La Revue de médecine interne 34 (2013) 258–263

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Mise au point

Histoire de la corticothérapie
History of corticotherapy
F. Chast a,∗,b
a
Service de pharmacie pharmacologie toxicologie, hôpitaux universitaires Paris Centre, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 4, France
b
Département de pharmacie clinique et pharmacocinétique, université Paris Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75006 Paris cedex 6, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : La corticothérapie est née à la fin des années 1940, à un moment où la chimie des stéroïdes commençait
Disponible sur Internet le 14 janvier 2013 à offrir de nouvelles pistes thérapeutiques. La chimie extractive (T. Reichstein), la chimie de synthèse
(E.C. Kendall) et la recherche clinique (P. Hench) se conjuguèrent pour aboutir à la découverte, en 1948,
Mots clés : de la cortisone, chef de file d’une longue série de dérivés apparentés. Outre le traitement de la maladie
Corticostéroïde d’Addison et leurs premières applications dans le domaine des maladies rhumatismales et inflamma-
Cortisone toires, les corticoïdes permettaient de corriger un grand nombre de troubles métaboliques et fonctionnels.
Maladie inflammatoire
La fluoration de la molécule stéroïdienne permit de développer des molécules plus actives et mieux tolé-
Découverte pharmacologique
Chimie thérapeutique
rées. La corticothérapie a bouleversé le traitement des maladies allergiques ou de l’immunité, les rejets de
greffe, de nombreuses affections dermatologiques, respiratoires, digestives, oculaires, etc. Elle est utilisée
aujourd’hui dans tous les domaines de la thérapeutique.
© 2013 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne
(SNFMI).

a b s t r a c t

Keywords: Corticosteroids emerged in the late 1940s, at a time when steroid chemistry began to offer new the-
Corticosteroids rapeutic approaches. Extractive chemistry (T. Reichstein), chemical synthesis (E.C. Kendall) and clinical
Cortisone investigations (P. Hench) were combined to result in the discovery of cortisone in 1948, leading to a long
Inflammatory diseases series of related derivatives. Besides their first applications to treat Addison’s disease and rheumatic or
Pharmacological discovery
inflammatory diseases, corticosteroids could easily correct many metabolic and functional symptoms.
Medicinal chemistry
Fluoridation of the steroid skeleton allowed the development of more active and better tolerated mole-
cules. Corticosteroids have revolutionized the treatment of allergic diseases or immunity troubles, graft
rejection, many dermatological, respiratory, digestive, eye diseases, etc. It is used today in all areas of
therapeutic.
© 2013 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société nationale française de médecine
interne (SNFMI).

« Give us the tools and we will finish the job » (Donnez-nous
les outils, on fera le travail). Ces mots de Winston Churchill,
radiodiffusés par la BBC le 9 février 1941, furent repris le
10 décembre 1950 par Philip S. Hench, lors du banquet de remise de
son Prix Nobel pour sa contribution à la découverte des hormones
surrénaliennes, leur structure et leurs effets biologiques. C’était,
pour le « clinicien » qu’il était, l’occasion de souligner l’importance
de l’outil pharmacologique que ses deux co-lauréats du Prix Nobel
de médecine et physiologie 1950, « chimistes » lui avaient permis
d’utiliser.
∗ Service de pharmacie pharmacologie toxicologie, hôpitaux universitaires Paris
Centre, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 4, France.
Adresses e-mail : francois.chast@htd.aphp.fr, francois.chast@parisdescartes.fr
Soixante ans plus tard, pour le Public, la corticothérapie se
résume au seul nom de son tout premier représentant : la cortisone.
Dès que le mot est prononcé, les tenaces clichés poursuivent leur
implacable œuvre de simplification. La cortisone conserve l’image
d’un médicament à deux visages, celui d’un bienfait : le malade peut
enfin ranger ses cannes, mais aussi celui d’un inexorable méfait : le
malade « gonfle » aussi longtemps que se poursuit le traitement [1].
On ne peut s’interroger sur la découverte des médicaments
corticoïdes sans faire référence à la laborieuse découverte du
rôle physiologique des hormones corticosurrénaliennes et de leur
importance vitale. C’est à Bartolomeo Eustachio (? – 1574) que l’on
doit, vers 1560, la découverte anatomique des glandes surrénales,
même s’il ne parvint pas à en définir le rôle. Il fallut attendre les tra-
vaux du physiologiste Édouard Brown-Séquard (1817–1894) pour
préciser que ces sécrétions internes se comportaient comme des

0248-8663/$ – see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.12.009
 F. Chast / La Revue de médecine interne 34 (2013) 258–263
excitants fonctionnels spécifiques. Décrivant la mort entraînée par
la surrénalectomie, il en souligna le rôle vital [2]. Ainsi, les animaux
décapsulés souffraient d’un déficit d’activité musculaire, un abais-
sement de la pression artérielle et des troubles gastro-intestinaux.
