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Item 38 : Assistance médicale à la procréation : principaux aspects

biologiques, médicaux et éthiques

I. Rappels sur le cycle féminin :

Le dosage des hormones féminines varie selon le moment du cycle. Rappel de P1, schéma à connaître.

Il y a 3 niveaux qui interviennent dans le cycle et font appel aux hormones :

- Le niveau cérébral
- Le niveau utérin
- Le niveau ovarien
Le cerveau produit la GnRH dans l’hypothalamus, qui est ensuite libérée dans l’hypophyse qui sécrète la LH et la
FSH. La FSH permet le recrutement folliculaire ; au niveau ovarien on a le pool de follicules primordiaux avec
chaque mois l’un d’entre eux qui deviendra le follicule antral/ dominant.
Ce follicule dominant produit de l’œstradiol. Quand l’œstradiol dépasse un certain seuil (on parle généralement
de 300 ng), il transforme son rétrocontrôle négatif en rétrocontrôle positif et l’hypophyse enclenche un pic de LH
qui enclenche lui-même l’ovulation. Le follicule rompt et l’ovocyte libéré est ensuite capté par la trompe.
Au niveau utérin, l’œstradiol produit par le follicule qui a été recruté par la FSH, va grossir pour pouvoir être apte
à l’implantation. Quand il y a eu l’ovulation, c’est un climat progestéronémique qui se met en place et l’endomètre
qui aura au préalable été bien imprégné par les œstrogènes va ensuite être imprégné par la progestérone. Les
artère endo-utérines et sous endométriales se spiralent. L’endomètre est alors prêt à recevoir l’embryon après
fécondation.

Donc tout est lié ; le cerveau, les ovaires, l’utérus ; c’est un cycle qui se répète chaque mois. Et donc vous pouvez,
rien qu’en faisant une échographie pelvienne, savoir à quel moment du cycle la patiente est.

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II. Le principe de la FIV :

Chaque mois il y a une fenêtre de FSH, qui va permettre le
recrutement du follicule dominant. Tous les follicules qui seront
sortis du pool de follicules primordiaux, seront voués à l’atrésie.
En effet, par des phénomènes paracrines, le follicule dominant
va les « écraser » et ils vont mourir.
Quand on fait de la FIV, on ne déplète pas les ovaires : la FIV
n’amène alors pas à une ménopause plus précoce car on fait de
la récupération. On vient récupérer les follicules qui allaient être
écrasés par le follicule dominant. Pour faire cela, on apporte bien
plus de FSH, pendant plus longtemps et on arrive à récupérer
ceux-là. On ne prend pas des follicules primordiaux (et dans tous
les cas on ne sait pas faire), on ne sait que les garder une fois qu’ils sont sortis.

III. Définition
Les procédés d’assistance médicale à la procréation (AMP) sont « l’ensemble des pratiques cliniques et
biologiques permettant la conception in vitro (d’embryon), la conservation des gamètes, des tissus germinaux
et des embryons, le transfert d’embryon et l’insémination artificielle » (article 31 de la loi de bioéthique du
07/07/2011).

Tout cela vient avec ou sans manipulation de gamètes :

• Sans manipulation de gamètes : induction simple de l’ovulation
• Avec manipulation de gamètes : Aide Médicale à la Procréation
- IAC : Insémination Artificielle avec sperme de Conjoint
- IAD : Insémination Artificielle avec sperme de Donneur (si azoospermie par exemple)
- FIVETE : Fécondation in Vitro et Transfert Embryonnaire
o Avec gamète de conjoint
o Avec spermatozoïde de donneur
o Avec ovocyte de donneuse
o Don d’embryon
o DPI (Diagnostic Préimplantatoire) : pour les maladies graves et imputables à la génétique
- FIVETE ICSI : FIVETE avec injection intra ovocytaire (cytoplasmique) d’un spermatozoïde (1992)
- CRYOCONGELATION – préservation de la fertilité : des spermatozoïdes (1964), des embryons (1985),
des ovaires (1999)
L’AMP existe depuis un moment, le premier bébé FIV date des années 80. La première ICSI date des années 90, à
partir d’un accident de technicien.

