Éditorial

Reçu le : 
29 avril 2011
Accepté le :


Syndrome néphrotique idiopathique de

21 mai 2011
Disponible en ligne

 l’enfant : de la cortisone au rituximab
29 juin 2011 


 Idiopathic nephrotic syndrome in children:

 From corticosteroids to rituximab

Disponible en ligne sur 

 G. Deschênes


www.sciencedirect.com Hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75390 Paris cedex 19, France
D
ans le numéro du Journal of Clinical Investigation du
mois de décembre 1950, John Luetscher, qui avait
découvert les substances minéralocorticoı̈des quel-
ques années auparavant, rapportait l’effet de la cortisone
sur le syndrome œdémateux de 11 enfants néphrotiques [1].
Son propos était de limiter l’activité surrénalienne pour réduire
la sécrétion des substances minéralocorticoı̈des et augmenter
l’excrétion urinaire de sodium mais aussi pour réduire la pro-
téinurie dont l’amélioration après surrénalectomie avait été
montrée dans des modèles animaux. Après un traitement de 5 à
16 j, 6 malades avaient complètement perdu leur syndrome
œdémateux au terme d’une crise diurétique et chez 5 d’entre
eux, la protéinurie avait brutalement décru au-dessous de 1 g/L.
Dans 2 cas, l’amélioration de la protéinurie avait persisté
pendant plusieurs semaines malgré l’arrêt du traitement.
Soixante ans plus tard, la prednisone est toujours le traite-
ment universel de la première manifestation du syndrome
néphrotique idiopathique (SNI) de l’enfant. Le bénéfice du
traitement glucocorticoı̈de est double :
 la régression rapide la protéinurie en moins de 10 j chez
70 % des enfants et en moins de 4 semaines chez 90 % permet
de prévenir efficacement toutes les complications du
syndrome néphrotique ;
 le calibrage de la dose cumulée de prednisone lors de la
première poussée (3990 mg/m2 selon la recommandation du
protocole de la Société de néphrologie pédiatrique) permet de
maintenir 30 % des patients en rémission prolongée 2 ans
après le traitement et limiter significativement le nombre de
malades corticodépendants par rapport à des doses infé-
rieures, tout en évitant les complications majeures de
l’intoxication stéroı̈dienne chronique [2].
Aucun autre traitement n’a pu démontrer un bénéfice supé-
rieur depuis 60 ans. Non seulement le résultat rapporté par
e-mail :georges.deschenes@rdb.aphp.fr.
0929-693X/$ - see front matter ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
10.1016/j.arcped.2011.05.019 Archives de Pédiatrie 2011;18:843-845
John Luetscher a bouleversé le pronostic de la maladie mais il a
apporté une première pierre d’angle à l’idée que le SNI n’était
pas une maladie rénale mais une maladie immunitaire dont la
seule expression clinique est une excrétion massive de protéine
dans les urines. L’utilisation progressive des immunosuppres-
seurs cytotoxiques comme les moutardes azotées, des inhibi-
teurs de l’activation lymphocytaire comme les antagonistes de
la calcineurine, des inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire
comme l’acide mycophénolique dans la stratégie de prévention
des rechutes chez les malades corticodépendants a encore
contribué à étayer l’existence d’une dysimmunité [3].
L’origine du désordre immunitaire est encore très incertaine et
pourrait impliquer les cellules souches hématopoiétiques [4,5]
et ainsi expliquer l’ensemble des anomalies qui ont été mises
en évidence dans les lymphocytes T et B. Le lien entre la
dysimmunité et le dysfonctionnement glomérulaire est
encore plus difficile à saisir : les lésions sont limitées à un
effacement ultrastructural de l’arborisation podocytaire sans
infiltration de la structure glomérulaire par des cellules
inflammatoires et dans la majorité des cas sans aucun dépôt
d’immunoglobulines (Ig) ou de complément. Le lien entre le
système immunitaire et les modifications morphologiques et
fonctionnelles du rein est logiquement un facteur soluble et
circulant dans le plasma, capable d’interagir avec une struc-
ture moléculaire de la paroi de filtration glomérulaire. Le
paradoxe est que ce facteur, potentiellement responsable
d’une élévation de la clairance de l’albumine par 1000 ou
10 000 n’a jamais pu être isolé et identifié. La réalité de ce
facteur repose sur des arguments cliniques quasi expérimen-
