confirmer l’importance du
microgenderome dans des maladies
spécifiques, en p­ articulier les maladies
auto-immunes, neurodégénératives,
­pulmonaires3 et certains cancers.
Avec l’avènement du microgende-
rome, il apparaît donc aujourd’hui
­essen­tiel d’examiner la composition et
les f­ onctions du microbiote à l’aulne du
sexe des patients quelles que soient les
études réalisées.

Genre, microbiotes et maladie d’après 1

• Il est nécessaire d’envisager l’uti­
li­sation de cocktails de phages
car les bactéries peuvent devenir
­résistantes à ces phages.
• Produire et stabiliser des prépa-
rations pharmaceutiques à base
de phages peut s’avérer difficile et
coûteux.
• Une réponse immunitaire de l’hôte
contre les phages est possible.
Lymphocytes La puberté entraîne chez l’homme
T et B
Lymphocytes des modifications du microbiote
T et B
intestinal lesquelles renforcent la
production de testostérone, hor-
mone empêchant les dysfonction-
Faible taux Prévalence nements des lymphocytes T et B
de testostérone du diabète Fort taux qui sont à l’origine des maladies
de testostérone
de type I
auto-immunes. Chez la souris, les
> propriétés protectrices du mi-
crobiote des mâles peuvent être
transférées à des femelles après
Microbiote transplantation de microbiote fécal
ce qui leur confère ainsi une pro-
Microbiote
tection contre le développement
des maladies auto-immunes.

* Virus capables de détourner à leur
profit la machinerie biosynthétique de la
bactérie qu’ils infectent (cf. La Revue des
Microbiotes n°4, p. 20)
Références
1. Flak MB, et al. Immunology. Welcome to the microgenderome. Science. 2013;339:1044-1045. 2.
Markle JG, et al. Sex differences in the gut microbiome drive hormone-dependent regulation of
autoimmunity. Science. 2013;339:1084-1088. 3. Beauruelle C, et al. The Human Microbiome, an
Emerging Key-Player in the Sex Gap in Respiratory Diseases. Front Med. 2021;8:600879.

Repère
D P C O F G E S
15
 FOCUS Dermatologie

Nakatsuji T, et al. Use of Autologous Bacterio­

therapy to Treat Staphylococcus aureus in
Patients With Atopic Dermatitis: A Randomized
Résumé de l’article Double-blind Clinical Trial. JAMA Dermatol.
2021;157:978-82.

Staphylococcus aureusE a un rôle délétère dans la dermatite atopique (DA). De plus, le microbiote cutané
associé à cette pathologie est déficient en staphylocoques à coagulase négative (CoNS) qui ont la capacité
d’éliminer S. aureusE. Dans cette étude en double aveugle contrôlée versus véhicule menée chez 11 patients
adultes atteints de DA, les auteurs ont évalué si le CoNS producteur d’antimicrobiens (CoNS-AM+) d’un
patient atteint de DA pouvait être réintroduit de manière autologue pour améliorer la DA. Isolé à partir d’une
zone non lésionnelle, le CoNS-AM+ a été appliqué sur les avant-bras à une concentration de 107 UFC/g. Cette
application a diminué de 99,2 % la colonisation de S. aureusE au niveau des lésions cutanées, diminution qui
a persisté pendant 4 jours après le traitement et qui était accompagnée d’une amélioration des symptômes.
Cette approche personnalisée par bactériothérapie pourrait donc constituer un traitement alternatif de
la DA.

Laisser les bactéries se battre entre elles ?

