Réalisation des signes et symptô mes cliniques, tests de

diagnostic rapides et de référence en laboratoire pour le

diagnostic de la trypanosomiase humaine africaine par
dépistage passif en Guinée : une étude prospective sur
l'exactitude du diagnostic
Oumou Camara , 1 Mamadou Camara , 1 Laura Cristina
Falzon , 2, 3 Hamidou Ilboudo , 4 Jacques Kaboré , 5, 6 Charlie
Franck Alfred Compaoré , 5 Eric Maurice Fèvre , 2, 3 Philippe
Büscher , 7 Bruno Bucheton , # 1, 8 et Veerle Léjon # 8
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Abstrait
Arrière-plan

Le diagnostic passif de la trypanosomiase humaine africaine (THA) au

niveau des établissements de santé est une composante majeure de la
lutte contre la THA en Guinée. Nous avons examiné quels signes et
symptô mes cliniques sont associés à la THA et évalué la performance
de présentations cliniques sélectionnées, de tests de diagnostic rapide
(TDR) et de tests de laboratoire de référence sur gouttes de sang séché
(DBS) pour le diagnostic de la THA en Guinée.

Méthode

L'étude s'est déroulée dans 14 établissements de santé en Guinée, où 2

345 suspects cliniques ont été testés avec des TDR (HAT Sero- K -Set,
rHAT Sero-Strip et SD Bioline HAT). Les séropositifs ont subi un
examen parasitologique (test de référence) pour confirmer la THA et
leur DBS a été testé par dosage immuno-enzymatique indirect
(ELISA)/ Trypanosoma brucei gambiense , trypanolyse, kit de détection
Loopamp Trypanosoma brucei (LAMP) et PCR quantitative m18S
(qPCR). Une analyse de régression multivariée a évalué l'association
entre la présentation clinique et la THA. La sensibilité, la spécificité, les
valeurs prédictives positives et négatives des principales
présentations cliniques, des TDR et des tests DBS pour le diagnostic de
la THA ont été déterminées.

Résultats

La prévalence de la THA, telle que confirmée parasitologiquement,

était de 2,0 % (48/2 345, IC à 95 % : 1,5 à 2,7 %). Les rapports de cotes
( OR ) de THA étaient augmentés pour les participants présentant des
ganglions lymphatiques enflés ( OR = 96,7, IC à 95 % : 20,7 à 452,0),
une perte de poids importante ( OR = 20,4, IC à 95 % : 7,05 à 58,9), des
démangeaisons sévères ( OR = 45,9, IC 95 % : 7,3–288,7) ou des
troubles moteurs ( OR = 4,5, IC 95 % : 0,89–22,5). La présence d'au
moins un de ces tableaux cliniques était spécifique à 75,6 % ( IC 95 % :
73,8–77,4 %) et sensible à 97,9 % ( IC 95 % : 88,9–99,9 %) pour la
THA. HAT Sero- K -Set, rHAT Sero-Strip et SD Bioline HAT étaient
respectivement de 97,5 % ( IC à 95 % : 96,8 à 98,1 %), 99,4 % ( IC à 95
% : 99,0 à 99,7 %) et 97,9 % (IC à 95 % : 97,2 à 98,4 %) spécifiques et
100 % ( IC à 95 % : 92,5 à 100,0 %), 59,6 % ( IC à 95 % : 44,3 à 73,3 %)
et 93,8 % ( IC à 95 % : 82,8 à 98,7 %) sensibles pour la THA . Les
valeurs prédictives positives et négatives du RDT allaient
respectivement de 45,2 à 66,7 % et de 99,2 à 100 %. Tous les tests DBS
avaient des spécificités ≥ 92,9 %. Alors que les sensibilités des qPCR
LAMP et m18S étaient inférieures à 50 %, la trypanolyse et l'ELISA/ Tb
gambiense avaient des sensibilités de 85,3 % ( IC à 95 % : 68,9 à 95,0
%) et 67,6 % ( IC à 95 % : 49,5 à 82,6 %).

Conclusions

La présence de ganglions lymphatiques enflés, une perte de poids

importante, des démangeaisons sévères ou des troubles moteurs sont
des critères cliniques simples mais précis de référence pour la THA
dans les zones d'endémie THA en Guinée. Les performances
diagnostiques de HAT Sero- K -Set et SD Bioline HAT sont suffisantes
pour orienter les positifs vers la microscopie. La trypanolyse sur DBS
peut discriminer les patients THA des faux positifs aux TDR.
Enregistrement de l'essai L'essai a été enregistré
sous NCT03356665 sur Clinicaltrials.gov (29 novembre 2017,
enregistré rétrospectivement
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03356665 ) .

Résumé graphique

Mots-clés : Trypanosomiase humaine africaine, Trypanosoma brucei

gambiense , Diagnostic, Clinique, Test de diagnostic rapide, Sensibilité,
Spécificité, Tache de sang séché, Trypanolyse
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Arrière-plan

L'infection par le parasite Trypanosoma brucei gambiense ( Tb

gambiense ) provoque la forme chronique de la trypanosomiase
humaine africaine (THA), également appelée maladie du
sommeil. Alors qu'en Afrique centrale, la République démocratique du
Congo est responsable d'environ les trois quarts de tous les patients
atteints de THA gambiense signalés, en Afrique de l'Ouest, la Guinée
est en tête en termes de nombre de cas [ 1 ] . Presque tous les cas
guinéens de THA surviennent le long du littoral, notamment dans les
préfectures de Boffa, Dubreka et Forécariah [ 2 , 3 ].

