Dossier / Mise au point
Anticoagulants oraux directs dans
la maladie thromboembolique
veineuse associée aux cancers
Direct oral anticoagulants in cancer associated
thrombosis
J.-J. Monsuez a
S. Le Jeune b
a survenue d'une thrombose veineuse
L profonde (TVP) ou d'une embolie pulmo-
naire (EP) complique l'évolution d'environ
15 % des malades atteints de cancers, ce
qui correspond à une incidence 6,5 fois supé-
rieure à celle de sujets qui en sont indemnes
(1 à 2 pour 1000). La mortalité de ces acci-
dents thromboemboliques est également
6 fois supérieure chez les cancéreux et ils
occupent de ce fait la seconde place des
évolutions fatales, après la progression de
la maladie elle-même [1–3]. Ces thromboses
surviennent avec prédilection au cours des
cancers les plus agressifs et aux stades
métastatiques. Les récidives et les complica-
tions hémorragiques du traitement sont aussi
beaucoup plus fréquentes dans cette situ-
ation, survenant chez 25 % des malades,
mais différent en fonction du type de cancer
[1–3].
Un accident thromboembolique chez
15 % des patients atteints de cancer.
Le traitement curatif et préventif des compli-
cations thromboemboliques au cours des can-
cers a beaucoup évolué au cours des
dernières années, notamment avec l'emploi
des anticoagulants oraux directs (AOD).
MÉCANISMES DE LA THROMBOSE
AU COURS DES CANCERS
Le risque thromboembolique accru associé
aux cancers est lié à plusieurs mécanismes.
2
Arch Mal Coeur Vaiss Prat 2020;2020:2–8
J. Monsuez
a
Service de cardiologie, hôpitaux universitaires de
Paris Seine-Saint-Denis, hôpital René-Muret, 52,
avenue du Docteur-Schaeffner, 93270 Sevran, France
b
Service de médecine interne, hôpital Avicenne,
hôpitaux universitaires de Paris Seine-Saint-Denis,
avenue du 14-Juillet, 93140 Bondy, France
Disponible en ligne sur ScienceDirect le 25 avril
2020
Les cellules tumorales ont un effet procoagu-
lant direct par sécrétion de facteur tissulaire
(FT) et libération de microparticules porte-
uses de ce FT, ainsi que de protéases. Elles
ont aussi un effet indirect, activant à leur
contact leucocytes, cellules endothéliales
et plaquettes. Dans nombre de tumeurs,
l'activation de la coagulation est initiée par
la libération de FT à partir de ces microparti-
cules provenant de leucocytes activés sous
la forme d'un réseau extracellulaire de chro-
matine décondensée contenant des frag-
ments d'ADN et des protéines granuleuses,
les neutrophil extracellular traps, ou NETs.
Ces NETs sont un site de fixation préférentiel
des plaquettes. C'est à leur contact qu'on
retrouve les plus grandes quantités de fac-
teur von Willebrand (vWF) et que débute
l'activation plaquettaire. Le vWF, le fibrino-
gène et la fibronectine se fixent sur les NETs
en raison de leur affinité pour l'ADN et les
histones. La cascade de la coagulation est
également activée par l'ADN et les histones
au contact de ces NETs (stimulation du fac-
teur XII, activation du facteur Xa) [4].
Plusieurs facteurs non spécifiques majorent le
risque de thrombose chez ces malades, l'âge,
les comorbidités (anémie, insuffisance rénale,
alitement, infection, fièvre, inflammation notam-
Auteur correspondant :
ment), la nature de la tumeur ou de l'hémopa-
J.-J. Monsuez,
thie (localisation, stade, histologie, délai au
service de cardiologie, hôpitaux
diagnostic), mais aussi le traitement (chirurgie,
universitaires de Paris Seine-
chimiothérapie, radiothérapie, dispositifs de Saint-Denis, hôpital René-Muret,
perfusion intravasculaires, cathéters, érythro- 52, avenue du Docteur-Schaeffner,
poïétine, thérapies ciblées [bévacizumab en 93270 Sevran, France.
particulier]). Adresse e-mail :
jean-jacques.monsuez@aphp.fr
https://doi.org/10.1016/j.amcp.2020.03.001
© 2020 Publié par Elsevier Masson SAS.
