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H2O
H3C H3C
H3C N+ CH2 CH CH2 COOH + R COOH H3C N+ CH2 CH CH2 COOH
H3C OH H3C O
C R
O
acylcarnitine
Avant de pénétrer la matrice mitochondriale pour y être oxydé, les AG cytosoliques sont
activés en acylCoA au cours d’une réaction en deux étapes catalysées par l’acylCoA
synthétase, où intervient l’ATP pour former un acylAMP intermédiaire qui est ensuite
converti en acylCoA.
1ère réaction
Elle se déroule et deux temps. Elle aboutit à la formation d’un acylCoA grâce à l’acylCoA
synthétase.
O
R COOH + ATP R C AMP + PPi
O AMP
O
R C AMP + CoASH R C SCoA
O
bilan R COOH + ATP + CoASH R C SCoA + AMP + PPi
acylCoA
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La formation de l’acylCoA est une réaction d’activation des AG. Cela est dû au fait que le
groupe acyl est engagé dans une liaison thioester très actif.
Au niveau de la membrane mitochondriale externe, au cours d’une réaction catalysée
par la carnitine transférase I, le groupe acyl est transféré du CoA à la carnitine pour
donner un acylcarnitine. C’est sous cette forme que les AG traversent la membrane sous
l’action d’une translocase et arrivent dans la matrice où ils sont à nouveau au CoA au
cours d’une réaction catalysée par la carnitine acyl transférase II (fig). C’est une protéine
spécifique qui laisse passer la carnitine et des ses esters.
CH3 CH2 CH2 CH2 COOH CH2 CH2 CH2 CH2 COOH
acide gras
acide gras oméga phénylé
Il se rend compte que si l’alimentation fournie à l’animal est constituée par des AG ω
phénylés à nombre pair d’atomes de carbone, l’analyse des excrétats urinaires de
l’animal révèle la présence de l’acide phényle acétique. Si par contre les AG oméga
phénylés fournis à l’animal sont des AG à nombre pair de carbone, l’analyse de l’urine de
l’animal révèle la présence de l’acide benzoïque.
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A partir de ces résultats, Knoop a énoncé le principe fondamental suivant : « la
biodégradation des AG se fait par un processus unique d’élimination successive d’éléments
en C2 avec oxydation du carbone en bêta du carboxyle de l’AG » d’où le nom de bêta
oxydation donné à l’oxydation cellulaire des AG.
1.4. Voie métabolique de la bêta oxydation des acides gras saturés : enzymes
et réactions
La bêta oxydation est une succession d’élimination d’éléments en C2 sous la forme
d’acétylCoA. L’élimination d’un élément en C2 se fait après un cycle (un tour de spire) de
4 réactions.
1ère réaction
C’est la formation d’un dérivé 2,3 ou α, β trans insaturé de l’AG. Dans la matrice
mitochondriale, l’acylCoA saturé va subir une déshydrogénation enzymatique au niveau
de C2 et C3 conduisant à la création d’une double liaison et à la formation d’un trans
énoylCoA.
E FAD E FADH2
O O
R CH2 CH2 CH2 C SCoA R CH2 CH CH C SCoA
acyl CoA déshydrogénase
Il faut noter que la double liaison créée dans cette réaction a une configuration trans
alors que dans les AG natifs les doubles liaisons sont de configuration cis.
2ème réaction
C’est une réaction d’addition d’eau sur la double liaison aboutissant à la formation du 3-
hydroxyacylCoA. Cette réaction conduit à l’apparition d’un carbone asymétrique au
niveau du carbone 3 mais avec formation exclusive du stéréoisomère L.
O OH O
R CH2 CH CH C SCoA R *
CH2 C CH2 C SCoA
énoylCoA hydratase
H
4
3ème réaction
Cette réaction est une deuxième déshydrogénation enzymatique dans laquelle deux
hydrogènes sont arrachés au 3-hydroxyacylCoA pour donner le 3-cétoacylCoA.
NAD+ NADH,H+ O O
OH O
R *
CH2 C CH2 C SCoA R CH2 C CH2 C SCoA
H 3-hydroxyacylCoA
déshydrogénase
4ème réaction
C’est une réaction dans laquelle il va y avoir élimination d’un élément en C2. C’est la
dernière étape d’un cycle d’oxydation. Les produits de cette réaction seront un AG
raccourci de 2 atomes de carbone et un acétyleCoA.