taux mais qui concernent des situations extrêmes :
 la récidive précoce ou immédiate d’une protéinurie
massive chez les malades corticorésistants qui ont été
transplantés avec un rein provenant d’un donneur non-
néphrotique suggère qu’un rein normal peut acquérir la
maladie dans un environnement plasmatique anormal [6] ;
843
G. Deschênes
 la disparition très brutale de la protéinurie chez des
malades non néphrotiques qui ont été transplantés avec un
rein provenant d’un donneur néphrotique mort au cours d’une
poussée de protéinurie massive suggère qu’un rein néphro-
tique peut complètement récupérer après un temps de
rinçage par un plasma normal [7] ;
 la protéinurie massive et le syndrome néphrotique
transitoire des nouveau-nés de mères néphrotiques en
poussée de protéinurie au moment de l’accouchement [8].
Une hypothèse marginale est que ce facteur pourrait être une
chaı̂ne légère d’Ig : les Ig sont des molécules tétramèriques
faites de 2 chaı̂nes lourdes et 2 chaı̂nes légères liées par des
ponts disulfures. Elles sont synthétisées et assemblées dans le
réticulum endoplasmique des lymphocytes B et des plasmo-
cytes. Les chaı̂nes lourdes libres sont normalement retenues
dans le reticulum endoplasmique par une chaperonne alors
que certaines chaı̂nes légères l et k avec un domaine variable
de conformation particulière sont sécrétées dans le plasma
sous forme soluble. Leur faible poids moléculaire compris
entre 25 et 27 kDa et leur point isoélectrique facilite leur
filtration à travers la paroi glomérulaire (approximativement
20 % de la clairance de la créatinine) et elles sont secondai-
rement récupérées par les cellules tubulaires proximales.
L’équilibre entre la sécrétion lympho-plasmocytaire et l’excré-
tion urinaire des chaı̂nes légères génère une concentration
plasmatique comprise entre 5 et 25 mg/L. Leur rôle physiolo-
gique est inconnu mais elles peuvent interagir de façon non
spécifique avec toutes les autres molécules de la superfamille
des Ig dont plusieurs molécules du diaphragme de fente font
partie. Elles peuvent aussi reconnaı̂tre des antigènes étroite-
ment spécifiques par le domaine hypervariable de leur épi-
tope. En revanche, elles n’ont pas la capacité d’« armer » une
réaction inflammatoire en l’absence de fragment Fc.
L’ensemble de ces propriétés leur confère un attrait certain
comme molécule-candidate pour jouer le rôle du facteur de
perméabilité glomérulaire tant recherché [9].
Plusieurs faits cliniques peuvent étayer cette hypothèse qui
rapprocherait le SNI des maladies auto-immunes :
 le métabolisme des IgG est perturbé chez les malades
néphrotiques non seulement en rechute quand les malades
perdent dans les urines des quantités considérables de
protéines plasmatiques circulantes mais aussi en rémission.
Le niveau des IgG reste anormalement bas en rémission,
même plus de 6 ans après la dernière rechute, évoquant une
altération de la régulation de leur synthèse. Parallèlement la
quantité de lymphocytes B circulants est abaissée chez les
enfants néphrotiques en rémission [5,10] ;
 l’immunofluorescence permet de mettre en évidence un
marquage des Ig dans la moitié des biopsies rénales d’enfant
néphrotiques et plus particulièrement d’IgM sans que le
pronostic soit modifié par cette constatation [11] ;
 la déplétion en Ig et en chaı̂nes d’Ig des malades en rechute
après greffe rénale est associée à une diminution importante de
la protéinurie quelle que soit la technique employée, par
844
Archives de Pédiatrie 2011;18:843-845
adsorption du fragment Fc sur des colonnes de protéine A ou
par immuno-adsorption spécifique sur de colonnes de
sépharose substituées par des anticorps anti-Ig humaines [12] ;
 le spectre des maladies glomérulaires associées aux
gammapathies monoclonales comprend classiquement les
amyloses (dépôts fibrillaires) et les glomérulonéphrites
immunotactoı̈des (dépôts microtubulaires). Une petite série
de malades néphrotiques avec une albuminurie massive et
une pathologie monoclonale à chaı̂ne légère parfaitement
identifiée a également été rapportée avec des lésions
glomérulaires minimes [13]. Les premiers traitements qui
ont amélioré le pronostic redoutable des gammapathies
monoclonales ont également été les glucocorticoı̈des et les
