Métabolisme

des Lipides

1. Présentation générale b. Bilan de la β-oxydation des acides gras saturés

2. Activation des acides gras c. La β-oxydation des acides gras à nombre
3. Entrée dans la mitochondrie : impair de carbones
rôle de la carnitine d. La β-oxydation des acides gras insaturés
4. La β-oxydation 5. La cétogénèse
a. Les réactions d'un tour d'hélice des acides gras
saturés
 Les grandes voies métaboliques:

•Glycolyse
•Cycle de Krebs ou cycle de l’acide citrique
•Voie des pentoses phosphate
•Gluconéogenèse ou néoglucogenèse (synthèse du glucose)
•Glycogène(synthèse et dégradation)
•Biosynthèse & dégradation des acides gras
Biosynthèse & dégradation des acides aminés
 Importance du glycogène comme source d’énergie

Chez les animaux, glycogène et acides gras sont les sources

d’énergie les plus importantes, mais:
‐ les acides gras, au contraire du glycogène, ne peuvent pas
être converti en glucose (nécessaire par ex. pour le cerveau)
‐l’utilisation des acides gras dans les muscles pour fournir de
l’énergie est un processus lent par rapport à l’utilisation du
Glycogène.
‐ les acides gras fournissent de l’énergie seulement en
aérobiose, au contraire du glycogène qui, par la glycolyse,
peut donner de l’énergie en anaérobiose.
‐la structure très branchée du glycogène permet d’obtenir des
molécules de glucose très rapidement.
Les lipides insaturés des membranes subissent une dégradation lors d'agression
oxydative (irradiation ultra-violette, espèces réactives de l'oxygène comme les
peroxydes ou les radicaux libres).
La vitamine E, composé terpénique, a un effet protecteur contre cette dégradation.
 INTRODUCTION
La biosynthèse des acides gras et des lipides répond à deux impératifs dans la cellule :
-fourniture des acides gras nécessaires à la synthèse des lipides de structure;
-mise en réserve de l’énergie.
Lorsque les aliments sont trop riches et excèdent les besoins de l’organisme, les
lipides sont stockés dans les tissus adipeux.
La synthèse des acides gras est entièrement cytosolique alors que leur dégradation par
ß-oxydation est intramitochondriale.
Toute biosynthèse comme la synthèse des lipides nécessite :
- de l’énergie apportée par l’ATP
- du pouvoir réducteur, fourni sous forme de NADPH,H+ provenant essentiellement
du fonctionnement de la voie des pentoses phosphates
- des précurseurs, le seul précurseur de la synthèse des acides gras est l'acétyl-CoA.
L'acétyl-CoA provient de :
-la ß-oxydation des acides gras (intramitochondriale),
-de l'oxydation du pyruvate (mitochondriale),
-de la dégradation oxydative des acides aminés dits cétogènes.

L’acétyl-CoA, quelle que soit son origine, est formé dans la mitochondrie. Pour
servir de précurseur dans le cytosol à la synthèse des acides gras, il doit être
transporté de la matrice mitochondriale dans le cytosol. Seul le radical acétyle
est transporté à travers la membrane interne par le système citrate.
ACTIVATION ET ENTREE DES ACIDES GRAS DANS LA MITOCHONDRIE
3 étapes:
a. Activation de l’acide gras par le coenzyme A
∆G° = -7.5 Kcal/mol
Acyl CoA