Anticoagulants oraux directs dans la maladie thromboembolique
veineuse associée aux cancers
FACTEURS ET SCORE DE RISQUE
La fréquence des accidents thromboemboliques chez les
patients pris en charge pour un cancer, atteignant 6 à 8 %
dans la première année de traitement, a fait envisager leur
prophylaxie en stratifiant leur risque de survenue en fonction
du type et du stade de cancer, de leur traitement (chirurgie,
chimiothérapie), ainsi que des caractéristiques des malades et
de leurs comorbidités. Ce risque a été quantifié dès 2008 par le
score de Khorana pour les malades ambulatoires sous chimio-
thérapie systémique, qui le grade de façon croissante de 1 à 6
(Tableau I) [5].
Un score total de 0 classifie le malade à faible risque, de 1 à 2 à
risque intermédiaire et de 3 ou plus, à risque d'accident throm-
boembolique veineux élevé [5]. Les malades ayant une tumeur
solide et un score supérieur ou égal à 2 ont ainsi une proba-
bilité de 9,6 % de faire un accident thromboembolique veineux
dans les 6 premiers mois de leur chimiothérapie. Ce score a
largement été adopté et utilisé dans de très nombreux essais
cliniques. Une méta-analyse récente de 55 cohortes portant
sur 34 555 malades a permis de tester sa fiabilité à 6 mois chez
27 849 d'entre eux, dont 19 % classés en début de traitement
en score 0, 64 % en score 1–2, et 17 % en score supérieur ou
égal à 3. L'incidence d'accident thromboembolique veineux
dans les 6 mois est de 5 % pour les premiers, classés risque
faible, de 6,6 % pour ceux à risque intermédiaire et de 11 %
pour ceux à score supérieur ou égal à 3 [6].
La prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse
s'est étendue en fonction de ces critères au-delà des indica-
tions initiales (principalement postopératoires) aux hospitali-
sés pour autres causes, voire aux malades ambulatoires
à risque thromboembolique très élevé.
HÉPARINES DE BAS-POIDS MOLÉCULAIRE
Traitement curatif
Pendant de nombreuses années, avant les preuves apportées
récemment par les AOD, le traitement de la maladie throm-
boembolique veineuse chez les patients ayant un cancer actif
avait fait l'objet de plusieurs recommandations privilégiant le
recours aux héparines de bas-poids moléculaire (HBPM) plu-
tôt qu'aux antivitamines K. Cette approche dérivait essentiel-
lement de deux études cliniques à grande échelle, complétées
Tableau I. Score de Khorana (risque de MTEV chez les
patients cancéreux ambulatoires sous chimiothérapie
systémique).
Type de cancer
Très haut risque (estomac, pancréas)
Risque élevé (cancer bronchopulmonaire, lymphome,
cancer gynécologique, vésicule, testicule)
NFS pré-chimiothérapie avec
Plaquettes  350 000/mm3
Hémoglobine < 10 g/100 mL
Leucocytes > 10 000/mm3
Indice de masse corporelle  35 kg/m2
Dossier / Mise au point
de plusieurs autres essais comptant des patients en moindre
nombre. Dans la première, l'étude CLOT (portant sur
676 patients), l'administration de dalteparine 200 UI/kg une
fois par jour pendant 1 mois, puis 150 UI/kg/j pendant 5 mois
versus warfarine (INR cible entre 2 et 3) réduisait de 52 % les
récidives thromboemboliques par rapport aux AVK, sans majo-
ration du risque hémorragique [7]. La seconde, l'étude Compa-
rison of Acute Treatments in Cancer Haemostasis (CATCH) a
inclus 1035 malades atteints de thrombose veineuse profonde
ou d'embolie pulmonaire au cours d'une pathologie cancé-
reuse, à l'exclusion de malades à pronostic réservé dans
les 6 mois. La randomisation du traitement était faite entre
tinzaparine 175 UI/kg une fois par jour pendant 6 mois et
warfarine (INR cible de 2 à 3) pendant 6 mois (sauf les 5 pre-
miers jours sous tinzaparine 175 UI/kg/j). Le critère primaire de
jugement est un composite de récidive de thrombose veineuse
profonde symptomatique, d'embolie pulmonaire fatale ou non,
de thrombose veineuse de découverte fortuite. Les critères de