Plus subtilement, l’Anglais Thomas Addison (1795–1860) avait
montré au Guy’s Hospital de Londres, les conséquences physio-
pathologiques des anomalies de leur métabolisme chez l’homme
[3]1 . Il décrivit l’asthénie et l’hyperpigmentation cutanée liées aux
lésions des glandes surrénales qu’il observa à l’autopsie, et c’est
Armand Trousseau (1801–1867) qui utilisa le premier, le nom
d’Addison, pour définir l’insuffisance corticosurrénalienne [4].
La mise au point originale des traitements étiologiques est peut-
être à rechercher chez William Osler (1849–1919) qui fut le premier
à proposer le traitement de la maladie d’Addison par des extraits
de corticosurrénales [5]. Dans les années 1920, les extraits actifs
furent mis sur le marché avec plus ou moins de bonheur. On
doit leur étude (bâtie sur le modèle des extraits pancréatiques
qui permit à F. Banting et C. Best de découvrir l’insuline) à George
Stewart (1860–1930) et Julius Rogoff (1884–1966) de l’Université
de Cleveland [6]. En 1930, Frank Hartman et Katherine Brownell
développèrent des extraits encore plus actifs qui pouvaient, enfin,
sauver la vie de patients addisoniens. Swingle et Pfiffner [7] pro-
gressèrent dans la purification de ces extraits en mettant à profit
l’extraction des principes hormonaux, en milieu éthanolique puis
benzénique, ce qui résolvait la question de la contamination par
l’adrénaline beaucoup moins liposoluble que la cortisone. Cette
approche permettait de ne plus avoir recours, pour isoler des
extraits efficaces, à une dissection de la partie corticale des glandes
surrénales et d’utiliser les organes entiers fournis par les abat-
toirs. Mais, comme cela avait été le cas cent ans plus tôt pour les
extraits végétaux, sources d’alcaloïdes, les extraits de glandes ani-
males finirent par devenir le matériau de base à partir duquel les
chimistes allaient isoler et cristalliser ces nouveaux principes actifs
qu’étaient les hormones [8].
1. De l’extraction à la synthèse des premiers stéroïdes
Tadeus Reichstein (1897–1996), professeur à la faculté de phar-
macie de Bâle fut, dès ses premiers travaux, reconnu par ses pairs
comme le spécialiste incontournable des hormones de la cortico-
surrénale. D’une manière plus générale, il sera plus tard considéré
comme le précurseur de la chimie des stéroïdes. À partir de quelque
vingt mille glandes animales, il isola durant les années 1930, plus
de vingt dérivés hormonaux biologiquement actifs [9]. En 1936,
il entama une collaboration avec la Société Ciba, firme également
bâloise. Il aboutit à un composé qu’il dénomma androstérone, pour
rappeler sa structure stéroïdienne et ses propriétés androgéniques.
Malheureusement, cette substance était totalement dénuée d’effets
anti-addisoniens. Encouragé cependant par ses premiers résul-
tats, il poursuivit, en 1937, de nouvelles extractions à la recherche
d’autres substances. Il aboutit ainsi à la corticostérone (100 000 fois
plus active que l’extrait de glande). La chimie n’étant pas seulement
extractive, mais aussi de synthèse, Reichstein s’employa à mode-
ler différentes structures conservant un squelette stéroïdien et des
fonctions chimiques clés pour la démonstration de l’activité anti-
addisonienne. L’année 1938 fut marquée par l’extraction mais aussi
la synthèse de l’acétate de désoxycorticostérone (Percorten® ) [10].
Une des dernières étapes de la synthèse consistait à « brancher »
une chaîne acétate en position 17 sur le cyclopentane du stéroïde.
Le médicament n’était pas absorbé par voie orale, mais l’acétate
était bien adapté à la mise en forme d’une solution injectable hui-
leuse d’autant que, dans le sang, les estérases se chargeaient de
1
Addison avait attiré l’attention sur l’anémie de l’insuffisance surrénalienne dès
1849. Lond Med Gaz 1849;43:517–8.
259
« libérer » le principe actif : la désoxycorticostérone, lui permettant
d’agir au niveau de ses sites d’action. C’était le premier traitement
« moderne » de la maladie d’Addison mais aussi une « première
médicale », véritable avancée dans la connaissance des hormones
stéroïdiennes du cortex corticosurrénalien. Les désordres hydro-
électrolytiques de la maladie d’Addison étaient bien maîtrisés grâce
à l’administration perlinguale ou mieux, sous-cutanée, de quelques
milligrammes d’acétate de désoxycorticostérone.