b. Pénétration de l’Acyl CoA dans la mitochondrie

c. Transfert sur le Coenzyme A intramitochondrial

-Traversée de la membrane grâce à une Carnitine-Acyl Translocase
- à l’intérieur de la mitochondrie :
L'oxydation des acides gras est la source majeure d'ATP. Certains oiseaux
migrateurs parcourent 1500 km en une fois à la vitesse de 35km/h : seuls les
"combustibles" lipidiques apportent une telle énergie. En comparaison, le
glycogène fournit aux muscles une quantité d'ATP qu'ils consomment en 1 heure.
L'oxydation des acides gras est donc une voie métabolique capitale pour
l'homéostasie énergétique de la cellule (foie, cœur, muscle squelettique),
notamment en période de jeûne (le cerveau ne catabolise pas les acides gras en
période de jeûne). De plus, le foie transforme, dans certaines conditions, les acides
gras en corps cétoniques qui sont une source additionnelle d'énergie pour tous les
tissus, y compris le cerveau.
Les acides gras sont principalement synthétisés dans le foie. Ils dérivent des
triglycérides des lipoprotéines du sang ou des adipocytes (tissus adipeux). Ils sont
stockés sous forme d'esters d'acides gras dans les adipocytes.
Chez les mammifères, les lipides alimentaires sont essentiellement des
triacylglycérols. La digestion des lipides alimentaires commence quand ils se
mélangent, dans l'intestin, aux sels biliaires (principaux sels biliaires chez l'homme :
acide taurocholique, acide glycocholique - dérivés du cholestérol).
Quand le taux d'adrénaline augmente dans le sang (jeûne ou exercice), la stimulation
de récepteurs β-adrénergiques à la surface des adipocytes active l'adénylate cyclase
qui catalyse la formation d'AMP cyclique (AMPc). La protéine kinase dépendante de
l'AMPc active une lipase par phosphorylation. Les acides gras et le glycérol sont
libérés des triacylglycérols et ils traversent la membrane plasmique.
Les triacylglycérols sont hydrolysés sur le C1 et le C3 par la
lipase pancréatique, ce qui libère des acides gras, des
intermédiaires (1,2-diacylglycérol et 2,3-diacylglycérol) et enfin
le 2-monoacylglycérol.
Les phospholipases A2 (EC 3.1.1.4) hydrolysent spécifiquement la liaison acyle
sn-2 du carbone 2 du glycérol des glycérophospholipides (figure ci-contre).
Cette hydrolyse largue l'acide arachidonique et des lysophospholipides.
 Exemples d'acides gras

Carbone Doubles liaisons Position des doubles liaisons Nom commun Nom IUPAC Point de fusion

laurate dodécanoate
12 0 C12:0 43°C
(acide laurique) (acide dodécanoique)
14 0 C14:0 myristate tétradécanoate 52°C
16 0 C16:0 palmitate hexadécanoate 63°C
18 0 C18:0 stéarate octadécanoate 70°C
20 0 C20:0 arachidate icosanoate 75°C
22 0 C22:0 béhénate docosanoate 81°C
24 0 C24:0 lignocérate tétracosanoate 84°C

16 1 C16:1 Δ9 palmitoléate cis-Δ9-hexadécénoate - 0,5°C

18 1 (végétaux) C18:1 Δ9 (acide gras ω-9) oléate cis-Δ9-octadécénoate 13°C

18 2 (végétaux) C18:2 Δ9,12 (acide gras ω-6) linoléate cis,cis-Δ9,12-octadécadiénoate - 9°C

18 3 (végétaux) C18:3 Δ9,12,15 (acide gras ω-3) linolénate all-cis-Δ9,12,15-octadécatriénoate - 17°C

18 4 (végétaux) C18:4 Δ6,9,12,15 (acide gras ω-3) stéaridonate all-cis-Δ6,9,12,15-octadécatétraénoate ------

20 4 (animaux) C20:4 Δ5,8,11,14 (acide gras ω-6) arachidonate all-cis-Δ5,8,11,14-icosatétraénoate - 49°C

20 5 (poisson) C20:5 Δ5,8,11,14,17(acide gras ω-3) eicosapentaénoate all-cis-Δ5,8,11,14,17-eicosapentaénoate ------

Le glycérol est métabolisé dans le foie : il y est essentiellement utilisé pour
former du glucose via la néoglucogénèse.
Les acides gras sont transportés via la circulation sanguine par un système
complexe avec l'albumine. Ils sont alors distribués dans le cœur, le muscle
squelettique et le foie, où ils sont oxydés.
La β-oxydation des acides gras a lieu dans la matrice de la mitochondrie où les
enzymes de la β-oxydation sont à proximité des complexes de la chaîne
respiratoire.
• La dégradations des lipides est intimement liée à la
consommation d’O2 (-oxydation impossible sans O2).

• Au cours de la -oxydation, 147 ATP sont formés, donc, pour 1

triglycéride, on synthétise 463 ATP
La β-oxydation a lieu sur le carbone en position β et
correspond à l'hydrolyse successive des 2 carbones
(expérience de Knoop) en position C-terminale de l'acide
gras :
acide gras à n carbones ==> acide gras à n-2 carbones ==>
acide gras à n-4 carbones ...
Il existe une α-oxydation (acides gras à chaîne branchée comme l'acide
phytanique) et une ω-oxydation (exemples : acide ω-phenylvalérique et acide ω-
phenylbutyrique).