O O O O
R CH2 C CH2 C SCoA + CoASH R CH C SCoA + CH3 C SCoA
thiolase
Il faut noter que la bêta oxydation est un processus hélicoïdal. Lynen a proposé un
schéma de ce processus qu’on appelle hélice de Lynen. Dans ce schéma, chaque cycle ou
chaque tour de spire correspond à un raccourcissement de l’AG de 2 carbones libérés
sous forme d’acétylCoA et une élimination de 4 hydrogènes sous la forme de NADH,H+ et
de FADH2. Pour dégrader un AG à n atomes de carbone il faut (n-2)/2 cycles de bêta
oxydation.
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7 FAD
7 FADH2
7 H2O
PalmitylCoA + 7 NADH, 7H+
7 NAD+
8 AétylCoA
7 CoASH
Bilan
Palmitate + ATP + 8CoASH + 7NAD+ + 7FAD + 7H2O 8acétylCoA + 7FADH2 + 7NADH,H + + AMP + PPi
Bilan énergétique
Ce bilan sera évalué en termes d’ATP synthétisé et de calories récupérables.
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La combustion complète d’une molécule de palmitate libère 2400kcal
Le rendement de la bêta oxydation du palmitate est de 949/2400 = 40%.
CH3
C SCoA (linoléylCoA)
O
3 acétylCoA
CH3
C SCoA (dérivé 3,4-insaturé)
O
Cette molécule n’étant pas un substrat de l’énoylCoA hydratase il faut rectifier cette
structure. Cette rectification va consister en un déplacement de la double liaison.
7
CH3
C SCoA (dérivé 3,4-insaturé)
O
trans isomérase
2 acétylCoA
Cette molécule est un substrat de l’énoylCoA hydratase, elle peut donc fixer une
molécule d’eau mais le produit qui se forme est un isomère D et non le L qui est
l’intermédiaire de la bêta oxydation.
CH3 C SCoA
O
H2O
énoylCoA hydratase
H
CH3 C SCoA
C CH2
O
OH
H O OH O
*
CH3 (CH2)4 C CH2 C SCoA CH3 (CH2)4 *C CH2 C SCoA
OH 3-hydroxyacylCoA épimérase H
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Le L-3-hydroxyacylCoA formé va ainsi subir trois cycles d’oxydation pour donner 4
acétylCoA. Le résultat global de la bêta oxydation du linoléate va fournir à la cellule 9
acétylCoA.
H O CH3 O
- -
*
OOC C C SCoA OOC *C C SCoA
CH3 H
CH3 O O
- -
OOC C C SCoA OOC CH2 CH2 C SCoA
H
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INTEGRATION ET REGULATION DU METABOLISME
Introduction
Dans l’immense majorité des systèmes vivants, et en particulier chez les mammifères,
les voies de synthèses et de dégradations sont distinctes. Dans la cellule eucaryote, les
diverses voies métaboliques s’effectuent dans des compartiments délimités
essentiellement par le cytoplasme et les mitochondries. Elles permettent de créer les
molécules simples, l’énergie chimique sous forme d’ATP ou de GTP et le pouvoir
réducteur sous forme de NADPH et tous les éléments nécessaires à la synthèse des
biomolécules telles que les protéines, les acides nucléiques, les lipides complexes et les
polysaccharides.
Pour pouvoir participer aux manifestations de la vie végétative et de la vie de relation,
les voies métaboliques doivent être interconnectées. Des interconversions de molécules
sont possibles et chaque voie fonctionne en coopération et en coordination avec les
autres voies afin de réaliser au mieux l’équilibre indispensable au fonctionnement
harmonieux des divers organes constitutifs d’un être vivant. Une telle interconversion
est réalisée essentiellement grâce à des carrefours métaboliques clé tels que le glucose-
6-phosphate, le pyruvate et l’acétyl CoA. L’anabolisme et le catabolisme sont coordonnés
par des interactions allostériques, par modification covalente, par le contrôle du taux
des enzymes, par la compartimentation cellulaire et par la spécialisation des organes.
Enfin, les hormones participent à l’adaptation de la concentration et du métabolisme des
molécules énergétiques aux besoins physiologiques instantanés des organismes.
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La biosynthèse des nucléotides et donc des acides nucléiques s’effectue à partir des
aminoacides glycine, aspartate et glutamine ainsi que du ribose-5-phosphate. En bref les
interconversions des métabolites font intervenir des carrefours clé dont les trois
principaux sont le glucose-6-phosphate, le pyruvate et l’acétyl CoA.