On entrevoyait alors, avec ces molécules, un champ thérapeu-
tique nouveau, non seulement pour le traitement des insuffisances
endocriniennes (la maladie d’Addison n’était que la première cible),
mais aussi pour le traitement des états de choc, des brûlures, des
situations de stress physiologique, etc. Hans Selye (1907–1982), de
la McGill University (Montréal, Canada), qui avait forgé dès 1936 le
concept de « syndrome général d’adaptation au stress », démontra
en 1940 l’intérêt de la corticostérone dans le traitement du choc
alors que l’on savait que la désoxycorticostérone était, elle, inactive.
Les travaux sur la physiologie du stress virent leur couronnement
avec la publication de The physiology and pathology of exposure to
stress (Montreal Acta Inc., 1950), véritable base théorique pour une
pharmacologie de la réanimation médicale [11].
Ces éléments ne laissèrent pas insensibles les services de rensei-
gnement lorsque fut répandu le bruit, au moment de la déclaration
de Guerre en Europe, que les Allemands faisaient la razzia des
glandes surrénales dans les abattoirs argentins, afin de fournir
aux pilotes de la Lufwaffe les extraits susceptibles d’améliorer
leur bonne tolérance aux vols en haute altitude. Les Améri-
cains virent là un défi qu’il convenait de relever. Edward Calvin
Kendall (1886–1972), un des chimistes américains les plus presti-
gieux dans le domaine de la chimie endocrinienne, fut convoqué
en 1941, à la première réunion du bureau de recherches et de
développement scientifiques (Office of Scientific Research and
Development [OSRD]), l’agence fédérale coordonnant la recherche
scientifique à des fins militaires [12]. Il fallait synthétiser et éva-
luer l’intérêt d’un corticostéroïde destiné aux hommes de l’US Air
Force. Or, il avait isolé, dès 1936, la 11-déhydrocorticostérone et
proposa à la firme Merck (Rahway, États-Unis) de poursuivre les
recherches autour de cette substance. Les travaux se poursuivirent
même si les rumeurs germano-argentines se furent estompées
puis bientôt évanouies. On commençait à comprendre les rela-
tions entre les structures chimiques et l’action physiologique et
donc la pharmacologie de ces stéroïdes : contrairement aux sté-
roïdes biosynthétisés au niveau des gonades, les glandes surrénales
produisaient des stéroïdes présentant tous une fonction oxygé-
née (cétone ou hydroxyle) en position 11. La voie était donc
ouverte à un nouveau chapitre de la chimie thérapeutique. Certes,
Reichstein avait rapporté la synthèse (en 40 étapes !) de la 11-
déhydrocorticostérone à partir d’acide désoxycholique. C’était là
une démarche utile à la science mais dérisoire et trop coûteuse
dans le cadre d’une perspective industrielle.
C’est à Rochester, dans la légendaire Mayo Foundation,
qu’Edward Calvin Kendall et ses collaborateurs, notamment
Arthur Grollman (1901) [13], s’étaient lancés dès 1933 dans la
course à la purification des extraits corticosurrénaliens [14]
qu’on avait dénommé « cortine ». Quelques années plus tard,
avec Harold L. Mason, Charlie S. Myers et William D. Allers,
Kendall « poussa » les procédures extractives du cortex de la
surrénale des mammifères, ce qui lui permit d’isoler neuf
hormones stéroïdes ou apparentées. Cinq d’entre elles furent
cristallisées : la corticostérone, la 11-déhydrocorticostérone,
la 17-hydroxycorticostérone (composé F), la 17-hydroxy,11-
désoxycorticostérone et la 11-déhydrocorticostérone (composé E).
Tous ces composés possédaient une structure tétracyclique
dérivant du noyau stéroïdique caractéristique, le diméthyl-
10,13-cyclopentanoperhydrophénanthrène. Ils possédaient une
chaîne latérale de deux atomes de carbone portée en 17, une
260 F. Chast / La Revue de médecine interne 34 (2013) 258–263
Fig. 1. Structure chimique des corticostéroïdes.
Tableau 1
Dénomination initiale des « composés corticostéroïdes ».
Nom du Composé Dénomination commune
Composé « A » 11-Déhydrocorticostérone
Composé « B » Corticostérone
Composé « E » Cortisone
Composé « F » Cortisol
Composé « S » Cortexolone
fonction cétone en position 3, une double liaison en 4–5 et présen-
taient de nombreuses analogies avec les hormones sexuelles, avec
même parfois des similitudes quant à leur action physiologique
(Fig. 1).