La β-oxydation dans les peroxysomes (mais aussi dans les mitochondries)

implique le métabolisme de doubles liaisons carbone-carbone préexistantes.
En plus des enzymes de l'hélice de Lynen, ce métabolisme nécessite la
participation d'enzymes auxiliaires : la Δ3-Δ2-énoyl-CoA isomérase, la Δ2,4-
diénoyl-CoA réductase, la Δ2-énoyl-CoA hydratase ou la 3-hydroxyacyl-CoA
épimérase et la Δ3,5-Δ2,4-diénoyl-CoA isomérase.
Bon nombre de ces enzymes sont présentes sous forme d'isoformes situées dans
plusieurs compartiments sub-cellulaires, tandis que d'autres font partie d'enzymes
multi-fonctionnelles du système de la β-oxydation.
 2. Activation des acides gras
La première partie de la β-oxydation est l'activation des acides gras dans le
cytoplasme par formation d'une liaison thioester entre le groupement carboxyle
de l'acide gras et le groupe thiol du coenzyme A. Les acides gras deviennent des
acyl-CoA.
L'activation nécessite l'hydrolyse de l'ATP.

Cette réaction est catalysée

par
l'acyl-CoA synthétase ou
acyl-thiokinase.
Il existe différentes acyl-CoA
synthétases pour des acides
gras de longueurs différentes.
Le coenzyme A ou CoA ou CoA-SH
Il permet les réactions de transfert des groupes acyles (R-C=O).
Ces groupes sont liés au coenzyme A par des liaisons thioester, liaisons à haut potentiel
énergétique (ΔG°' = - 9 kcal/mol).
Le coenzyme A est un dérivé de l'acide pantoténique, vitamine de la famille des
vitamines B.
Remarque : l'adénosine 3', 5' -diphosphate n'est pas à confondre avec l'ADP =
adénosine 5' -diphosphate.
3. Entrée dans la mitochondrie : rôle de la carnitine
Les membranes mitochondriales sont imperméables aux acyl-CoA à longues
chaînes.
Ils la franchissent en étant convertis en acyl-carnitine à partir de la carnitine
(synthétisée dans le foie à partir de la lysine).
L'entrée dans la matrice s'effectue via :
un système de navettes : les carnitine acyltransférases I et II, sur la membrane
externe et sur la membrane interne de la mitochondrie.
et un système de transport : la carnitine-acylcarnitine translocase, sur la
membrane interne de la mitochondrie.
Les carnitine acyltransférases
Elles catalysent la réaction : acyl-CoA + L-carnitine <===> CoA-SH + L-
acylcarnitine

La famille des carnitine acyltransférases inclue :