sécurité étaient la survenue d'hémorragie majeure ou non
majeure, et la mortalité globale. Si l'on s'en tient à la lecture
des résultats en fonction du critère primaire, on doit retenir qu'il
n'y a pas d'avantage à la prescription de tinzaparine par
rapport à la warfarine, tant en matière de récidive thromboem-
bolique qu'en mortalité (Tableau II) [8]. On doit cependant
aussi noter plusieurs points. Les récidives thromboemboliques
sont peu nombreuses sous traitement, quelle que soit sa
nature. La mortalité par embolie pulmonaire aussi bien que
la mortalité totale sont strictement identiques dans les deux
groupes. Seules les récidives symptomatiques de thrombose
veineuse profonde et les hémorragies non majeures sont plus
fréquentes. Ce qui, d'un point de vue pratique peut se résumer
par le fait que la tinzaparine fait un peu mieux que la warfarine,
mais sur des points mineurs cependant, que sont le caractère
symptomatique de la thrombose, et les hémorragies non sévè-
res. Une méta-analyse des études HBPM versus AVK publiée
en 2015 apportent les mêmes conclusions en soulignant une
réduction significative de 40 % des récidives thromboemboli-
ques sous HBPM versus AVK (RR = 0,60, IC95 % : 0,45–0,79,
p < 0,001) sans différence concernant le risque d'hémorragie
majeure entre les deux thérapeutiques (RR = 1,07, IC95 % :
0,66–1,73, p = 0,8).
En aval de ces deux études, les recommandations établies en
2016 préconisaient l'initiation du traitement jusqu'au 3e mois
par une HBPM, préférentiellement aux AVK, et la poursuite
après le 3e mois par une HBPM, un AVK ou un AOD selon les
situations particulières à chaque malade. Les AOD en pre-
mière intention ne s'envisageaient que dans un cadre limité de
cancers stabilisés et sans traitement systémique en cours [9].
Traitement préventif
La survenue d'une TVP ou d'une EP complique fréquemment
2 l'évolution des malades recevant une chimiothérapie antican-
céreuse. Une étude rétrospective menée chez 27 479 patients
1 a chiffré ce risque à 7,3 % à 3,5 mois et 13,5 % à 12 mois. Le
risque est plus élevé chez les malades atteints de cancer du
pancréas ou de l'estomac ou en présence de cofacteurs tels
1 qu'immobilisation, antécédent thromboembolique, thrombo-
1 philie, traitement hormonal ou anti-angiogénique [10]. L'indi-
cation d'un traitement préventif systématique de la thrombose
1
veineuse chez les malades cancéreux n'est cependant pas
1 retenue avant 2019 en dehors de contexte spécifique (post-
opératoire, myélome sous traitement immunomodulateur,
3
 Dossier / Mise au point J-J Monsuez, S. Le Jeune

Tableau II. Étude CATCH, tinzaparine versus warfarine dans le traitement de la maladie thromboembolique veineuse
chez 900 malades atteints de cancer (d'après [8]).
Tinzaparine Warfarine HR p
Patients 449 451
(n)
Âge 59,7 ans 58,8 ans
Récidive thromboembolique 31 45 0,65 0,07
n (%) (6,9 %) (10 %)
Thrombose veineuse symptomatique 12 24 0,48 0,04
n (%) (2,7 %) (5,3 %)
Embolie pulmonaire fatale 17 17 0,96 0,89
n (%) (3,8 %) (3,8 %)
Saignement majeur 12 11 NS
n (%) (2,7 %) (2,4 %)
Saignement non majeur cliniquement significatif 49 69 0,58 0,004
n (%) (10,9 %) (15,3 %)
Mortalité toute cause 150 138 NS
n (33,4 %) (30,6 %)

cancer du pancréas notamment). Néanmoins, compte tenu du
risque et de la fréquence de ces complications thromboembo-
liques, deux principales études ont évalué l'intérêt éventuel de
la thrombo-prophylaxie prolongée par héparine de bas-poids
moléculaire (HBPM) chez les patients cancéreux ambulatoires
sous chimiothérapie.
L'étude Prophylaxis of thromboembolism during chemothe-
rapy (PROTECHT) a inclus 1150 malades atteints de cancer
traités en ambulatoire par chimiothérapie, avec une prévention
de la TVP par nadroparine ou placebo. Comparativement au
groupe témoin, la survenue d'un accident thrombotique vei-
neux ou artériel est réduite de moitié par l'adjonction de
l'HBPM (2 % vs 3 %, p = 0,02).
