Mise au point

Reçu le : 
14 septembre 2007
Accepté le :


Corticothérapie prolongée chez l’enfant :

8 août 2008
Disponible en ligne

 quelle place pour un traitement adjuvant
31 octobre 2008 



dans le syndrome néphrotique ?


 Long-term steroid therapy in children: Is adjunct therapy


 relevant in nephrotic syndrome?


 1 1,2 1
 J. Bacchetta , J. Harambat , P. Cochat *

Disponible en ligne sur  1
 Service de néphrologie et rhumatologie pédiatriques, centre de référence des maladies
 rénales rares, hôpital Femme-Mère-Enfant, université de Lyon, 69677 Bron, France
 2
 Département de pédiatrie, hôpital Pellegrin-Enfants, université de Bordeaux-2, 33000
www.sciencedirect.com Bordeaux, France
Summary
The impact of glucocorticoids on bone is specifically relevant in
children exposed to a long course of treatment. Corticosteroids lead
to a decrease in bone formation, mainly by osteoblastic inhibition in
trabecular bone. They also play an indirect role in bone metabolism
through systemic actions, such as bone maturation delay, hypo-
gonadism, pubertal delay, and IGF1 inhibition. A systematic review
of the literature was conducted. We found 12 clinical trials of
interventions including calcium, vitamin D, growth hormone, cal-
citonin, and bisphosphonates for preventing bone disease in chil-
dren receiving steroid therapy. There were few randomized
controlled trials (n = 7), with a limited number of patients, so that
a meta-analysis could not be performed. Calcium and vitamin D
supplementation may, however, have a beneficial effect on bone in
children with nephrotic syndrome receiving long-term steroid the-
rapy. We, therefore, recommend routine vitamin D supplementa-
tion, use of steroid-sparing protocols, and global prevention of risk
to bone (adequate calcium intake, sun exposure, and physical
activity).
ß 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
* Auteur correspondant.
e-mail : pierre.cochat@chu-lyon.fr
0929-693X/$ - see front matter ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
10.1016/j.arcped.2008.08.020 Archives de Pédiatrie 2008;15:1685-1692
Résumé
L’impact des corticoı̈des sur l’os mérite une attention toute parti-
culière chez l’enfant exposé à un traitement prolongé. Les gluco-
corticoı̈des entraı̂nent une diminution de la formation osseuse,
essentiellement par inhibition ostéoblastique au niveau de l’os
trabéculaire. En outre, par leurs actions systémiques multiples,
ils exercent aussi un rôle indirect sur l’os : retard de maturation,
hypogonadisme, retard pubertaire, inhibition de l’IGF1. Une revue
systématique de la littérature a été réalisée, identifiant 12 essais de
thérapeutiques adjuvantes à visée osseuse chez l’enfant traité au
long cours par glucocorticoı̈des (calcium, vitamine D, hormone de
croissance, calcitonine, biphosphonates). Les essais randomisés
contrôlés sont peu nombreux (n = 7) et de faible effectif, ne per-
mettant pas la réalisation d’une méta-analyse. Il semble néanmoins
que la supplémentation en vitamine D et calcium pourrait apporter
un bénéfice osseux chez l’enfant atteint de syndrome néphrotique
sous corticothérapie au long cours. En attendant des études de plus
grande envergure, on peut proposer d’associer à la corticothérapie
une supplémentation régulière en vitamine D, d’adopter des pro-
tocoles d’épargne en glucocorticoı̈des et d’insister sur la prévention
générale du risque osseux (apports calciques suffisants, exposition
solaire, pratique régulière d’une activité sportive).
ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Corticoı̈des, Os, Croissance, Calcium, Vitamine D
1. Introduction
L’inhibition de la croissance et la toxicité osseuse liées
à l’utilisation des glucocorticoı̈des au long cours chez
l’enfant atteint de maladie chronique pose problème
1685
J. Bacchetta et al.
depuis leur introduction [1]. Y-a-t’il un intérêt à utiliser,
lorsque la pathologie initiale le permet, un protocole
de traitement dit « alterné » ? Quelles sont les conséquen-
ces à l’âge adulte d’une corticothérapie au long cours
pendant l’enfance ? Quels bénéfices peut-on attendre
d’une supplémentation vitaminocalcique ? D’autres
thérapeutiques peuvent-elles être proposées pour minimi-
ser l’impact des corticoı̈des sur l’os en croissance ?
Autant de questions encore incomplètement résolues, du
fait notamment d’un manque d’essais de haut niveau de
preuve.
2. État osseux des enfants traités par
glucocorticoı̈des au long cours pour