les carnitine acétyltransférases (CRAT) ou carnitine acyltransférases I (CAT I) : acides
gras à courtes chaînes.
les carnitine octanoyltransférases (COT) : acides gras à chaînes moyennes.
les carnitine O-palmitoyltransférases I (CPT1 - E.C. 2.3.1.21) : acides gras à chaînes
longues.
Il existe 3 isoformes : CPT-Ia ou L-CPTI dans le foie - CPT-Ib ou M-CPTI dans le
coeur et le muscle squlettique - CPT-Ic dans le cerveau. Ce sont des homo-trimères ou
-hexamères inhibés de manière allostérique par le malonyl-CoA.
Elle sont situées sur le feuillet côté cytosol de la membrane
externe de la mitochondrie.
la carnitine O-palmitoyltransférase II (CPT1 - E.C. 2.3.1.21) :
Elle est localisée sur le feuillet côté matrice de la membrane
interne de la mitochondrie. Elle re-convertit l'acyl-carnitine en
acyl-CoA qui rejoint alors la β-oxydation dans la matrice
mitochondriale.
La carnitine-acylcarnitine translocase ("Mitochondrial
carnitine/acylcarnitine carrier protein" - CAT) transporte
les acyl-carnitines de différentes longueurs du cytosol vers
la matrice mitochondriale à travers la membrane
mitochondriale interne.
Il s'agit d'un antiport : les acyl-carnitines sont échangés
contre la carnitine libre.
La  oxydation des acides gras
-oxydation des
acides gras
(Hélice de Lynen)
4. La β-oxydation
a. Les réactions d'un tour d'hélice des acides gras saturés 4 étapes sont nécessaires pour
transformer l'acyl-CoA d'acide gras mitochondrial en acétyl-CoA.
1ère étape : L'acyl-CoA déshydrogénase (E.C. 1.3.8.9) forme un acyl-CoA (α-β)
insaturé, par oxydation avec transfert d'électrons à l'ubiquinone (Q) via des
transporteurs intermédiaires :
les électrons passent de l'acyl-CoA d'acide gras au groupe prosthétique FAD de l'acyl-
CoA déshydrogénase
les électrons passent à un autre groupe prosthétique FAD lié à une flavoprotéine de
transfert d'électrons (ETF), hétérodimère (αβ avec un FAD par dimère). ETF interagit
avec de nombreuses protéines membranaires qui ne sont pas toutes impliquées dans la
β-oxydation : c'est un élément mobile d'équivalents de réduction comme Q
les électrons sont alors cédés à une flavoprotéine fer-soufre membranaire,
l'ETF:ubiquinone oxydoréductase qui réduit l'ubiquinone.
Chez les Mammifères, il existe 3 groupes d'acyl-CoA déshydrogénases : acides
gras à chaînes courtes (4 - 6 C), moyennes (6 - 10 C) et longues (12 - 18 C).
L'acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à longues chaînes est attachée à la
membrane interne de la mitochondrie. Les autres sont solubles dans la matrice.
Un résidu glutamate du site actif et la position du FAD à l'opposé de ce
glutamate jouent un rôle capital dans la stéréospécificité de la réaction : l'isomère
trans est formé.
Figure ci-contre : les 4 réaction de la β-oxydation.
En orange, la suite de la β-oxydation ou hélice de Lynen.
Feodor Lynen a obtenu le Prix Nobel en 1964.
2ème étape : La réaction d'hydratation catalysée par l'enoyl-CoA hydratase
(E.C. 4.2.1.17) est stéréospécifique : l'énoyl-CoA est hydraté pour former
l'isomère L du 3-hydroxyacyl-CoA.
La plupart des doubles liaisons des acides gras d'origine naturelle sont en
configuration cis. Comme 2 atomes de carbone sont retirés à chaque tour
d'hélice, une double liaison peut aboutir à une mauvaise configuration pour
servir de substrat à l'énoyl-CoA hydratase.
3éme étape : L'oxydation qui suit par le NAD+ est catalysée par la L-β-
hydroxyacyl-CoA déshydrogénase (E.C. 1.1.1.35). Le groupement hydroxyle
est transformé en fonction cétone : formation du 3-cétoacyl-CoA.
4éme étape : La dernière réaction d'un tour de la de la β-oxydation est une
thiolyse catalysée par la β-cétoacyl-CoA thiolase (E.C. 2.3.1.16) - appelée aussi
acétyl-CoA acyltransférase :
le groupe sulfhydryle nucléophile d'une molécule de CoA-SH attaque le
carbone carbonyle du 3-cétoacyl-CoA
une molécule d'acétyl-CoA est libérée formant ainsi un acyl-CoA à (n-2)
carbones
Tours suivants de l'hélice : Cet acyl-CoA à (n-2) carbones devient le nouveau
substrat de cette série de 4 réactions jusqu'à ce que la molécule d'acide gras
initial soit convertie en acétyl-CoA. Au fur et à mesure que la chaîne raccourcit,
les différentes isoenzymes d'acyl-CoA déshydrogénases interviennent.
Il est à noter qu'il existe une forte ressemblance chimique de certaines étapes de
la β-oxydation et du cycle de Krebs
 b. Bilan de la β-oxydation des acides gras saturés
acyl-CoA à n carbones + FAD (coenzyme Q) + NAD+ + CoA-SH + H2O ===> acyl-
CoA à (n-2) carbones + FADH2 (coenzyme QH2) + NADH + H+ + acétyl-CoA
Pour un acide gras à n carbones, il y a :
[(n/2) - 1] tours d'hélice de Lynen
[(n/2) - 1] NADH
[(n/2) - 1] FADH2
(n/2) acétyl CoA
Exemple :
palmityl-CoA + 7 FAD (coenzyme Q) + 7 NAD+ + 7 CoA-SH + 7 H2O ===>
1 acétyl-CoA + 7 FADH2 (coenzyme QH2) + 7 NADH + 7 H+ + 7 acétyl-CoA
Si l'acide gras contient un nombre pair de carbones, le butyryl-CoA final est
converti en 2 acétyl-CoA.
L'équivalence en ATP est la suivante : 8 acétyl-CoA produisent 96 ATP, 7
FADH2 produisent 14 ATP et 7 NADH produisent 21 ATP, soit un total de 131
ATP. L'activation de l'acide palmitique en palmityl-CoA nécessitant 2 ATP, le
rendement net est 129 ATP par molécule de palmitate oxydé.
A nombre de carbones équivalents, un acide gras génère plus de molécules
d'ATP qu'un ose : par exemple, le glucose ne fournit que 38 ATP (le bilan étant
à rapporter au nombre de carbones : 16 pour le palmitate et 6 pour le glucose).
Les oses sont déjà des molécules en partie oxydées.
L'acétyl-CoA n'est pas converti intégralement en glucose, sauf chez les
organismes qui possèdent le cycle du glyoxylate. Comme l'acétyl-CoA est le
principal composé formé par la β-oxydation des acides gras, ceux-ci ne se
transforment généralement pas en glucides chez les animaux.
c. La β-oxydation des acides gras à nombre impair de carbones
La plupart des acides gras naturels contiennent un nombre pair d'atomes de
carbone. Il existe cependant des acides gras à nombre impair de carbone
synthétisés, par exemple, par les bactéries des estomacs des ruminants.
Leur oxydation passe par les mêmes étapes que celles des acides gras à nombre
pair d'atomes de carbone.
Il existe cependant des enzymes supplémentaires : en effet, le dernier tour
d'hélice de la β-oxydation d'un acide gras à nombre impair de carbone débouche
sur l'acétyl-CoA et le propionyl-CoA (à 3 atomes de carbone). Le propionyl-CoA
est converti en succinyl-CoA, un intermédiaire du cycle de Krebs.
a. la propionyl-CoA carboxylase - enzyme à biotine - qui catalyse l'incorporation
de bicarbonate au propionyl-CoA pour former du D-méthylmalonyl-CoA.
b. la méthylmalonyl-CoA racémase (ou épimérase R/S) : conversion du D(R)-
méthylmalonyl-CoA en L(S)-méthylmalonyl-CoA.
c. la méthylmalonyl-CoA mutase qui forme le succinyl-CoA. Cette enzyme
nécessite le cofacteur adénosylcobalamine, dérivée de la vitamine B12.
d. La β-oxydation des acides gras insaturés
Les acides gras insaturés sont bien représentés dans la nature.
Les acides gras poly-insaturés contiennent à la fois des liaisons doubles à
numéro pair et des liaisons doubles à numéro impair, car les liaisons
doubles sont en général séparées par un groupe méthylène.
Par exemple, le linoléate (C18,cis,cis-Δ9,12-octadécadiénoate) possède une
double liaison de chaque type.
Comme dans le cas des autres acides gras insaturés, le linoléyl-CoA est un
substrat de la β-oxydation jusqu'à ce que la double liaison d'une chaîne
raccourcie interfère avec le processus catalytique.
Àprès 3 tours d'hélice, le linoléyl-CoA est transformé en C12,cis,cis-Δ3,6-
diénoyl-CoA.
 5. La cétogenèse