La seconde étude, SAVE-ONCO, a évalué une héparine hémi-
synthétique de très bas-poids moléculaire dont l'activité anti-
Xa est très puissante et l'activité anti-IIa minime, la semulo-
parine chez des patients traités en chimiothérapie pour cancer
soit métastasé, soit avancé. L'étude a inclus 3212 malades.
Après 3,5 mois, le nombre d'accidents thromboemboliques
veineux et la mortalité qui leur est liée sont réduits par la
semuloparine. Le traitement préventif augmente le risque de
saignement, mais surtout des saignements non majeurs, le
risque d'hémorragie sévère n'étant pas majoré (Tableau III)
[11].
Les implications de l'étude SAVE-ONCO, la plus large réalisée
dans la prévention primaire de la thrombose veineuse et de
ses conséquences chez les cancéreux ont été la source de
nouvelles incertitudes. Si l'on combine les résultats avec
les autres études de prévention réalisées avec les HBPM
conventionnelles, la réduction de mortalité liée à un accident
thromboembolique est significative mais peu importante
(30 accidents évités dans 10 études portant sur 6245 malades,
RR = 0,94), la réduction du nombre de TVP/EP l'est plus
(RR = 0,57, dans 9 études, portant sur 5979 malades). Le

Tableau III. Accidents thromboemboliques, mortalité et hémorragies chez les patients cancéreux ambulatoires en
chimiothérapie en fonction du traitement préventif de la thrombose par semuloparine (d'après [11]).
Semuloparine Placebo HR
Patients 1608 1604
(n)
Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire ou mortalité d'origine thromboembolique 20 55 0,36
n (%) (1,2 %) (3,4 %)
Thrombose veineuse profonde 11 34 0,32
n (%) (0,7 %) (2,1 %)
Embolie pulmonaire 10 24 0,33
n (%) (0,6 %) (1,5 %)
Hémorragie 45 32 1,41
n (%) (2,8 %) (2 %)
Hémorragie sévère 19 18 1,05
n (%) (1,2 %) (1,1 %)

4
Anticoagulants oraux directs dans la maladie thromboembolique
veineuse associée aux cancers
sur-risque hémorragique associé à la prévention n'est pas du
même ordre (RR = 1,06 pour les hémorragies sévères dans
11 études, 6518 malades). En pratique, pour 1000 patients
traités, on évite en un an 30 décès, 20 épisodes thromboem-
boliques symptomatiques, mais au prix d'une hémorragie
sévère.
Des effets encore plus marqués de la prophylaxie par HBPM
sur le risque de récidive ont été obtenus au cours d'études
spécifiquement consacrées au cancer du pancréas avancé
(étude CONKO-004) et du poumon avancé (étude FRAGMA-
TIC) mais là encore sans effet sur la survie des patients.
Une récente revue générale discute les implications de PRO-
TECHT et SAVE-ONCO, en nuançant leurs résultats favora-
bles en fonction des cofacteurs associés ou non, du type de
cancer (à risque élevé ou moins élevé) et de son caractère
métastasé ou non. Prenant en compte les recommandations
proposées par l'American College of Chest Physicians
(ACCP), l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et
le National Comprehensive Cancer Network (NCCN), les
auteurs ne préconisent pas le traitement préventif en routine
(sauf pour les patients ayant un myélome traité par thalidomide
ou lenidomide). L'enoxaparine (40 mg/j SC) ou un AVK ne sont
administrés que chez les malades exposés à un sur-risque
reconnu, identifié à partir des cofacteurs, du traitement ou de la
nature de la tumeur (estomac, pancréas) précédemment cités
[12]. Plusieurs études analysant l'intérêt de la tinzaparine dans
la prophylaxie des complications thromboemboliques veineu-
ses associées à divers cancers au stade métastatique (sein,
prostate, colorectal, estomac, poumon) sont actuellement en
cours.
ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS
Traitement préventif
Le traitement préventif par héparine de bas-poids moléculaire
s'est montré efficace dans la prévention de ces complications,
mais il est contraignant pour le malade et de plus onéreux. Les
études et registres montrent ainsi une persistance plutôt faible
des patients cancéreux aux injections d'HBPM, inférieure
à 50 %.
