3-BiosynthÃ e Du Cholestã©rol

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Biosynthèse du cholestérol
Plan
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I. Généralités
II. Biosynthèse du cholestérol

II.1 Formation de l’HMG-CoA et du mévalonate
II.2 Formation de l’Isopenténylpyrophosphate à partir du mévalonate
II.3 Formation du squalène
II.4 Transformation du squalène en Lanostérol
II.5 Transformation du Lanostérol en cholesterol
II.6 Bilan énergétique
II.7 Régulation de la biosynthèse
II.8 Anomalies de la biosynthèse
I. Généralités 3
 Le cholestérol est une molécule biologique présent dans la plupart des tissus et
dans les lipoprotéines plasmatiques sous forme de cholestérol libre ou sous forme
d’ester de cholestérol (combiné à un AG à longue chaine)
 C’est un constituant indispensable de nos cellules et assure un double rôle :

 Comme élément structural
 Comme précurseur de composés biologiques (acides biliaires, hormones stéroïdes et du
calcitriol)
 Il est également un constituant de la bile

I. Généralités
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 Les voies métaboliques du cholestérol sont :
 La synthèse du cholestérol à partir de l’acétyl-coenzyme A
 La transformation en sels biliaires
 La transformation en hormones stéroïdes
 Les réactions d’estérification et d’hydrolyse des esters pour son transport ou son stockage
I. Généralités 5
 Les besoins sont de l’ordre de 1,2 à 1,5 g/jour, provenant de :
 La synthèse endogène (4/5), normalement suffisante pour couvrir les besoins de

l’organisme; s’y ajoute le recyclage du cholestérol biliaire (cycle entérohépatique)
 L’apport exogène par l’alimentation (1/5)

I. Généralités
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 C’est un constituant majeur des calculs biliaires
 et facteur de genèse de l’athérosclérose d’artères vitales, entrainant une atteinte :
 Cérébrale
 Coronarienne
 et périphérique qu’il participe également

II. Biosynthèse du cholestérol 7
 Les substrats de la synthèse sont :
 L’acétyl-CoA, il est issu de la β-oxydation des AG
 Le NADPH,H+ nécessaire aux réactions de réduction et à la réaction

d’hydroxylation, il est produit par la voie des pentoses phosphate
 L’ATP nécessaire à la réaction d’activation du mévalonate en isoprène

 L’acétyl-CoA est à l’origine de tous les atomes de C du cholestérol
 La biosynthèse du cholestérol peut être divisée en 4 étapes :
 La synthèse du mévalonate, composé à 6 atomes de C, à partir de l’acétyl-CoA
 La formation d’unités isopréniques à partir du mévalonate par perte de CO2
 Six de ces unités se condensent pour former un intermédiaire, le squalène

 Le squalène est cyclisé pour donner naissance à un stéroïde, le lanostérol, puis

après plusieurs autre étapes, dont la perte de 3 radicaux méthyle, le cholestérol
est formé à partir du lanostérol
Etape 1 : l’acétyl-CoA forme le HMG-CoA et le mévalonate
 La synthèse est extramitochondriale
 Au départ, 2 molécules d’acétyl-CoA se condensent pour former l’acétoacétyl-

CoA, réaction catalysée par une enzyme cytosolique, la thiolase
 Dans le foie, l’acétoacétate formé dans les mitochondries lors de la cétogenèse

diffuse dans le cytoplasme et peut être activé en acétoacétyl-CoA par une
acétoacétyl-CoA synthétase nécessitant l’ATP et HS-CoA
 L’acétoacétyl-CoA se condense avec une autre molécule d’acétyl-CoA pour

former l’HMG-CoA, réaction catalysée par l’HMG-CoA synthase
 L’HMG-CoA est transformée en mévalonate par une réduction en 2 étapes, en

présence de NADPH,H+ et de HMG-CoA réductase
 HMG-CoA réductase, enzyme microsomiale, catalyse l’étape limitante de la voie

de biosynthèse du cholestérol
 Elle est le site d’action des classes de médicaments hypocholestérolémiants les

plus efficaces, à savoir les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines)

Etape 2 : le mévalonate forme des unités isopréniques actives
 Le mévalonate est phosphorylé par l’ATP avec formation de plusieurs

intermédiaires phosphorylés actifs
 Par décarboxylation, l’unité isoprénique active est transformée en

isopenténylpyrophosphate (IPP)
 Isomérisation de l’IPP avec déplacement de la double liaison et formation du

diméthylallylpyrophosphate (DMAPP)
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Etape 2 : le mévalonate forme des unités isopréniques actives
Etape 3 : six unités isopréniques forment le squalène
 Condensation d’une molécule de DMAPP avec une molécule d’IPP pour former
l’intermédiaire à 10 C, le géranylpyrophosphate (GPP)
 Une autre condensation GPP avec l’IPP forme le farnésylpyrophosphate (FPP)