La β-oxydation génère l'acétyl CoA qui entre dans le cycle de Krebs.

S'il y a trop d'acétyl CoA formé, ou durant le jeûne (pendant lequel
l'oxaloacétate est épuisé dans le foie car il est utilisé pour la néoglucogénèse),
l'acétyl-CoA en excès est converti dans les mitochondries du foie en corps
cétoniques :
•acétoacétate,
•β-hydroxybutyrate
•et acétone.
Les acides aminés dits cétogènes qui alimentent le cycle de Krebs (par exemple la
leucine), forment de l'acétoacétate et de l'acétyl-CoA et, par voie de conséquence,
sont susceptibles de contribuer à la formation de corps cétoniques.
Chez les Mammifères, la cétogénèse a lieu dans la matrice des mitochondries de
cellules du foie.
L'acétoacétate et le β-hydroxybutyrate traversent la membrane mitochondriale
puis la membrane plasmique et rejoignent la circulation sanguine. Une petite
proportion de l'acétoacétate se décarboxyle en acétone dans le sang.
Les corps cétoniques sont transportés par le sang dans les cellules d'autres
organes. Une fois dans ces cellules, l'acétoacétate et le β-hydroxybutyrate
rejoignent les mitochondries :
Le β-hydroxybutyrate est transformé en acétoacétate par une β-
hydroxybutyrate déshydrogénase, isoenzyme distincte de l'enzyme du foie.
L'acétoacétate réagit avec le succinyl-CoA pour former l'acétoacétyl-CoA,
réaction catalysée par la succinyl-CoA transférase.
Cette réaction détourne du cycle de Krebs une certaine quantité de succinyl-
CoA : l'énergie qui aurait servi à former du GTP par phosphorylation au
niveau du substrat par la succinyl-CoA synthétase est détournée pour activer
l'acétoacétate en acétoacétyl-CoA .
L'acétoacétyl-CoA est ensuite converti en 2 molécules d'acétyl-CoA par la
thiolase.
L'acétyl-CoA entre dans le cycle de Krebs afin de générer de l'ATP.
Catabolisme des triglycérides
Cétogénèse
Dans certaines conditions, le foie effectue une dégradation incomplète des
acides gras.