Commentaire de Bruno Pot

Dans cette étude, l’idée d’exclusion compétitive
publiée dans Nature en 1973 1 (concept dit de
Nurmi) est reprise et nommée « bactériothérapie » ;
mais ne devrait-on pas parler plutôt de « thérapie
probiotique » ?
Bien que cette étude présente une certaine
homologie avec l’approche de 1973, elle comporte
aussi des différences importantes. Alors que Nurmi
et Rantala avaient utilisé des ingesta non caractérisés
prélevés dans le jabot et le tractus intestinal de trois
coqs adultes en bonne santé pour les administrer
directement à de jeunes poussins, dans cette
nouvelle étude, c’est un microorganisme clairement
identifié qui a été utilisé qui, de plus, provenait du
propre microbiote du patient. Cela signifiait que
d’un côté l’isolat serait sûr et bien toléré mais de
l’autre, il fallait que le microorganisme soit déjà
présent chez le patient. Par ailleurs, le concept
traditionnel d’exclusion compétitive n’envisageait pas
nécessairement la compétition entre des souches
de la même espèce ou du même genre (Salmonella
sp. dans le cas de Nurmi), mais comptait plus
probablement sur la compétition entre bactéries
pour des sites et des nutriments. Dans cette nouvelle
étude, le choix a été fait d’utiliser des staphylocoques
à coagulase négative pour entrer en compétition
avec Staphylococcus aureusE. L’utilisation d’espèces
taxonomiquement proches est également quelque
chose que nous connaissons d’un autre concept
datant de 19252 : le concept de bactériocine.
Alors, cette approche ne comporte-t-elle aucun
risque ? Bien que les risques soient faibles, il serait
bon de connaître le mécanisme à l’origine de l’effet
anti-S. aureusE, et peut-être que des tests de dose
et de spectre devraient également être réalisés,
pour éviter que le microorganisme utilisé en grande
quantité, bien qu’autologue, n’affecte négativement
la diversité du microbiote local, au-delà de
l’élimination de la ou des souches de S. aureusE...
Néanmoins, la conclusion est que des approches
personnalisées similaires pourraient à l’avenir être
intéressantes en termes d’optimisation de l’efficacité
des traitements, et aussi que de telles approches
pourraient être une alternative valable à l’utilisation
des antibiotiques et des immunosuppresseurs : une
utilisation positive de connaissances anciennes dans
de nouvelles applications !
Références
1. N
 urmi E, Rantala M. New aspects of Salmonella infection in
broiler production. Nature. 1973;241:210-211.
2. Gratia A. Sur un remarquable exemple d’antagonisme entre deux
souches de colibacille. CR Seances Soc. Biol. Fil. 1925;93:1040–1041.

16
 FOCUS Paléontologie

Wibowo MC, et al. Reconstruction of ancient

microbial genomes from the human gut. Nature.
Résumé de l’article 2021;594:234-9.

La perte de diversité microbienne intestinale dans les populations industrielles ayant été associée à une
augmentation des maladies chroniques, une équipe internationale a reconstruit les génomes de huit
échantillons de paléofèces humaines authentifiées, récoltées dans le sud-ouest des États-Unis et au Mexique,
et les a comparées à 789 échantillons provenant de huit pays industrialisés ou non. Si ce profilage a mis en
évidence des similarités entre les génomes issus des paléofèces et des pays non industrialisés, il a confirmé des
divergences avec celles des pays industrialisés qui se caractérisaient par une présence supérieure de gènes
de résistance aux antibiotiques et de dégradation des mucines, en ligne avec une abondance plus élevée de
BacteroidetesP dans ces microbiotes, ainsi que par un appauvrissement en éléments génétiques mobiles, en
Ruminococcus callidusE, Butyrivibrio crossotusE et Treponema succinifaciensE. Pour les auteurs, cette étude
donne un nouvel éclairage sur l’histoire évolutive de l’Homme et de son microbiote intestinal.

Le microbiote au service de la paléomicrobiologie

Commentaire de Geneviève Héry-Arnaud

Cette étude est tout d’abord une prouesse
technologique car elle a dû contourner une
difficulté majeure : la dégradation importante des
ADN microbiens présents dans les paléofèces. Ce
verrou a été levé notamment grâce à un protocole
d’extraction adapté aux acides nucléiques provenant
de paléofèces, un séquençage très profond (100 à
400 millions de paires de bases par échantillon)
et un assemblage de novo à grande échelle des
génomes microbiens.
Sur le fond, cette étude démontre que le microbiote
intestinal de sujets contemporains vivant dans des
pays non industrialisés ressemble davantage au
microbiote intestinal de sujets vivant il y a 1000 à
2000 ans qu’à celui de leurs contemporains vivant
dans des pays industrialisés. Elle confirme la perte
de biodiversité et de fonctions du microbiote induite
par l’ère industrielle et met en exergue la rapidité à
laquelle ce phénomène se produit.
À l’heure actuelle, on sait peu de choses sur le
microbiote intestinal ancestral. Pourtant, si l’on
veut comprendre l’évolution de l’espèce humaine,
il semble désormais tout aussi fondamental
de comprendre l’histoire de l’évolution de son
microbiote que celle de son génome. L’étude
du tartre de dents retrouvées dans les fouilles
archéologiques s’est révélée riche d’enseignements
pour les paléoanthropologues 1. Cette étude est
la preuve de concept que les paléofèces sont une
autre source d’information précieuse permettant
de reconstituer l’histoire évolutive des microbiotes
humains, et donc de l’Homme, à travers les âges. Des
études ultérieures pourraient également conduire à
la mise au point d’approches visant à ramener les
microbiotes intestinaux industrialisés (autrement dit
dysbiotiques) à leur état ancestral.
Référence
1. Weyrich L, et al. Neanderthal behaviour, diet, and disease inferred
from ancient DNA in dental calculus. Nature. 2017;357 -361.