L'étude en double aveugle, randomisée contre placebo Api-
xaban for the Prevention of Venous Thromboembolism in
High-Risk Ambulatory Cancer Patients (AVERT) a inclus
574 malades ambulatoires atteints de cancer dont le score
de Khorana est supérieur ou égal à 2. Ils reçoivent ou non une
thrombo-prophylaxie avec 2,5 mg d'apixaban deux fois par
jour. Le critère principal de jugement est la survenue d'un
accident thromboembolique dans les 180 jours qui suivent,
et le critère de sécurité est la survenue d'un saignement
majeur. Un accident thromboembolique survient chez
12 des 288 malades sous apixaban et 28 des 275 sans pro-
phylaxie (4,2 vs 10,2 %, p < 0,001). Un saignement majeur
complique l'évolution de 3,5 % des malades traités et de 1,8 %
des non traités (p = 0,046). En pratique, la prévention par
l'apixaban dans cette population réduit de façon significative
les accidents thromboemboliques, mais au prix d'un surcroît
de complications hémorragiques [13].
L'étude CASSINI, menée dans une population de malades
voisine (adultes avec tumeurs solides ou lymphomes ayant
une espérance de vie supérieure à 6 mois), a comparé le
placebo à la prévention par 10 mg de rivaroxaban pendant
Dossier / Mise au point
180 jours. Les 841 patients inclus ont eux aussi un score de
Khorana supérieur ou égal à 2. Le bénéfice du rivaroxaban
préventif est moins probant, avec 6 % vs 8,8 % d'accidents
thromboemboliques (HR : 0,66, IC95 % : 0,40–1,09, p = 0,10).
Le risque hémorragique est augmenté avec 2 versus 1 % de
saignements majeurs. En pratique, le rivaroxaban réduit la
fréquence des événements thromboemboliques, mais cette
réduction n'atteint pas le seuil de significativité. La contrepartie
de saignements majeurs reste limitée à 2 % des malades [14].
On peut noter cependant la faible prévalence des cancers
à haut risque hémorragique (colorectaux, sein, prostate) dans
ces deux études.
Traitement curatif
Le traitement de la maladie thromboembolique veineuse
compliquant l'évolution d'un cancer doit prendre en compte
le risque élevé de récidive. La fréquence des récidives dépend
aussi du type de traitement, plus fréquentes avec les anti-
vitamines K (AVK) qu'avec les héparines de bas-poids molé-
culaire (HBPM). Le risque hémorragique est en revanche
identique, et les recommandations de 2016 préconisaient
donc le traitement au long cours de la maladie thromboembo-
lique veineuse par les HBPM chez les patients ayant un cancer
évolutif. Ce traitement, même avec les HBPM ne nécessitant
qu'une seule injection par jour, est néanmoins contraignant, et
souvent mal supporté par les patients, déjà poly-médiqués
pour leur maladie.
Un certain nombre de patients atteints de cancer ont été inclus
dans les études pivots des AOD dans la MTEV (de 2,5 % pour
l'apixaban et 9,2 % pour l'edoxaban). Une méta-analyse
publiée en 2015 dans cette population ne montrait pas de
différence entre la stratégie AOD et AVK sur le risque de
récidive et d'hémorragie, avec toutes les limites néanmoins
d'une analyse post-hoc de sous-groupe manquant de puis-
sance. Par ailleurs, les patients cancéreux inclus dans ces
études étaient à faible risque thromboembolique, comme en
atteste leur bas taux de récidive, probablement en raison d'une
faible proportion de patients métastatiques et de patient traités
pour leur cancer.
L'essai multicentrique international Hokusai VTE Cancer a
inclus 1046 cancéreux (âge moyen 64 ans) présentant une
complication thromboembolique veineuse. Ils recevaient soit
5 jours d'HBPM suivis d'un anticoagulant oral direct, l'edoxa-
ban à la posologie de 60 mg une fois par jour, soit la dalte-
parine sous-cutanée une fois par jour à 200 UI/kg/j pendant un
mois puis 150 UI/kg/j. Les deux traitements étaient administrés
au minimum 6 mois et jusqu'à un an. Le critère de jugement
primaire était un composite de récidive thromboembolique et
de saignement survenant dans l'année qui suit la randomisa-
tion, quelle que soit la durée du traitement reçu jusqu'à l'une ou
l'autre des deux complications.