Le « composé E » (Tableau 1) [15], dénommé « cortisone » dès
1939, fut préparé par Kendall selon une nouvelle approche, sim-
plifiant la méthode de Reichstein, grâce à l’aide de Lewis Sarett
(1917–1999), chimiste de la Société Merck. Sarett avait mis au
point la « synthèse-marathon » du composé E à partir du cholesté-
rol contenu dans la bile de bovidés (36 étapes étaient quand même
nécessaires mais une amélioration du rendement permettait de
se passer de dizaines de milliers d’animaux de boucherie) [16].
L’insertion du groupement hydroxyle en position 17 n’était pas une
mince affaire, mais Sarett parvint à préparer 5 g en 1948.
Ultérieurement, Percy Julian (1899–1975), un brillant chimiste
afro-américain, victime de la ségrégation universitaire, entreprit
une carrière d’ingénieur chimiste chez Glidden, un fournisseur
de matières premières végétales, afin notamment, de dévelop-
per l’utilisation des principes végétaux, les phytostérols, pour
la production de stéroïdes thérapeutiques. Pour cela, à partir
des années 1950, il modifierait les conditions catalytiques de la
préparation du « composé S » de Reichstein (la 17-hydroxy,11-
désoxycorticostérone ou cortexolone), pour la rendre moins
coûteuse [17]. Parmi les pistes qu’il explora et mit en œuvre, figure
l’utilisation des hécogénines issues des agaves du Mexique parfaites
candidates au rôle de « matériau de base » à la chimie des cortico-
stéroïdes, largement disponibles et beaucoup moins onéreuses que
la bile de bœuf.
La synthèse totale de la cortisone allait être réussie en 1952 [18].
Elle était permise grâce aux travaux préparatoires (couronnés
par le prix Nobel de Chimie 1950) de deux chimistes allemands,
Otto Paul Hermann Diels (1876–1954) et son élève Kurt Alder
(1902–1958), qui mirent au point la synthèse diénique. La compé-
tition industrielle fut relancée par les laboratoires Searle et le
procédé d’hémisynthèse que Gregory Pincus (1903–1967) et Oscar
Hechter (1916–2002) avaient mis au point. Il consistait à revenir
au recueil de dizaines de milliers de glandes adrénocorticotropes
animales et à en extraire les précurseurs physiologiques de la cor-
tisone. C’est de cette manière que l’hydrocortisone fut préparée.
Peu après, dans le grand développement des fermentations indus-
trielles, né de l’industrie des antibiotiques, une troisième société,
Upjohn (Kalamazoo, États-Unis), mit au point une hémisynthèse
mettant en œuvre une levure, Rhizopus nigricans, qui permettait
la conversion (grâce à la 11-␤-hydroxylase) de la progestérone
en 11-hydroxyprogestérone, elle-même facilement transformable
en hydroxycortisone. Chez Squibb, Joseph Fried parvint à obtenir
l’hydrocortisone à partir de son isomère, l’épicortisol.
2. De la chimie à la clinique
Mais il n’y avait là, toujours pas de place pour les traitements
antirhumatismaux. Les confidences de fin de soirées font parfois
plus que les grands congrès internationaux pour faire avancer la
recherche (Fig. 1). C’est à cette occasion qu’Edward Kendall fit par-
tager son espoir thérapeutique à un de ses collègues de la Mayo
Clinic, Philip S. Hench (1896–1965) qui était appointé par cet hôpi-
tal depuis octobre 1921, et qui y avait fondé le premier service de
rhumatologie (« Arthritis Service »), en 1926 [19]. C’est en 1948 qu’il
remarqua que des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde
voyaient leurs douleurs soulagées en cas d’ictère (jaunisse) ou pour
certaines jeunes femmes, en cas de grossesse [20]. Hench et Kendall
s’interrogèrent sur le rôle que pouvait avoir, dans ces deux cas, une
hormone (rapidement appelée « substance X ») protectrice à l’égard
du syndrome rhumatoïde. Ne fallait-il pas la rechercher et tenter
de l’utiliser comme nouveau médicament de la polyarthrite rhu-
matoïde ? Mais, faute d’isoler cette substance inconnue, pourquoi
ne pas utiliser des produits disponibles (Fig. 2) ?
Les 5 g de composé « E » que Sarett avaient préparés allaient
pouvoir faire l’affaire. À partir de l’été 1948, après un premier
essai clinique visant à vérifier les effets protecteurs du composé
« E » à l’égard du stress, ils proposèrent ce traitement à une jeune
femme atteinte d’arthrite rhumatoïde à un stade très avancé [21].