Repère
D P C O F G E S
17
 FOCUS Environnement

Danko D, et al. A global metagenomic map of

Résumé de l’article urban microbiomes and antimicrobial resistance.
Cell. 2021;184:3376-3393.e17.

Longtemps rurale, la majorité de la population mondiale (55 %) vit désormais en ville. Certains travaux
ayant montré que les interactions habitants-microbes différaient selon le type d’habitat, des chercheurs
internationaux ont souhaité étudier la dynamique microbienne en milieu urbain. Ils ont collecté, pendant
3 ans, 4 728 échantillons métagénomiques provenant des transports en commun de 60 villes permettant
de répertorier les souches microbiennes et leurs caractéristiques. Ils ont ainsi mis en évidence des
signatures taxonomiques distinctes et identifié 4 246 espèces connues de microorganismes urbains ainsi
qu’un ensemble cohérent de 31 espèces non commensales pour l’Homme dans une grande majorité des
échantillons. Les résistomes* variaient considérablement en termes de type et de densité d’une ville à
l’autre. Pour les auteurs, cet atlas ouvre de nouvelles perspectives notamment en santé publique et en
médecine légale.

Les villes aussi ont leur propre microbiote !

Commentaire de Philippe Gérard

De la même façon que nous hébergeons tous un
microbiote qui nous est propre, chaque ville dispose
de son microbiote spécifique, sorte de signature
microbienne. C’est ce qui ressort de cette très large
étude qui montre par ailleurs que le microbiote
est d’autant plus complexe et diversifié que la
ville est peuplée. En effet, s’il existe un « cœur »
de 31 microorganismes commun à 97 % des villes
(Micrococcus luteusE, une bactérie responsable des
odeurs corporelles, fait par exemple partie d’une
de ces espèces présentes dans presque toutes les
villes du monde), la plupart sont spécifiques à un
seul lieu. À tel point qu’on estime qu’il serait possible
de déterminer avec une précision d’environ 90 %
où réside une personne en séquençant l’ADN se
trouvant sur ses chaussures !
Un total de près de 14 000 microorganismes
ont ainsi été identifiés, parmi lesquels plus de
10 000 virus et plus de 700 bactéries jusqu’alors
inconnus. De façon intéressante, parmi les
bactéries présentes, on retrouve en majorité des
espèces vivant en association avec l’être humain,
et spécialement celles de la peau. Cela inclut, par
exemple, Cutibacterium acnes E qui se nourrit du
sébum. Ont également été retrouvées des bactéries
vivant dans le sol et, plus surprenant, des bactéries
présentes habituellement dans l’océan. Les trois
phyla bactériens les plus courants dans les villes du
monde, classés en fonction du nombre d’espèces
observées, sont ProteobacteriaP, ActinobacteriaP et
FirmicutesP. Quant aux virus, la quasi-totalité sont
des bactériophages, c’est-à-dire qu’ils s’attaquent
aux bactéries. La « signature microbienne » d’une
ville serait donc un mélange dépendant de multiples
facteurs, comme la nourriture qu’on y trouve, les
usines présentes, la nature du sol aux alentours ou
les pratiques en matière d’hygiène… À partir des
informations collectées, les auteurs ont créé une base
de données nommée MetaSUB, appelée à s’enrichir
et accessible sur Internet : on peut y découvrir les
microorganismes présents dans chaque ville étudiée.

* Ensemble des gènes de résistance à un ou plusieurs antibiotiques dans un environnement donné.

18
 FOCUS G astro-entérologie

Baumgartner M, et al. Mucosal biofilms are an en-

doscopic feature of irritable bowel syndrome and
Résumé de l’article ulcerative colitis. Gastroenterology. 2021;161:1245-
1256.e20.

Les biofilms sont des structures hétérogènes adhérant aux surfaces, formées de microorganismes à
prédominance bactérienne englobés dans une matrice extracellullaire leur conférant de multiples avantages
métaboliques et défensifs. Impliqués dans le fonctionnement normal de nombreux écosystèmes, leur rôle
a également été montré dans certaines maladies chroniques. C’est pourquoi une équipe autrichienne a
évalué leur présence chez 1 426 patients et 36 sujets contrôle. Les résultats ont montré que 57 % des
sujets atteints du syndrome de l’intestin irritable (SII) et 34 % de rectocolite hémorragique (RCH) abritaient
des biofilms au niveau de leurs muqueuses iléale et colique contre 6 % des témoins. En analysant les
biofilms de 117 individus, ils ont mis en évidence une diminution de la diversité, un milieu dysbiotique,
associé notamment à la prolifération d’Escherichia coliE et de Ruminococcus gnavusE et à une accumulation
d’acides biliaires. Pour les auteurs, ces éléments donnent un aperçu différent de la physiopathologie de ces
pathologies et ouvrent de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques.

