Biochimie mtabolique - Cours n9

Anabolisme des acides gras

La lipognse est la biosynthse des acides gras (foie, tissu adipeux, glande mammaire) et leur stockage sous forme de glycrides dans le tissu adipeux. Bien que partant de lactyl CoA, la synthse des acides gras nest pas simplement linverse de loxydation : - elle a lieu dans le cytosol ( mitochondrie) - elle se fait avec un complexe multienzymatique, lacide gras synthtase ( enzymes spares) - elle utilise du NADPH comme enzyme ( NAD+ et FAD) - elle requiert HCO3-, biotine et ATP ( producteur dATP). I. Les prcurseurs

A. Lactyl CoA sort de la mitochondrie sous forme de citrate

B. Le NADPH, H+ est produit dans le cytoplasme par la partie oxydative de la voie des pentoses phosphates (+++) par laction de lenzyme malique

par laction de lisocitrate dshydrognase extra-mitochondriale (NADP+ comme cofacteur, de NAD+ dans la mitochondrie)

II.

Les tapes de la lipognse

A. La production de malonyl CoA est ltape initiale et limitante de la synthse des acides gras Cette tape ncessite du bicarbonate (CO2), de la biotine et de lATP (ceci ressemble la pyruvate carboxylase de la noglycognse).

Lactyl CoA carboxylase est une enzyme allostrique qui se polymrise dans sa forme active (plusieurs sous-units avec chacune un site de fixation pour la biotine). B. La synthse se fait grce un complexe multienzymatique dimrique : lacide gras syn(th)tase (AGS) qui produit de lacide palmitique Ce dimre ne peut tre subdivis en constituants lmentaires sans perdre son activit ( E.coli). On a donc un seul ensemble fonctionnel (plus grande efficacit), cod par un gne unique (synthse coordonne). Chaque monomre de lAGS est associ une protine de transport dacyles (ACP, acyl carrier protein) qui est un macro CoA .

Les 2 monomres sont disposs tte-bche pour former le dimre qui est seul fonctionnel (2 x 7 activits enzymatiques).

2 palmityls sont produits simultanment (un de chaque ct). C. Etapes de la synthse de lacide palmitique 1. Formation de lactyl(acyl)-malonyl-enzyme Une molcule amorce dactyl CoA se combine avec le SH de la cystine dun monomre, raction catalyse par lactivit actyl transacylase. Il y a formation dun enzyme-actyl, enzyme-S~CO-CH3. Le malonyl CoA se combine avec le SH de lACP de lautre monomre, raction catalyse par lactivit malonyl transacylase. Il y a formation dun enzyme-malonyl, enzyme-S~CO-CH2-COOH.

2. Condensation de lactyle et du malonyle Lactyle et le malonyle se condensent avec dpart de CO2, celui-ci na t fix que pour activer la raction. Cette raction est catalyse par la -ctoacylsynthtase (qui porte le rsidu de cystine).

3. Rduction de la fonction ctonique en hydroxyle Elle est catalyse par la -ctoacyl rductase qui consomme du NADPH, H+.

4. Dshydratation

5. Saturation de la double liaison La -dhydroacyl rductase, enzyme NADP+, rduit la double liaison.

6. Une nouvelle molcule de malonyl CoA se combine avec le SH de la 4-phosphopantthine de lACP dplaant le rsidu acyl satur sur le SH de la cystine

Les 2 tapes prcdentes se rptent alors 6 fois ( chaque fois, ajout de 2 carbones) jusqu lobtention dun palmityl (16C), soit 7 cycles au total. 7. Libration de lacide palmitique (16C) du complexe enzymatique grce la thioestrase avec consommation dH2O

quation globale de la synthse : actyl CoA + 7 malonyl CoA + 14 NADPH, H+ acide palmitique + 7 CO2 + 6 H2O + 8 CoASH + 14 NADP+

III.

Devenir du palmitate

Le palmitate libre (forme majoritaire des acides gras synthtiss) est activ sous forme dacyl CoA avant dtre dirig vers une voie mtabolique. Llongation se fait surtout sur la face cytosolique du RE (microsome), utilisant le malonyl CoA comme donneur dactyl et le NADPH, H+ comme rducteur.

IV.

La rgulation se fait sur ltape initiale de la biosynthse avec lactyl CoA carboxylase

A. Rgulation allostrique court terme avec des effecteurs mtaboliques Le citrate est activateur (indicateur dapport abondant dactyl CoA). Les acyl CoA longues chanes sont inhibiteurs (rtroinhibition par un produit final de la biosynthse). La rgulation allostrique se fait par polymrisation (forme active) ou dpolymrisation (forme inactive) de lactyl CoA carboxylase. B. Rgulation hormonale, globale, long terme Linsuline augmente la transcription de lenzyme et induit une dphosphorylation (via une protine phosphatase qui lactive). Le glucagon et ladrnaline inhibent lenzyme (en induisant une phosphorylation inactivatrice via la Protein Kinase A).