Malgré des défis considérables, la Guinée met en œuvre un programme

efficace de lutte contre la THA basé sur des interventions médicales
complétées par la lutte anti-vectorielle. Même lors de l'épidémie
d'Ebola en 2014-2016, le programme national de lutte contre la THA a
réussi à déployer des cibles imprégnées d'insecticide à Boffa et à
limiter la transmission du parasite aux humains en réduisant la
densité du vecteur de mouche tsé-tsé [ 4 ] . Les interventions
médicales contre la THA en Guinée consistent en un dépistage passif et
actif, suivi du traitement des cas confirmés de THA. Lors du dépistage
actif, une équipe spécialisée visite les villages les plus touchés et teste
l'ensemble de la population. Un inconvénient important, cependant,
est qu'une fois que la prévalence de la maladie diminue, le rapport
coû t-efficacité du dépistage actif diminue à mesure que moins de cas
sont détectés [ 5 ]. De plus, comme cela a été le cas en Guinée dans un
passé récent, lors d'épidémies d'autres infections, le dépistage actif
peut être interrompu [ 6 , 7 ]. Alors que l’on se rapproche du statut
d’élimination de la THA en tant que problème de santé publique, le
dépistage passif de la THA, intégré dans le système de santé existant,
gagne donc en importance, est plus résilient aux interruptions et plus
durable. En Guinée, le dépistage passif a été maintenu à un faible
niveau pendant l'épidémie d'Ebola, et a rapidement repris en 2016
[ 3 ]. Dans le dépistage passif, le dépistage sérologique de la THA chez
les individus consultant un centre de santé, est initié par l'observation
de symptô mes ou de signes considérés comme « évocateurs » de THA
[ 3 ]. Chez ces suspects cliniques, un test de détection d’anticorps,
généralement un test de diagnostic rapide (TDR), est effectué. Les
sujets qui sont positifs au RDT sont ensuite examinés au microscope
pour détecter la présence de trypanosomes, tandis que ceux dont le
test est négatif au RDT sont considérés comme indemnes de
THA. Comme ni les valeurs prédictives positives (VPP) des RDT ni les
sensibilités des techniques de détection des parasites ne sont de 100
%, tous les suspects positifs aux RDT ne sont pas confirmés
parasitologiquement. Afin de mieux distinguer les patients potentiels
atteints de THA des faux positifs des TDR et de mieux cibler les
réexamens microscopiques supplémentaires à forte intensité de main-
d'œuvre, d'autres tests de laboratoire de référence peuvent être
effectués à distance sur des gouttes de sang séché (DBS).

Alors que les techniques de détection parasitaire les plus sensibles

sont couramment appliquées en Guinée [ 3 , 8 ], pour presque toutes
les autres étapes de la chaîne de diagnostic, différentes options pour
augmenter ou diminuer la suspicion de THA sont disponibles, qui, en
fonction de leurs performances diagnostiques de THA, influencer
l’efficacité du dépistage. Bien que le tableau clinique de la THA
gambiense soit relativement bien documenté [ 9 , 10 ], l'association
des signes et symptô mes avec la THA dans une population recherchant
des soins de santé a rarement été étudiée [ 11 ]. De plus, au cours de la
dernière décennie, plusieurs TDR ont vu le jour pour le dépistage
individuel des suspects cliniques de THA [ 12 , 13 ]. Pour les tests DBS,
la trypanolyse et le test immuno-enzymatique (ELISA)/ Tb
gambiense sont disponibles pour détecter les anticorps contre Tb
gambiense [ 14 – 16 ], tandis que l'ADN spécifique de
Trypanozoon peut être détecté à l'aide du kit de détection
Loopamp Trypanosoma brucei (LAMP) ou du quantitatif m18S. PCR
(qPCR) [ 17 , 18 ]. Jusqu'à présent, pour la Guinée, les performances
diagnostiques de SD Bioline HAT, HAT Sero- K -Set et la trypanolyse
ont principalement été évaluées rétrospectivement sur des
échantillons de plasma stockés ou DBS [ 14 , 19 ].

Dans le cadre d'un essai diagnostique multi-pays, les performances

diagnostiques des signes et symptô mes cliniques, de 3 TDR et des tests
sérologiques et moléculaires de référence sur DBS ont été évaluées de
manière prospective pour le diagnostic de la THA, dans le cadre d'un
dépistage passif des THA endémiques. zones en Guinée.
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Méthodes
Cadre d'étude

En Guinée, des suspects cliniques ont été recrutés de manière

prospective pour l'étude Outils de diagnostic pour l'élimination de la
trypanosomiase humaine africaine et les essais cliniques (DiTECT-
HAT-WP2) entre janvier 2017 et janvier 2020 dans 14 hô pitaux et
postes de santé des préfectures de Boffa et Dubreka. et
Forécariah. Dans ces 3 préfectures, la prévalence de la THA exprimée
en nombre de cas de THA pour 10 000 habitants en 2017 était
respectivement de 2,92, 0,53 et 1,51, et a diminué à 0,97, 0,33 et 0,99
en 2019 [ 3 ] . Les sites de dépistage sérologique (SSS) proposaient un
dépistage clinique et sérologique de la THA et orientaient les
participants qui étaient positifs au RDT vers un centre de diagnostic et
de traitement (CDT). Le CDT a réalisé un examen parasitologique des
RDT positifs, en plus du dépistage clinique et sérologique. Dans la
préfecture de Boffa, les participants ont été recrutés à l'hô pital de
Boffa qui faisait office de CDT, tandis que les postes de santé de
Soumbouyadi, Tamita et Walia faisaient office de SSS. Dans la
préfecture de Dubreka, Dubreka LTO était le CDT, avec 3 SSS, les
centres de santé de Dubreka CU, Magnokhoun et Kholoya. Dans la
préfecture de Forécariah, le centre de santé de Karakoro faisait office
de CDT, tandis que les centres de santé de Benty, Konta, Madinagbe,
M'Boro et Sinkinet faisaient office de SSS. Le nombre de personnes
cherchant une consultation médicale dans ces 14 structures était
d'environ 40 000 au total en 2020 (variant entre 430 et 25 306 pour
les centres individuels).

L'estimation initiale de la taille de l'échantillon était basée sur 13

structures de santé, réalisant des TDR sur 15 suspects cliniques
chaque mois, pendant 27 mois, ce qui aurait abouti à 5 265
inclusions. Nous avons estimé que chez environ 10 % des suspects
cliniques testés, au moins un TDR serait positif. La prévalence de la
THA parmi les suspects cliniques a été estimée à 1 %, ce qui
entraînerait l'inclusion de 53 patients atteints de THA.

Protocole d'étude

Le protocole de l'étude est résumé dans la Fig. 1.

Fig. 1
Conduite de l’étude DiTECT-HAT-WP2 et résultats des tests en Guinée. LCR Liquide
céphalo-rachidien ; Tache de sang séché DBS ; THA Trypanosomiase humaine
africaine ; Mini-centrifugation par échange d'anions mAECT-BC sur couche
leucocytaire ; Test de diagnostic rapide RDT . *CHAP confirmée par examen CSF. ND :
pas fait. CHAPEAU ⊕ : CHAPEAU positif. HAT∅ : HAT gratuit

Critère d'intégration

Les personnes consultant l'étude SSS ou CDT pourraient être incluses

consécutivement si elles avaient visité ou résidé dans une zone
d'endémie THA et présentaient une suspicion clinique de THA. La
suspicion clinique était définie comme la présence d'au moins un des
signes ou symptô mes cliniques suivants : fièvre récurrente ne
répondant pas aux médicaments antipaludiques ; maux de tête de
longue durée (> 14 jours) ; présence de ganglions lymphatiques
hypertrophiés dans le cou; perte de poids
importante ; faiblesse; démangeaisons sévères; aménorrhée,
avortement ou stérilité ; coma; problèmes psychiatriques (p. ex.
agressivité, apathie, confusion mentale, hilarité inhabituelle croissante,
etc.); perturbation du sommeil (insomnie nocturne et/ou sommeil
diurne excessif) ; troubles moteurs (mouvements anormaux,
tremblements, difficultés à marcher) ; convulsions; ou des troubles de
la parole. Les individus étaient exclus de la participation s'ils avaient
déjà été traités pour la THA, n'avaient pas donné leur consentement
éclairé écrit ou étaient â gés de moins de 4 ans.