syndrome néphrotique
Le syndrome néphrotique est considéré par certains
comme le modèle d’atteinte osseuse liée uniquement
aux corticoı̈des, en l’absence d’activité inflammatoire
significative de la pathologie sous-jacente, à la différence
par exemple de la maladie de Crohn [2]. Il semble néan-
moins qu’un enfant avec syndrome néphrotique sans
altération de la fonction rénale puisse avoir 2 types
d’atteinte osseuse : une ostéomalacie liée plutôt au
syndrome néphrotique (sans qu’une explication physiopa-
thologique évidente puisse être avancée) et une altération
de la formation osseuse ou ostéopathie adynamique
liée à la corticothérapie [3]. Il a été décrit chez l’enfant
atteint de syndrome néphrotique une diminution des
taux sériques de 25-OH-vitamine D3 [4] et dans certains
syndromes néphrotiques corticorésistants une diminution
du calcium total et ionisé, une hyperparathyroı̈die modé-
rée et une diminution de la 25-OH et de la 1-25-OH2
vitamine D3 [5,6]. La vitamine D est transportée par la
vitamin D binding globulin et par l’albumine, 2 protéines
dont les concentrations sériques diminuent de manière
importante quand il existe une protéinurie néphrotique
[7].
Dans cette revue systématique des essais publiés de traite-
ment adjuvant à visée osseuse en cas de corticothérapie au
long cours de l’enfant, le syndrome néphrotique sera donc la
pathologie principalement étudiée.
Il est difficile d’apprécier réellement l’atteinte osseuse : il
faudrait pour cela étudier des cohortes prospectives d’effec-
tifs suffisants, avec de nombreuses années d’observation,
et essayer d’apprécier l’atteinte osseuse sur des critères
cliniques (fracture et ostéonécrose aseptique) et non
pas intermédiaires (densité minérale osseuse [DMO]
1686
Archives de Pédiatrie 2008;15:1685-1692
par absorptiométrie biphotonique [DXA], par exemple).
La survenue d’une fracture serait en effet probablement
le meilleur critère de jugement, mais recueillir de telles
données sur le très long terme paraı̂t difficilement réalisable.
Par ailleurs, le recours à l’histomorphométrie osseuse
est limité par le problème éthique posé par la biopsie
osseuse.
De plus, il semble que la DMO puisse être normale alors que
l’atteinte osseuse est déjà présente, en tout cas en situation
de maladie rénale chronique. En outre, la valeur obtenue par
DXA n’est pas forcément corrélée à la micro-architecture ni à
la résistance de l’os, paramètres fondamentaux pour appré-
cier la qualité osseuse [8]. La DMO de 24 enfants traités par
corticothérapie alternée 1 j sur 2 pour syndrome néphrotique
corticodépendant ne semble pas altérée avec un recul de 1 à
6 ans [9]. De même, une étude transversale de 60 enfants
avec syndrome néphrotique et 195 enfants témoins a montré
une différence significative en termes d’indice de masse
corporelle (38 % d’enfants obèses parmi les enfants avec
syndrome néphrotique et 16 % chez les témoins) et de taille,
mais la DMO lombaire après ajustement pour la surface
osseuse, l’âge, le sexe, le stade pubertaire et l’origine eth-
nique n’était pas statistiquement différente [10]. En revan-
che, une étude prospective de cohorte de 100 enfants avec
syndrome néphrotique (parmi lesquels 70 présentant des
rechutes fréquentes) a montré une prévalence globale de
22 % d’ostéoporose (définie par un Z score inférieur à 2,5
déviation standard [D.S.] pour la DMO) et de 61 % d’ostéo-
pénie (définie par un Z score inférieur à 1 D.S. pour la DMO)
[11,12]. L’ostéoporose était donc significativement plus fré-
quente dans le groupe des « rechuteurs » fréquents. En
analyse multivariée, 3 facteurs de risque de DMO basse
étaient identifiés :
 un âge de début tardif du syndrome néphrotique ;
 une dose cumulée élevée de corticoı̈des ;
 des apports calciques faibles.
Hegarty et al. ont montré par DXA et tomographie péri-
phérique quantitative (pQCT) que les patients traités pour
syndrome néphrotique dans l’enfance avaient une diminu-
tion significative de la DMO trabéculaire au niveau du
poignet, sans différence pour la DMO totale au poignet et
au col fémoral. La DMO lombaire était significativement
diminuée en termes de T score (comparaison de la mesure de
DMO obtenue chez le patient à la valeur moyenne observée
chez le sujet jeune de même sexe, lors du pic de masse
osseuse), mais pas en termes de Z score (expression de la
DMO en D.S. par rapport à la moyenne) [13]. Ces résultats
paraissent difficilement extrapolables en pratique clinique
quotidienne.