CÉTOGÉNÈSE: production des corps cétoniques par le foie.

dégradés Corps cétoniques

Acides gras
Ex : acétone

Les corps cétoniques:

- peuvent être libérés dans le sang pour servir d’énergie à la
plupart des cellules.
- sont des substances acides qui peuvent provoquer une acidose
(lorsque leur concentration augmente dans le sang).
Les corps cétoniques servent donc de combustible. Bien qu'ils contiennent
une énergie métabolique potentielle moindre que les acides gras dont ils
dérivent, ils servent de "lipides hydrosolubles" plus aptes que les acides gras
à une oxydation rapide dans le cœur et le rein.
Pendant le jeûne, les corps cétoniques sont produits en grande quantité et
leur concentration sanguine augmente au point qu'ils se substituent au
glucose en tant que principal combustible du cerveau.
Alors que les corps cétoniques fonctionnent comme "fuel" cellulaire
alternatif, les acides aminés doivent être dégradés pour approvisionner
l'entrée dans la néoglucogénèse en cas d'hypoglycémie, car l'acétate ne peut
pas être converti en glucose.
Rôle du foie dans le métabolisme des lipides
1. Siège principal de la β-oxydation (= dégradation des acides gras en acétyl CoA)

2. Conversion de l’acétyl CoA en excès en corps cétoniques et libération pour les

tissus

3. Stockage des lipides

4. Formation des lipoprotéines pour transport des lipides (A. gras, triglycérides,
cholestérol)

5. Synthèse du cholestérol à partir de l’acétyl CoA; transformation du cholestérol

en sels biliaires (excrétés dans la bile)
BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS

• La biosynthèse des acides gras et des lipides répond à deux impératifs dans la
cellule :

• - fourniture des acides gras nécessaires à la synthèse des lipides de structure ;

• - mise en réserve de l’énergie. Lorsque les aliments sont trop riches et

excèdent les besoins de l’organisme, les lipides sont stockés dans les tissus
adipeux.

• La synthèse des acides gras est entièrement cytosolique alors que leur
dégradation par ß-oxydation est intramitochondriale.

• Toute biosynthèse comme la synthèse des lipides nécessite :

• de l’énergie apportée par l’ATP

• du pouvoir réducteur, fourni sous forme de NADPH,H+ provenant essentiellement

du fonctionnement de la voie des pentoses phosphates

• des précurseurs, le seul précurseur de la synthèse des acides gras est l'acétyl-CoA.

• L'acétyl-CoA provient de :

• -la ß-oxydation des acides gras (intramitochondriale),

• -de l'oxydation du pyruvate (mitochondriale),

• -de la dégradation oxydative des acides aminés dits cétogènes.

• L’acétyl-CoA, quelle que soit son origine, est formé dans la mitochondrie.
Pour servir de précurseur dans le cytosol à la synthèse des acides gras, il
doit être transporté de la matrice mitochondriale dans le cytosol. Seul le
radical acétyle est transporté à travers la membrane interne par le système
citrate.
TRANSFERT DU RADICAL ACETYLE DE LA MITOCHONDRIE DANS LE CYTOSOL

• Il se déroule en deux phases :

• Phase mitochondriale

• Le pyruvate importé du cytosol est carboxylé par la pyruvate carboxylase avec

formation de l’oxaloacétate.

• Pyruvate + CO2+ ATP → oxaloacétate + ADP + Pi

• L’oxaloacétate se condense à l’acétyl-CoA pour former du citrate (première réaction

du cycle de Krebs catalysée par la citrate synthase).

• Oxaloacétate + acétyl-CoA + H2O → citrate + HSCoA

• Le citrate est transporté grâce à la citrate translocase à travers la membrane

• mitochondriale interne.
• Phase cytosolique

• Sous l’action d’une citrate synthase ATP-dépendante et en présence de CoASH le

citrate est clivé en acétyl-CoA et en oxaloacétate qui régénère le pyruvate.