S'il n'y a pas de différence entre les deux traitements en ce qui
concerne le critère primaire (67/522 malades sous edoxaban
et 71/524 malades sous dalteparine, soit 12,8 vs 13,5 %,
p = 0,006 pour la non-infériorité de l'edoxaban), les récidives
thromboemboliques semblent moins fréquentes avec l'edoxa-
ban qu'avec la dalteparine (7,9 vs 11,3 %, p = 0,09) mais au
prix d'un risque d'hémorragie supérieur (6,9 vs 4 %, p = 0,04)
[15], surtout au niveau gastro-intestinal ou génito-urinaire.
En pratique, l'edoxaban représente un avantage par rapport
aux HBPM chez les patients cancéreux à fort risque de réci-
dive thromboembolique, sous réserve que le risque
5
 Dossier / Mise au point
hémorragique ne soit pas élevé, en particulier du fait d'un
cancer gastro-intestinal voire génito-urinaire. L'insuffisance
rénale est aussi un autre facteur limitant majeur de ce choix
thérapeutique.
D'autres anticoagulants oraux directs ont été étudiés chez les
cancéreux, en particulier le rivaroxaban dans l'étude SELECT
D, dont l'essai pilote a inclus 406 patients. Dans cette étude,
les récidives étaient moins fréquentes avec le rivaroxaban
qu'avec la dalteparine (4 % vs 11 %, HR = 0,43, IC95 % :
7–16 %), là aussi au prix d'un risque hémorragique plus élevé
(hémorragie majeure : 6 vs 4 %, HR = 1,83, IC95 % : 0,68–
4,96 ; hémorragie significative non majeure : 13 vs 4 %,
HR = 3,76, IC95 % : 1,63–8,69). Ce risque hémorragique
est en particulier plus élevé chez les malades atteints de
tumeurs gastro-intestinales, en raison de leur symptomatolo-
gie hémorragique propre et de sa majoration au contact des
anticoagulants oraux directs, qui sont incomplètement absor-
bés après leur ingestion et peuvent avoir une action topique
[16].
Une troisième étude publiée (ADAM-VTE) analysant l'effet de
l'apixaban vs dalteparine chez 300 patients cancéreux a mon-
tré un bon profil de sécurité de l'AOD (pas d'hémorragie
majeure dans le bras apixaban vs 1,4 % dans le bras dalte-
parin, p = 0,138) et un plus faible risque de récidive vs HBPM
(0,7 % vs 6,3 %, HR = 0,099, IC95 % : 0,013–0,780, p = 0,02)
sur ce petit effectif.
Plusieurs études en cours vont compléter les données sur
l'emploi des anticoagulants oraux directs chez les cancéreux.
L'essai CASTA DIVA compare le rivaroxaban à une HBPM
chez 200 malades avec documentation de l'importance de
l'obstruction veineuse et artérielle pulmonaire à 3 mois après
une thrombose initiale, l'essai PRIORITY compare rivaroxa-
ban et dalteparine, avec évaluation des récidives, des hémor-
ragies et de la qualité de vie. Le large essai CARAVAGGIO
inclut 1168 malades traités par apixaban ou HBPM, avec un
critère principal de jugement évaluant les récidives throm-
boemboliques, tandis que CANVAS, mené chez 940 malades
avec l'apixaban vs HBPM a pour critère principal les hémor-
ragies [2].
Précautions d'emploi
Aspects pharmacologiques
Le recours aux AOD suppose de prendre en compte les
interactions médicamenteuses potentielles auxquelles ils don-
nent lieu, en particulier avec les traitements anticancéreux,
mais aussi avec ceux des autres affections dont sont atteints
nombre de patients. L'absorption des AOD est dépendante du
système de la glycoprotéine P (P-gp) tandis que leur
Tableau IV. Interactions des anticancéreux avec l'absorption et le métabolisme des AOD.
Anticancéreux
Anthracyclines
Agents alkylants
Antimitotiques (vinblastine)
Inhibiteurs tyrosine kinase, imatinib
Anticorps monoclonaux
6
J-J Monsuez, S. Le Jeune
métabolisme est dépendant du cytochrome P450, dans une
proportion différente pour chacun d'eux, 0 % pour le dabiga-
tran, 4 % pour l'edoxaban, 15 % pour l'apixaban et 66 % pour le
rivaroxaban. L'implication de ces deux systèmes est à l'origine
de plusieurs conséquences pharmacologiques (Tableau IV)
[2].
