Formes pharmaceutiques LP Corrélation in vitro in vivo

Chapitre III : La corrélation in vitro in vivo des

formes à libération prolongée
L'essai de dissolution in vitro est important pour (1) fournir un processus de contrôle et une garantie
de la qualité, (2) déterminer les caractéristiques stables de libération en fonction du temps, et (3)
faciliter certaines déterminations réglementaires (par exemple, absence d'effet sur les performances
du produit en cas de changements mineurs de formulation ou du changement du site industriel de
fabrication).

Dans certains cas, particulièrement pour les formes LP, l'essai de dissolution, relié à une corrélation
in vivo/in vitro (IVIVC), peut servir non seulement comme contrôle de qualité pour le procédé de
fabrication mais également d'indicateur de la performance in vivo de la formulation. L’objectif
principal de développer et d'évaluer une IVIVC est d'établir un essai de dissolution pour une
substitution de l’étude de bioéquivalence in vivo.

1) Définition
Selon la "FDA" l’IVIVC est un modèle mathématique prédictif décrivant la relation entre une
propriété in vitro d'une forme galénique orale (habituellement le taux ou l'ampleur de la dissolution
ou de libération du PA) et une réponse in vivo appropriée (par exemple, les concentrations
plasmatiques en PA de ou quantité de PA absorbée).

L’USP définit une IVIVC comme « l’établissement d’une relation quantitative entre une propriété
biologique ou un paramètre dérivé d'une propriété biologique produite par une forme galénique, et
une propriété ou une caractéristique physico-chimique de la même forme galénique ».

Les propriétés biologiques les plus utilisées généralement en développant d’IVIVC sont la
concentration maximale (Cmax) ou surface sous la courbe (AUC), obtenue à partir d'une étude
clinique. La propriété physico-chimique la plus utilisée généralement est le profil de dissolution in
vitro.

À la différence de la forme immédiate, les formes LP sont conçues pour fournir un profile de
concentration distinct, généralement se prolongé au delà de 12 heures, et ne peuvent pas être
caractérisés par un essai de dissolution à point unique. Pour cette raison, il est souvent plus facile de
développer une IVIVC pour un produit LP que pour une forme immédiate.

2) Historique
En 1987, Un rapport d'un workshop réalisé par la FDA et intitulé : Report of the Workshop on CR
Dosage Forms: Issues et Controversies (1987), a indiqué que l'état de la science et de la technologie à
ce moment ne permettait pas d’avoir une IVIVC significative et consistante pour les formes LP et a
encouragé à considérer le développement de l’IVIVC comme objectif futur. L'essai de dissolution a
été considéré utile seulement pour le contrôle, la stabilité, les changements mineurs de formulation,
et le changement de site industriel de fabrication.

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Formes pharmaceutiques LP Corrélation in vitro in vivo

En juillet 1988 Un article d'USP établi la classification de l’IVIVC dans les niveaux A, B et C, qui sont
actuellement utilisés.

En 1990 Un autre rapport d'un workshop de la FDA- intitulé : In vitro/In vivo Testing and Correlation
for Oral Controlled/Modified Release Dosage Forms (1990) a conclu que, que la science et la
technologie ne permettait toujours pas d’avoir une IVIVC significative, et que le développement
d'une IVIVC était un objectif important sur une base de molécules par molécule. Tout de même Des
procédures pour le développement, l'évaluation, et l'application d'une IVIVC ont été décrites. La
validation des caractéristiques de dissolution par une étude de bioéquivalence impliquant deux
séries de produit aux profils de dissolution aux caractéristiques supérieures et inférieures de
dissolution a été suggérée.

Le chapitre 1088 d'USP décrit en même temps des techniques appropriées pour le niveau A, B, et C
corrélations et méthodes pour établir les caractéristiques de dissolution.

Davantage d'informations relatives à l’IVIVCs ont été développées dans un autre workshop : scale-up
des formes orales à libération prolongées (1993). Ce rapport a identifié les objectifs d'une IVIVC pour
permettre l'utilisation de la dissolution comme alternative à l'essai de bioéquivalence. Le rapport a
conclu que la dissolution peut être employée en tant que substitut sensible, digne de confiance, et
reproductible pour l'essai de bioéquivalence. Le rapport a donné de l'appui aux concepts du chapitre
1088 d'USP et a constaté qu'une IVIVC peut être utile pour des changements autres que les
modifications mineures dans la formulation, l'équipement, le processus, le site industriel de
fabrication, et la taille des lots.