 2 FPP se condensent en joignant leur extrémité pyrophosphate
 Réaction où le pyrophosphate est d’abord éliminé, suivie d’une réduction en

présence de NADPH,H+ accompagnée de l’élimination du radical phosphorylé
restant
 Le composé obtenu est le squalène, la squalène synthétase catalysant la réaction

est une enzyme microsomiale
18
Etape 4 : le squalène est transformé en lanostérol
 Le squalène possède une structure qui ressemble beaucoup à celle du noyau

stéroïde
 Avant la fermeture des cycles, le squalène est transformé en 2,3-époxysqualène

par la squalène époxydase, oxydase à fonction mixte
 La cyclisation catalysée par l’oxydosqualène lanostérol cyclase, au cours de

laquelle le groupement méthyle du C14 va se fixer sur le C13 et celui du C8 sur
le C14, se produit alors
Etape 4 : le squalène est transformé en lanostérol
Etape 5 : le lanostérol est transformé en cholestérol
 La dernière étape, celle de la formation du cholestérol à partir du lanostérol, a lieu

dans les membranes du RE et conduit à des changements dans le noyau stéroïde
et dans la chaine latérale
 Le groupement méthyle fixé par le C14 est oxydé en CO2 pour former le 14-
desméthyl lanostérol
 La perte des 2 groupements méthyles fixés sur le C14 donne le zymostérol

 La migration de la double liaison entre C8 et C9 à la position entre C8 et C9 à la

position entre C8 et C7 transforme le zymostérol en Δ7,14-cholestadiénol
 Le desmostérol est formé par un déplacement supplémentaire de la double liaison

du cycle B entre C5 et C6 comme dans le cholestérol
 Finalement le cholestérol est produit quand la double liaison de la chaine latérale

est réduite, l’ordre exact du déroulement de ces étapes n’est pas connu avec
certitude
Bilan énergétique
 La synthèse d’une molécule de cholestérol consomme 18 acétyl-coA, 18 ATP et

nécessite du NADPH,H+ apporté par la voie des pentoses phosphates et la
navette citrate-malate-pyruvate
18 acétyl-CoA + 6 O2 + 16 NADPH,H+ + 18 ATP + 4 H2O
Cholestérol + 9 HCO-3 + 18 HS-CoA + 16 NADP+ + 12 ADP + 12 Pi + H+

Régulation
 La régulation de la synthèse du cholestérol s’exerce pratiquement au début de

cette voie métabolique au niveau de l’étape catalysée par la HMG-CoA réductase
 Le jeûn entraine une diminution de l’activité de la HMG-CoA réductase, donc

une réduction de la synthèse du cholestérol
 Un mécanisme de rétroinhibition permet l’inhibition de la HMG-CoA réductase

hépatique par le mévalonate, le produit immédiat, et par le cholestérol, le produit
essentiel de cette biosynthèse
Régulation
 La synthèse est aussi inhibée par les LDL-C capturés via les récepteurs LDL
 L’administration d’insuline ou d’hormones thyroïdiennes augmente l’activité de

la HMG-CoA réductase, alors que le glucagon ou les glucocorticoïdes la
diminuent
 Il existe à la fois des formes interconvertibles par des mécanismes de

phosphorylation-déphosphorylation
Régulation de la biosynthèse
 La régulation de la biosynthèse du cholestérol est destinée à ne produire que le

complément nécessaire au cholestérol d’origine exogène
 Le jeûne entraine une diminution de l’activité de la HMG-CoA réductase, donc

une réduction de la synthèse du cholestérol
 La régulation se fait à un seul niveau de la synthèse, sur l’activité de la HMG-

CoA réductase, à court et long terme
 Régulation à court terme au niveau du foie
 Cette régulation se fait en 2 étapes :
• Régulation allostérique : la HMG-CoA réductase hépatique est inhibée par son

produit immédiat, le mévalonate, et par le produit final, le cholestérol
• Régulation par interconvertion : l’activité de la HMG-CoA réductase est soumise à

contrôle par modification covalente
 Régulation à court terme au niveau du foie
 Elle existe sous 2 formes :
• Une forme phosphorylée inactive, la kinase est activée par le glucagon
• Une forme déphosphorylée active, la phosphatase est activée par l’insuline
 L’insuline stimule donc la synthèse du cholestérol et, à l’opposé, le glucagon

l’inhibe
 Régulation à long terme au niveau périphérique
 Il s’agit d’une régulation transcriptionnelle
 L’augmentation du cholestérol intracellulaire entraine une diminution l’expression de l’HMG-

CoA réductase, une diminution l’expression des récepteurs aux LDL, une augmentation
l’expression de l’ACAT
 Il y a une diminution de la synthèse, diminution de la capture cellulaire et augmentation du

stockage du cholestérol, ce qui permet de limiter l’élévation de la concentration sanguine
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Anomalies
 L’excès d’apport ou de synthèse est pathogène
 Déficit congénital en 7-déhydro-cholestérol réductase
• Taux de cholestérol sanguin bas
• Tableau polymarformatif (cœur, rein, SNC et organes génitaux externes)