• La séquence des réactions est la suivante :

• citrate + CoASH + ATP → Oxaloacétate + Acétyl-CoA + ADP + Pi (citrate synthase)

• Oxaloacétate + NADH,H + → malate + NAD+ (malate DH à NAD+)

• Malate + NADP+ → Pyruvate + CO2 + NADPH,H+ (malate DH à NADP+)

• La régénération du pyruvate permet la formation de NADPH,H+ qui pourra aussi être

utilisé comme pouvoir réducteur dans les réactions catalysées par les réductases. Le
transport du radical acétyle de la matrice vers le cytosol consomme deux liaisons
phosphates riches en énergie.
BIOSYNTHESE DE L'ACIDE PALMITIQUE

• La synthèse des acides gras s'arrête dans le cytosol au niveau de l'acide

palmitique.

• Elle nécessite la formation du malonyl-CoA, donneur des deux carbones au cours

de l’élongation de la chaîne et la fixation des radicaux acyle intermédiaires à un
transporteur, appelé ACPSH, (Acyl carrier Protein), qui joue un rôle analogue à
celui du coenzyme A fixé aux radicaux acyle pendant la

• β-oxydation des acides gras.

MOLECULES IMPLIQUEES DANS LA SYNTHESE DU PALMITATE

• 3.1.1 –ACP-SH (Acyl Carrier Protein )

• Elle est formée d’une protéine reliée à son groupement

prosthétique par un résidu séryle. Comme le coenzyme A elle
porte le même acide phosphopantothéique terminal

• constitué de l’acide pantothénique et de thioéthanolamine.

• Par sa fonction thiol HSACP se lie au radical acyle par une

liaison thioester riche en énergie (R -CO~SACP).
• 3.1.2 -Formation du malonyl-CoA

• Le malonyl-CoA est formé par carboxylation de l'acétyl-CoA. La

réaction est catalysée par l'acétyl-CoA carboxylase avec
consommation d'une liaison phosphate riche en énergie. Le
coenzyme est la biotine.

• CH3-CO~SCoA + CO2+ ATP → HOOC-CH2-CO~SCoA + ADP + Pi

• 3.1.3 -Transfert des groupements acétyle et malonyle sur HSACP

• Les métabolites intermédiaires impliqués dans la synthèse du

palmitate sont fixés sur HSACP dans le cytosol. Leur transfert sur ce
transporteur est catalysé par une acyltransférase :
acétyltransférase et alonyltransférase. Les réactions sont les
suivantes :

• CH3-CO~SCoA + HSACP → CH3-CO~SACP + HSCoA

• HOOC-CH2-CO~SCoA + HSACP → HOOC-CH2-CO~SACP + HSCoA

3.2 -ETAPES ENZYMATIQUES DE LA SYNTHESE DU PALMITATE

• 3.2.1 -Condensation de l'acétyl-ACPet du malonyl-ACP

• Cette réaction est catalysée par l'acétoacétyl-ACP synthase (acyl malonyl enzyme
condensante) qui est une enzyme condensant ces deux molécules. Le substrat
accepteur est l'acétyl-ACP alors que le substrat donneur de radical est le
malonyl-ACP. Ce dernier sera le donneur chaque fois qu'il y aura élongation de la
chaîne. La réaction catalysée est :

• CH3-CO~SACP + HOOC-CH2-CO~SACP → CH3-CO-CH2-CO~SACP + CO2+ HSACP

• 3.2.2 -Réduction de l'acétoacétyl-ACP en ß-hydroxybutyryl-ACP

• Cette réduction se fait en présence de NADPH,H+

• comme donneur d'électrons et de protons. Elle est catalysée par l'acétoacétyl-ACP

réductase (ß cétoacyl-ACP réductase)

• CH3-CO-CH2-CO~SACP + NADPH,H+ → CH3-CHOH-CH2-CO~SACP + NADP+

• 3.2.3 -Déshydratation du ß-hydroxyacyl-ACP

• L’enzyme responsable est la ß-hydroxyacyl-ACP déshydratase avec formation

d'une double liaison. On obtient un 2-énoyl-ACP

• CH3-CHOH-CH2-CO~SACP → CH3-CH=CH-CO~SACP + H2O

• 3.2.4 -Réduction de la double liaison par NADPH,H+

• Contrairement à tout ce que nous avons vu jusqu'ici la réduction de la

double liaison se fera en présence de NADPH,H+ qui fournira les électrons
nécessaires.