L’AMP comprend :
- Au niveau clinique : ponction d’ovocyte, prélèvement ou ponction de spermatozoïdes, transfert
embryonnaire.
- Au niveau biologique : traitement des ovocytes, fécondation in vitro sans micromanipulation (FIV
dite « conventionnelle »), fécondation in vitro avec micromanipulation (ICSI), conservation des
gamètes, conservation des embryons en vue de transfert. C’est en fait toute la manipulation des
gamètes. Le gynéco fait tout ce qu’il y a en amont et le biologiste s’occupe de tout ce qu’il y a après la
ponction. Ils s’occupent de toutes les gamètes et les embryons du couple.

Le don d’embryon : lorsque des couples ont eu des enfants et qu’il leur reste des embryons en stock au congélateur,
ils les donnent à des couples qui n’arrivent pas à avoir d’enfants par d’autres méthodes.

IV. Aspects légaux

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Qui peut en bénéficier ?

Selon la Loi de Bioéthique de 1994 révisée en 2011 : L’AMP concerne les hommes et femmes vivants, en âge de
procréer (>18ans), mariés ou pouvant faire la preuve d’une vie commune depuis 2 ans (attestation sur
l’honneur). C’est une demande parentale du couple, pour remédier au caractère pathologique médicalement
diagnostiqué ou pour éviter la transmission d’une maladie d’une particulière gravité (pour le diagnostic
préimplantatoire).
Le recours à un tiers donneur, c’est l’ultime recours, qui nécessite un consentement devant un juge ou un notaire.
Cela reste gratuit et anonyme.
Oncofertilité : tous les patients et patientes qui vont être traités pour un cancer auront le droit de préserver leurs
gamètes ou leurs tissus germinaux.
La loi de Bioéthique a été révisée en 2020 (pour le moment elle n’est pas sortie à cause du Covid, et on ne sait
pas quand elle le sera, il faut donc rester alerte) : « examen et adoption » 2ème relecture :
- Accès à la PMA pour les femmes seules, les couples hétérosexuels et pour les couples de femmes,
avec des femmes de moins de 43 ans pour les FIV avec ponction ovarienne et 45 ans pour les
transferts d’embryons et insémination. Pour l’homme c’est 60 max. Pour les femmes seules, l’âge
limite est de 29 ans. Il n’existe pas de priorité d’accès.
- Préservation ovocytaire sociétale acceptée (par exemple pour les patientes qui voudraient faire des
grandes carrières et qui n’ont pas de conjoint, on pourrait garder leurs ovocytes) autorisée entre 27
et 37 ans quand c’est sociétal, et pas de limite pour des questions médicales.
- Accès au double don, car aujourd’hui on a le droit au don de sperme, au don d’ovocytes, au don
d’embryon mais pas le droit au double don (c’est à dire qu’un couple ne peut pas demander un don
de sperme et un don d’ovocytes en même temps ; il devra demander un don d’embryon)
- Accès pour les patients issus de dons, au moment de la majorité, à des informations non
identifiantes. C’est à dire que pour le don qui était anonyme et gratuit, il y aura une levée de
l’anonymat même pour des informations identifiantes. pour les informations non identifiantes
comme par exemple les antécédents de pathologies. On appelle ça l’accès aux origines. Il sera
obligatoire de donner l’identité du donneur si l’enfant le demande.

L’AMP est prise en charge à 100% (la CMU ça passe mais pas l’AME, donc il ne faut pas hésiter à demander au
couple la couverture sociale qu’ils ont). Le couple a le droit à 4-6 IIU (insémination in utéro) et 4 FIV (ponction
ovarienne et FIV).

On encourage tout le monde à donner, mais beaucoup de personnes sont refusées (ATCD).

Il y aura toujours un consentement avant :

- Le traitement des patientes
- Le traitement et la conservation des gamètes
- La congélation embryonnaire
Il y aura toujours un consentement au TGI (tribunal de grande instance) pour le don.
Dans tous les cas, un bilan médical est nécessaire.