Dépistage sérologique et confirmation parasitologique

Le sang prélevé par piqû re au doigt a été testé avec 3 TDR, HAT
Sero- K -Set (Coris Bioconcept, Gembloux, Belgique), rHAT Sero-Strip
(Coris Bioconcept, Gembloux, Belgique) et SD Bioline HAT (Abbott,
Yongin-si, Gyeonggi-do , République de Corée) selon les instructions
des fabricants. Les suspects cliniques négatifs dans les 3 TDR étaient
considérés comme indemnes de THA, tandis que ceux qui étaient
positifs dans au moins un TDR étaient considérés comme des suspects
sérologiques. Un examen parasitologique des suspects sérologiques a
été réalisé dans les CDT. Si des ganglions lymphatiques hypertrophiés
dans le cou étaient présents chez le suspect sérologique, une ponction
des ganglions lymphatiques était réalisée et une goutte de lymphe était
examinée au microscope sous un grossissement de 10 × 40 pour
détecter la présence de trypanosomes. Chez chaque suspect
sérologique, du sang veineux sur héparine a été prélevé. Si aucune
lymphadénopathie n'était présente ou si aucun parasite n'avait été
observé dans la lymphe, 4 ml de sang hépariné étaient centrifugés, la
couche leucocytaire était prélevée et analysée pour la présence de
trypanosomes en utilisant la technique de mini-centrifugation par
échange d'anions sur la couche leucocytaire (mAECT-BC) [ 8 ].

Préparation des taches de sang séché

Pour chaque suspect sérologique, deux types de DBS ont été

préparés. Sur un papier filtre Whatman grade 4, 16 gouttes de 30 µl de
sang hépariné ont été déposées et laissées sécher. En parallèle, 180 µl
de sang hépariné ont été lysés pendant 5 min avec 20 µl de solution
SDS à 5% (Sigma Aldrich, Saint Louis, MO, USA), et 2 gouttes de 40 µl
de sang lysé ont été déposées sur un filtre Whatman grade 1001.
papier. Les papiers filtres ont été séchés, emballés dans des
enveloppes séparées, elles-mêmes emballées dans des sacs en
plastique hermétiques contenant du gel de silice.

Prise en charge des patients

Une ponction lombaire a été réalisée chez les patients THA confirmés
parasitologiquement, ou si le clinicien le jugeait approprié, sur la base
d'une forte suspicion clinique. Le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été
examiné pour le nombre de globules blancs et pour la présence de
trypanosomes en utilisant la centrifugation unique modifiée [ 20 ]. Les
patients atteints de THA confirmée parasitologiquement sans
trypanosomes dans le LCR et avec un nombre de globules blancs ≤
5/µl ont été considérés dans le premier stade et les patients atteints de
THA avec > 5 globules blancs/µl ou trypanosomes dans le LCR ont été
classés dans le deuxième stade. Le traitement de la THA a été réalisé
selon les protocoles de traitement en place dans les CDT.

Participants à l’étude avec des données manquantes

Les suspects sérologiques qui n'ont pu être confirmés au premier

examen microscopique, ont été convoqués pour un réexamen au CDT
ou ont été réexaminés par le programme national. Un certain nombre
de séropositifs aux RDT détectés au niveau SSS et qui ne se sont pas
présentés au CDT se sont vu proposer un examen microscopique à
travers le programme national contre la maladie du sommeil
(PNLTHA).

Tests de laboratoire de référence

Les DBS ont été envoyées au Centre International de Recherche-

Développement sur l'Elevage en zone Subhumide (Bobo-Dioulasso,
Burkina Faso), où des tests en laboratoire de référence ont été
réalisés. Les personnes effectuant les tests n'étaient pas informées des
résultats cliniques et des normes de référence. Sur DBS collecté sur
papier Whatman grade 4, la trypanolyse et l'ELISA/ Tb gambiense ont
été réalisées pour la détection d'anticorps spécifiques de Tb gambiense
, ciblant toutes deux LiTat 1.3 et 1.5 VSG, en suivant la méthodologie
décrite précédemment [ 21 ]. Pour la détection de l'ADN de
Trypanozoon , la qPCR m18S a été réalisée sur du DBS collecté sur
Whatman grade 4 et, si elle était positive, suivie par TgsGp-qPCR,
tandis que le sang lysé collecté sur Whatman grade 1001 a été testé
avec le kit de détection Loopamp Trypanosoma brucei (LAMP,
Eiken Chemical , Tokyo, Japon), selon les méthodologies publiées [ 18 ].

L'analyse des données

Les résultats obtenus au CDT ont été immédiatement saisis dans un

formulaire de rapport de cas numérique [ 22 ]. L’application
incorporait des données démographiques, cliniques et diagnostiques,
ainsi que des images de TDR positifs et des vidéos de résultats
microscopiques positifs pour les trypanosomes. Les résultats du SSS
ont été collectés sur un formulaire de rapport de cas papier et saisis
rétrospectivement dans la demande. Les données ont été transférées
de l'application vers une base de données centrale et exportées dans
un tableur Excel (Microsoft Office Professionnel Plus 2016). Des
statistiques descriptives ont été réalisées pour vérifier les données
manquantes et les variations de chaque variable ; les variables
catégorielles ont été résumées sous forme de proportions, tandis que
les variables continues ont été résumées avec la valeur médiane et la
plage.

L'analyse de régression et l'évaluation des performances

diagnostiques étaient basées sur le statut HAT des participants
(Fig. 1). Les participants présentant des trypanosomes détectés dans la
lymphe, le sang ou le LCR étaient considérés comme positifs à la
THA. Les participants triplement négatifs au RDT étaient considérés
comme négatifs pour la THA. Les participants qui étaient positifs au
TDR mais chez lesquels aucun trypanosome n'a pu être détecté après
un ou plusieurs examens microscopiques ont été considérés comme
négatifs pour la THA. Les participants qui étaient positifs au RDT, mais
qui n’avaient subi aucun examen parasitologique, n’ont pas été pris en
compte.