Les biofilms : un marqueur d’intestin irritable ?

Commentaire de Stanislas Bruley des Varannes

Si la physiopathologie du SII est loin d’être univoque,
ces dernières années, la contribution du microbiote
et de ses métabolites n’a cessé d’être documentée
et enrichie. Le travail rapporté ici constitue une
étape importante et une réelle avancée, non pas
tant par les confirmations physiopathologiques
qu’il apporte, mais bien plus par ses potentielles
retombées en pratique clinique.
Le diagnostic de SII dont on recommande de ne
pas en faire un diagnostic d’élimination reste difficile
à établir sans contexte de durée. La présence de
ces biofilms, facilement identifiables en endoscopie
courante, bien qu’insuffisamment sensibles et
spécifiques d’après ces premières données, pourrait
constituer une aide importante dans l’affirmation du
diagnostic positif auprès des patients.
À ce stade, de nombreux éléments restent à docu­
menter en raison de plusieurs facteurs confondants
ou associés. Les effets propres de ces biofilms ne
sont pas connus et on ne peut exclure certains
effets directs dans la pathogénie du SII comme des
troubles locaux de la motricité, des modifications
de la perméabilité, de la production de mucus,
etc. Ce travail montre aussi nettement les liens
avec un microbiote dysbiotique (richesse et
diversité bactériennes abaissées), mais également
avec un taux intraluminal et fécal élevé d’acides
biliaires. Ce travail documente des liens entre
ces biofilms et certaines bactéries comme
Ruminococcus gnavus E (augmentées) ou les
bactéries productrices d’acides gras à chaîne
courte (abaissées). Ces liens peuvent aussi faire
espérer des potentiels biomarqueurs, voire des
cibles thérapeutiques, comme pourraient l’être
également les concentrations d’acides biliaires
primaires et d’acide ursodésoxycholique.

Repère
D P C O F G E S
19
 FOCUS Oncologie

Xiao Q, et al. Alterations of circulating bacterial

Résumé de l’article DNA in colorectal cancer and adenoma: a proof-
of-concept study. Canc Lett. 2021;499:201-8.

Dans le cancer colorectal, la plupart des études de métagénomique se sont basées sur des échantillons fécaux.
Quoique plus facile d’accès, l’ADN bactérien circulant restait inexploré. Cette étude de preuve de concept a
donc analysé les altérations de l’ADN bactérien circulant de 25 patients atteints de cancer colorectal (CRC),
de 10 patients atteints d’adénome colorectal (ACR) et de 22 témoins sains (TS). Les résultats ont montré
que la majorité de l’ADN bactérien circulant provenait de genres bactériens généralement associés au tractus
buccal et gastro-intestinal. Une analyse comparative des ADN circulants a permis d’identifier 127 espèces
d’intérêt dont 28 ayant le potentiel de différencier les sujets atteints de CRC des sujets sains. Pour les auteurs,
les altérations de l’ADN bactérien circulant pourraient devenir des biomarqueurs non invasifs de dépistage et
de diagnostic précoce du cancer colorectal.

Le dépistage du cancer par l’analyse du microbiote

sanguin : un nouveau paradigme
Commentaire de Jacques Amar

La présence d’un microbiote circulant a été établie
et son rôle comme biomarqueur a été montré pour
la première fois dans les maladies métaboliques
en 20111. Une description exhaustive du microbiote
sanguin chez le sujet sain a été rapportée en 20162.
Depuis lors, l’évaluation du rôle du microbiote
circulant et tissulaire dans différentes pathologies
humaines s’est poursuivie, notamment dans le
cancer. Dans un article « pivot », Riquelme et
al. 3 ont établi l’existence d’une translocation du
microbiote intestinal vers la tumeur pancréatique
et le rôle du microbiote de la tumeur pancréatique
sur le pronostic. Dans un autre article important
dans le domaine, Poore et al.4 ont mis en évidence
à partir d’une ré-analyse des données rassemblées
dans le Cancer Genome Atlas le rôle du microbiote
sanguin pour prédire de façon précoce la survenue
de différents cancers, notamment dans le poumon,
le pancréas et le mélanome. Cet article de Xiao et
al. s’inscrit dans ce nouveau champ d’investigation
qu’est l’analyse du microbiote sanguin pour faire le
diagnostic du cancer. Dans cette étude cas-témoin,
les auteurs montrent l’existence d’un profil spécifique
du microbiote sanguin chez les patients porteurs de
cancers colorectaux. Ce résultat pourrait s’expliquer
par un relargage par la tumeur de composants
bactériens. À cet égard, Bullman et al.5 ont montré
que les métastases hépatiques des cancers coliques
étaient colonisées par des bactéries. Ainsi, il est
possible que les cellules cancéreuses localisées
dans la tumeur colique servent de transporteurs à
ces bactéries lors de leur migration du côlon vers le
foie et expliquent les résultats observés par Xiao et
ses collègues. À la lumière de l’étude de Riquelme et
al.3, on peut spéculer sur l’impact de ces bactéries
sur la réponse immunitaire et le pronostic du cancer
du côlon. De façon plus immédiate, la validation
d’un profil de microbiote sanguin du cancer colique
ouvrirait la voie, par une simple prise de sang, à un
dépistage de ce cancer qui représente la seconde
cause de décès par cancer en France.
Références
1. Amar J, et al. Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes
in humans: evidence for a concept. Diabetologia. 2011;54:3055-61.
2. Païssé S, et al. Comprehensive description of blood microbiome
from healthy donors assessed by 16S targeted metagenomic
sequencing. Transfusion. 2016;56:1138-47.
3. Riquelme E, et al. Tumor Microbiome Diversity and Composition
Influence Pancreatic Cancer Outcomes. Cell. 2019;178:795-806.
e12.
4. Poore GD, et al. Microbiome analyses of blood and tissues suggest
cancer diagnostic approach. Nature. 2020;579:567-74.
5. Bullman S, et al. Analysis of Fusobacterium persistence and
antibiotic response in colorectal cancer. Science. 2017;358:1443-8.