V. Aspects médico-biologiques

A. Le principe de l’AMP

C’est agir sur les 2 versants ; masculin et féminin :

Au niveau masculin c’est :
- Le traitement du sperme

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- La sélection par centrifugation des spermatozoïdes ayant les meilleures caractéristiques

morphologiques et de mobilité
Au niveau féminin c’est :
- L’induction de l’ovulation : améliorer et synchroniser le recrutement folliculaire par action
sur le seuil et la fenêtre de FSH, en augmentant la dose et la durée de FSH.
Si on s’oriente vers une IAC, on fera plutôt une induction mono/pauci-folliculaire.
Si on fait de la FIV, on fera une induction pluri-folliculaire.
Cela dépend de la dose de FSH.

B. Les hormones utilisées pour la stimulation ovarienne :

La prof passe rapidement : il faut comprendre que la FSH permet le recrutement de follicules que l’on récupère,
puis on injectera de l’hCG pour déclencher l’ovulation pour la FIV mais également IIU et en deuxième partie de
cycle de la progestérone pour améliorer les conditions d’implantation.
FSH (principalement) ± LH
→ Recrutement des follicules → Les patientes hypo-hypo n’ont pas de production de LH de base, or il y en
→ Sélection et croissance a quand même un peu besoin avant le pic, donc on leur donne un peu de LH
(granulosa) → Certains centres disent que la LH améliore la réponse ovocytaire,
→ Effet paracrine (IGF1- notamment pour les mauvaises répondeuses (ex : patientes + 35 ans)
Inhibine) → Maturation finale
→ Production des androgènes

hCG Progestérone
C’est le déclenchement : quand on a stimulé avec de la FSH et déclenché Très importante en 2ème partie
l’ovulation, l’hCG va venir mimer le pic de LH. de cycle car elle a un effet sur :
Ovocyte : Production des stéroïdes : → L’endomètre :
→ Maturation nucléaire : Sécrétion de progestérone Modifications sécrétoires
Reprise de la méiose (h+20) par les cellules de la préparant la nidation
Blocage en métaphase II (h+32) granulosa quelques heures → Le myomètre :
→ Maturation cytoplasmique et après le pic LH Utéro-relaxant et améliore la
membranaire vascularisation
→ Maturation cellules péri-ovocytaires (pic
FSH)
→ Rupture folliculaire (h+36)

C. L’induction simple de l’ovulation

Ce n’est pas considéré comme de l’AMP.
Différents types de traitements : induire l’ovulation est l’une des meilleures indications pour une dame qui vient
vous voir avec une super réserve ovarienne mais qui n’ovule pas, on lui induit l’ovulation et la femme a ensuite
des rapports chez elle ; c’est de très bon pronostic.
- OMS I : on fait avec de la FSH + LH (car ce sont des hypo-hypo)
- OMS II : citrate de Clomiphène (pour le SOPK, la première intention c’est le ci-clomiphène) ou FSH
- OMS III (insuffisances ovariennes, elles ont une mauvaise réserve ovarienne, sans règles), il n’y pas de
place à l’induction simple, on passe directement à la FIV et/ou parfois rien.

D. Insémination intra-utérine avec spermatozoïde du conjoint :

• Échecs de l’induction ou cause masculine qui indique qu’il faut traiter les spermatozoïdes et alors qu’on ne
peut pas faire qu’une induction simple.
• (Test post-coïtal de Huhner négatif/ anomalie glaire cervicale : la prof n’est pas très convaincue car le
principe est de récupérer la glaire cervicale avec les spz après un rapport pour l’analyser et regarder
comment se comportent les spz dans la glaire, mais c’est très subjectif, qui dépend de si le prélèvement a
été bien fait et c’est un test assez ancien)

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• Infertilité inexpliquée
• Trouble de l’éjaculation
• « Petite » oligo-asthénospermie
• Auto-immunisation des spermatozoïdes

Ce que l’on fait :

o Stimulation mono-folliculaire de l’ovulation + préparation et optimisation des spz
o Accompagner le cycle naturel
o Surveillance échographie et biologique : on regarde s’il y a bien un follicule qui prend le dessus
(>17mm), un endomètre qui pousse (>7mm) et un taux d’œstradiol qui augmente (E2 250-300 :
déclenchement ovulation)
o Possible appel à un donneur : stérilité du conjoint, maladie grave transmissible par le père

Sur la gauche : schéma typique

d’induction ou d’insémination :
les patientes prennent de la FSH,
on fait des échos, on regarde s’il
y a bien un follicule qui pousse,
on déclenche à l’hCG et elles ont
soit l’insémination, soit le
rapport 36 heures après.