Une analyse de régression à l'aide du logiciel statistique Stata (version

14, College Station, TX : StataCorp LP) a été réalisée pour évaluer les
associations avec le statut de THA et ainsi identifier les
caractéristiques démographiques et les présentations cliniques qui
pourraient être utilisées comme critères pour cibler les futurs tests de
THA. Les variables continues ont été évaluées pour déterminer leur
distribution normale et la corrélation entre les treize signes et
symptô mes cliniques a été déterminée. Les associations
inconditionnelles entre le statut THA et les variables explicatives
(sexe, â ge et signes et symptô mes cliniques) ont été étudiées. Par la
suite, des modèles de régression logistique mixte ont été développés
pour le statut HAT, la préfecture étant incluse comme effet aléatoire
pour tenir compte du regroupement spatial au sein de chaque
préfecture. L'élimination en amont a ensuite été utilisée pour filtrer les
variables, et seules les variables statistiquement significatives ( P ≤
0,05) ont été retenues. Les termes d'interaction bidirectionnelle entre
toutes les variables restantes ont été évalués pour leur signification
statistique. Le modèle multivarié final comprenait des variables qui
étaient soit statistiquement significatives, soit faisaient partie d'un
terme d'interaction significatif [ 23 ]. Le coefficient intra-cluster a été
calculé comme la proportion de variation globale due à la variation
entre les groupes, tandis que les termes d'interaction ont été
interprétés à l'aide des coefficients [ 24 ]. À titre d'exemple, la
probabilité qu'un patient soit positif à la THA lorsqu'il présente à la
fois une hypertrophie des ganglions lymphatiques dans le cou et des
démangeaisons sévères (par rapport à un patient qui n'a présenté ni
une hypertrophie des ganglions lymphatiques dans le cou ni des
démangeaisons sévères) a été déterminée comme suit : exp
[ Coefficient Ganglions lymphatiques hypertrophiés dans le cou +
Coefficient démangeaisons sévères + Coefficient Ganglions
lymphatiques hypertrophiés dans le cou X Démangeaisons sévères].

Les performances diagnostiques de la présentation clinique

(uniquement celles retenues en régression logistique mixte), des trois
TDR (individuellement, en parallèle et en série) et des quatre tests du
laboratoire de référence ont été déterminées. La sensibilité, la
spécificité, la valeur prédictive positive (VPP), la valeur prédictive
négative (VPN) et l'exactitude du diagnostic de la THA ont été
calculées avec des intervalles de confiance de Clopper Pearson à 95 %
(GraphPad Prism 9). L'accord Kappa pour les combinaisons de TDR et
de tests du laboratoire de référence a également été déterminé et
interprété comme faible (< 0,00), léger (0,00-0,20), moyen (0,21-0,40),
modéré (0,41-0,60), substantiel (0,61-0,80). ), ou presque parfait
(0,81–1,00) [ 25 ].
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Résultats
Statistiques descriptives des résultats de terrain

Au total, 2353 suspects cliniques ont été inclus : 707 dans la préfecture
de Boffa, 705 à Dubreka et 941 à Forécariah. Parmi ces suspects
cliniques, 1 320 (56,1 %) étaient des femmes et 1 033 (43,9 %) des
hommes. Leur â ge médian était de 30 ans (extrêmes : 4–89). Les
présentations cliniques les plus fréquemment observées étaient une
fièvre récurrente ne répondant pas aux médicaments antipaludiques
(96 %) et des maux de tête de longue durée (80,3 %), suivis d'une
faiblesse (21,1 %) (Tableau(Tableau 1).1). Au total, parmi les 2 353
participants à l’étude (Fig. 1), 122 ont été testés positifs à au moins un
TDR (5,2 % ; IC à 95 % : 4,3–6,2 %). Plus précisément, 110/2 352
(4,7 % ; IC à 95 % : 3,9 à 5,6 %) étaient positifs à la HAT Sero- K -
Set ; 44/2 350 (1,9 %, IC à 95 % : 1,4–2,5 %) étaient positifs à la rHAT
Sero-Strip ; et 100/2 343 (4,3 %, IC à 95 % : 3,5 à 5,2 %) étaient
positifs au SD Bioline HAT. Parmi les 122 TDR positifs, 114 suspects
sérologiques ont été examinés parasitologiquement (6 ont été perdus
de vue et 2 sont décédés avant que la parasitologie puisse être
réalisée). Quarante-huit personnes ont reçu un diagnostic de THA
confirmée parasitologiquement (48/2 345, 2,0 % ; IC à 95 % : 1,5 à 2,7
%), parmi lesquelles 26 présentaient des trypanosomes positifs dans
la lymphe (26/48, 54,2 % ; IC à 95 % : 39,2 à 2,7 % ) . 68,6 %) et 28
dans mAECT-BC (28/48, 58,3 % ; IC à 95 % : 43,2–72,4 %). Sur 21 TDR
positifs pour lesquels la lymphe et le sang ont été examinés, huit ont
été testés positifs dans les deux fluides corporels. Dans les CSM, 18/40
patients THA testés présentaient des trypanosomes dans le LCR (45,0 % ;
IC à 95 % : 29,3–61,5 %), dont 2 n'avaient pas été confirmés
auparavant dans la lymphe ou le sang (2/48, 4,2 % ; IC à 95 % : 0,5 à
14,3 %). Trois suspects cliniques avec des TDR positifs n'ont pas été
confirmés parasitologiquement dans le sang ou la lymphe et ont subi
une ponction lombaire basée sur une suspicion clinique, ce qui a
permis de confirmer la présence du parasite par MSC dans deux cas. Le
dernier suspect (avec une fièvre récurrente ne répondant pas aux
médicaments antipaludiques, des maux de tête persistants, une
hypertrophie des ganglions lymphatiques du cou et des troubles
moteurs) avait un nombre de globules blancs de 265/µl, mais en
l'absence de parasites, il était pas considéré comme un patient THA. Le
nombre médian de globules blancs dans le LCR chez les patients
atteints de THA était de 145/µl (plage : 12 à 1 086/µl). Tous les
patients THA pour lesquels des données sur le LCR étaient disponibles
(46/48) étaient au 2 ème stade. Les patients atteints de THA
comprenaient 19 femmes (39,6 %) et 29 hommes (60,4 %) et leur â ge
médian était de 26 ans (extrêmes : 10 à 65 ans).