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L’action de l’insuline, de l’adrénaline, du glucagon et du cortisol en réponse aux
variations du taux de glucose sanguin permet d’illustrer le rôle joué par ces hormones
dans l’intégration et la régulation du métabolisme énergétique au niveau de nombreux
tissus, particulièrement chez les mammifères.
3.1. L’insuline
Le taux de glucose sanguin est normalement maintenu constant au niveau de 4,5mM.
Lorsqu’il a tendance à s’élever, après un repas par exemple, les cellules β du pancréas
détectent cette variation et y répondent par une sécrétion d’insuline. L'insuline est une
hormone constituée de 2 chaînes polypeptidiques reliées entre elles par 2 ponts
disulfures et 1 pont disulfure intrachaîne dans la chaîne A : une chaîne A de 21 acides
aminés, et une chaîne B de 30 acides aminés.
L’insuline, transportée par le sang, signale à l’ensemble des organes que le taux de
glucose est élevé. Il est alors capté par ces derniers. Le foie peut capter les deux tiers
glucose sanguin qui est d’abord converti en glucose-6-phosphate par la glucokinase.
L’insuline y active alors la glycogène synthétase et inhibe la glycogène phosphorylase.
Elle y active aussi la glycolyse et la l’oxydation du pyruvate en acétyl CoA. Lorsque ce
dernier n’est pas oxydé pour donner de l’énergie, il est utilisé pour la synthèse des
acides gras qui sont ensuite exportés vers le tissu adipeux sous forme de triacylglycérols
(TAG) inclus dans les VLDL.
Le muscle squelettique retient le glucose, sa source préférée d’énergie pour les pointes
d’activité. L’insuline y stimule la capture du glucose sanguin et favorise la synthèse du
glycogène. Le tissu adipeux capte aussi le glucose après stimulation par l’insuline.
En bref, l’insuline favorise la conversion du glucose excédentaire en deux types de
molécules de réserve : le glycogène dans le foie et dans le muscle et les triacylglycérols
dans le tissu adipeux.
Le cerveau a le glucose pour seul molécule énergétique, 120g y sont consommés chaque
jour. Cependant au cours d’un jeûne prolongé, les corps cétoniques créés par le foie y
remplacent partiellement le glucose comme source d’énergie. Le cerveau n’a pas de
réserve énergétique a donc besoin d’un apport continu de glucose.
3.2. Le glucagon
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Quelques heures après un repas, le taux de glucose sanguin diminue en raison de la
capture et de l’oxydation de ce dernier par divers organes, en particulier le cerveau.
Cette baisse est ressentie par le pancréas dont les cellules β ne secrètent plus l’insuline
mais dont les cellules α secrètent le glucagon.
Dans l'espèce humaine, il est composé de vingt-neuf acides aminés organisés selon la
séquence suivante :
NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-
Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH
Il pèse 3 485 daltons, ce qui est relativement faible. Il est sécrété par les cellules α
situées à la périphérie des îlots de Langerhans, dans le pancréas.
Diverses actions du glucagon lui permettent de provoquer une augmentation de la
concentration du glucose sanguin. Dans le foie, le glucagon stimule la dégradation du
glycogène en activant la glycogène phosphorylase et en inactivant la glycogène
synthétase. L’action du glucagon est donc de permettre au foie de libérer le glucose et de
rétablir le taux normal de la glycémie. Dans le tissu adipeux, le glucagon favorise la
dégradation des TAG dont les acides gras (AG) sont exportés vers le foie où ils sont
métabolisés. En bref, le glucagon stimule la libération du glucose par le foie et mobilise
les AG du tissu adipeux dont le métabolisme permet de conserver le glucose pour le
cerveau.
3.3. L’adrénaline
Au cours du stress, de l’adrénaline et de la noradrénaline sont libérées par les
médullosurrénales. Les deux hormones accélèrent le rythme cardiaque, élèvent la
pression sanguine et dilatent les bronches mais, de plus, elles inactivent la glycogène
synthétase et favorisent la glycolyse.
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Noradrénaline
Adrénaline
4. Le cortisol
Certains facteurs de stress favorisent la sécrétion par la corticosurrénale de cortisol qui
agit au niveau du foie, du muscle et du tissu adipeux pour leur apporter les éléments
énergétiques dont ils ont besoin pour surmonter le stress.
Dans le foie, le cortisol favorise la synthèse du glucose. Dans le tissu adipeux, il favorise
la libération des AG des TAG. Les effets du cortisol contrebalancent ceux de l’insuline.
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