Sur la droite : schéma de

l’insémination : les patients
viennent le matin très tôt pour le
recueil des spermatozoïdes, puis le biologiste les prépare et ensuite quelques heures plus tard, en position gynéco,
avec le spéculum et une petite pipette, on vient pousser les spz dans la cavité utérine.

En France le taux de succès est de 10%, ce qui est très faible. Dans le centre de la prof, il est de 20% car ils
sélectionnent beaucoup les patientes qui font des inséminations, c’est à dire seulement les patientes avec des
problèmes d’ovulation (pas chez des patientes avec une infertilité inexpliquée).

E. Fécondation in vitro et ICSI

FIV : ICSI :
o Si l’induction et l’IIU n’ont pas fonctionnés o Anomalie du spermogramme
o S’il y a une infertilité inexpliquée o Défaut de fécondation
o S’il y a des anomalies tubaires (attention c’est o Certaines azoospermies
une erreur médicale de faire une insémination
chez une patiente qui n’a pas de trompes)
o S’il y a de l’endométriose

Ce que l’on fait :

• Stimulation plurifolliculaire (on va aller faire une ponction d’ovocytes et on veut optimiser le travail, on
donne donc de grandes doses de FSH) + préparation et optimisation des spz
• Produire une ovulation supra-physiologique en synchronisant une cohorte de follicules antraux
• Surveillance écho et biologiques : on fera une ponction si l’on a plus de 3 follicules de diamètre supérieur
à 17mm, endomètre > 7mm, E2/ follicule 250 : déclenchement
• Ponction d’ovocyte
• Transfert embryonnaire (2, 3 ou 5 jours après la ponction, pour être sûr qu’il y a bien eu fécondation et
que l’embryon se développe). Les meilleurs taux de succès sont les transferts de blastocystes.
• Don de spz ou ovocytes si nécessaire

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2 types de protocoles différents quand on fait de la FIV (les 2 vont venir bloquer la GnRH mais de façon différente) :
• Protocole antagoniste : d’abord on stimule puis on vient bloquer
l’ovulation. On fait cela durant 12-13 jours et dès que les critères
sont atteints (3 follicules à +17mm), on déclenche avec l’hCG et on
fait le recueil ovocytaire 36h après. L’embryon est créé puis le
transfert se fera 3 à 5 jours après.
• Protocole agoniste : d’abord on bloque le récepteur et ensuite
on stimule. L’agoniste vient se bloquer sur le récepteur de la GnRH
et il ne bloque pas tout de suite à cause de l’effet « flair up »
(quand on met un agoniste il y a cet effet puis le blocage, tandis
que l’antagoniste bloque tout de suite le récepteur).

A partir de J6, les patientes auront un contrôle échographique toutes les 48-72h, et un contrôle du bilan
biologique. On pourra adapter les doses de LH et FSH si besoin (augmenter les doses si on voit que les patientes
ne répondent pas). On contrôle la LH par dosage car il faut savoir quand aura lieu le pic et il ne faut pas que les
patientes ovulent hors du cadre médical car on veut récupérer les ovocytes lors de la ponction.

Pour les pathologies, les endométriosiques et les bonnes répondeuses (jeunes,

réserve ovarienne normale), on s’orientera plutôt vers un protocole agoniste.
Chez les patientes mauvaises répondeuses on s’orientera plutôt vers un protocole
antagoniste, car ce sont des protocoles plus courts. S’il n’y a pas de réponse chez
une bonne répondeuse avec l’une des 2 méthodes, alors on essaie l’autre.

La ponction se fait par voie endovaginale sous contrôle échographique : on vient

avec une aiguille traverser le vagin et l’ovaire. On a des critères stricts pour y aller
car c’est dangereux ; car dans la cavité pelvienne il n’y a pas que l’ovaire et l’utérus,
on a parfois la vessie si l’ovaire s’est mis devant.
L’aiguille est reliée à un petit tube, relié à des éprouvettes dans une valise chauffée.
Puis il y a réalisation de la FIV ou de l’ISCI en laboratoire.
On réalise le transfert embryonnaire à J2, J3, J5 ou J6 même si les meilleurs résultats sont à J5 avec 40 à 50% de
grossesses. /!\ On n’est pas sur du 100% avec la FIV même si bien souvent c’est ce que les patients pensent en
arrivant. C’est pour cela qu’il y a 4 tentatives remboursées.