Tableau 1
Fréquence des présentations cliniques chez les participants à l'étude et les patients
atteints de THA, et association avec la positivité de la THA

Tous les Régression

CHAPEAU Analyse
participants logistique mixte
n = 48 univariée
n = 2353 multivariée
Variable
OU OU
Fréquence Fréquence Valeur
( IC à Valeur P ( IC à
(nombre) (nombre) P
95 % ) 95 % )
2,0 3,1
43,9%
Mâle 60,4% (29) 0,02 (1,1- 0,016 (1,2-
(1033)
3,5) 7,6)
0,98
Âge N/A N/A 0,02 (0,96-
1,00)
 Tous les Régression
CHAPEAU Analyse
participants logistique mixte
n = 48 univariée
n = 2353 multivariée
Variable
OU OU
Fréquence Fréquence Valeur
( IC à Valeur P ( IC à
(nombre) (nombre) P
95 % ) 95 % )
Fièvre récurrente
0,4
ne répondant pas 96,0%
89,6% (43) 0,03 (0,1-
aux médicaments (2258)
0,9)
antipaludiques
2,7
Maux de tête de 80,3%
91,7% (44) 0,06 (0,07-
longue durée (1889)
7,7)
4,6
Faiblesse 21,1% (496) 54,2% (26) < 0,001 (2,6-
8,2)
34,3 20,4
Une perte de poids
13,7% (323) 81,3% (39) < 0,001 (16,3- < 0,001 (7,1-
importante
72,6) 58,9)
4,0
Perturbation du
9,7% (229) 29,2% (14) < 0,001 (2,1 à
sommeil
7,6)
Ganglions
47,8 96,7
lymphatiques
8,1% (190) 77,1% (37) < 0,001 (23,9- < 0,001 (20,7-
hypertrophiés dans
95,6) 452,0)
le cou
18,1 45,9
Fortes
6,4% (150) 50,0% (24) < 0,001 (9,8- < 0,001 (7,3-
démangeaisons
33,3) 288,7)
Aménorrhée, 24,0
6,1% 57,9%
avortement ou < 0,001 (9,4-
(81/1320) (11/19)
stérilité* 61,7)
36,2 4,5
Troubles moteurs 4,1% (97) 52,1% (25) < 0,001 (19,2- 0,07 (0,9-
68,2) 22,5)
20,3
Problèmes
1,9% (45) 22,9% (11) < 0,001 (9,5-
psychiatriques
43,4)
Troubles de la
1,2% (27) 0,0% (0) 0,98
parole
20,7
Convulsions 0,8% (18) 10,4% (5) < 0,001 (7,0-
61,0)
Coma 0,2% (4) 2,1% (1) 0,02 15,7
(1,59-
 Tous les Régression
CHAPEAU Analyse
participants logistique mixte
n = 48 univariée
n = 2353 multivariée
Variable
OU OU
Fréquence Fréquence Valeur
( IC à Valeur P ( IC à
(nombre) (nombre) P
95 % ) 95 % )
155,9)
Ouvrir dans une fenêtre séparée
Ce tableau indique le sexe, l'â ge et la fréquence des symptô mes et signes cliniques chez
les suspects cliniques et chez les patients atteints de THA. L'association avec la positivité
de la THA a été évaluée pour la première fois en analyse univariée et après utilisation
d'une régression logistique mixte multivariée. THA : Trypanosomiase humaine
africaine ; OU : Rapport de cotes ; IC : Intervalle de confiance ; *seulement les femelles
considérées, les effectifs utilisés pour estimer la fréquence sont indiqués entre
parenthèses

Statut HAT des participants à l'étude

Pour une analyse plus approfondie des résultats, les participants à

l'étude ont été considérés comme de vrais positifs à la THA s'ils étaient
confirmés comme patients atteints de THA sur la base de l'observation
des trypanosomes au cours de la microscopie réalisée sur des
échantillons de sang, de lymphe ou de LCR (n = 48 ) . Les suspects
cliniques étaient considérés comme de véritables négatifs pour la THA
( n = 2 297) s'ils (i) étaient négatifs aux 3 TDR ( n = 2 231) ; ou (ii)
étaient positifs au RDT, mais négatifs au parasite en microscopie ( n =
66). Ce dernier groupe comprenait des sujets (Fig. 1) dont les 4 tests
du laboratoire de référence étaient négatifs ( n = 37) ; sujets n'ayant
pas subi d'analyses de laboratoire de référence ( n = 23) ; sujets dont
le test du laboratoire de référence était positif mais chez lesquels,
après réexamen microscopie, aucun parasite n'a pu être trouvé ( n =
4) ; et les sujets dont le test du laboratoire de référence était positif
mais qui sont décédés avant qu'un deuxième test parasitologique ait
pu être effectué ( n = 2). Les 8 RDT positifs totalement perdus de vue
et n’ayant subi aucune parasitologie ont été exclus des analyses
ultérieures.

Symptô mes et signes cliniques associés à la THA, analyse de

régression
La fréquence des différents symptô mes et signes cliniques d'inclusion,
chez les participants à l'étude atteints de THA ( n = 48) et non affectés
par la THA ( n = 2 297), est résumée dans la Fig. 2.

Figure 2
Fréquence de 13 symptô mes et signes cliniques chez les participants à l’étude atteints de
trypanosomiase humaine africaine (THA) et non atteints par la THA. La figure contient
des données pour 48 participants HAT et 2 297 non-HAT, à l'exception de * seulement
19 HAT et 1 294 femmes non-HAT.

Les convulsions étaient fortement corrélées au coma (rho de

Spearman ρ = 0,87) et aux troubles moteurs (ρ = 0,63). Le coma était
également corrélé à des troubles moteurs (ρ = 0,70) et à une
hypertrophie des ganglions lymphatiques du cou (ρ = 0,61). Les
résultats des associations inconditionnelles entre les variables
explicatives sexe, â ge et paramètres cliniques, et la variable
dépendante positivité THA, sont présentés dans le tableauTableau
1.1. Bien que l'aménorrhée, l'avortement ou la stérilité soient associés
de manière univariable à la positivité de la THA, ils n'ont pas été inclus
dans le modèle multivarié car ils concernaient uniquement les
participantes. Le modèle de régression logistique multivariable final
pour les patients atteints de THA comprenait cinq variables
explicatives (sexe, hypertrophie des ganglions lymphatiques du cou,
perte de poids importante, démangeaisons sévères et troubles
moteurs) et deux termes d'interaction significatifs (hypertrophie des
ganglions lymphatiques du cou × démangeaisons sévères et troubles
moteurs). perte de poids importante × troubles moteurs). Les suspects
cliniques présentant une hypertrophie des ganglions lymphatiques du
cou présentaient les risques les plus élevés (96,74) d'avoir une THA,
suivis de ceux présentant des démangeaisons sévères ou une perte de
poids importante. Les hommes avaient un risque plus élevé d'avoir
une THA que les femmes. Les chances que des suspects cliniques
présentent à la fois une hypertrophie des ganglions lymphatiques dans
le cou et des démangeaisons sévères (par rapport à un participant qui
n'avait ni hypertrophie des ganglions lymphatiques dans le cou ni
démangeaisons sévères) ont augmenté à 413 (P = 0,03 ) . De même,
lorsqu’une perte de poids importante et des troubles moteurs étaient
présents (par rapport à un participant qui n’en souffrait ni l’un ni
l’autre), la probabilité d’être positif à la THA augmentait jusqu’à 2 220
( P = 0,01). Le coefficient de corrélation intra-cluster était de 5,26 ×
10 –12 , ce qui suggère que le regroupement spatial au sein des
préfectures était négligeable.