3. Mécanismes d’action des
glucocorticoı̈des sur l’os et le
métabolisme phosphocalcique
Chez l’adulte, les glucocorticoı̈des induisent une perte
osseuse rapide et dose-dépendante, avec augmentation du
risque fracturaire [14].
La (fig. 1) synthétise l’action des glucocorticoı̈des sur l’os
[2,15,16], la diminution de la formation osseuse en est l’élé-
ment le plus important [15]. L’examen anatomopathologique
montre une diminution en nombre des travées ostéoı̈des et
en épaisseur de l’os trabéculaire [15]. Les cellules souches
mésenchymateuses peuvent se différencier en adipocyte ou
en ostéoblaste, en fonction des facteurs locaux (fig. 1). Les
glucocorticoı̈des favorisent l’adipogenèse, aux dépens de
l’ostéoblastogenèse. Au niveau de l’ostéoblaste, les gluco-
corticoı̈des vont déséquilibrer également la voie Receptor
activator of nuclear factor kappa B (Rank)/Rank-ligand (Rank-
L), inhiber la synthèse de la matrice extracellulaire (et notam-
ment la synthèse de collagène de type 1) et stimuler enfin
l’apoptose de ces cellules, l’ensemble de ces effets entraı̂-
nant une diminution de la formation osseuse.
L’impact des glucocorticoı̈des sur la résorption osseuse est
plus discuté. C’est la raison pour laquelle sur la (fig. 1)
Figure 1. Schéma intégratif des mécanismes d’action des glucocorticoı̈des sur l’os. IGF1 : insulin growth factor 1 ; MEC : matrice extracellulaire ; Rank-l :
receptor activator of nuclear factor kappa B ; (+) correspond à un effet stimulateur des glucocorticoı̈des ; ( ) correspond à un effet inhibiteur des
glucocorticoı̈des.
Corticothérapie prolongée chez l’enfant
apparaissent à la fois des situations d’inhibition et des
situations de stimulation de l’ostéoclastogenèse, notam-
ment par la voie ostéoprotégérine (OPG)/Rank/Rank-L. Cette
voie permet le couplage entre ostéoblaste et ostéoclaste,
entre formation et résorption osseuse. Les ostéoblastes, en
fonction de différents stimuli, synthétisent l’OPG ou le Rank-
L. Rank, récepteur du Rank-L, est exprimé à la surface des
précurseurs myéloı̈des et des pré-ostéoclastes. Rank-L, dont
la synthèse est notamment stimulée par la parathormone, la
1-25 OH2 vitamine D3, les corticoı̈des ou les cytokines pro-
inflammatoires (telles les TNF-alpha, interleukines 1 et 6),
induit la différentiation des pré-ostéoclastes en ostéoclastes,
induisant ainsi la résorption osseuse. Inversement, l’OPG,
dont la synthèse est notamment stimulée par les estrogènes
et le TGF-bêta, agit comme un récepteur leurre (decoy
receptor), empêchant la différenciation ostéoclastique et
de ce fait inhibant la résorption osseuse [17]. Des études
supplémentaires sont nécessaires pour mieux appréhender
l’action exacte des glucocorticoı̈des sur la résorption
osseuse ; il semble néanmoins que, lors de l’exposition
précoce aux glucocorticoı̈des, il y ait une stimulation ostéo-
clastique puis, lors de l’utilisation au long cours, une inhibi-
tion de la résorption osseuse pour limiter la perte osseuse
totale secondaire à l’inhibition de l’apposition ostéoblas-
tique [15].
1687
J. Bacchetta et al.
L’os trabéculaire, de par son index d’activité plus élevé que
l’os cortical, est la cible privilégiée des effets délétères des
glucocorticoı̈des, comme en témoigne l’atteinte rachidienne
préférentielle souvent observée [15]. Les glucocorticoı̈des ont
certes un effet direct anti-anabolique et catabolique sur l’os,
mais également sur ses structures de voisinage (muscles et
cartilage), éléments essentiels de l’unité fonctionnelle mus-
cle/os [18]. Par leurs multiples mécanismes d’action systé-
mique, les glucocorticoı̈des jouent également un rôle indirect
sur l’os : retard de maturation osseuse, hypogonadisme
central, retard pubertaire, inhibition de l’axe hormone de
croissance/insulin growthfactor 1 (IGF1) [15], balance calcique
négative [18]. Les glucocorticoı̈des agissent en effet sur la
balance calcique à plusieurs niveaux : ils diminuent l’absorp-
tion intestinale de calcium et augmentent son excrétion
urinaire, ce qui induit une diminution de la calcémie et
une stimulation modérée de la sécrétion de parathormone,
stimulant là encore la résorption osseuse. L’absorption intes-
tinale de calcium peut se faire par 2 voies : la voie para-
cellulaire passive non saturable et la voie transcellulaire
régulée principalement par la 1–25 OH2 vitamine D3 et dont
les principaux effecteurs sont le transient receptor potential
vaniloid 6 (TRPV6), la calbindine, la pompe calcique et
l’échangeur sodium/calcium. Même si les mécanismes
d’action des glucocorticoı̈des au niveau intestinal sont
encore imparfaitement connus, il semble qu’ils diminuent
l’absorption intestinale du calcium en inhibant la sécrétion
de TRPV6, selon un mécanisme indépendant de la vitamine D
[19]. Au niveau tubulaire, les glucocorticoı̈des inhibent la
réabsorption de calcium au niveau du tubule distal et du
tube collecteur. La calciurie induite par les glucocorticoı̈des
peut au moins en partie être expliquée par la stimulation du
récepteur minéralocorticoı̈de et par l’existence d’un flux
calcique voltage dépendant secondaire au transport actif
de sodium, le long du tubule collecteur [20]. Les données de
la littérature concernant l’effet des glucocorticoı̈des sur les
concentrations sériques de vitamine D sont contradictoires.
De surcroı̂t, certaines thérapeutiques utilisées en association
avec les glucocorticoı̈des peuvent être délétères sur l’os per
se, notamment la ciclosporine, l’héparine ou les anticonvul-
sivants [15]. Il est donc souvent difficile, en cas de pathologie
chronique, de faire la part entre toxicité osseuse des corti-
coı̈des et autres facteurs ostéotoxiques (immobilisation pro-
longée, inflammation systémique, dénutrition
endocrinopathie, par exemple) [15].
Des données animales et pédiatriques laissent penser qu’un
traitement par glucocorticoı̈des dans la petite enfance, rapi-
dement arrêté, pourrait permettre de récupérer à l’âge
adulte une DMO normale alors qu’un traitement prolongé
1688
Archives de Pédiatrie 2008;15:1685-1692
chez l’enfant plus âgé dont le potentiel de croissance est plus
faible serait plus à risque d’induire des séquelles osseuses
[15,21,22].
Au total, le risque osseux induit par l’utilisation au long cours
des glucocorticoı̈des chez l’enfant est principalement l’ostéo-
porose, qui doit être dépistée régulièrement. Cependant, la
définition de l’ostéoporose qui reposait avant les nouvelles
recommandations du NIH en 2000 sur la DXA, a été compli-
quée par la nécessité d’intégrer des notions de géométrie, de
micro-architecture et de propriétés intrinsèques de l’os en
plus de la « simple » DMO [23,24]. Ces paramètres sont
difficiles à évaluer en pratique clinique quotidienne, notam-
ment chez l’enfant.
4. Interventions préventives de l’atteinte
osseuse induite par les glucocorticoı̈des
4.1. Méthodologie
Nous avons interrogé les bases de données Medline, EMBASE
et le Cochrane Central Register of Controlled Trials jusqu’en
août 2007. Les critères de sélection étaient les essais clini-
ques comparant différentes interventions visant à prévenir
le risque osseux chez des enfants recevant une corticothé-
rapie. Neuf essais cliniques contrôlés randomisés ou non
regroupant 456 enfants ont pu être identifiés, parmi lesquels
4 évaluaient un traitement contre placébo ou absence de
traitement [25–28] et 5 comparaient 2 ou plusieurs traite-
ments [29–34].
Les interventions comprenaient :
 la vitamine D et le calcium : 2 essais, 238 patients [25,29] et
un bras d’un autre essai, 15 patients [30,34] ;
 les biphosphonates : 2 essais, 56 patients [32,33] et un bras
d’un autre essai, 15 patients [30,34] ;
 l’hormone de croissance recombinante : 4 essais, 102
patients [26–28,31] ;
 la calcitonine : un bras d’un essai, 15 patients [30,34].
Trois autres études prospectives non randomisées ont évalué
l’effet de ces différentes interventions chez les enfants
traités pour syndrome néphrotique [35–37].
Les caractéristiques des essais randomisés et des études
prospectives sont résumées dans le Tableau I.
et
4.2. Intérêt d’une supplémentation
vitaminocalcique
Chez l’adulte, une méta-analyse a monté l’efficacité de la
supplémentation vitaminocalcique en prévention de l’ostéo-
porose chez des patients recevant une corticothérapie [38].
 Corticothérapie prolongée chez l’enfant