En 1997 la FDA a publié une directive intitulée: GUIDANCE FOR INDUSTRY Extended Release Oral
Dosage Forms: Development, Evaluation, And Application Of In Vitro/In Vivo Correlations, cette
directive constitue maintenant une référence dans le développement d’une IVIVC et dans
l’établissement des spécifications de dissolution.

3) Les différents niveaux (catégories) de corrélation in vitro/in vivo

Il existe quatre niveaux différents de corrélation : corrélation de niveau A, niveau B, niveau C et la
multiple niveau C.

3-1) Niveau A
La corrélation de niveau A est la corrélation la plus importante est la plus précise, représentant une
corrélation point par point entre le taux in vitro d'entrée (input) (par exemple, taux de dissolution) et
le taux in vivo d'entrée. La corrélation est habituellement linéaire, mais les corrélations non linéaires
sont également possible. La corrélation de niveau A est considérée comme la plus instructive et la
plus utile pour développer les formes pharmaceutique originales et pour les support réglementaire.

Le processus typique de développer une IVIVC de niveau A comporte la déconvolution du profil

plasmatique in vivo pour estimer la libération in vivo, suivie d’une comparaison de la fraction du PA
absorbée in vivo à la fraction in vitro du PA dissout.

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La déconvolution du profil plasmatique peut être réalisée en utilisant la méthode de balance de

masse (mass balance), méthodes model-dépendent telles que les méthodes du Wagner-Nelson ou de
WC-Regelman, ou par le modèle indépendant : la déconvolution mathématique.

Dans le cas d'un rapport linéaire, la fraction in vitro dissoute et la fraction in vivo absorbée seront
superposable ou peuvent être rendues superposable en employant un facteur scalaire (ou rarement
en utilisant une fonction scalaire).

Pour qu'une IVIVC soit valide, le même facteur scalaire ou la même fonction scalaire doivent être
appliqués à différents taux de libération de la même formulation.

Les approches alternatives au développement une IVIVC de niveau A sont possibles. Une alternative
est basée sur un procédé de convolution qui modélise la relation entre la dissolution in vitro et la
concentration plasmatique. Les concentrations plasmatique prédites à partir du modèle et ceux
observées sont comparées directement. Pour ces méthodes, un traitement de référence est
souhaitable, mais le manque d'un n'exclut pas la capacité de développer une IVIVC.

Quelque soit la méthode employée pour établir une IVIVC de niveau A, le modèle doit prédire le
profil in vivo entier à partir des données in vitro. Dans ce contexte, le modèle se rapporte au rapport
entre la dissolution in vitro d'une forme LP et une réponse in vivo telle que la concentration
plasmatique ou quantité de PA absorbée.

3-2) Corrélation de niveau B

La corrélation du niveau B utilise les principes de la théorie des moments statistiques pour comparer
un paramètre global du taux moyen de dissolution in vitro (par exemple, temps moyen de dissolution
« MDT= mean dissolution time ») et un paramètre global moyen in vivo [par exemple, temps de
séjour moyen (MRT= mean residence time) ou temps moyen de dissolution in vivo].

Bien que la corrélation du niveau B utilise toutes les données in vitro et in vivo, celles ci sont dérivées
en utilisant un paramètre intégré simple, et de telles corrélations ne sont pas des corrélations point
par point.

Des corrélations du niveau B ne sont pas considérées très utiles, puisque différents profiles in vitro et
in vivo peuvent avoir comme conséquence les mêmes paramètres globaux in vitro et in vivo. Les
corrélations du niveau B ne sont également pas très utiles pour des buts réglementaires puisqu'elles
ne reflètent pas le véritable profil in vivo de concentration en fonction du temps, en plus différents
profils in vivo peuvent donner lieu à des MRT similaires.

3-3) Corrélation de niveau C

Une corrélation du niveau C établit une corrélation unique entre un paramètre de dissolution in vitro
[par exemple, temps pour libérer 50% du PA (T50)] et un paramètre in vivo (par exemple, Cmax ou
AUC). Les corrélations du niveau C ne reflètent également pas le profil in vivo complet des
concentrations plasmatiques, et par conséquent ne sont pas très utiles pour un support
réglementaire. De telles corrélations peuvent être utiles pendant le développement précoce des
formulations.

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3-4) Corrélation de niveau C multiple

La Corrélation de niveau C multiple prolonge la corrélation de niveau C unique pour rapporter
plusieurs paramètres in vivo aux paramètres in vitro liés à la libération du PA à plusieurs temps du
profil de dissolution. En soi, les corrélations du niveau C peuvent être aussi utiles que les corrélations
de niveau A. Cependant, si une corrélation de niveau C multiple est réalisable, il est probable qu'une
corrélation du niveau A puisse également être développée et elle sera plus préférée.