Performance diagnostique de la présentation clinique

La performance diagnostique de la (co-)apparition des 4 symptô mes et

signes cliniques associés seuls ou en association à la THA, à savoir une
hypertrophie des ganglions lymphatiques du cou, des démangeaisons
sévères, un amaigrissement important et des troubles moteurs, a été
étudiée en fonction de la Statut de THA chez 48 participants à l'étude
et 2 297 non affectés par la THA (Tableau(Tableau 2).2). La présence
d'hypertrophie des ganglions lymphatiques au niveau du cou, et/ou
une perte de poids importante et/ou des démangeaisons sévères et/ou
des troubles moteurs avaient une sensibilité de 97,9% (seulement
1/42 patients THA ne présentaient aucun de ces 4 symptô mes ou
signes) et 75,6% spécificité. Bien que la VPP de l'observation d'au
moins un symptô me ou signe soit restée limitée à 7,7 %, elle a
augmenté à 39,3 % lorsque la coexistence de 2 ou plus des 4
présentations cliniques sélectionnées a été prise en compte.

Tableau 2
La performance diagnostique de l'apparition de 4 présentations cliniques clés pour le
diagnostic de la trypanosomiase humaine africaine (THA)
Nombre de % de % de % VPP % de
% VAN
signes ou sensibilité spécificité (n/N, I précision
( n / N , IC à
symptômes ( n / N , IC ( n / N , IC à C à 95 ( n / N , IC à
95 % )
présents à 95 % ) 95 % ) %) 95 % )
75,6 7,7 99,9 76,1
97,9 (47/48,
≥1/4 (1737/2297, (47/607, (1737/1738, (1784/2345,
88,9-99,9)
73,8-77,4) 5,7-10,2) 99,7-100) 74,3-77,8)
39,3
97,2 99,7 97,0
87,5 (42/48, (42/107,
≥2/4 (2232/2297, (2232/2238, (2 274/2 345,
74,8-95,3) 30,1-
96,4-97,8) 99,4-99,9) 96,2–97,6)
49,2)
77,1
99,7 99,1 98,8
56,3 (27/48, (27/35,
≥ 3/4 (2 289/2 297, (2298/2310, (2316/2345,
41,2-70,5) 59,9-
99,3–99,9) 98,6-99,4) 98,2-99,2)
89,6)
100 98,3 98,3
18,8 (9/48, 100 (9/9,
4/4 (2297/2297, (2297/2336, (2306/2345,
9,0-32,6) 66,4-100)
99,8-100) 97,7-98,8) 97,7-98,8)
Ouvrir dans une fenêtre séparée
Pour l'identification de Patients THA. La survenue d'au moins un symptô me ou signe (≥
1/4) et la co-occurrence (≥ 2/4 ; ≥ 3/4 ou la totalité des 4/4) des 4 présentations
cliniques sélectionnées ont été comptabilisées chez 48 patients atteints de THA et 2 297
patients non atteints de THA. -La THA a affecté les participants à l'étude, et les
proportions ( n / N ) avec des intervalles de confiance ( IC ) à 95 % ont été déterminées.

Performance diagnostique des tests de diagnostic rapide

Pour l'estimation de la performance diagnostique du TDR chez 48

suspects cliniques de THA et 2 297 patients non THA, quelques
participants manquaient partiellement les résultats du TDR (Tableau
(Tableau 3,3, Figue. 3). Parmi les trois TDR, HAT Sero- K -Set avait la
sensibilité la plus élevée (100 %), suivi de SD Bioline HAT (93,8 %) et
de rHAT Sero-Strip (59,6 %). La spécificité la plus élevée a été
observée avec rHAT Sero-Strip (99,4 %), tandis que HAT Sero- K -Set
et SD Bioline HAT avaient des spécificités similaires de 97,5 % et 97,9
% respectivement. La VPP des TDR individuels variait entre 45,2 % et
66,7 %, tandis que la VAN se situait entre 99,2 % et
100 %. L'utilisation des TDR en parallèle a entraîné une sensibilité
élevée (93,8 à 100 %), une spécificité (97,1 à 97,7 %) et une VPN (99,9
à 100 %), tandis que la VPP était limitée (42,1 à 46,4 %). Les
combinaisons en série comprenant le rHAT Sero-Strip ont entraîné de
faibles sensibilités (59,6 %), à l'exception de la combinaison HAT
Sero- K -Set et SD Bioline HAT (93,6 %). Il y avait une concordance
modérée entre HAT Sero- K -Set et rHAT Sero-Strip (Kappa = 0,52 ;
0,43-0,62 ; SE = 0,02), et rHAT Sero-Strip et SD Bioline HAT (Kappa =
0,55 ; 0,45-0,65 ; SE = 0,02), tandis que l’accord entre HAT Sero- K -Set
et SD Bioline HAT était presque parfait (Kappa = 0,86 ; 0,81-0,92 ; SE =
0,02).

Tableau 3
Performance diagnostique de 3 tests de diagnostic rapide pour le diagnostic de la
trypanosomiase humaine africaine (THA)

% de % de % VPP % de
% VAN
sensibilité spécificité (n/N, I précision
( n / N , IC à
( n / N , IC ( n / N , IC à C à 95 ( n / N , IC à
95 % )
à 95 % ) 95 % ) %) 95 % )
45,2
97,5 100 97,6
HAT 100 (47/47, (47/104,
(2 240/2 297, (2 240/2 240, (2287/2344,
Sero- K -Set 92,5-100) 35,4-
96,8–98,1) 99,8-100) 96,9-98,2)
55,3)
66,7
Séro-Strip 99,4 99,2 98,6
59,6 (28/47, (28/42,
pour la (2 281/2 295, (2 281/2 300, (2 309/2 342,
44,3-73,3) 50,5-
THAr 99,0–99,7) 98,7–99,5) 98,0–99,0)
80,4)
48,4
97,9 99,9 97,8
CHAPEAU 93,8 (45/48, (45/93,
(2239/2287, (2239/2242, (2 284/2 335,
SD Bioline 82,8-98,7) 37,9-
97,2-98,4) 99,6-100) 97,1–98,4)
59,0)
Ouvrir dans une fenêtre séparée
La sensibilité diagnostique individuelle, la spécificité, la valeur prédictive positive (VPP)
et la valeur prédictive négative (VPN). Norme de référence : Observation microscopique
des trypanosomes dans tout liquide corporel. n/N : proportion ; IC : intervalle de
confiance
Figure 3
Résultats individuels des TDR de patients atteints de trypanosomiase humaine africaine
(THA) et de participants sans THA. Le diagramme de Venn montre les résultats des RDT
HAT Sero-K-Set, rHAT Sero-Strip et SD Bioline HAT de 48 patients HAT et 2 297
participants sans THA. HAT Sero- K -Set non réalisé, rHAT Sero-Strip non réalisé, SD
K° S° B°