Tableau I
Caractéristiques des études de prévention de l’atteinte osseuse chez les enfants traités par corticoı̈des.
Références Année Schéma d’étude n Population Interventions Suivi (m)
Bak et al. [25] 2006 Essai randomisé 40 Sd néphrotique
Calcium 1000 mg/j + vitamine D3 2
400 UI/j
Gulati et al. [35] 2005 Cohorte prospective 88 Sd néphrotique Calcium 500 mg/j + vitamine D3 18
200 UI/j
Loke et al. [36] 1997 Cohorte prospective 8 Sd néphrotique rhGH 0,32 mg/kg/s 12
Nishioka et al. [37] 1991 Cohorte prospective 9 Sd néphrotique Calcitonine intranasale 100 UI/2j + 16
1-a hydroxyvitamine D3
Kim et al. [32] 2006 Essai non randomisé 44 Glomérulopathies Pamidronate 125 mg/j + calcium 3
500 mg/j vs calcium 500 mg/j
El-Husseini et al. [30,34] 2004 Essai randomisé 60 Transplantation Alfacalcidol 0,25 mg/j vs alendronate 12
rénale 5 mg/j vs calcitonine intranasale
200 UI/j
Lovell et al. [29] 2006 Essai randomisé 198 AJI Calcium 1000 mg/j + vitamine 24
D 400 UI/j vs placébo + vitamine
D3 400 UI/j
Rooney et al. [31] 2000 Essai randomisé 20 AJI rhGH 4 vs 8 mg/m2/s 12
Bechtold et al. [26] 2001 Essai contrôlé randomisé 35 AJI rhGH 0,16–0,32 mg/kg/s 24
Simon et al. [27] 2007 Essai randomisé 30 AJI rhGH 0,46 mg/kg/s 36
Grote et al. [28] 2006 Essai randomisé 17 Connectivites rhGH 1.3 mg/m2/j 24
Brown et Zacharin [33] 2005 Essai randomisé 12 Divers Pamidronate IV 1 mg/kg/3 m vs 24
calcium 600–1200 mg/j + calcitriol
0,25 mg/j
Sd : syndrome ; AJI : arthrite juvénile idiopathique ; rhGH : hormone de croissance recombinante humaine ; j : jour ; s : semaine ; m : mois.