20
 FOCUS Oncologie

Fan L, et al. A. muciniphila Suppresses Colorec-

tal Tumorigenesis by Inducing TLR2/NLRP3-Me-
Résumé des articles diated M1-Like TAMs. Cancer Immunol Res.
2021;9:1111-24.

Les interactions entre microbiote intestinal et système immunitaire sont impliquées dans la pathogenèse
du cancer colorectal. Des chercheurs ont observé que l’abondance d’Akkermansia muciniphilaE était
significativement réduite chez les patients atteints de cancer colorectal. Une supplémentation en A.
muciniphilaE a réduit le développement de tumeurs coliques dans un modèle murin. Mécanistiquement
ou au niveau cellulaire, A. muciniphilaE a facilité, au niveau de la tumeur, l’enrichissement en macrophages
de type 1, capable d’inhiber la progression tumorale. Cette fonctionnalité induite par A. muciniphilaE était
dépendante de l’inflammasome et de la voie TLR2. Ces résultats ont été confirmés par l’observation de
corrélations positives entre les macrophages de type M1, NLRP3/TLR2 et A. muciniphilaE chez des patients
atteints de cancer colorectal. Les macrophages de type M1 induits par A. muciniphilaE constitueraient donc
une cible thérapeutique.

Immunité innée dans l’homéostasie immunitaire

antitumorale : nouvelle démonstration du rôle majeur
du microbiote
Commentaire de Cyrille Hoarau

L’article de Fan et al. met en évidence les
mécanismes moléculaires qui lient l’immunité innée
et le microbiote dans l’homéostasie intestinale. Ils
démontrent, de façon élégante, les mécanismes
qui sont à l’origine de l’effet anticancéreux de
A. muciniphila E . Cette bactérie à Gram négatif
est souvent présentée comme une bactérie
probiotique prometteuse dans l’homéostasie
immunitaire. Les auteurs se sont intéressés ici
aux effets anticancéreux d’A. muciniphila E dans
un modèle de cancer colorectal murin. Partant
de l’observation que A. muciniphila E était réduit
chez les sujets présentant un cancer colorectal, ils
ont initialement montré que la présence de cette
bactérie permettait de réduire la progression
tumorale et que cet effet était lié à l’induction
de macrophages de type 1 (pro-inflammatoire)
qui infiltraient la tumeur. Ils ont également pu
démontrer que cette induction de cellules innées
était dépendante de la voie TLR-2 et d’une
activation de l’inflammasome (NLRP3) permettant
la production de cytokines pro-inflammatoires.
Comme les auteurs le suggèrent, la démonstration
d u rô l e d e p ro te c t i o n a n t i c a n cé re u s e d e
A. muciniphila E dans le cancer colorectal offre
des perspectives intéressantes notamment dans
le développement de nouvelles thérapeutiques
ciblant l’immunité innée, via l’axe TLR-2/NLRP3
pour induire des macrophages de type 1 protecteur.
On peut regretter que les auteurs ne se soient
pas intéressés aux composants ou métabolites
de A. muciniphila E qui engagent le TLR-2 et qui
sont responsables de cet effet protecteur. Quoi
qu’il en soit, cet article est aussi une nouvelle
démonstration du rôle majeur de l’immunité
innée dans l’homéostasie immunitaire induite
par le microbiote (cf. La Revue des Microbiotes
n°21) : la correction d’une dysbiose pourrait ainsi
représenter une stratégie thérapeutique dans
l’arsenal anticancéreux.

