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Titre/Auteurs/Coordonnees

Évaluation rétrospective d’un algorithme d’aide à la décision concernant les

grossesses de localisation indéterminée.

Retrospective validation of a model to predict the outcome of pregnancies of

unknown location.

Short title: To predict the outcome of pregnancies of unknown location

Matthieu Dap1,2, Maxime Chaillot1, Julien Rouche1, Cécile Mézan de Malartic1, Olivier Morel1,3

1. Pôle de gynécologie obstétrique, maternité universitaire, CHRU de Nancy, Nancy, France.

2. Laboratoire de pathologies fœtale et placentaire, maternité universitaire, CHRU de Nancy,
Nancy, France
3. Unité Inserm U1254, CHRU de Nancy, rue du Morvan, 54500 Vandœuvre-lès-Nancy,
France.

Nombre de mots: 1808

Déclaration d’intérêt : Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt avec le sujet
et le travail présenté.

© 2021 published by Elsevier. This manuscript is made available under the Elsevier user license
https://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/
 1 Introduction
2
3 Le terme grossesse de localisation indéterminée (GLI) est défini par une grossesse

4 objectivée par un test urinaire ou sanguin mais dont la localisation ne peut être

5 déterminée à l’échographie (1,2). L’incidence des GLI se situe actuellement entre 5 et

6 42% des patientes consultant aux urgences gynécologiques (3). Il ne s’agit pas d’un

7 diagnostic mais d’une classification intermédiaire dans l’attente de l’issue finale :

8 grossesse intra-utérine (GIU), grossesse extra-utérine (GEU), perte de grossesse de

9 localisation indéterminée (PGLI) ou grossesse de localisation indéterminée persistante

10 (GLIP). Les femmes subissent par conséquent de nombreux examens cliniques et

11 paracliniques afin de localiser leur grossesse dans l’attente du diagnostic définitif. Les

12 données actuelles montrent que la majorité des GLI sont des GIU (17-41%) ou PGLI

13 (47-70%) plutôt que des GEU (8-16%) (4). Néanmoins, la GEU demeure le principal

14 diagnostic à éliminer en cas de métrorragies ou douleurs abdomino-pelviennes lors du

15 premier trimestre de la grossesse. La surveillance doit donc se concentrer sur les

16 patientes à risque de GEU tout en tentant d’éviter des examens inutiles et coûteux

17 pour les autres patientes. Les stratégies de prise en charge actuelles proposent de

18 classer les patientes GLI en faible risque (PGLI, GIU) ou à haut risque de complications

19 (GEU, GLIP) plutôt que de déterminer si les grossesses sont intra ou extra utérines

20 (3).

21 Les dernières recommandations françaises concernant les GLI datent de 2014 et

22 2016. Le Collège National de Gynécologie et Obstétrique de France (CNGOF), sur la

23 base des travaux de Lavoué et al. (5), recommande d'utiliser le seuil de β human

24 chorionic gonadotropin (ßhCG). Un dosage d’hCG > 3510 UI/L en l’absence de

25 visualisation du sac gestationnel intra-utérin à l’échographie permet d’exclure une GIU

26 évolutive alors qu’un taux < 2000 UI/L nécessite un contrôle biologique à 48 heures. Il

1
 1 est aussi rappelé qu’une croissance du taux d'hCG ≤ 15% à 48 heures ou un dosage

2 de progestérone < à 3,2 ng/mL permet d’exclure une GIU évolutive. Le CNGOF précise

3 qu'en cas de GLI, la cinétique des ßhCG, qu'elle soit croissante ou décroissante, ne

4 permet pas d'exclure une GEU. Les recommandations de la Haute Autorité de Santé

5 (HAS) publiées en 2016 demeurent plus prudentes et préconisent un contrôle à 48

6 heures en cas de ßhCG plasmatiques positifs sans visualisation d'un sac gestationnel

7 intra-utérin (6). Ces recommandations sont appliquées dans notre centre.