Cette revue systématique recensant 5 essais randomisés a
mis en évidence une DMO lombaire et radiale significative-
ment augmentée à 2 ans chez les patients recevant une
supplémentation vitaminocalcique. Il n’existait en revanche
pas de différence pour le risque fracturaire.
En pédiatrie, peu d’études ayant un recul suffisant existent.
Un essai randomisé chez 198 enfants atteints d’arthrite
juvénile idiopathique a montré une DMO totale significa-
tivement plus importante à 2 ans chez les patients recevant
une supplémentation calcique en plus de la vitamine D par
rapport à une supplémentation en vitamine D seule [29]. Le
bénéfice clinique semblait cependant modeste (0,95 D.S.
dans le groupe calcium contre 0,92 dans le groupe placébo).
Il est intéressant de noter qu’un des critères d’inclusion
était l’absence de traitement par glucocorticoı̈des dans les
trois mois précédant le début de l’étude, ce qui peut laisser
supposer que l’étude a été réalisée chez des patients
stables.
Dans un essai randomisé contre placébo chez 30 adolescents
transplantés rénaux ayant une ostéoporose avérée, la DMO
lombaire avait augmenté de 2,1 à 0,6 Z score dans le
groupe traité par alfacalcidol 0,25 mg/j pendant 12 mois alors
qu’elle avait diminué dans le groupe placébo, chaque patient
recevant par ailleurs 500 mg/j de calcium [30,34]. L’inter-
prétation de ce type d’étude est cependant difficile car les
apports alimentaires de calcium ne sont pas connus. La
question de l’utilité d’une supplémentation calcique se pose
si les apports alimentaires de calcium sont conformes aux
apports journaliers recommandés.
Un seul essai randomisé a évalué l’effet d’un apport de
calcium et de vitamine D chez 40 enfants (syndrome néphro-
tique), de 4 ans d’âge médian, recevant une corticothérapie à
fortes doses (2 mg/kg par jour de prednisolone pendant 1
mois puis 2 mg/kg 1 j sur 2 pendant 1 mois) [25]. Une baisse de
la DMO en g/cm2 a été constatée dans les 2 groupes 2 mois
seulement après le début de la corticothérapie, mais la
diminution était moins importante dans le groupe supplé-
menté (4,6  2,1 %) que dans le groupe sans traitement
(13,0  4,0 %, p < 0,001). En revanche, aucune différence
n’a été observée entre les 2 groupes pour la calciurie.
Dans une étude de cohorte prospective, Gulati et al. ont suivi
88 enfants (syndrome néphrotique) supplémentés par
200 UI/j de vitamine D et 500 mg/j de calcium [35]. La
DMO lombaire s’est améliorée au cours de la période d’étude
chez 61 % des enfants et est restée stable chez 31 %. Les 15
enfants qui avaient arrêté la supplémentation dès le début
de l’étude avaient une DMO significativement plus basse que
les autres, alors qu’ils n’étaient pas différents des patients
observants pour les autres caractéristiques cliniques, dont la
dose cumulée de corticoı̈des.