moutardes azotées ;
 les manifestations allergiques des enfants néphrotiques
dont les taux circulants d’IgE sont normaux pourraient être
également expliquées par la présence de chaı̂nes légères qui
ont la capacité d’activer directement les mastocytes [14].
Ces différents éléments de la biologie des Ig et de la clinique
des maladies rénales apportent un substrat scientifique
indéniable à l’utilisation des anticorps monoclonaux anti-
lymphocytes B (anti CD20 commercialisés sous la dénomi-
nation du RituximabW) dans les formes corticodépendantes
et dans toutes les formes prolongées du SNI. Ce traitement
se traduit pas une disparition complète mais transitoire
pendant quelques mois des lymphocytes B circulants. Son
intérêt a été démontré de façon fortuite en 2004 et les
publications confirmant son efficacité dans le SNI se sont
succédées à un rythme soutenu jusqu’en 2010. Plusieurs
publications montrent que ce traitement a la capacité
d’interrompre la maladie de façon prolongée (sinon défini-
tive) au-delà de la réapparition des lymphocytes B circulants
chez 2/3 des malades corticodépendants [15,16]. Le Rituxi-
mabW apparaı̂t de plus en plus comme le traitement que les
néphrologues attendaient depuis longtemps pour prévenir
l’évolution prolongée, parfois jusqu’à l’âge adulte, des
enfants néphrotiques.
Déclaration d’intérêts
L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation
avec cet article.
Références
[1] Luetscher JA, Deming QB. Treatment of nephrosis with corti-
sone. J Clin Invest 1950;29:1576–87.
[2] Bérard E, Broyer M, Dehennault M, et al. Corticosensitive
nephrotic syndrome (or nephrosis) in children. Therapeutic
guideline proposed by the Pediatric Society of Nephrology.
Nephrol Ther 2005;1:150–6.
[3] Frange P, Frey MA, Deschênes G. Immunité cellulaire et traite-
ment immunosuppresseur du syndrome néphrotique idio-
pathique corticosensible. Arch Pediatr 2005;12:305–15.
 Syndrome néphrotique idiopathique de l’enfant : de la cortisone au rituximab
[4] Sellier-Leclerc A, Duval A, Riveron S, et al. A humanized mouse
model of idiopathic nephrotic syndrome suggests a pathogenic
role for immature cells. J Am Soc Nephrol 2007;18:2732–9.
[5] Lapillonne H, Leclerc A, Ulinski T, et al. Stem cell mobilization in
idiopathic steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr
Nephrol 2008;23:1251–6.
[6] Chandra M, Lewy JE, Mouradian J, et al. Recurrent nephrotic
syndrome with three successive renal allografts. Am J Nephrol
1981;1:110–4.
[7] Ali AA, Wilson E, Moorhead JF, et al. Minimal-change glomer-
ular nephritis. Normal kidneys in an abnormal environment?
Transplantation 1994;58:849–52.
[8] Kemper MJ, Wolf G, Müller-Wiefel DE. Transmission of glo-
merular permeability factor from a mother to her child. N Engl J
Med 2001;344:386–7.
[9] Deschenes G. Free immunoglobulin light chains: a role in
minimal change disease. Bioscience Hypotheses 2009;2:135–42.
[10] Kemper MJ, Altrogge H, Ganschow R, et al. Serum levels of
immunoglobulins and IgG subclasses in steroid sensitive
nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2002;17:413–7.
[11] Habib R, Girardin E, Gagnadoux MF, et al. Immunopathological
findings in idiopathic nephrosis: clinical significance of glo-
merular ‘‘immune deposits’’. Pediatr Nephrol 1988;2:402–8.
[12] Dantal J, Bigot E, Bogers W, et al. Effect of plasma protein
adsorption on protein excretion in kidney-transplant recipients
with recurrent nephrotic syndrome. N Engl J Med 1994;330:7–14.
[13] Mallick NP, Dosa S, Acheson EJ, et al. Detection, significance
and treatment of paraprotein in patients presenting with
‘‘idiopathic’’ proteinuria without myeloma. Q J Med 1978;
47:145–75.
[14] Redegeld FA, van der Heijden MW, Kool M, et al. Immunoglo-
bulin-free light chains elicit immediate hypersensitivity-like
responses. Nat Med 2002;8:694–701.
[15] Gulati A, Sinha A, Jordan SC, et al. Efficacy and safety of
treatment with rituximab for difficult steroid-resistant and -
dependent nephrotic syndrome: multicentric report. Clin J Am
Soc Nephrol 2010;5:2207–12.
[16] Sellier-Leclerc A, Macher M, Loirat C, et al. Rituximab efficiency
in children with steroid-dependent nephrotic syndrome.
Pediatr Nephrol 2010;25:1109–15.
845