Un nouvel essai utilisant une cortisone de synthèse débuta le
21 septembre 1948. Trois jours plus tard, la jeune femme traitée
était totalement soulagée pour la première fois depuis cinq ans ! Le
« miracle » conduisit le laboratoire Merck à produire, en quelques
semaines, un lot de 1 kg du précieux médicament ! Cette fois-ci,
treize malades reçurent le composé E pendant six mois. Les résul-
tats furent remarquables. Certes, la maladie n’était pas guérie, mais
les symptômes disparaissaient dans la majorité des cas et surtout,
la douleur était jugulée. Les effets antirhumatismaux étaient-ils
durables ? L’intérêt de la cortisone était-il aussi spectaculaire dans
le rhumatisme articulaire aigu [22]. Au Congrès international de
rhumatologie (Ligue Internationale contre le rhumatisme) qui se
tint à New York en 1949, Hench déclara que ses travaux n’étaient
pas la description d’un nouveau traitement antirhumatismal, mais
l’étude des effets d’une hormone sur le mécanisme d’une mala-
die rhumatismale. On peut remarquer qu’à ce même Congrès, les
Français Florent Coste et Serge Bonfils présentèrent une commu-
nication sur le traitement par du diéthylstilbestrol de 33 patients
masculins atteints de spondylarthrite ankylosante, et dont un tiers
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Fig. 2. Charles H. Slocumb (à gauche), Howard F. Polley, Edward C. Kendall et Philip
S. Hench dans le laboratoire où la cortisone fut découverte au sein de la Mayo Clinic
(Rochester, États-Unis).
Copyright : Mayo Clinic Foundation.
environ vit sa situation améliorée. Malgré cette approche plu-
tôt modeste, c’est par une « standing ovation » que les travaux
de Hench furent accueillis par les congressistes [23]. Les journa-
listes s’emparèrent de la nouvelle, assimilant trop hâtivement le
« composé E » de Kendall à la vitamine E. Ce qui hâta l’adoption
définitive du terme « cortisone » [24].
Des tonnes de cortisone furent préparées en hâte. Le prix du
gramme chuta de 200 à 35 dollars entre 1950 et 1951. Pourtant,
les premiers échos péjoratifs furent répercutés : les effets secon-
daires de la corticothérapie ne manquèrent pas d’être soulignés,
non sans causer quelques réticences à leur utilisation : hyperten-
sion, diabète, ostéoporose ; la prescription devait être sévèrement
encadrée.
La première pierre de l’édifice de la corticothérapie était posée
et allait permettre à Hench, Kendall et Reichstein de partager le prix
Nobel de médecine et physiologie en 1950. Depuis la découverte de
l’insuline, aucun Nobel n’avait si rapidement salué une découverte
médicale [25].
Au début des années 1950, la corticothérapie connaissait la plus
grande popularité. Cependant, au milieu de la décennie, la cor-
tisone était toujours présentée comme un médicament à visée
d’abord endocrinienne. Ce n’est que lentement que la perception
« antirhumatismale » gagna du terrain, comme l’indication à l’égard
des collagénoses.
3. Diversification des corticostéroïdes
Les progrès de la chimie organique autorisèrent un élargisse-
ment considérable du spectre de molécules efficaces. La chimie
des stéroïdes permit de différencier les structures en fonction du
nombre d’atomes de carbone présent dans la molécule. Ainsi, si le
cortex surrénalien produit des dérivés en C21 comme le cortisol
et l’hydrocortisone, il est rapidement apparu que l’adjonction ou
le retrait de tel ou tel radical chimique (cétone, hydroxyle) pou-
vait avoir de très importantes conséquences sur la pharmacologie
des dérivés. La prednisone fut obtenue par déshydrogénation (dont
le résultat conduisit à une double liaison en position 1–2) de la
cortisone. Le résultat fut obtenu par fermentation. Ainsi, l’activité
261
glucocorticoïde de la cortisone fut-elle quadruplée alors que son
activité minéralo-corticoïde était divisée par trois. Quant à la pred-
nisolone, elle était obtenue par réduction de la fonction cétone
portée sur le carbone 11, en fonction hydroxyle. Le blocage du méta-
bolisme de la prednisolone par l’adjonction d’un radical méthyle en
position 6 permit d’obtenir un dérivé encore plus actif : la méthyl-
prednisolone.