4) Considérations pour le développement d’une IVIVC

1. le Développement de formulations qui soient conçues pour libérer le PA à différents taux de
libération. Trois formulations conçues pour libérer le PA à une vitesse lente, moyenne, et rapide
peuvent généralement être suffisantes. Typiquement, ces lots devrait respecter (ou être étroit) les
limites prévues des caractéristiques in vitro de libération.

2. Des données in vitro de dissolution sont obtenues en utilisant un essai de dissolution approprié.
Les directives de la FDA indiquent l’utilisation d’au moins 12 différentes unités à partir de chaque lot,
avec des temps de prélèvement qui permettent une caractérisation adéquate du profil de dissolution
avec un coefficient de variation inférieur à 10% pour le profil moyen de dissolution.

3. Les lots sont inclus en tant qu'élément d'une étude pharmacocinétique pour obtenir les données
in vivo de concentration plasmatique. Dans le meilleur des cas, les lots sont comparés dans une
étude pharmacocinétique en chassé croisé avec un nombre suffisant de sujets (en général 12-36
sujets).

Cependant, les comparaisons peuvent être faites dans des études en parallèles ou être dérivées de
plusieurs différentes études qui sont entreprises en tant qu'élément du processus de développement
du produit.

Dans touts les cas, on s'attend à ce que les profils de libération in vitro soient suffisamment
différents, et les profils in vivo le sont également. Parfois, il peut être très utile d'inclure une
référence pour permettre la correction de la variabilité inter-occasion***. Ceci peut être une
formulation à libération immédiate (solution, suspension, ou même un comprimé) ou une
administration intraveineuse.

Les sujets recevant les formulations LP sont les mêmes qui doivent recevoir le traitement de
référence.

En plus des données disponibles pour développer une IVIVC obtenues de différentes études, un
traitement de référence peut parfois être utile afin de standardiser les différences dans la
biodisponibilité entre les études ou d'expliquer certaine variabilité.

5. Pendant le développement d'une IVIVC il peut être nécessaire d'explorer différents conditions de
dissolution in vitro (milieu, pH, agitation, appareil….), pour identifier les conditions les plus
discriminantes entre les différentes formulations.

Les études in vivo pour une IVIVC sont habituellement réalisées à jeun. Quand une molécule n'est pas
tolérée dans l'état à jeun, des études peuvent être entreprises après prise alimentaire.

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L'appareille de dissolution recommandé est l'appareille d'USP I (panier) ou II (palette), utilisé aux
vitesses de rotation officinale identifiées (par exemple, 100 tr/min pour le panier et 50-75 tr/min
pour la palette). Dans d'autres cas, les propriétés de dissolution de quelques formulations LP peuvent
être déterminées avec l'appareille d'USP III (cylindre réciproque) ou IV (cellule à flux continu).

Le milieu aqueux, l'eau ou une solution tampon ne dépassant pas de préférence un pH de 6.8, est
recommandé comme milieu initial pour le développement d'une IVIVC. Des données suffisantes
doivent être soumises pour justifier un pH supérieur à 6.8.

Pour les PA faiblement solubles, l'addition d'un agent tensio-actif (par exemple, sulfate lauryl de
sodium à 1%) peut être appropriée.

En générale des milieux non aqueux et hydro alcooliques ne sont recommandés à moins que toutes
les tentatives avec des milieux aqueux non pas réussies.

• La pharmacocinétique de la molécule doit être linéaire. Si l’effet du premier passage hépatique

dépend du taux d'entrée de la molécule, cette dernière peut avoir une pharmacocinétique linéaire
mais une cinétique d'entrée non linéaire.

•L'étape de l'absorption à travers le GI doit être limitée par la libération du PA à partir de la forme
galénique. La corrélation de niveau A est utile surtout pour formes LP dans lesquelles la conception
biopharmaceutique est basée sur la libération du PA.

•la Variabilité de la cinétique intra- et inter sujet doit être vérifiée à l'avance, parce qu'il est inutile
d'établir une corrélation si la variabilité de la réponse est très large.

5) Ordre de préférence des différents niveaux de corrélation 

Une IVIVC de niveau A est considérée comme la plus instructive et est recommandée, si possible.

La corrélation du niveau C multiples peut être aussi utile que la corrélation de niveau A. Cependant, si
une corrélation du niveau C multiple est possible, une corrélation du niveau A est également
probable et est préférée.

Une IVIVC de niveau C peut être utile dans les phases du développement de formulation quand des
formulations pilotes sont choisies.

Les corrélations de niveau B sont moins utiles pour des buts réglementaires.

Les corrélations de classement (Rank order) considérées comme corrélations de niveau D sont
qualitatives et ne sont pas utiles pour des buts réglementaires.