L'élimination rénale diffère aussi d'un AOD à l'autre, 80 % pour
le dabigatran, 50 % pour l'edoxaban, 33 % pour le rivaroxaban
et 27 % pour l'apixaban. L'adaptation posologique est donc
nécessaire chez l'insuffisant rénal, leur utilisation n'est pas
recommandée pour une clairance de la créatinine inférieure
à 30 mL/min et plus aucun des AOD ne peut être utilisé
lorsqu'elle est inférieure à 15 mL/min [2].
Situations spécifiques
Tumeurs et métastases cérébrales
Le risque thromboembolique veineux est plus élevé chez les
patients ayant des métastases ou des tumeurs malignes pri-
mitives intra-cérébrales, atteignant 1à 2 % des patients par
mois chez ceux traités pour glioblastome. Le risque hémorra-
gique des anticoagulants est également potentiellement plus
grave en présence de localisations cérébrales, là aussi le plus
élevé en cas de glioblastome (4–5 %). Jusqu'à présent, les
recommandations ont retenu l'indication des HBPM lorsqu'un
traitement curatif est nécessaire, en surveillant le degré d'anti-
coagulation. Dans une méta-analyse de 9 études, le risque de
saignement des tumeurs cérébrales primitives est doublé par
les anticoagulants [2]. Inversement, une étude rétrospective
de 293 patients ayant des métastases cérébrales et traités par
HBPM n'a pas montré de surcroît d'hémorragies cérébrales
majeur [2]. La place des AOD dans cette indication est peu
documentée. Une étude récente comparant les AOD (n = 42)
aux HBPM (n = 131) chez des malades atteints de tumeurs
cérébrales primitives (n = 67) ou secondaires (n = 105) a mon-
tré une réduction de saignement intracérébral sous AOD chez
les malades ayant une tumeur primitive (0 vs 36,8 %) ou
secondaire (27,7 vs 52,9 %) [18]. Ces patients sont cependant
souvent exclus des études.
Thrombopénie
La présence d'une thrombopénie, notamment au cours des
hémopathies, n'exclut ni la thrombose veineuse, ni la récidive
thromboembolique, qui survient avec la même fréquence chez
les patients ayant un chiffre plaquettaire inférieur à 50 000/
mm3 ou un chiffre normal (21,2 vs 22,2 %). Le risque hémor-
ragique du traitement anticoagulant est également élevé,
compliquant l'évolution de 15 % des malades thrombopéni-
ques, si bien qu'aucune stratégie thérapeutique unique ne
Interaction P-gp Interaction CYP3A4
Induction Inhibition
Minime Inhibition
Induction Induction
Inhibition Inhibition
Minime Minime
Anticoagulants oraux directs dans la maladie thromboembolique
veineuse associée aux cancers
Dossier / Mise au point

peut être préconisée [17]. En particulier, on ne dispose
d'aucune étude sur les AOD dans ce contexte.
LES AOD DANS LES RECOMMANDATIONS
Les recommandations de 2016 sur le traitement de la MTEV
survenant au cours des cancers et hémopathies ont été actua-
lisées en 2019 en raison principalement des résultats des AOD
obtenus dans plusieurs essais cliniques les comparant aux
HBPM chez ces malades. Plusieurs recommandations inter-
nationales ont été récemment publiées, précisant les moda-
lités de leur utilisation dans le cadre des thromboses
associées au cancer : National Comprehensive Cancer Net-
work (NCCN) guidelines, European Society of Cardiology
(ESC) guidelines, American Society of Clinical Oncology
(ASCO) guidelines, International Initiative on Thrombosis
and Cancer (ITAC)-CME guidelines approuvée par l'Interna-
tional Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) [17]
(Tableaux V et VI).
Traitement curatif
L'edoxaban et le rivaroxaban principalement peuvent être
utilisés en traitement initial de la thrombose (après 5 jours
de traitement parentéral par HBPM pour l'edoxaban) chez les
patients qui ne sont pas à risque élevé de saignement gastro-
intestinal ou génito-urinaire. La durée du traitement est au
minimum de 6 mois. Une méta-analyse de la Cochrane Data-
base a évalué le bénéfice potentiel de la prolongation du
traitement anticoagulant à long terme. Parmi les 5167 malades

Tableau V. Principales recommandations internationales sur l'utilisation des AOD dans le traitement des thromboses
associées au cancer.