Contrairement à l’idée reçue selon laquelle il n’était pas possible
d’accroitre la puissance d’une substance naturelle, Fried découvrit
fortuitement que l’halogénation de la cortisone conduisait à des
dérivés plus actifs et d’autant plus actifs que la taille de l’halogène
greffé était petite (les dérivés fluorés étant plus actifs que les
dérivés chlorés, eux-mêmes étant plus actifs que les dérivés conte-
nant un atome de brome). Ainsi, la 9-alpha-fluorohydrocortisone
(fludrocortisone), qui présentait également des propriétés minéra-
locorticoïdes (250 fois supérieures à celles du cortisol), fut isolée en
1954 par Fried et son assistante Emily Sabo et manifestait des pro-
priétés anti-inflammatoires dix fois plus importantes que celles de
la cortisone [26]. Mais encore une fois, on touchait là, du doigt, le
revers de la médaille : il ne semblait décidément guère possible
de se départir complètement des effets minéralocorticoïdes de la
corticothérapie. Les glucocorticoïdes provoquaient tous, à un degré
plus ou moins important, une rétention hydrosodée avec œdèmes,
devant limiter l’emploi de ces dérivés. Fried mit également en
lumière le fait que les 16, 17-acétonides de corticoïdes augmen-
taient la puissance des dérivés et minimisaient l’effet de rétention
hydrosodée. Les fluorostéroïdes allaient, dès lors, révolutionner
le traitement de diverses maladies endocriniennes ou dermatolo-
giques. La triamcinolone (dérivé 16-hydroxylé) et son acétonide
furent utilisés en rhumatologie mais leur tolérance systémique,
médiocre, limita quelque peu leur développement commercial.
Elles firent néanmoins le bonheur des malades arthrosiques qui
purent bénéficier d’infiltrations salvatrices grâce à la mise au point
de suspensions injectables. En revanche, la corticothérapie connut
une meilleure maniabilité avec la mise à disposition, en 1958,
de la dexaméthasone, la 9-alpha-fluoro-16-alpha-méthylcortisone
chez Merck et chez Schering et de son isomère, la bêtamétha-
sone ou 9-alpha-fluoro-16-bêtaméthylcortisone. Ces deux dérivés
16-méthylés présentent une activité anti-inflammatoire particuliè-
rement puissante (six à sept fois plus élevée que la prednisolone)
et connurent un développement commercial considérable dans des
indications très élargies comprenant la pneumologie et la réani-
mation et ce d’autant qu’ils étaient quasiment dépourvus d’activité
minéralo-corticoïde. On semble avoir atteint, avec ces deux déri-
vés, ce que l’on fait de mieux en termes de ratio activité/toxicité et
bénéfice/coût.
L’ensemble des corticostéroïdes a fait l’objet de diverses clas-
sifications, en fonction de leur puissance anti-inflammatoire ou
minéralo-corticoïde (Tableau 2), de leur efficacité anti-psoriasique
[27], ou en fonction de leur structure chimique pour laquelle Serge
Coopman, remarqua en 1989 [28] que, curieusement, leur structure
était corrélée aux réactions allergiques qu’ils pouvaient provoquer.
4. Quelques développements thérapeutiques des
corticoïdes
Les applications thérapeutiques des corticoïdes sont innom-
brables et ont, dès leur découverte, émerveillé les pionniers de
leur utilisation. Dans une revue thérapeutique datée de 1951 et res-
tée comme une pierre blanche de la littérature pharmacologique,
Randall Sprague, de la Mayo Clinic, décrit les effets multifonction-
nels de la corticothérapie [29]. La cortisone est hyperglycémiante
et diabétogène, elle accroit le catabolisme azoté, diminue la crois-
sance, ralentit la cicatrisation, augmente la rétention hydrosodée,
elle est anti-inflammatoire en particulier sur la synoviale, modifie
262 F. Chast / La Revue de médecine interne 34 (2013) 258–263
Tableau 2
Classification de la puissance relative des glucocorticoïdes.
Médicament Équivalence pharmacologique (mg)
Hydrocortisone 20
Cortisone 25
Prednisone 5 1+
Méthylprednisolone 4 0–0,5+
Triamcinolone 4 0
Dexaméthasone 0,20–0,75
Bétaméthasone 0,50–0,75
Fludrocortisone 1,5
Déoxycorticostérone – 4+
la prolifération des lymphocytes et des éosinophiles, elle manifeste
des propriétés antiprolifératives, elle est antiallergique et mini-
mise les réactions d’hypersensibilité, y compris pour les réactions
consécutives aux infections bactériennes ou aux manifestations
inflammatoires, elle déprime la fonction corticotrope antéhypo-
physaire mais aussi les fonctions gonadiques mâle et femelle,
elle provoque une augmentation de la tension artérielle, elle pro-
voque des ulcères digestifs pouvant conduire à des hémorragies
sévères mais améliorent les symptômes des maladies intestinales
inflammatoires, elle provoque une stimulation du système nerveux
central pouvant conduire à l’insomnie et à l’euphorie mais jusqu’à
provoquer convulsions ou psychose.