En effet la FDA ne reconnait pas la Rank order comme une méthode de corrélation, tandis que la FIP
la considère comme une méthode de corrélation.

Pour plus de détail sur la corrélation rank order, se référer au chapitre établissement des
caractéristiques de dissolution.

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6) Développement de corrélation de niveau A

La procédure générale pour développer une IVIVC de niveau A est la suivante:

(1) développement des formulations avec différents taux de libération : lent, moyen, rapide, ou un
seul taux de libération si la dissolution est indépendante des conditions expérimentales ;

(2) obtention des profiles de dissolution in vitro et des profiles in vivo des concentrations
plasmatique pour ces formulations ;

(3) estimation du profile in vivo d'absorption ou de dissolution in vivo en utilisant une technique
appropriée de déconvolution pour chaque formulation et sujet (par exemple, Wagner-Nelson,
déconvolution numérique). Ces trois étapes établissent le modèle d’IVIVC. Les approches alternatives
au niveau du développement d’une IVIVC sont possibles. Encore d'autres informations générales
suivent :

-La relation d’IVIVC doit être compatible avec deux formulations ou plus avec différents taux de
libération pour avoir comme conséquence des différences correspondantes dans les profils
d'absorption. Bien qu'une IVIVC puisse être réalisée avec deux formulations au minimum avec
différents taux de libération, trois formulations ou plus avec différents taux de libération sont
recommandées. Les exceptions à cette approche (c.-à-d., utilisation d’une seule formulation) peuvent
être considérées pour les formulations pour lesquelles la dissolution in vitro est indépendante des
conditions d'essai de dissolution (par exemple, milieu, d'agitation, pH).

- Dans le meilleur des cas, les formulations doivent être comparées dans une étude à dose unique en
chassé croisé.

-Si un ou plusieurs formulations (les formulations à taux de libération le plus élevé ou taux le plus
bas) ne montre pas la même relation entre la dissolution in vitro et les performances in vivo
comparées aux autres formulations, la corrélation peut encore être utilisée dans l’intervalle des taux
de libération entourés par les formulations restantes.

-La méthodologie de dissolution in vitro doit être adéquatement discriminante et permet de

distingue entre les différentes formulations. L'essai de dissolution peut être effectué pendant l'étape
de screening des formulations en utilisant plusieurs méthodes. Une fois qu'un système discriminant
est développé, les conditions de dissolution doivent être les mêmes pour toutes les formulations
testées dans l’étude in vivo pour le développement de la corrélation et doivent être fixées avant que
d'autres étapes vers l'évaluation de corrélation soient entreprises.

-Pendant les phases du développement de la corrélation, des conditions de dissolution peuvent être
changés pour essayer de développer une corrélation 1 à 1 entre le profile in vitro de dissolution et le
profile de dissolution in vivo.

- Un facteur scalaire de temps peut être employé tant qu’il est le même pour toutes les formulations.
Différents facteurs scalaires de temps indiquent l'absence d'une IVIVC.

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6-1) Méthodes de déconvolution

6-1-1) Méthodes de déconvolution model-indépendantes

Les méthodes de convolution et de déconvolution sont des outils essentiels pour établir une IVIVC de
niveau A. La convolution est une technique modèle-indépendante utilisée dans l'analyse
fonctionnelle linéaire. Basé sur le principe de superposition dans un système linéaire temps-invariant
(linear time-invariant system) , une réponse : C (t) appelée aussi parfois output (sortie), une entrée
(inpust) :f (t), ce système peut être obtenue en utilisant l'intégrale de convolution suivant :

Cδ (t) est l'unité de la réponse d'impulsion qui définit la caractéristique du système. C'est la réponse
du système à une unité d'entrée instantanée, habituellement possible avec une injection IV bolus ou
d'une solution orale.

Par le même principe, f (t) peut être obtenu par la déconvolution, l'opération inverse de la
convolution. Leurs applications dans IVIVC sont illustrées sur le schéma suivant, et des systèmes
représentatifs sont fournis dans le tableau qui suit.