Bioline HAT non réalisé, HAT ⊕ : patients THA, HAT∅ : participants sans THA

Performance diagnostique des analyses du laboratoire de

référence sur les gouttes de sang séché

Parmi les 48 patients HAT, 34/48 avaient un DBS et les 4 résultats du

test DBS étaient disponibles pour 33/34, tandis que 1/34 patient HAT
manquait un résultat LAMP. Parmi les 66 TDR positifs et négatifs pour
la THA (Fig. 1), 43/66 avaient un DBS et les 4 résultats des tests DBS
étaient disponibles pour 42/43, tandis que 1/43 manquait un résultat
de trypanolyse. Les résultats individuels de tous les DBS sont
présentés dans la Fig. 4.

Figure 4
Résultats des tests de laboratoire de référence sur des taches de sang séché. Le
diagramme de Venn montre les résultats de la trypanolyse, de l'ELISA/ Tb gambiense , de
la LAMP et de la qPCR m18S sur DBS de 34 patients THA (HAT ⊕) et 43 THA négatifs
(HAT∅) qui ont tous été testés positifs au test de diagnostic rapide. trypanolyse non
T°

réalisée, LAMP non réalisée, ✞ décédés après le premier examen parasitologique à

L°

l'inclusion, *dont 1 personne HAT négative à 265 WBC/µl. WBC Globules blancs

TableauTableau44résume les performances diagnostiques de chaque

test individuel du laboratoire de référence. La trypanolyse (en
parallèle sur les antigènes variables de type LiTat 1.3 et LiTat 1.5 de
Trypanosoma brucei gambiense ) avait la sensibilité la plus élevée (85,3
%), suivie par l'ELISA/ Tb gambiense (67,6 %). Les sensibilités pour la
qPCR m18S et la LAMP étaient faibles. La spécificité la plus élevée a été
observée pour la qPCR m18S (97,7 %), suivie par l'ELISA/ Tb
gambiense (95,3 %). La PPV variait entre 80,0 % pour LAMP et 93,8 %
pour la qPCR m18S, tandis que la VPN variait entre 65,6 % pour LAMP
et 88,6 % pour la trypanolyse. Il y avait un assez bon accord entre
LAMP et les trois autres tests du laboratoire de référence [avec
trypanolyse : Kappa = 0,23 (0,02––0,4) ; ES = 0,10) ; avec qPCR m18S :
Kappa = 0,25 (0,00–0,51 ; SE = 0,11) ; avec ELISA : Kappa = 0,29 (0,06–
0,52 ; SE = 0,11)]. Il y avait un accord modéré entre la qPCR m18S et la
trypanolyse (Kappa = 0,42 ; 0,23-0,61 ; SE = 0,10) et
l'ELISA/ Tbgambiense (Kappa = 0,51 ; 0,30-0,72 ; SE = 0,11). L'accord
entre ELISA/ Tb gambiense et la trypanolyse était presque parfait
(Kappa = 0,81 ; 0,67-0,94 ; SE = 0,11).

Tableau 4
Performance diagnostique des tests de laboratoire de référence sur gouttes de sang
séché pour le diagnostic de la trypanosomiase humaine africaine

% de % de % de
Test % VPP % VAN
sensibilité spécificité précision
laboratoire (n/N, IC à (n/N, IC à
( n / N , IC à ( n / N , IC à ( n / N , IC à
de référence 95 % ) 95 % )
95 % ) 95 % ) 95 % )
Trypanolyse 85,3 (29/34, 92,9 (39/42*, 90,6 (29/32, 88,6 (39/44, 89,5 (68/76,
(en parallèle) 68,9-95,0) 80,5-98,5) 75,0-98,0) 75,4-96,2) 80,3-95,3)
79,4 (27/34, 92,9 (39/42*, 90,0 (27/30, 84,8 (39/46, 86,8 (66/76,
TL Litat 1.3
62,1-91,3) 80,5-98,5) 73,5-97,9) 71,1-93,7) 77,1-93,5)
55,9 (19/34, 92,9 (39/42*, 86,4 (19/22, 72,2 (39/54, 76,3 (58/76,
TL Litat 1.5
37,9-72,8) 80,5-98,5) 65,1-97,1) 58,4-83,8) 65,2-85,3)
ELISA/ Tb 67,6 (23/34, 95,3 (41/43, 92,0 (23/25, 78,8 (41/52, 83,1 (64/77,
gambiense 49,5-82,6) 84,2-99,4) 74,0–99,0) 65,3-88,9) 72,9-90,7)
44,1 (15/34, 97,7 (42/43, 93,8 (15/16, 68,9 (42/61, 74,0 (57/77,
m18S qPCR
27,2-62,1) 87,7-99,9) 69,8-99,8) 55,7-80,1) 62,8-83,4)
36,4 (12/33*, 93,0 (40/43, 80,0 (12/15, 65,6 (40/61, 68,4 (52/76,
LAMPE
20,4-54,9) 80,9-98,5) 51,9-95,7) 52,3-77,3) 56,7-78,6)
Ouvrir dans une fenêtre séparée
La sensibilité diagnostique individuelle, la spécificité, la valeur prédictive positive (VPP)
et la valeur prédictive négative (VPN) de la trypanolyse (TL), de l'ELISA/ Tb gambiense ,
de la qPCR m18S et du kit de détection Loopamp Trypanosoma brucei (LAMP) pour le
diagnostic de la THA ont été déterminées le 77 des taches de sang séché recueillies à
partir de résultats positifs aux tests de diagnostic rapide. Norme de référence :
Observation microscopique des trypanosomes dans tout liquide corporel. CI :
Cintervalle de confiance. * 1 DBS manquant

La TgsGp-qPCR a été réalisée sur 19 DBS uniquement, 13 provenant de

patients HAT et 6 de RDT positifs et négatifs à la HAT. Parmi les
patients THA testés, la sensibilité TgsGp-qPCR était de 38,5 %
(5/13, IC 95 % : 17,7–64,5 %). La spécificité TgsGp-qPCR était de
100 % (6/6, IC 95 % : 61,0–100,0 %).
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Discussion

La prévalence de la THA observée parmi les participants à l'étude au

cours des 3 années de dépistage passif était de 2,0 %. La prévalence
globale de la THA rapportée par le programme national de dépistage
passif dans les mêmes préfectures en 2017 et 2018 était
respectivement de 0,98 et 0,39 % [ 3 ]. L'étude DiTECT-HAT-WP2 a été
mise en place dans une petite sélection d'hô pitaux et de postes de
santé de référence expérimentés, y compris les 3 centres de référence
THA qui pourraient attirer relativement plus de patients THA, ce qui
explique probablement la différence. La prévalence relativement
élevée a permis d'évaluer avec succès la sensibilité, la spécificité, la
valeur prédictive positive et négative des symptô mes et signes
cliniques, des tests de diagnostic rapide de la THA et des tests de
laboratoire de référence pour le diagnostic de la THA.