1689
J. Bacchetta et al. Archives de Pédiatrie 2008;15:1685-1692

4.3. Intérêt d’autres traitements adjuvants à visée supplémentation vitaminocalcique ou d’un autre traitement
osseuse associés aux glucocorticoı̈des adjuvant en cas de corticothérapie au long cours chez l’enfant.
Les critères de jugement sont la plupart du temps des critères
D’autres thérapeutiques de prévention de l’ostéoporose cor-
intermédiaires, avec toutes les limites méthodologiques que
tisonique ont été étudiées dans diverses pathologies. Les
cela implique. Valta et al. ont par exemple montré qu’il existait
études les plus nombreuses concernent l’hormone de crois-
10 % de tassements vertébraux asymptomatiques chez des
sance recombinante dont l’efficacité demeure incertaine au
enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique alors que les
cours de l’arthrite juvénile idiopathique [26,27,31] ou des
données de DMO par DXA étaient normales [44].
maladies systémiques [28]. Cependant, de nombreuses don-
Par ailleurs, des études prospectives de grande envergure,
nées expérimentales et cliniques sont en faveur d’un effet
idéalement randomisées et contrôlées, seraient nécessaires
bénéfique de l’axe hormone de croissance/IGF1 sur les effets
mais Brown et al. ont montré, en 2005, la difficulté à mener
secondaires des corticoı̈des. La formation de collagène de type
de tels essais chez des patients dont la pathologie sous-
1 est par exemple augmentée par l’IGF1 dans des ostéoblastes
jacente imposait des modifications fréquentes de la dose de
exposés à l’hydrocortisone. De même, la perte protéique
corticoı̈des, limitant ainsi les inclusions des patients [33].
induite par les corticoı̈des est diminuée chez des patients
Pour les enfants transplantés rénaux, une alternative à la
traités par l’hormone de croissance [39]. Dans une étude pilote
corticothérapie, indépendamment des protocoles avec
incluant 8 enfants avec syndrome néphrotique corticodépen-
décroissance rapide et arrêt précoce des corticoı̈des (actuel-
dant traités par hormone de croissance [36], la DMO au col
lement en cours d’évaluation), pourrait être l’utilisation du
fémoral et la DMO lombaire avaient significativement aug-
deflazacort, un dérivé synthétique de la prednisolone. Ferra-
menté après 1 an de traitement (20 et 32 %, respectivement).
ris et al. ont en effet conduit un essai contrôlé randomisé
Deux méta-analyses ont démontré l’efficacité des biphos-
chez 31 patients prépubères transplantés rénaux en compa-
phonates dans la réduction de la DMO chez l’adulte trans-
rant le deflazacort à la méthylprednisolone. Avec 3 ans de
planté rénal traité par corticoı̈des [40,41]. Leur utilisation a
recul, il n’y avait pas de différence en termes de fonction
également été rapportée en pédiatrie dans l’ostéoporose
rénale ni de rejet aigu, en revanche, la vitesse de croissance
secondaire [42]. Lors d’un essai clinique chez 44 enfants
était significativement plus importante dans le groupe defla-
porteurs d’une néphropathie nécessitant une corticothérapie
zacort et la DMO totale n’était diminuée que dans le groupe
au long cours (maladie de Berger, néphropathie du purpura
méthylprednisolone (alors que la DMO lombaire était dimi-
rhumatoı̈de, glomérulonéphrites membranoproliférative et
nuée dans les 2 groupes) [45]. L’intérêt pour l’os d’une telle
extramembraneuse), la DMO lombaire était restée stable
molécule mérite donc d’être discuté, en plus de son intérêt
dans le groupe traité par biphosphonates et supplémenta-
métabolique (sur le métabolisme lipidique et glucidique),
tion calcique alors qu’elle avait diminué dans le groupe ne
même si les données globales sur le deflazacort sont contra-
recevant que du calcium [32].
dictoires et méritent des études supplémentaires [46].
Les données concernant l’utilisation de la calcitonine, dont
Au total, il semble que la supplémentation vitaminocalcique
l’efficacité est démontrée dans l’ostéoporose postménopau-
pourrait apporter un bénéfice osseux à l’enfant atteint de
sique [43], sont limitées en pédiatrie. Une étude japonaise a
syndrome néphrotique sous corticothérapie au long cours,
évalué l’effet de la calcitonine chez des enfants ayant un
probablement dès la première poussée et tant que la corti-
syndrome néphrotique avec rechutes fréquentes. Cinq enfants
cothérapie est maintenue. En attendant des études de plus
ont reçu de la calcitonine intranasale 1 j sur 2 en alternance avec
grande envergure, on peut proposer :
de la vitamine D (1-a hydroxylée) pendant 16 mois, 4 enfants
 d’associer à la corticothérapie une supplémentation
n’ayant reçu que de la vitamine D (1-a hydroxylée) ayant servi
régulière en vitamine D : soit 400 UI/j, soit une ampoule de
de témoins [37]. La DMO est restée stable dans le groupe
100 000 UI tous les 3 à 6 mois, en fonction de la saison, des
calcitonine alors qu’elle avait significativement diminué dans
comorbidités et des facteurs de risque individuels, et ce
le groupe témoin. Cette étude est cependant ancienne et de
d’autant plus qu’il a été montré que les enfants avec syndrome
faible puissance, ne permettant pas de conclure.
néphrotique, même en rémission, ont souvent des taux
abaissés de 25 OH vitamine D3 [4]. Cette supplémentation sera
5. Commentaires et conclusion adaptée au statut en 25 OH vitamine D3 (dosage au minimum
annuel, au début de la période automno-hivernale) ;
Les études disponibles sont de niveau de preuve insuffisant  d’adopter, quelle que soit la pathologie initiale, des
pour pouvoir conclure de manière formelle à l’intérêt d’une protocoles d’épargne des corticoı̈des, en discutant par