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II. Biosynthèse du cholestérol

 C’est un constituant indispensable de nos cellules et assure un double rôle :

 Il est également un constituant de la bile

 La transformation en sels biliaires

 La transformation en hormones stéroïdes

 Les besoins sont de l’ordre de 1,2 à 1,5 g/jour, provenant de :

 La synthèse endogène (4/5), normalement suffisante pour couvrir les besoins de

 L’apport exogène par l’alimentation (1/5)

 et facteur de genèse de l’athérosclérose d’artères vitales, entrainant une atteinte :

 et périphérique qu’il participe également

 Les substrats de la synthèse sont :

 L’acétyl-CoA, il est issu de la β-oxydation des AG

 Le NADPH,H+ nécessaire aux réactions de réduction et à la réaction

 L’ATP nécessaire à la réaction d’activation du mévalonate en isoprène

 L’acétyl-CoA est à l’origine de tous les atomes de C du cholestérol

 La biosynthèse du cholestérol peut être divisée en 4 étapes :

 La synthèse du mévalonate, composé à 6 atomes de C, à partir de l’acétyl-CoA

 La formation d’unités isopréniques à partir du mévalonate par perte de CO2

 Six de ces unités se condensent pour former un intermédiaire, le squalène

 Le squalène est cyclisé pour donner naissance à un stéroïde, le lanostérol, puis

Etape 1 : l’acétyl-CoA forme le HMG-CoA et le mévalonate

 La synthèse est extramitochondriale

 Au départ, 2 molécules d’acétyl-CoA se condensent pour former l’acétoacétyl-

 Dans le foie, l’acétoacétate formé dans les mitochondries lors de la cétogenèse

Etape 1 : l’acétyl-CoA forme le HMG-CoA et le mévalonate

 L’acétoacétyl-CoA se condense avec une autre molécule d’acétyl-CoA pour

 L’HMG-CoA est transformée en mévalonate par une réduction en 2 étapes, en

Etape 1 : l’acétyl-CoA forme le HMG-CoA et le mévalonate

 HMG-CoA réductase, enzyme microsomiale, catalyse l’étape limitante de la voie

 Elle est le site d’action des classes de médicaments hypocholestérolémiants les

Etape 1 : l’acétyl-CoA forme le HMG-CoA et le mévalonate

Etape 2 : le mévalonate forme des unités isopréniques actives

 Le mévalonate est phosphorylé par l’ATP avec formation de plusieurs

 Par décarboxylation, l’unité isoprénique active est transformée en

 Isomérisation de l’IPP avec déplacement de la double liaison et formation du

Etape 3 : six unités isopréniques forment le squalène

 Une autre condensation GPP avec l’IPP forme le farnésylpyrophosphate (FPP)

Etape 3 : six unités isopréniques forment le squalène

 2 FPP se condensent en joignant leur extrémité pyrophosphate

 Réaction où le pyrophosphate est d’abord éliminé, suivie d’une réduction en

 Le composé obtenu est le squalène, la squalène synthétase catalysant la réaction

Etape 4 : le squalène est transformé en lanostérol

 Le squalène possède une structure qui ressemble beaucoup à celle du noyau

 Avant la fermeture des cycles, le squalène est transformé en 2,3-époxysqualène

 La cyclisation catalysée par l’oxydosqualène lanostérol cyclase, au cours de

Etape 5 : le lanostérol est transformé en cholestérol

 La dernière étape, celle de la formation du cholestérol à partir du lanostérol, a lieu

 La perte des 2 groupements méthyles fixés sur le C14 donne le zymostérol

Etape 5 : le lanostérol est transformé en cholestérol

 La migration de la double liaison entre C8 et C9 à la position entre C8 et C9 à la

 Le desmostérol est formé par un déplacement supplémentaire de la double liaison

 Finalement le cholestérol est produit quand la double liaison de la chaine latérale

 La synthèse d’une molécule de cholestérol consomme 18 acétyl-coA, 18 ATP et

18 acétyl-CoA + 6 O2 + 16 NADPH,H+ + 18 ATP + 4 H2O

Cholestérol + 9 HCO-3 + 18 HS-CoA + 16 NADP+ + 12 ADP + 12 Pi + H+

 La régulation de la synthèse du cholestérol s’exerce pratiquement au début de

 Le jeûn entraine une diminution de l’activité de la HMG-CoA réductase, donc

 Un mécanisme de rétroinhibition permet l’inhibition de la HMG-CoA réductase

 L’administration d’insuline ou d’hormones thyroïdiennes augmente l’activité de

 Il existe à la fois des formes interconvertibles par des mécanismes de

 La régulation de la biosynthèse du cholestérol est destinée à ne produire que le

 Le jeûne entraine une diminution de l’activité de la HMG-CoA réductase, donc