8 Afin d’aider le praticien dans sa prise de décision, différents modèles de prédiction des

9 GLI ont été développés au cours des vingt dernières années. La prise en charge

10 expectative en 1999, le dosage de la progestérone seul et le protocole associant βhCG

11 et progestérone de Condous et al. ont permis de préciser la prise en charge des GLI

12 (7-9). A partir de ces éléments, des modèles mathématiques ont été développés : M1,

13 M4 et plus récemment M6. Le modèle M6 est un algorithme basé sur les taux initiaux

14 de progestérone et des ßhCG ainsi que sur le ratio des ßhCG (ßhCG initial puis à 48h).

15 Le protocole M6 dispense certaines patientes de suivi à 48 heures en les classant

16 dans la catégorie à « faible risque de GEU » dès la première consultation grâce au

17 taux initial de progestérone (figure 1) (10). Les patientes du groupe à « faible risque

18 de GEU » sont classées entre probable GIU ou probable PGLI.

19 Cette stratégie de prise en charge en deux étapes, développée sur une population de

20 2753 patientes, a démontré une sensibilité de 92,0% pour classer les grossesses en

21 bas risque de GEU avec une valeur prédictive négative de 98,6% (11).

22 La validation du modèle M6 en pratique clinique par l'étude de Bobdiwala et al. en

23 janvier 2020 nous a amené à nous interroger sur l'applicabilité de ce modèle sur une

24 population française (10). Nous avons appliqué rétrospectivement le modèle de triage

25 M6 sur notre population.

2
 1 Matériels et méthodes

2 Nous avons réalisé une étude rétrospective monocentrique du 1er janvier au 31

3 décembre 2019. Nous avons inclus toutes les patientes consultant pour GLI aux

4 urgences gynécologiques. Les critères d'exclusion étaient l'instabilité

5 hémodynamique, le diagnostic de GEU à la première consultation, le suivi ambulatoire

6 impossible, l'absence de bilan de contrôle disponible à 48 heures et enfin le diagnostic

7 de grossesse molaire.

8 Les caractéristiques des patientes (âge, parité, antécédents), les données

9 échographiques, les bilans biochimiques (taux de βhCG et de progestérone sanguins),

10 les examens et bilans complémentaires (nombre d’échographies, nombre de visites

11 aux urgences, intervention chirurgicale et prescription de Méthotrexate) ont été

12 recueillis.

13 Pour chaque patiente, le calculateur en ligne du protocole M6 a été utilisé

14 (www.earlypregnancycare.co.uk). Conformément aux études de validation originales,

15 toutes les patientes dont l’estimation du risque de GEU était supérieur ou égal à 5%

16 ont été classées dans le groupe « haut risque de GEU » et celles dont le risques de

17 GEU était inférieur à 5% était classées dans le groupe « faible risque de GEU » (11).

18 La référence utilisée était le diagnostic final : PGLI, GIU, ou GEU. Les performances

19 du test : sensibilité, spécificité, la valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive

20 négative (VPN) ont été calculées.

21 Cette étude a été approuvée par le CEROG n°2021-OBS-0202.

3
 1 Résultats

3 Entre le 1er janvier et le 31 décembre 2019, 254 patientes ont consulté aux urgences

4 gynécologiques pour GLI. Parmi ces patientes, 57 cas ont été exclus pour: diagnostic

5 de GEU à la première visite (n=28), perdues de vue (n=6), absence de dosage de

6 βhCG à 48h (n=22), et grossesse molaire (n=1). Parmi les 197 patientes dont le suivi

7 était complet, les diagnostics finaux étaient : 94 (94/197 ; 47,7%) PGLI, 74 GIU

8 (74/197 ; 37,6%) et 29 GEU (29/197 ; 14,7%) (tableau 1).

9 Dès la première étape du modèle M6, Seize patientes ont été classées dans le groupe

10 PGLI : onze patientes pour βhCG ≤ 25 UI/L et cinq patientes un taux de progestérone

11 ≤ 2 nmol/L (figure 2). Sur ces seize patientes, 15 (15/16 ; 93,7%) ont présenté une

12 PGLI et 1 (1/16 ; 6,6%) a été traitée comme une GEU par Méthotrexate (figure 2).

13 La seconde étape du modèle M6 a permis de classer 181 patientes : 90 (90/181

14 49,7%) dans le groupe « haut risque de GEU », et 91 (91/181 ; 50,3%) dans le groupe

15 « faible risque de GEU ». Dans celui-ci 50 patientes ont été classées à « tendance

16 PGLI » et 41 à « tendance GIU » (figure 3). Dans le groupe « haut risque de GEU »,

17 les diagnostics finaux étaient : 63 PGLI/GIU (63/90 ; 70%) et 27 GEU (27/90 ; 30%).