Repère
D P C O F G E S
21
 FOCUS Pédiatrie

Song SJ, et al. Naturalization of the microbiota

Résumé de l’article developmental trajectory of Cesarean-born neonates
after vaginal seeding. Med 2021;2:889-91.

La naissance par césarienne modifie le microbiote du nourrisson et est associée à un risque accru de
troubles immunitaires et métaboliques. Dans cette étude observationnelle, des nouveau-nés ont été exposés
juste après leur naissance par césarienne aux fluides vaginaux de leur mère. L’analyse a confirmé que les
trajectoires du microbiote des bébés nés par césarienne exposés s’alignaient plus étroitement sur celles
des bébés nés par voie vaginale. Le jour de la naissance, les microbiotes vaginaux maternels contenaient de
fortes proportions de bactéries typiques d’autres sites corporels, contrairement aux femmes non enceintes
et la greffe de ces bactéries a normalisé le développement du microbiote dans différents sites corporels
du nourrisson. La normalisation du microbiote du nourrisson dès la naissance pourrait donc atténuer les
effets collatéraux de l’absence de colonisation et ainsi, réduire le risque accru de maladies immunitaires et
métaboliques associé à la naissance par césarienne.

Contrebalancer les effets négatifs de la césarienne sur

le microbiote intestinal du nouveau-né : des résultats
­confirmés pour le vaginal seeding*
Commentaire d’Alexis Mosca

En 2016, Dominguez-Bello et al. avaient fait sensation
en publiant les résultats d’une étude pilote originale :
ensemencer les nouveau-nés, nés par césarienne,
avec le microbiote vaginal de leur maman grâce à une
compresse qui avait été déposée à son contact une
heure avant la césarienne1. Il a en effet été proposé que
l’augmentation du risque de maladies dysimmunitaires
constatée après la naissance par césarienne pouvait
être, au moins en partie, expliquée par l’effet négatif
de la colonisation de leur microbiote intestinal par
les microorganismes de la peau de la maman, alors
que lors d’une naissance par voie basse, l’intestin du
nouveau-né était préférentiellement colonisé par les
microorganismes vaginaux. Voici donc, 5 ans après, la
confirmation de ces résultats par la même équipe mais
cette fois ci sur une cohorte plus large (173 naissances
dont 97 voies basses, 48 césariennes et 28 césariennes
+ ensemencement vaginal). Chez ces nouveau-nés,
auteurs ont aussi pu confirmer que, quel que soit le
mode d’accouchement, on ne voyait plus de différence
de composition des microbiotes intestinal, cutané et
oral entre les 3 groupes à l’âge d’un an. Cela montre
bien qu’une altération précoce des interactions entre
microbiote intestinal et sys­tème immunitaire laisse une
empreinte durable sur ce dernier, qui pourrait impacter
la santé future de l’enfant. Cela montre également
l’importance des premières bactéries colonisatrices
sur la façon dont va se mettre en place le microbiote
intestinal de l’enfant dans les premiers mois de vie,
comme cela avait été montré chez l’animal2. Notons
également que d’autres approches pour contrebalancer
l’effet dysbiotique d’une naissance par césarienne ont
été proposées dont une transplantation du microbiote
fécal maternel dans les premières heures de vie3.
*colonisation du nouveau-né par les bactéries vaginales de la mère.

l’ensemencement vaginal a permis de retrouver une Références

composition microbienne intestinale plus proche de
celles des enfants nés pas voie basse que de ceux
nés par césarienne sans ensemencement. De façon
intéressante, les microbiotes oral et cutané des bébés
ont également été « corrigés » par cette méthode. Les
1. D
 ominguez-Bello MG, et al. Partial restoration of the microbiota
of cesarean-born infants via vaginal microbial transfer. Nat Med.
2016;22:250-3.
2. M artínez I, et al. Experimental evaluation of the importance of
colonization history in early-life gut microbiota assembly. eLife. 2018;7.
3. Korpela K, et al. Maternal Fecal Microbiota Transplantation in
Cesarean-Born Infants Rapidly Restores Normal Gut Microbial
Development: A Proof-of-Concept Study. Cell. 2020;183:324-334.e5.

22
 FOCUS Neurologie

Heinzel S, et al. Gut microbiome signatures of risk

Résumé de l’article and prodromal markers of Parkinson’s disease. Ann
Neurol. 2021;90:E1-E12.