NCCN ESC (EP) ITAC-CME ASCO
AOD Rivaroxaban, Edoxaban Rivaroxaban, Edoxaban Rivaroxaban, Edoxaban Rivaroxaban, Edoxaban
Apixaban, Dabigatrana
Grade de la 2A Edoxaban : 2A 1B 1A
recommandation Rivaroxaban : 2C
Contre-indications Absolues : insuffisance rénale Cancer gastro-intestinal Haut risque de Risque augmenté de
chronique st 4-5 ; hépatopathie saignement gastro- saignement majeur
active/cliniquement intestinal ou génito- particulièrement dans les
significative ; inducteur/ urinaire cancers gastro-intestinaux
inhibiteur puissant P-gp Clairance et potentiellement génito-
+/-CYP3A4 créatinine < 30 mL/min urinaires
Relatives : lésion, pathologie ou Précaution spécifique dans
acte invasif gastro-intestinal ou les situations à haut risque
génito-urinaire ; fonction rénale de saignements muqueux
ou hépatique altérée ; Vérifier les interactions
chimiothérapie néphro- ou médicamenteuses au
hépato-toxique ; interaction préalable
médicamenteuse
Référence Streiff, NCCN guidelines vs 1. Konstantinides, Eur Farge, Lancet Oncol Key, J Clin Oncol 2019
2019 Heart J 2019 2019
a
Alternative acceptable pour les patients refusant ou ayant des raisons significatives d'éviter les HBPM.

Tableau VI. Principales recommandations internationales sur l'utilisation des AOD dans la prophylaxie des throm-
boses associées au cancer.
ITAC-CME ASCO
AOD Rivaroxaban, Apixaban Rivaroxaban, Apixaban
Grade de la recommandation 1B 2AàB
Patients Ambulatoires recevant un traitement Ambulatoires avant de débuter une nouvelle
anticancéreux par voie systémique chimiothérapie par voie systémique
Risque thromboembolique intermédiaire ou Risque thromboembolique élevé (Khorana2)
élevé, défini par la nature du cancer (ex : Pas de facteur de risque hémorragique
pancréas) ou un score d'évaluation validé (ex : significatif
Khorana2) Pas d'interaction médicamenteuse
Pas de saignement actif ou pas à haut risque Discussion avec le patient sur les bénéfices et
de saignement risques relatifs, coût et durée de la prophylaxie
Références Farge, Lancet Oncol 2019 Key, J Clin Oncol 2019

7
 Dossier / Mise au point
évalués, 982 ont été inclus dans des études comparant les
AOD aux antivitamines K et 1465 dans d'autres les comparant
aux HBPM. Par rapport aux HBPM, les AOD réduisent le
risque de récidive (RR = 0,69), mais augmentent les saigne-
ments (RR = 1,71). La décision du traitement au long cours
doit donc être discutée en analyse de bénéfice risque pour un
patient donné [19].
Traitement préventif
À la suite des essais AVERT et CASSINI, le traitement pré-
ventif de la thrombose par le rivaroxaban et l'apixaban est
envisagé chez les malades dont le score de Khorana est de
2 ou plus. Les données sur de larges séries de patients en
dehors des essais thérapeutiques sont cependant encore
limitées.
CONCLUSION
Les anticoagulants oraux directs ont pris une place importante
dans le traitement curatif et préventif de la maladie throm-
boembolique veineuse au cours des cancers. Leur emploi
nécessite cependant une vigilance particulière compte tenu
de leurs interactions pharmacologiques, de leur contre-indica-
tion en cas d'insuffisance rénale et du risque hémorragique
accru des cancers gastro-intestinaux et possiblement génito-
urinaires sous AOD. Les résultats de nouvelles études dans le
traitement curatif de la thrombose veineuse associée aux
cancers devraient permettre de mieux cerner le profil des
patients bénéficiant le plus de ces thérapeutiques souvent
mieux acceptés en pratique clinique.
En pratique
 Simplification du traitement mais après analyse des
risques (interactions, insuffisance rénale, cancers
digestifs).
Déclaration de liens d'intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
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