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exemple, l’introduction rapide du mycophénolate mofétil
chez un enfant atteint de syndrome néphrotique corticodé-
pendant de haut niveau [47] ;
 d’insister sur la prévention générale du risque osseux par
des apports calciques adaptés dans l’alimentation, une
exposition solaire suffisante (tout en restant raisonnable,
notamment chez les patients transplantés !) et la pratique
régulière d’une activité sportive. Chez les adolescents, la
lutte contre le tabagisme, à la fois dans le cadre de la
pathologie chronique et de la prévention du risque osseux,
doit également être abordée.
Un suivi systématique de la DXA ne semble pas nécessaire,
du fait des limitations techniques de cet examen en pédia-
trie [48]. La DXA correspond en effet à la projection sur-
facique d’un volume par définition tridimensionnel, ce qui
a 2 conséquences principales : un risque de sous-estimation
de la DMO chez l’enfant de petite taille et de surestimation
de la DMO chez l’enfant de grande taille, d’une part, et une
DMO pouvant être augmentée de façon artificielle par le
simple fait de la croissance, d’autre part. Par ailleurs, la
DXA ne permet pas la distinction entre os cortical et os
trabéculaire, alors que les glucocorticoı̈des agissent princi-
palement sur l’os trabéculaire. Enfin, il peut exister des
artefacts avec les appareils d’orthodontie. Néanmoins, il
faut réaliser une DXA en cas de symptomatologie clinique
(fracture) et de manière systématique à la fin de la puberté
avant le passage chez les adultes, d’autant plus que la
corticothérapie a été importante en dose cumulée et en
durée.
Reste néanmoins le problème de « l’observance différentielle »
des adolescents qui choisissent parfois l’innocuité de la sup-
plémentation vitaminocalcique au détriment des effets
secondaires multiples et variés de la corticothérapie ! Enfin,
en terme de santé publique, le traitement adjuvant double
grossièrement le coût de la prise en charge médicamenteuse
mais reste globalement peu élevé.
Références
1. Travis LB, Chesney R, McEnery P, et al. Growth and glucocorti-
coids in children with kidney disease. Kidney Int 1978;14:365–8.
2. Leonard MB. Glucocorticoid-induced osteoporosis in children:
impact of the underlying disease. Pediatrics 2007;119(Suppl.
2):S166–74.
3. Freundlich M, Jofe M, Goodman WG, et al. Bone histology in
steroid-treated children with non-azotemic nephrotic syn-
drome. Pediatr Nephrol 2004;19:400–7.
4. Weng FL, Shults J, Herskovitz RM, et al. Vitamin D insufficiency
in steroid-sensitive nephrotic syndrome in remission. Pediatr
Nephrol 2005;20:56–63.
Corticothérapie prolongée chez l’enfant
5. Freundlich M, Bourgoignie JJ, Zilleruelo G, et al. Calcium and
vitamin D metabolism in children with nephrotic syndrome. J
Pediatr 1986;108:383–7.
6. Grymonprez A, Proesmans W, Van Dyck MJ, et al. Vitamin D
metabolites in childhood nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol
1995;9:278–81.
7. Elder GJ. Nephrotic syndrome: don’t forget the bones! Nephrol-
ogy 2008;13:43–4.
8. Leonard MB, Shults J, Elliott DM, et al. Interpretation of whole
body dual energy X-ray absorptiometry measures in children:
comparison with peripheral quantitative computed tomogra-
phy. Bone 2004;34:1044–52.
9. Polito C, La Manna A, Todisco N, et al. Bone mineral content in
nephrotic children on long-term, alternate-day prednisone
therapy. Clin Pediatr (Phila) 1995;34:234–6.
10. Leonard MB, Feldman HI, Shults J, et al. Long-term, high-dose
glucocorticoids and bone mineral content in childhood gluco-
corticoid-sensitive nephrotic syndrome. N Engl J Med 2004;351:
868–75.
11. Gulati S, Godbole M, Singh U, et al. Are children with idiopathic
nephrotic syndrome at risk for metabolic bone disease? Am J
Kidney Dis 2003;41:1163–9.
12. Gulati S, Gulati K. Bone disease in nephrotic syndrome–pre-
vention is better than cure. Pediatr Nephrol 2005;20:111–2.
13. Hegarty J, Mughal MZ, Adams J, et al. Reduced bone mineral
density in adults treated with high-dose corticosteroids for
childhood nephrotic syndrome. Kidney Int 2005;68:2304–9.
14. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of
corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteo-
poros Int 2002;13:777–87.
15. Ward LM. Osteoporosis due to glucocorticoid use in children
with chronic illness. Horm Res 2005;64:209–21.
16. Nilsson O, Marino R, De Luca F, et al. Endocrine regulation of
the growth plate. Horm Res 2005;64:157–65.
17. Fouque-Aubert A, Chapurlat R. Influence of RANKL inhibition on
immune system in the treatment of bone diseases. Joint Bone
Spine 2008;75:5–10.
18. Hochberg Z. Mechanisms of steroid impairment of growth.
Horm Res 2002;58(Suppl. 1):33–8.
19. Perez AV, Picotto G, Carpentieri AR, et al. Minireview on
regulation of intestinal calcium absorption. Emphasis on mole-
cular mechanisms of transcellular pathway. Digestion 2008;77:
22–34.
20. Ferrari P, Bianchetti MG, Sansonnens A, et al. Modulation of
renal calcium handling by 11 beta-hydroxysteroid dehydrogen-
ase type 2. J Am Soc Nephrol 2002;13:2540–6.
21. Bianchi ML. Glucorticoids and bone: some general remarks and