Des altérations du microbiote intestinal dans la maladie de Parkinson (MP) existent. Précèdent-elles
l’apparition de la maladie ? Comment sont-elles liées au risque et aux marqueurs prodromiques de la
MP ? Les marqueurs de risque et prodromiques de la MP, les facteurs liés à l’alimentation/au mode de vie,
à la fonction intestinale et aux médicaments ont été étudiés en relation avec la diversité, les entérotypes
et l’abondance différentielle dans des échantillons de selles de 666 personnes âgées. Certains facteurs,
comme l’inactivité physique, la constipation et l’âge, étaient associés à la diversité et/ou à un entérotype.
Par exemple, la constipation était plus élevée chez les individus ayant l’entérotype enrichi en FirmicutesP.
Certains autres facteurs (dont la perte olfactive, la dépression, l’hypotension orthostatique et les antécédents
familiaux de MP) n’ont montré aucune association avec le microbiote. Les auteurs ont conclu que l’impact
du microbiote dans la MP devait faire l’objet d’études plus approfondies basées sur des données cliniques
prospectives et (multi)omiques.

Microbiote intestinal : un potentiel marqueur précoce de la

maladie de Parkinson ?
Commentaire de Patrick Vermersch

Les maladies neurodégénératives se révèlent à un
stade souvent avancé du processus pathologique,
limitant beaucoup les effets des thérapeutiques
susceptibles de ralentir le processus dégénératif.
Dans la MP, des signes comme l’anosmie ou certains
symptômes associés au sommeil sont considérés
comme des prodromes1. Sachant qu’il est admis
que l’axe intestin-cerveau joue un rôle dans la
physiopathologie de la MP2, il était intéressant de
savoir si des altérations du microbiote intestinal
étaient associés à ces signes prodromiques.
L’intérêt de cette étude a été de considérer, au-
delà de ces signes, des facteurs de risque avérés de
MP comme les antécédents familiaux, l’exposition
prolongée à des pesticides ou encore le mode
de vie, et notamment la sédentarité. Les résultats
pourraient paraître décevants car l’étude n’a
pas montré d’association forte avec des signes
prodromiques comme l’anosmie, ou précoces
comme la dépression et l’hypotension orthostatique.
Néanmoins, en incluant une population de sujets
âgés mais sains, cette étude a permis d’objectiver
différentes diversités microbiennes chez des sujets
constipés, plutôt sédentaires, avec des altérations
des mouvements oculaires durant le sommeil, ayant
été exposés aux solvants ou encore montrant des
signes minimes de MP débutante. Les associations
les plus fortes concernaient la constipation avec
l’abondance des FirmicutesP et la sédentarité avec
les BacteroidesG. Même si l’étude a quelques limites,
notamment le caractère déclaratif de certains
marqueurs, l’analyse montre bien une association
entre diversité du microbiote et quelques signes
prodromiques ou précoces. Le suivi prospectif
d’une telle population, associé à d’autres marqueurs
biologiques ou d’imagerie, notamment métaboliques,
sera déterminant pour déterminer le caractère
prédictif des modifications du microbiote.
Références
1. Heinzel S, et al. Update of the MDS research criteria for prodromal
Parkinson’s disease. Mov Disord. 2019;34: 1464-70.
2. Stokholm MG, et al. Pathological α-synuclein in gastrointestinal
tissues from prodromal Parkinson disease patients. Ann Neurol.
2016;79:940-9.

Repère
D P C O F G E S
23
 R E P È R E S TA XO N O M I Q U E S

Repère
Domaine Phylum Classe Ordre Famille Genre Espèce Sous-espèce
4 4 4 4 4 4 Ex. : Lactobacillus 4 Ex : L. delbrueckii
Ex. : Bacteria Ex. : Firmicutes Ex. : Bacilli Ex. : Lactobacillales Ex. : Lactobacilleaceae Ex. : Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus

La taxonomie est la science de la classification. Elle permet d’ordonner des éléments en différents groupes (ou
taxons) selon leurs caractères communs, des plus généraux aux plus particuliers. Elle peut par conséquent être
évolutive au gré des découvertes ou des principes adoptés. Sa représentation graphique est souvent celle d’un
arbre ou tout simplement de niveaux.

La taxonomie du vivant (dite également systématique)