A : formulation libérant

le PA à une vitesse
rapide

B : formulation libérant

le PA à une vitesse
moyenne

C : formulation libérant

le PA à une vitesse faible

Figure 7 : lés différentes étapes d’une corrélation de niveau A

cas Cδ (t) unité de la sortie (Output) C (t) Fonction d’entrée

réponse d'impulsion (input) f (t),
I concentration Concentration Absorption dans le GI
plasmatiques à partir plasmatique à partir
d’une injection en IV d’une solution orale
bolus

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II concentration Concentration Dissolution et

plasmatiques à partir plasmatique à partir Absorption dans le GI
d’une injection en IV d’une forme solide
bolus
III concentration Concentration Dissolution dans le GI
plasmatiques à partir plasmatique à partir
d’une solution orale d’une forme solide
(une forme solide à
libération immédiate)

La définition d'un système est flexible, et est déterminée par la nature des fonctions de temps
impliquées. Selon le Cδ(t) spécifique et des réponses d’entrées employées pour définir un système, f
(t) obtenu par la déconvolution dans une IVIVC peut représenter le processus de dissolution, le
processus d'absorption ou les deux processus combinés.

En explorant les modèles IVIVC, la corrélation du niveau A est habituellement estimée par un
procédé à deux étapes, c.-à-d., déconvolution suivie de corrélation de la fraction dissoute in vitro
avec la fraction libérée ou absorbée in vivo.

Elle peut également être évaluée par l'intermédiaire d'un procédé en une seule étape, c.-à-d.,
convolution suivie de la comparaison des profils plasmatiques observés avec ceux prédits.

Selon l'équation précédente, la libération in vitro du PA et l'entrée in vivo (libération/absorption)

estimés par la déconvolution de l’unité de la réponse d'impulsion avec les données plasmatiques
observées sont directement superposable ou peuvent être rendues superposable en employant un
facteur scalaire (scaling factor) lorsque une IVIVC 1à1 existe.

De même, le profil de concentration plasmatiques observé après administration par voie orale doit
être similaire à celui obtenu par la convolution de l'unité de la réponse d'impulsion avec les donnés
de libération in vitro s'il y a une IVIVC de niveau A.

6-1-2) Déconvolution Modèle-dépendante

Cette méthode repose sur la modélisation pharmacocinétique en utilisant la notion de compartiment

(soit mono bi ou bien tricompartimental)

Deux méthodes de déconvolution utilisées généralement pour estimer les profils d'absorption in vivo
apparents suivant l'administration par voie orale : les méthodes du Wagner-Nelson, et de WC-
Riegelman. Ce sont des approches modèle-dépendentes et qui son basées sur la loi d’equilibre de
masse (mass balance).

a) Méthode de Wagner-Nelson

Utilisée pour le modèle à un seul compartiment, avec sa fonction de réponse d'impulsion mono-
exponentielle, la quantité de PA qui reste au site d'administration au temps t après administration au
tadm, est égale à la dose administrée (D) moins la quantité absorbée, moins la quantité éliminée
pré-systémiquement.

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Si on analyse seulement le profil des concentrations plasmatiques (ou le profil de l'excrétion urinaire)
du PA, il n'y a aucune manière de suivre l'ampleur et la cinétique d'élimination pré-systémique.

Par conséquent, la méthode est appliquée seulement aux trois composantes de la fraction
biodisponible de la dose (f), qui sont : la fraction à l'emplacement d'administration, celle présente
dans le corps, et celle déjà éliminée.

Dans tous les cas, La fraction de la dose qui sera absorbée mais est toujours au site d'administration
mA (t) est alors représenté par l’équation suivante

CB(t) : concentration du PA dans le corps

KE : constante de vitesse d’élimination

F : facteur de biodisponibilité

D : dose administrée.

AUC : surface sous la courbe

V : Volume de dstribution

b) Méthode de Loo-Riegelman

Nous considérerons seulement le cas le plus simple d'un modèle mamillaire à deux-compartiment,
parce qu'il peut être aisément généralisé. Une expérience intraveineuse de référence est exigée pour
trouver le nombre de compartiments cinétiquement distinguables et de leurs constantes de vitesse
apparentes microscopiques. Wagner a prouvé que les suppositions au sujet de la structure interne du
système de disposition mamillaire, en particulier au sujet de l'absence ou de la présence des voies
d'élimination provenant des compartiments périphériques, sont sans importance pour les profils
d'entrée obtenus.

Quand il y a plus d'un compartiment, il est commode de les numéroter. D'habitude, le compartiment
central prend l'indice 1 et les compartiments périphériques les indces 2,…, M, où M est le nombre de
compartiments distinguables dans le système mamillaire.

Dans le modèle mamillaire à deux-compartiment, les fractions de PA absorbées sont dans le

compartiment central, dans le compartiment périphérique, ou éliminé, de sorte que

V1: volume de distribution dans le compartiment central

K1E : constante de vitesse d’élimination du compartiment central

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C1 : concentration dans le compartiment central

6-2) Etablissement de la corrélation 

A partir du profil de dissolution in vitro et celui celui de la dissolution/absorption (entrée) in vivo, une
IVIVC peut être obtenu selon l’équation suivante :
Ti diss⋅vivo = a + b Ti⋅diss⋅vitro
a : est une limite additive constante qui explique un à retard de temps de la dissolution in vivo par
rapport à la dissolution in vitro (temps de latence).
b : (graphiquement c’est la pente) est un facteur de transformation pendant les temps moyens
appelé facteur scalaire de temps. Cette pente, b, indique si la dissolution in vivo est plus rapide ou
plus lente que la dissolution in vitro.