La politique maintenant c’est le transfert d’un seul embryon (Single Embryo Transfert). On transfère 2 embryons
seulement si c’est de mauvais pronostic, mais sinon, la règle c’est 1.
Les embryons surnuméraires sont vitrifiés à l’azote (- 196°-TEC) et seront transférés plus tard sur des cycles
beaucoup plus légers au niveau hormonal, sur des cycles de transfert d’embryon congelé.

Il faut bien garder en tête que le processus est complexe et parfois augmente peu les chances de grossesse : pour
une femme de 43 ans, il y a 1 à 2% de réussite.

VI. Complications
- Pour la ponction : risques d’hémorragie, d’infection
- Liées aux anesthésiants (de moins en moins)
- Syndrome d’hyperstimulation ovarienne ++ (le plus redouté) ou torsion d’annexe (car les ovaires
sont très gros)

SHO (sd d’hyperstimulation ovarienne) :

Lorsque l’on donne des gonadotrophines et que l’on déclenche par de l’hCG, cela entraîne la production de VEGF,
qui va entraîner la création d’un 3ème secteur, l’augmentation de la perméabilité capillaire, l’augmentation de la
vasodilatation artérielle.
Il y aura alors hypovolémie et hémoconcentration ; les patientes sont déshydratées au niveau vasculaire mais
présentent un épanchement pleural, un épanchement péricardique et une dysfonction respiratoire.

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Tout cela entraine l’activation du système rénine-angiotensine et donc des troubles ioniques, insuffisances
rénales et hyperviscosité (car le sang est moins fluide car moins d’eau). Il y a alors une hypercoagulabilité, qui est
aggravée par l’hyper-ostéogénie, et ces patientes-là sont à risque d’accidents thromboemboliques.

VII. Oncofertilité
Cela fait partie de la Loi de Bioéthique de 2004. Dès qu’une patiente est à risque que sa fertilité soit altérée (dans
le cadre d’une maladie grave), elle a le droit d’avoir recours à une préservation de ses gamètes, soit, si elle est en
couple stable, à une conservation d’embryon, soit à une conservation de tissu ovarien (on enlève un ovaire que
l’on conserve et que l’on remet ensuite quand la patiente souhaite une grossesse).
Ce qui est proposé à une patiente qui se présente pour de l’oncofertilité :
- On réalise d’abord un diagnostic
- On propose les différentes conservations présentées ci-dessus (on conseille généralement la
conservation d’ovocyte plutôt que d’embryons car malheureusement après l’annonce d’un diagnostic
de cancer, 50% des couples divorcent et qu’un embryon appartient au couple et non à la patiente)

→ Si la patiente a déjà débuté le traitement, on proposera plutôt de la congélation d’ovaires parce que souvent
elles n’auront pas de droit de faire de stimulation durant le traitement
→ Si la patiente n’a pas débuté le traitement, on proposera plutôt de la congélation d’ovocytes
Greffe ovarienne : on vient replacer les morceaux de tissu ovarien dans le péritoine pelvien, sous la trompe (pour
que la patiente puisse ovuler dans la cavité pelvienne et la trompe peut venir capter l’ovocyte). On fait des petits
trous dans le péritoine (fossette ovarienne). On place la médullaire contre la paroi.
La greffe est réussie si la patiente retrouve des cycles suite à la greffe alors que celle-ci était en aménorrhée jusque-
là.

VIII. Conclusion :
• Les techniques d’AMP regroupent l’ensemble des techniques médicales et biologiques qui comportent
la manipulation des gamètes, avec ou sans fécondation in vitro
• Encadrées par les lois de bioéthique
• Prise en charge pluridisciplinaire
• Principal risque : HSO

Liens utiles (vidéos et article sur la loi de Bioéthique) :

http://youtu.be/9wK8G60rDZA
http://youtu.be/BNY-ydKAg6A
http://www.vie-publique.fr/loi/268659-loi-bioethique-pma

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