Il s’agit d’une classification scientifique, initialement
proposée par Carl Linneus en 17351.
Le domaine constitue le 1er niveau de la taxonomie du
vivant. La classification actuelle distingue trois domaines :
bactériesD, archéesD et eucaryotesD.
Le niveau suivant correspond au règne mais il existe de
nombreuses controverses sur le nombre de règnes existants
(de 2 à 6 selon les sources1,3). Il est donc rarement utilisé ce
qui module le nombre de rangs.
Le phylum (ou embranchement) est le 2e (ou 3e) niveau de la
classification classique. Il désigne une lignée évolutive c’est-
à-dire que les espèces le composant sont toutes issues d’un
même ancêtre. Il en existe 29 chez les bactéries. Dans les
publications sur le microbiote humain, les phyla FirmicutesP,
ActinobacteriaP, ProteobacteriaP et BacteroidetesP sont très
souvent représentés.
La classe est le 3e (ou 4e) niveau de la classification classique
des espèces vivantes. Certaines classes donnent souvent
leur nom au phylum4 ce qui peut causer des confusions (ex :
ActinobacteriaP et C).
L’ordre est le 4e (ou 5e) niveau de classification classique.
Le nom des ordres se termine par le suffixe -ales chez les
bactéries, de même que chez les plantes, les algues et les
champignons. Un exemple bien connu : les LactobacillalesO.
La famille constitue le 5e (ou 6e) niveau de la classi­
fication classique. Ce taxon regroupe les genres et les
espèces qui présentent le plus de similitudes entre eux.
Le nom des familles se termine par le suffixe -aceae chez
les bactéries, de même que chez les plantes, les algues et
les champignons. Ce nom s’écrit toujours en italique (ex :
LactobacillaceaeF).
Le genre est le 6e (ou 7e) niveau de la classification classique.
Il regroupe un ensemble d’espèces ayant en commun
plusieurs caractères phéno- et génotypiques.
L’espèce (du latin species, « type » ou « apparence ») est
le taxon de base de la systématique. Dans la philosophie
biologique de Linnaeus, c’est le niveau qui permet la
multiplication sexuelle. Dans le domaine des procaryotes,
en absence d’une multiplication sexuelle, l’espèce est un
concept plus qu’une ­réalité biologique dont les critères,
les limites et la dénomination sont définis par l’être
humain. Des espèces aux caractéristiques communes
peuvent être rassemblées au sein de groupes.
On utilise enfin parfois des échelons intermédiaires (sous-
embranchement, sous-famille ou sous-espèces). Il est ainsi
possible, à l ’intérieur d’une même espèce ou sous-espèce,
de distinguer différentes souches. Elles sont souvent
identifiées par un numéro de collection ou par le nom
donné par l’auteur qui a décrit la souche dans la littérature
scientifique, par exemple Lactobacillus acidophilusE LA
201. Ainsi, chaque souche peut être distinguée des autres
souches appartenant à la même espèce ou sous-espèce.
En pratique courante, le nom officiel d’une bactérie
renseigne à la fois sur son genre, son espèce et, si elle
existe, sa sous-espèce. Il peut s’écrire en toutes lettres
ou seulement avec l’initiale du genre. Par exemple,
Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus S ou
L. delbrueckii subsp. bulgaricusS est une bactérie du genre
LactobacillusG, de l’espèce Lactobacillus delbrueckiiE et de
sous-espèce bulgaricusS. L’initiale du genre s’écrit toujours
en majuscule et le nom en italique.
Références
1. Linnaeus C. Systemae Naturae, sive regna tria naturae, s­ ystematics
proposita per classes, ordines, genera & species. 1735.
2. Oren A. Microbial life at high salt concentrations: phylogenetic
and m ­ etabolic diversity. Saline Systems. 2008 Apr 15;4:2.
3. Cavalier-Smith T. A revised six-kingdom system of life. Biol Rev
Camb Philos Soc. 1998;73:203-66.
4. Stackebrandt E, et al. Proposal for a new ­hierarchic classification
­system, Actinobacteria classis nov. Int. J. Syst. Bacteriol 1997;47:
­479–91.

oo
Z
sur
m Lactobacillus inersE
Bruno Pot
Cette espèce anaérobie facultative à Gram positif, officiellement nommée en 1999 par le microbiologiste suédois
Enevold Falsen1, a été isolée à partir de l’urine humaine et initialement appelée groupe EF 47. On sait aujourd’hui
que cette espèce est un résident habituel de l’appareil reproducteur inférieur chez les femmes en bonne santé.
L. inersE possède un génome exceptionnellement petit, indiquant un mode de vie symbiotique ou parasitaire, qui
code l’inérolysine, une toxine porogène apparentée à la vaginolysine de Gardnerella vaginalisE. Les variants clonaux
peuvent favoriser un vagin sain ou être associés à une dysbiose ou une maladie2.
Phylum
Domaine 4 4 Classe 4 Ordre 4 Famille 4 Genre 4 Espèce
Bacillota
Bacteria (Firmicutes) Bacilli Lactobacillales Lactobacillaceae Lactobacillus L. iners

Références : 1. Falsen E, et al. Phenotypic and phylogenetic characterization of a novel Lactobacillus species from human sources:
­description of Lactobacillus iners sp. nov. Int J Syst Bacteriol. 1999;49:217-221. 2. Petrova MI, et al. Lactobacillus iners: Friend or Foe?
Trends Microbiol. 2017;25:182-191.

24
YREVUE MICR22