Il n’est pas possible, ici, de retracer pour l’ensemble de leurs
indications les premiers pas de la corticothérapie dans tous les
domaines de leur champ d’action. Nous nous en tiendrons à trois
domaines qui ont représenté des innovations spectaculaires : les
transplantations, le traitement de l’asthme et la pharmacologie
oculaire.
4.1. Les transplantations
Les transplantations rénales et cutanées, qui débutaient à peine,
tout comme la chimiothérapie anticancéreuse, pouvaient, elles
aussi, profiter des propriétés immunosuppressives de la corti-
sone, utilisée seule avant d’être associée à la 6-mercaptopurine
ou à l’azathioprine. C’est Peter Brian Medawar (1915–1987)
qui introduisit le principe de l’immunosuppression expérimen-
tale au moyen de corticostéroïdes [30], en proposant, en 1951,
l’administration de cortisone pour autoriser la greffe de peau hété-
rologue chez le lapin. En 1960, Willard Goodwin (1915–1998)
réussit, à Los Angeles, à empêcher grâce à un traitement par la
prednisone, le rejet d’une greffe rénale (intrafamiliale) qui avait
été traitée par méthotrexate et cyclosphamide. Ce fut le premier
exemple de la survie (143 jours) d’un greffon rénal humain, obte-
nue par le seul moyen pharmacologique. Les premières utilisations
cliniques de la cortisone, en matière de transplantation rénale hété-
rofamiliales, ont été le fait de René Küss (1913–2007) qui lui associa
la 6-mercaptopurine [31]. Les corticostéroïdes avaient le pouvoir
d’inhiber la production de cytokines par les lymphocytes T et les
macrophages. Jean Hamburger a poursuivi l’étude de l’emploi des
corticoïdes en transplantation (rénale) et plus particulièrement
leur intérêt dans le traitement de la crise de rejet [32]. À la fin des
années 1970, l’emploi de la ciclosporine allait permettre d’utiliser
les corticoïdes de manière provisoire en proposant un retrait pro-
gressif alors que ciclosporine et azathioprine restaient la base du
traitement immunosuppresseur [33].
4.2. L’asthme
Le traitement de l’asthme bénéficia, en 1900, de l’administration
per os d’un extrait de surrénales grâce à Solomon Solis-
Cohen (1857–1948) à Philadelphie [34] ce qui encouragea
l’utilisation de l’adrénaline et d’autres sympathomimétiques
Puissance minéralo-corticoïde
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comme médicaments bronchodilateurs. Il fut vite démontré que
l’adrénaline ne passait pas l’obstacle intestinal et il fallut attendre
la mise sur le marché des corticostéroïdes pour redonner vie à
cette hypothèse thérapeutique. Six mois après la publication des
travaux inauguraux de Hench, John E. Bordley, à l’Université Johns
Hopkins de Baltimore, montra que l’ACTH avait un effet bénéfique
dans l’asthme [35]. Les effets de la cortisone dans l’asthme bron-
chique ont été démontrés par Theron G. Randolph et John P. Rollins
dès 1950 au sixième Congrès de l’American Academy of Allergy.
Le médicament était utilisé par voie intramusculaire à raison de
200 mg en dose d’attaque puis 50 mg étaient ajoutés aux 24e et
36e heures [36]. Très rapidement, la cortisone fut adoptée pour trai-
ter l’hyperréactivité bronchique [37] par voie orale, et ce, malgré le
scepticisme du Medical Research Council qui initia un essai déce-
vant contre placebo, à une dose qui se révéla trop faible. D’autres
éléments comme les effets indésirables furent autant d’obstacles :
retards de croissance chez l’enfant, ostéoporose, troubles métabo-
liques, etc. Au début des années 1970 on entreprit d’utiliser des
formes orales de corticoïdes plus incisifs, la prednisolone ou la
méthylprednisolone, pour réduire les crises d’asthme. Le résultat
était obtenu en deux heures mais les injections d’hydrocortisone
agissaient deux fois plus rapidement [38]. Aux urgences hospita-
lières, il était coutumier d’utiliser les deux voies d’administration.