18 Dans le groupe des patientes classées à « faible risque de GEU », le diagnostic final

19 était 90 (90/91 ; 98,9%) PGLI/GIU et 1 (1/91 ; 1,1%) GEU.

20 La sensibilité du test pour classer les GEU était de 96,4% et sa valeur prédictive

21 négative de 98,9%. La spécificité et la VPP ont été respectivement calculées à 58,8%

22 et 30% (tableau 2).

4
 1 Discussion

3 Cette étude a été réalisée dans l’objectif de valider et d’évaluer l'utilisation d’un modèle

4 mathématique de triage pour guider la prise en charge des femmes présentant une

5 GLI. L’intérêt d’une classification de ces patientes en deux catégories (faible et haut

6 risque de GEU) est d'identifier celles nécessitant un suivi intensif, tout en réduisant la

7 surveillance de celles susceptibles d'avoir une grossesse à faible risque de

8 complications.

9 Nos résultats suggèrent que le modèle M6 peut être utilisé en pratique clinique de

10 manière rassurante avec une sensibilité à 96,4% et une VPN à 98,9% dans le

11 dépistage des GEU. Ces données sont semblables à celles des études déjà réalisées

12 sur les cohortes britanniques et australiennes (11,12, 13).

13 Le bénéfice de ce protocole est ici démontré par le fait que 15 femmes (7,6%) auraient

14 pu être déchargées d’un suivi renforcé dès la première consultation et 90 (45%) dès

15 la deuxième consultation, soit 53% de notre cohorte sans effet indésirable majeur.

16 Avec une moyenne de 3 consultations par GLI (intervalle allant de 1 à 7 consultations

17 dans notre population), c’est au minimum 105 consultations qui auraient pu être

18 évitées sur l’année. Ce chiffre est cependant purement théorique et devra être vérifié

19 lors d’une application prospective de l’algorithme. Ceci entrainerait une potentielle

20 réduction du nombre d’examens cliniques et paracliniques qui peuvent être

21 anxiogènes pour les patientes. Néanmoins, le risque de patientes perdues de vue ne

22 doit pas être négligé : les examens devant être réalisés à une ou deux semaines de la

23 consultation initiale afin de confirmer le diagnostic de GIU ou PGLI dépendent de la

24 motivation des patientes. Parmi les patientes évaluées à haut risque, 27 des 28 GEU

5
 1 de notre population ont été correctement identifiées par l'algorithme et auraient ainsi

2 été suivies de manière rapprochée et diagnostiquées précocement.

3 La principale limite de l’algorithme dans son application rétrospective réside ici dans

4 les deux diagnostics de GEU non identifiées et classées par erreur à faible risque.

5 Pour autant après analyse des dossiers, il s’agissait d’une GLI traitée par Méthotrexate

6 pour la grossesse classée dès la première étape du test. Pour la seconde, la GEU

7 avait été classée dans le groupe « faible risque de GEU » avec un score de 4,9%,

8 cette grossesse a également été traitée par Méthotrexate malgré une bonne cinétique

9 des βHCG et une progesteronémie à 24,8 ng/mL devant la demande de la patiente. Il

10 s’agit donc de deux grossesses traitées comme des GEU mais dont le diagnostic peut

11 être discuté et sans conséquence grave pour les patientes.