Par exemple, si a est égal à zéro et b est égal à 2, ceci indique que le temps in vivo moyen de
dissolution est deux fois plus grand que le temps moyen de la dissolution in vitro. En d'autres termes,
la libération dans les conditions in vitro et in vivo ne fonctionne pas à la même vitesse, et un facteur
scalaire de temps devient nécessaire.

Si le paramètre b est égal à 1 alors la dissolution in vitro et in vivo se déroule à la même vitesse, c’est
ce qu’on appel corrélation1 :1 ou 1à1.

6-3) Evaluation de la prédictibilité de la corrélation de niveau A

Une IVIVC doit être évaluée pour démontrer que la prédictibilité de la performance in vivo d'une
formulation à partir de ses caractéristiques de dissolution in vitro est maintenue sur un intervalle de
taux de dissolution in vitro et des changements de fabrication.

Puisque l'objectif du développement d’une IVIVC est d'établir un modèle mathématique prédictif
décrivant la relation entre une propriété in vitro et une réponse in vivo appropriée, l’approche
d'évaluation proposée se concentre sur l'évaluation de la performance prédite ou réciproquement
sur la prédiction de l'erreur.

Selon l'application prévue d'une IVIVC et de l'index thérapeutique de la molécule, l'évaluation de

l'erreur de prédiction interne et/ou externe peut être appropriée. L'évaluation de la prédictibilité
interne est basée sur les données initiales employées pour définir le modèle d’IVIVC. L'évaluation de
la prédictibilité externe est basée sur des essais additionnels.

Une combinaison de trois formulations ou plus avec différents taux de libération est considérée
comme optimale

Un autre facteur significatif est l’intervalle des taux de libération étudiés. Les taux de libération,
mesurés par le pourcentage du PA dissout, pour chaque formulation étudiée, doit être différent de
manière adéquate (par exemple, de 10%).

Ceci doit avoir comme conséquence des profils in vivo qui présentent une différence comparable, par
exemple, une différence de 10% dans les paramètres pharmacocinétiques d'intérêt (Cmax ou AUC)
entre chaque formulation.

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Formes pharmaceutiques LP Corrélation in vitro in vivo

La méthodologie pour évaluer la prédictibilité d’une IVIVC est un périmètre d'investigation actif et
une série de méthodes sont possibles et potentiellement acceptables. Une corrélation devrait
prédire exactement et uniformément les performances in vivo. Une fois que ce rapport a été réalisé,
la dissolution in vitro peut être employée avec assurance au tant que substitut pour la
bioéquivalence in vivo des formulations LP dans certaines situations.

6-3-1) Considérations des données expérimentales

a. Propriétés de la forme pharmaceutique : La dépendance de la libération in vitro à l'égard des

conditions expérimentales.

Dissolution indépendante des conditions : Si la dissolution in vitro s'avère indépendante des

conditions de dissolution (par exemple, pH et agitation) et si le profil in vitro de dissolution s'avère
être similaire à celui de l'absorption in vivo ou du profil de dissolution in vivo, alors les résultats pour
une seule formulation (un seul taux de libération) peuvent être suffisants.

L'évaluation des données pour cette formulation et l'évaluation des ensembles des tests
additionnels, afin d'évaluer la prédictibilité interne et/ou externe sont recommandées.

Dissolution dépendante des conditions : Dans touts autres exemples lorsqu’un modèle d’IVIVC est
présenté, les résultats d'une formulation unique (un seul taux de libération) doivent être considérés
insuffisants. Pour estimer la prédictibilité interne et/ou externe, l’évaluation des données de deux
formulations ou plus avec différents taux de libération est recommandé.

b. Prédictibilité interne et externe

Deux aspects distincts de la Prédictibilité peuvent être considérés. Cependant, les deux aspects ne
sont pas recommandés dans toutes les situations.

b-1) Estimation de l'erreur de Prédiction interne : Le premier aspect se rapporte à évaluer à quel
point le modèle décrit les données employées pour définir l'IVIVC et est approprié dans toutes les
situations.