L’inhalation pouvait être une solution mais la biodisponibi-
lité pulmonaire de la cortisone et la dexaméthasone était trop
faible. C‘est une vingtaine plus tard que le dipropionate de béclo-
methasone fit son apparition [39] avec Timothy J.H. Clark, au
Brompton Hospital de Londres, qui proposa l’administration de
cette aérosolthérapie. L’emploi des corticoïdes inhalés sera rapi-
dement codifié : 1 à 2 mg par jour de béclométhasone étaient
utilisés et n’entraînaient pas de modification négative du fonction-
nement de l’axe hypothalamo-hypophysaire corticotrope [40]. On
sait, aujourd’hui, que les corticostéroïdes suppriment un certain
nombre de ces gènes inflammatoires activés dans les voies respira-
toires de patients asthmatiques [41]. Ce qui constitue une nouvelle
piste pour le traitement de la maladie.
4.3. Inflammations oculaires
Les maladies de l’œil ont constitué, dès 1950, un terrain propice à
l’utilisation des corticostéroïdes. Uvéite, iridocyclite, conjonctivite
vernale, kératite interstitielle et autres maladies inflammatoires
ont été traitées avec succès par la cortisone au moyen d’injections
sous-conjonctivales mais aussi localement au moyen de collyres
[42]. L’utilisation symptomatique de la dexaméthasone, à partir
de 1960, permit de traiter de nombreuses situations inflamma-
toires, des allergies, et l’association à divers antibiotiques a été
l’occasion de mettre sur le marché de nombreuses spécialités
de collyres ou de pommades ophtalmiques [43]. L’infection her-
pétique est rapidement apparue comme une contre-indication
majeure de la corticothérapie. L’utilisation de corticoïdes fluorés,
d’abord de la dexaméthasone, puis de l’acétonide de triamcino-
lone par voie intravitréenne a révolutionné la conception de la
 F. Chast / La Revue de médecine interne 34 (2013) 258–263
pharmacologie rétinienne [44]. Robert Machemer (1933–2009)
a proposé la triamcinolone (1 mg en intravitréen) pour réduire
la néovascularisation des formes humides de la dégénérescence
maculaire liée à l’âge (DMLA) et certains œdèmes rétiniens :
œdème maculaire de la rétinopathie diabétique, occlusion de
veine centrale de la rétine, œdème maculaire cystoïde, etc. Depuis
quelques années, cette approche a été abandonnée, pour l’essentiel,
au profit de l’utilisation des anti-VEGF, moins toxiques pour
l’environnement vitréorétinien.
5. Conclusion
Les domaines cliniques concernés par la corticothérapie n’ont
cessé, depuis plus de soixante ans, de se développer. C’était déjà
une perspective ouverte dès la mise sur le marché de la cortisone.
Ainsi, en 1950, George Pickering, prestigieux interniste du Saint
Mary’s Hospital à Londres, saluait la première année d’utilisation
de la cortisone en évoquant la liste non close des maladies et
situations cliniques qui étaient justiciables de l’administration de
ce médicament : rhumatisme articulaire, dermatomyosite, polyar-
thrite rhumatoïde, leucémie lymphoïde, psoriasis, colite ulcéreuse,
lupus érythémateux disséminé, asthme, érythème noueux, urti-
caire, etc. [25]. Il saluait cette innovation thérapeutique mais
posait les questions dont l’histoire de ces soixante dernières
années a apporté quelques réponses. Les mécanismes d’action ?
La recherche des dérivés plus actifs ? La mise au point de sub-
stances moins toxiques ? Il soulignait à ce titre l’importance des
coopérations à mettre en œuvre entre chimistes, biochimistes,
physiologistes et pharmacologues. Il n’évoquait pourtant pas ce
qui a marqué également ces dernières décennies : les progrès
réalisés dans le domaine des voies d’administration. C’est par
exemple le cas de l’optimisation de leur emploi dans l’asthme
grâce à la mise au point de l’aérosolthérapie ou leur maniement
en immunothérapie. Les formes locales, injectables ou dermiques,
ont également progressé dans le sens d’une recherche de formes
pharmaceutiques peu diffusibles permettant de limiter leurs effets
systémiques.
Les corticoïdes, soixante ans après leur mise sur le marché,
semblent avoir acquis l’étrange statut de « bonnes-à-tout-faire » de
la pharmacologie [45], utilisés dans à peu près tous les domaines
de la thérapeutique et sous les formes pharmaceutiques les plus
variées : locales ou systémiques, à action immédiate ou retardée.
Ils s’avèrent dans un grand nombre de cas, malgré une pharma-
covigilance très riche, de précieux atouts pour la guérison ou, au
moins, le soulagement des malades.
Déclaration d’intérêts
L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation
avec cet article.
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