12 Dans l’étude prospective de Bobdiwala et al. 15 patientes sur les 2625 classées à

13 faible risque ont finalement présentées une GEU et aucun effet indésirable grave à

14 type de rupture tubaire ou engagement du pronostic vital n’a été répertorié (10). Ce

15 modèle est conçu comme un outil d'aide à la décision, il n’est pas destiné à remplacer

16 l’appréciation clinique du praticien, et encore moins l’impérative nécessité de la

17 maîtrise de l’échographie par les praticiens. En ce sens, comme rapporté par Y. Athiel

18 et al., la formation des praticiens, notamment des internes, et la standardisation des

19 échographies pelviennes (notamment avec les coupes SAFE) ont un impact dans

20 l’amélioration du diagnostic des GEU (14). La séniorisation de ces consultations est

21 ainsi probablement nécessaire.

22 Le diagnostic et l’instauration d’un traitement ne peuvent être retardés par l’utilisation

23 de cet algorithme.

24 Nous confirmons par cette étude la faible VPP de ce modèle (30%) : avec des PGLI et

25 des GIU classées à haut risque à tort. Ceci suggère que d’autres marqueurs cliniques

6
1 et échographiques doivent être pris en considération afin d’améliorer le triage des

2 patientes, mais il ne s’agit pas d’un test diagnostic et bien d’un test de dépistage. Enfin,

3 le seuil fixé à 5% dans la littérature pourrait être ajusté à la discrétion du clinicien et

4 diminué selon les différentes situations cliniques.

5 Une étude prospective sur population française permettra de réaliser la validation

6 externe de cet algorithme d’aide à la décision, et d’étudier le nombre de consultations

7 évitées. Dans l’attente ce travail rappelle l’intérêt du dosage de la progestérone et cela

8 dès la première consultation dans l’orientation des patientes.

7
1 Conclusion
2

3 L’algorithme de décision M6 présente une sensibilité de 96,4% dans la détection des

4 GEU et VPN de 98,9%. Son application permettrait de rationaliser la prise en charge

5 en diminuant le nombre d'examens pour les femmes à faible risque sans pour autant

6 porter préjudice aux femmes à haut risque de GEU. Une étude prospective est

7 nécessaire pour en assurer la validité en externe sur population française.

8
 1 BIBLIOGRAPHIE

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14

15
16

10
Tableau 1 : diagnostics définitifs des patientes consultations pour GLI (Grossesses

de Localisation Indéterminée).

Diagnostics Nombre de patientes (%)

Perte de grossesse de localisation indéterminée 94 (47,7%)
Grossesse intra-utérine 74 (37,6%)
Grossesse extra-utérine 29 (14,7%)

Tableau 2 : Tableau croisé des résultats de l’algorithme du modèle M6.

Modèle M6 Haut risque (GEU + GLIP) Faible risque (PGLI + GIU) Total

Test positif 27 63 90

Test négatif 1 90 91

Total 28 153 181

Figure 1 : Protocole de triage M6 en 2 étapes, adaptée de Van Calster et al., 2016

(11)

Etape 1
Dosage BhCG et
progestérone

Progestérone Progestérone
≤ 2 nmol/L > 2 nmol/L

Test urinaire de Etape 2

grossesse à 2 Dosage BhCG à
semaines 48h

Intégation des
données dans
l'algorithme M6

FAIBLE risque FAIBLE risque

HAUT risque
tendance PGLI tendance GIU

Dosage BhCG et Test urinaire de

Echographie à 1
échographie à grossesse à 2
semaine
48h semaines
Figure 2 : application rétrospective du modèle M6 sur la population de patientes
consultant pour GLI, étape 1.

Patientes incluses dans

l'étude
n=197

Etape 1 :
- Progestérone ≤ 2 nmol/L
- Taux initial d'hCG ≤ 25 UI/L

Oui Non
n=16 n=181

PGLI théorique
n=16

PGLI GEU GIU

n=15 n=1 n=0
 Figure 3 : application rétrospective du modèle M6 sur la population de patientes
consultant pour GLI, étape 2.

Etape 2 :
dosage d'hCG
à 48h

Algorithme du
modèle M6
n=181

FAIBLE RISQUE FAIBLE RISQUE

HAUT RISQUE (GEU)
(PGLI > GIU) (GIU > PGLI)
n=90
n=50 n=41

PGLI GIU GEU PGLI GIU GEU

n=29 n=34 n=27 n=50 n=40 n=1