• CH3-CH=CH-CO~SACP + NADPH,H+ → CH3-CH2-CH2-CO~SACP + NADP+

• La séquence des 4 dernières réactions que nous venons devoir :

condensation, réduction, déshydratation et réduction, constitue un tour.
L'acide gras que nous venons de synthétiser a 4 carbones. Il deviendra le
substrat accepteur de radical et sa chaîne aliphatique sera augmentée de 2
carbones apportés par le malonyl-ACP pendant le second tour.

• Ce processus va se poursuivre jusqu'au niveau du palmitoyl-ACPqui est le

terme de la synthèse des acides gras dans le cytosol.
• Pour les acides gras à chaîne plus longue l'élongation se poursuit dans la mitochondrie et les
microsomes, ce qui suppose le transport du radical palmit(o)yle dans la mitochondrie à travers la
membrane interne par la navette acyl-carnitine.

• Mais dans la mitochondrie le donneur du groupement acétyle est alors l'acétyl-CoA

 Bilan

• La synthèse de l'acide palmitique est accomplie après 7 tours (ce qui représente (n-1) tours
pour un acide gras à 2n carbones. La réaction globale est la suivante :

Acétyl-ACP + 7 malonyl-ACP + 14 (NADPH,H+) → Palmitate + 8 HSACP + 14 NADP+ + 7 CO2

• l’acétyl-CoA comme unique précurseur. On obtiendra :

• Acétyl-ACP + 7 malonyl-ACP+ 14 (NADPH,H+) → Palmitate + 8 HSACP + 14 NADP+ + 7 CO2

• Acétyl-CoA + HSACP → Acétyl-ACP + HSCoA

• 7 malonyl-CoA + 7 HSACP → 7 malonyl-ACP + 7 HSCoA

• 7 Acétyl-CoA + 7 CO2+ 7 ATP → 7 malonyl-CoA + 7 ADP + 7 Pi

• Lorsqu’on additionne les 4 réactions ci-dessus on obtient :

• 8 Acétyl-CoA + 7 ATP + 14 (NADPH,H+) → Palmitate + 8 HSCoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+

 METABOLISME DU CHOLESTEROL

• importance biomédicale
• Constituant essentiel des membranes et de lipoprotéines plasmatiques
• Le cholestérol est emmagasiné sous forme d’esters de cholestérol
• Le CL est enlevé des tissus par les lipoprotéines et transporté au foie pour être
transformé en sels biliaires
• Le cholestérol est un composé majeur des calculs biliaires Il intervient dans la
genèse de l’athérosclérose
• Description: molécule formée de 4 cycles condensés.
• – 3 cycles à 6C et 1 à 5C où une chaîne hydrocarbonée est fixée
• – possède une double liaison et une fonction OH >>>> Molécule amphiphile
• Fonction alcool peut être estérifiée per un AG>>>> ester de cholestérol
• – des molécules importantes découlent du cholestérol : ex :acides biliaires ou
stéroïdes
 • Rôles:

• structural:
• constituant des membranes des cellules animales
• des lipoprotéines
• métabolique: précurseur de la synthèse des acides biliaires
• stéroïdes
• Vit D
 SYNTHESE

Fournit au moins la moitié des besoins de l‟organisme .

Le reste est forni par l‟alimentation
Localisation tissulaire: toutes les cellules ayant un noyau
-foie : 4/5
–intestin
-peau
-surrénales
Localisation cellulaire: en partie dans cytoplasme , en partie dans le réticulum
endoplasmique
Description: point de départ : Acétyl CoA
1ère phase:
condensation de 3 molécules d‟AcétylCoA formant le HMG- CoA qui après
réduction donne le mévalonate
– réduction est catalysée par la HMG- CoA réductase = enzyme régulateur de
la synthèse
remarque; cet enzyme est la cible de l’action d’une catégorie de médicaments
hypocholestérolémiants (statines = inhibiteurs )
2ème phase:
Mévalonate est transformé en molécules d’isoprène qui sont activées par
phosphorylation
3ème phase:
Polymérisation des molécules d‟isoprène >>> Squalène
4ème phase:
Cyclisation du squalène en lanostérol
Dernière phase :20 réactions sont encore nécessaires pour arriver au
Cholestérol
 • Bilan:

• Synthèse très longue

• –coûteuse en énergie : 18 ATP
• -nécessite aussi du NADPH
• –18 molécules d’acétylCoA sont nécessaires
1ère phase

2ème phase

3ème phase

4ème phase