Si des formulations avec trois taux de libération ou plus sont employées pour développer le modèle
d’IVIVC, aucune autre évaluation au delà de cette première évaluation d'erreur de prédiction n’est
nécessaire pour les PA à index thérapeutique large (non-étroit). Cependant, selon les résultats de ce
calcul d'erreur de prédiction interne, la détermination de l'erreur de prédiction externe peut être
appropriée.

Si seulement deux formulations avec différents taux de libération sont employées, l'application de
l'IVIVC peu être limitée. Dans cette circonstance, la détermination de l'erreur de prédiction externe
est recommandée pour l'évaluation complète et à l’application complète de l'IVIVC.

b-2) Estimation de l'erreur de Prédiction externe: Le deuxième aspect se rapporte à quel point le
modèle peut prédire des données quand un ou plusieurs ensembles additionnels d'essais sont
employés et qui diffèrent de ceux employés pour définir la corrélation.

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C'est approprié dans quelques situations, en particulier quand seulement deux formulations avec
différents taux de libération sont employées pour développer l'IVIVC, quand le calcul de l'erreur de
Prédiction interne est peu concluant, ou quand un PA est à index thérapeutique étroit.

Les ensembles additionnels des essais utilisés pour le calcul de l'erreur de Prédiction externe peuvent
avoir plusieurs caractéristiques différentes comparées aux ensembles des données utilisés dans le
développement de l’IVIVC.

Bien que les formulations avec différents taux de libération fournissent l'essai optimal de la
prédiction d'une IVIVC, une formulation n'a pas besoin d'être préparée seulement à cette fin. En
l'absence d'une telle formulation, des données d'autres types de formulations peuvent être
considérées. Dans chaque cas, les données de biodisponibilité doivent être disponibles pour
l'ensemble de données en considération.

Ce qui suit représente, par ordre décroissant de préférence, les formulations qui peuvent être
employées pour estimer l'erreur de Prédiction externe:

-Une formulation avec un taux de libération différent de celui utilisé dans le développement de
l’IVIVC. Le taux de libération de la formulation test peut être compris ou en dehors de l’intervalle
employée pour définir la relation d’IVIVC.

- Une formulation avec le même le taux de libération ou un taux de libération similaire, mais
impliquant un changement de fabrication de ce lot (par exemple, composition, procédé, équipement,
site industriel de fabrication).

-Une formulation avec le même le taux de libération ou un taux de libération similaire obtenue à
partir d'un lot différents sans changements dans la fabrication.

c) Propriétés pharmacologiques du PA (index thérapeutique)

c-1) Molécules à index thérapeutique étroit : Si un modèle d’IVIVC doit être employé en estimant les
performances in vivo des formulations à molécules à index thérapeutique étroit, la prédictibilité du
modèle doit être examinée en plus avec des données qui diffèrent des données employées pour
définir la corrélation. En d'autres termes, la prédictibilité externe de la corrélation doit être évaluée.

c-2) Molécules à index thérapeutique large (non-étroit): Si un modèle d’IVIVC doit être employé en
estimant les performances in vivo des formulations à molécules à index thérapeutique large, l'essai
de la prédictibilité du modèle avec des données qui diffèrent des données employées pour définir la
corrélation peut être souhaitable, mais n'est pas considéré en tant qu'important.

6-3-2) Méthodes pour l'évaluation de la prédictibilité

L'objectif de l'évaluation de l’IVIVC est d'estimer l'importance de l'erreur en prévoyant les résultats in
vivo de biodisponibilité à partir des données in vitro de dissolution. Cet objectif doit guider le choix et
l'interprétation des méthodes d'évaluation. N'importe quelle approche appropriée liée à cet objectif
peut être employée pour l'évaluation de la prédictibilité.

a) Prédictibilité interne : Toutes les IVIVC doivent être étudiées concernant la prédictibilité interne.
Une approche recommandée comporte l'utilisation du modèle IVIVC pour prédire le profil de

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Formes pharmaceutiques LP Corrélation in vitro in vivo

concentration plasmatique de chaque formulation (ou le Cmax et/ou l'AUC pour un niveau C
multiple) à partir des données de la dissolution de chaque formulation respective. Ceci est réalisé
pour chaque formulation employée pour développer de l’IVIVC.

La biodisponibilité prédite est alors comparée à la biodisponibilité observée pour chaque formulation
et une détermination d'erreur de prédiction est faite.

Critères

La moyenne de L'erreur absolue de prédiction exprimée en pourcentage (%PE= predictability error)

de 10% ou moins pour Cmax et AUC établit la prédictibilité de l'IVIVC. En outre, les % PE pour chaque
formulation ne devraient pas dépasser 15%.