some special observations in pediatric patients. Calcif Tissue
Int 2002;70:384–90.
22. Gafni RI, McCarthy EF, Hatcher T, et al. Recovery from osteo-
porosis through skeletal growth: early bone mass acquisition
has little effect on adult bone density. FASEB J 2002;16:736–8.
23. Bachrach LK. Measuring bone mass in children: can we really do
it? Horm Res 2006;65(Suppl. 2):11–6.
24. NIH. Osteoporosis: prevention, diagnosis and therapy. In:
http://consensus.nih.gov/2000/2000Oteoporosis111html.htm;
2000. (Consulté en septembre 2007).
25. Bak M, Serdaroglu E, Guclu R. Prophylactic calcium and vitamin
D treatments in steroid-treated children with nephrotic syn-
drome. Pediatr Nephrol 2006;21:350–4.
26. Bechtold S, Ripperger P, Muhlbayer D, et al. GH therapy in
juvenile chronic arthritis: results of a two-year controlled study
on growth and bone. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5737–44.
1691
J. Bacchetta et al.
27. Simon D, Prieur AM, Quartier P, et al. Early recombinant human
growth hormone treatment in glucocorticoid-treated children
with juvenile idiopathic arthritis: a 3-year randomized study. J
Clin Endocrinol Metab 2007;92:2567–73.
28. Grote FK, Van Suijlekom-Smit LW, Mul D, et al. Growth hor-
mone treatment in children with rheumatic disease, corticos-
teroid induced growth retardation, and osteopenia. Arch Dis
Child 2006;91:56–60.
29. Lovell DJ, Glass D, Ranz J, et al. A randomized controlled trial of
calcium supplementation to increase bone mineral density in
children with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
2006;54:2235–42.
30. El-Husseini AA, El-Agroudy AE, El-Sayed M, et al. A prospective
randomized study for the treatment of bone loss with vitamin
D during kidney transplantation in children and adolescents.
Am J Transplant 2004;4:2052–7.
31. Rooney M, Davies UM, Reeve JP, et al. Bone mineral content
and bone mineral metabolism: changes after growth hormone
treatment in juvenile chronic arthritis. J Rheumatol 2000;27:
1073–81.
32. Kim SD, Cho BS. Pamidronate therapy for preventing steroid-
induced osteoporosis in children with nephropathy. Nephron
Clin Pract 2006;102:c81–7.
33. Brown JJ, Zacharin MR. Attempted randomized controlled
trial of pamidronate versus calcium and calcitriol supple-
ments for management of steroid-induced osteoporosis in
children and adolescents. J Paediatr Child Health 2005;41:
580–2.
34. El-Husseini AA, El-Agroudy AE, El-Sayed MF, et al. Treatment of
osteopenia and osteoporosis in renal transplant children and
adolescents. Pediatr Transplant 2004;8:357–61.
35. Gulati S, Sharma RK, Gulati K, et al. Longitudinal follow-up of
bone mineral density in children with nephrotic syndrome and
the role of calcium and vitamin D supplements. Nephrol Dial
Transplant 2005;20:1598–603.
36. Loke KY, Yap HK, Zhou X, et al. Efficacy and safety of one year of
growth hormone therapy in steroid-dependent nephrotic syn-
drome. J Pediatr 1997;130:793–9.
1692
Archives de Pédiatrie 2008;15:1685-1692
37. Nishioka T, Kurayama H, Yasuda T, et al. Nasal administration of
salmon calcitonin for prevention of glucocorticoid-induced
osteoporosis in children with nephrosis. J Pediatr 1991;118:703–7.
38. Homik J, Suarez-Almazor ME, Shea B, et al. Calcium and vitamin
D for corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database
Syst Rev 2000. CD000952.
39. Mauras N. Growth hormone therapy in the glucocorticosteroid-
dependent child: metabolic and linear growth effects. Horm
Res 2001;56(Suppl. 1):13–8.
40. Palmer SC, Strippoli GF, McGregor DO. Interventions for pre-
venting bone disease in kidney transplant recipients: a sys-
tematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis
2005;45:638–49.
41. Mitterbauer C, Schwarz C, Haas M, et al. Effects of bispho-
sphonates on bone loss in the first year after renal
transplantation – a meta-analysis of randomized controlled
trials. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2275–81.
42. Bianchi ML, Cimaz R, Bardare M, et al. Efficacy and safety of
alendronate for the treatment of osteoporosis in diffuse con-
nective tissue diseases in children: a prospective multicenter
study. Arthritis Rheum 2000;43:1960–6.
43. Cranney A, Welch V, Adachi JD, et al. Calcitonin for the treat-
ment and prevention of corticosteroid-induced osteoporosis.
Cochrane Database Syst Rev 2000. CD001983.
44. Valta H, Lahdenne P, Jalanko H, et al. Bone health and growth
in glucocorticoid-treated patients with juvenile idiopathic
arthritis. J Rheumatol 2007;34:831–6.
45. Ferraris JR, Pasqualini T, Alonso G, et al. Effects of deflazacort
versus methylprednisone: a randomized study in kidney trans-
plant patients. Pediatr Nephrol 2007;22:734–41.
46. Hodson EM, Knight JF, Willis NS, et al. Corticosteroid therapy
for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst
Rev 2005. CD001533.
47. Ulinski T, Dubourg L, Said MH, et al. Switch from cyclosporine A
to mycophenolate mofetil in nephrotic children. Pediatr
Nephrol 2005;20:482–5.
48. Binkovitz LA, Henwood MJ. Pediatric DXA: technique and
interpretation. Pediatr Radiol 2007;37:21–31.