-Si ces critères ne sont pas remplis, c.-à-d., si la prédictibilité interne de l'IVIVC est peu concluante,
l'évaluation de la prédictibilité externe de l'IVIVC doit être réalisée comme détermination finale de la
capacité de l'IVIVC d'être employé en tant que substitut de la bioéquivalence.

B) Prédictibilité externe : Le plus important lorsqu’en utilise une IVIVC comme substitut de
bioéquivalence est l’assurance avec laquelle l’IVIVC peut prédire les performances in vivo d’une
forme LP. Par conséquent, il peut être important d’établir la prédictibilité externe de l’IVIVC. Ceci
implique l’utilisation de l’IVIVC pour prédire les performances in vivo pour une formulation avec une
biodisponibilité connue et qui n’a pas été utilisée dans le développant du modèle d’IVIVC.

Critères

-% de PE de 10% ou moins pour la Cmax et AUC établissent la prédictibilité externe d'une IVIVC.

-% de PE entre 10 - 20% indique que la prédictibilité est peu concluante et le besoin davantage de
d'étude utilisant l’ensemble des données additionnels. Les résultats de l'estimation du PE à partir de
toutes les données doivent être évalués pour la consistance de la prédictibilité.

- % du PE supérieur à 20% indique généralement que la prédictibilité est insatisfaisante, à moins

qu'autrement justifiée.

Excepté les molécules à index thérapeutique étroit, l'étape prédictibilité externe dans l'évaluation
IVIVC peut être omise si l'évaluation de la prédictibilité interne indique que le % PE est acceptable.
Cependant, quand l'évaluation de la prédictibilité interne est peu concluante, l'évaluation de la
prédictibilité externe est recommandée.

Corrélation de niveau A en résumé

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Formes pharmaceutiques LP Corrélation in vitro in vivo

Figure 8 : les différentes étapes d’une corrélation de niveau A avec estimation de la prédictibilité.

Récapitulatif des étapes nécessaires pour l’établissement d’une corrélation de niveau A.

7) Développement de corrélation de niveau C

Une corrélation de niveau C à un seul point permet de mettre au point une spécification de
dissolution au point de temps spécifié. Bien que l'information puisse être utile dans le
développement de la formulation, l’exonération de la réalisation d’une étude de bioéquivalence in
vivo (biowaiver) n'est généralement pas possible lorsqu’un seul point de corrélation est disponible.

Une corrélation de niveau C multiples peut être utilisée pour justifier une biowaiver, à condition que
la corrélation ait été établie avec un profil de dissolution entier et avec un ou plusieurs paramètres

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Formes pharmaceutiques LP Corrélation in vitro in vivo

pharmacocinétiques. Ceci pourrait être réalisé en corrélant la quantité dissoute à divers moments
avec Cmax, AUC, ou tout autre paramètre approprié.

Une relation maximale doit être démontrée à chaque point de temps avec le même paramètre de
telle sorte que l'effet sur la performance in vivo de tout changement de dissolution peut être évalué.
Si un tel niveau de plusieurs corrélations C est réalisable, alors le développement d'une corrélation
de niveau A est réalisable.

Une corrélation de niveau C multiples devrait être basée sur au moins trois points de temps de
dissolution couvrant les premiers stades, le milieu et la fin du profil de dissolution.

Les recommandations pour l'évaluation de la prédictibilité des corrélations de niveau C dépendra du

type d'application pour laquelle la corrélation doit d'être utilisée. Ces méthodes et ces critères sont
les mêmes que ceux de corrélation d'un niveau A.

8) Les applications d'une IVIVC

les essais de dissolution in vitro est important pour (1) fournir un contrôle et une assurance de la
qualité; (2) déterminer les caractéristiques de libération du produit en fonction du temps, et (3)
faciliter certaines décisions réglementaires (par exemple, l'absence d'effet des changements de
formulation mineures ou des changements de site de fabrication sur les performances).

Dans certains cas, notamment pour les formulations LP, le test de dissolution peut servir non
seulement comme un contrôle de qualité pour le procédé de fabrication, mais aussi comme un
indicateur de la façon dont la formulation se comportera in vivo. Ainsi, un objectif principal de
développer et d'évaluer une IVIVC est d'établir un test de dissolution en tant que substitut pour les
études de bioéquivalence in vivo, ce qui peut réduire le nombre d’études de bioéquivalence réalisées
pendant le processus d'approbation initiale ainsi qu'avec certaines scale-up et après changements
post approbation.

L’autres rôle très important de la corrélation est qu’elle permet de mettre en œuvre un essai de
dissolution avec des spécifications de dissolution qui offrent plus d’assurance quand au performance
du produit (voir établissement des spécifications de dissolution en présence d’IVIVC- partie essais de
dissolution).

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