Bien qu'il puisse y avoir des variations géographiques et spécifiques à

chaque stade, le tableau clinique de la THA a été décrit en détail
[ 9 , 10 ]. Cependant, dans un contexte de dépistage passif de la THA, il
est important de prendre en compte également la fréquence des signes
et symptô mes chez les personnes non atteintes de THA visitant
l'infrastructure de santé, pour proposer des critères de référence pour
la THA. Cela a été bien illustré dans l'étude elle-même par le critère
« présence d'une fièvre récurrente ne répondant pas aux médicaments
antipaludiques ». La fièvre est considérée comme l'un des principaux
symptô mes de la THA [ 26 , 27 ] et a déjà été signalée à une fréquence
de 97 % et 73,4 % chez les patients guinéens atteints de THA
[ 28 , 29 ]. La fièvre récurrente ne répondant pas aux médicaments
antipaludiques était également l'un des symptô mes les plus fréquents
(89,6 %) chez nos patients atteints de THA, mais en analyse univariée,
elle était associée négativement à la THA et les chances que les
participants fiévreux aient une THA étaient inférieures à un, suggérer
qu’une fièvre récurrente ne répondant pas aux médicaments
antipaludiques serait protecteur. Il s'agit probablement d'un artefact
étant donné qu'il était également courant chez les participants non
affectés par la THA (96,1 %). En effet, dans l'analyse multivariée, tant
la fièvre récurrente ne répondant pas aux médicaments antipaludiques
que les maux de tête de longue durée (les 2 signes cliniques les plus
fréquemment observés chez les participants à l'étude) n'étaient pas
statistiquement significatifs. Parmi les 13 symptô mes et signes
cliniques considérés comme critères d'inclusion, par régression
logistique multivariée, nous avons pu identifier 4 présentations
cliniques clés qui pourraient être utilisées pour sélectionner, parmi
une population recherchant des soins dans les zones d'endémie THA
en Guinée, les individus à risque accru. pour la THA et qui doivent être
référés pour un dépistage plus approfondi de la THA. La présence soit
d'une hypertrophie des ganglions lymphatiques au niveau du cou,
et/ou de démangeaisons sévères, et/ou d'une perte de poids
importante et/ou de troubles moteurs, était dans notre étude sensible
à 97,9 % pour la THA et avait une spécificité de 75,6 %, ce qui
aboutissait à une VPP de 7,7 %. . Une combinaison d'au moins 2 signes
ou symptô mes a augmenté la VPP à 39,3 %, mais a entraîné une
diminution de la sensibilité. En particulier, la présence d'une
hypertrophie des ganglions lymphatiques dans le cou a déjà été
identifiée chez 90 % et 93 % des patients atteints de THA en Guinée,
tandis que la survenue de démangeaisons a été rapportée avec des
fréquences de 93 % et 29,4 % [ 28 , 29]. Dans la présente étude, une
hypertrophie des ganglions lymphatiques au niveau du cou et des
démangeaisons sévères étaient présentes chez respectivement 77,1 %
et 50,0 % des patients atteints de THA, et il convient de souligner que
des démangeaisons sévères ont été retenues comme critère
d'inclusion dans l'étude à la demande spécifique du Programme
national guinéen de THA. Bien qu'il puisse y avoir une variation
géographique dans la présentation clinique de la THA dans différents
foyers endémiques de THA, des études indépendantes antérieures sur
la référence diagnostique de THA basée sur la présentation clinique
[ 11 ] ont identifié des problèmes de sommeil, des problèmes
neurologiques et une perte de poids comme symptô mes principaux au
Soudan du Sud, avec ou sans œdème, ni ganglions lymphatiques enflés
ni proximité du bétail. Leurs algorithmes de diagnostic, basés sur ces
présentations cliniques, avaient des sensibilités allant jusqu'à 92,6 %
et des VPN et PPV maximales de 8,7 % [ 11 ]. Même si les
démangeaisons étaient également associées de manière significative à
la THA au Soudan du Sud, elles n’ont pas été retenues dans les
algorithmes. En République du Congo, l'hypertrophie des ganglions
lymphatiques, l'œdème, la fièvre, les maux de tête et les
démangeaisons ont été pris en compte pour établir un algorithme de
diagnostic basé sur la présentation clinique pour identifier la THA
[ 30 ]. En Cô te d'Ivoire, les chances d'avoir un TDR positif pour la THA
étaient augmentées chez les participants à l'étude souffrant de
troubles du sommeil, de troubles moteurs, de convulsions, d'une perte
de poids importante et de problèmes psychiatriques. Dans la partie
ivoirienne de l’étude DiTECT-HAT-WP2, seuls 2 patients atteints de
THA ont été identifiés et la fréquence globale d’hypertrophie des
ganglions lymphatiques au niveau du cou et de démangeaisons sévères
était faible (respectivement 3,6 et 8,2 %). Enfin, nos conclusions dans
la présente étude selon lesquelles les hommes étaient plus
susceptibles que les femmes d'être atteintes de THA, concordent avec
les observations précédentes en Guinée et ont été liées à des activités
telles que la culture du riz, l'extraction du sel, la pêche et la collecte du
bois, qui exposent les hommes. plus au vecteur [ 29 ]. L'hypothèse d'un
accès inégal au système de santé [ 29 ], défavorisant les femmes, peut
probablement être exclue, car un peu plus de femmes ont été incluses
dans la présente étude. D'un autre cô té, les hommes participent
traditionnellement moins au dépistage actif [ 29 ], ce qui pourrait
expliquer pourquoi, une fois qu'ils commencent à développer des
symptô mes de THA de deuxième stade, ils sont plus facilement
détectés par le dépistage passif.

La séroprévalence combinée au cours de cette étude était de 5,2 %,

allant de 1,9 à 4,7 % pour les TDR individuels. Quant à la prévalence de
la THA, elle était encore une fois supérieure à la séroprévalence
globale de 1,72 % et 0,98 % précédemment rapportée en 2017 et 2018
[ 3 ]. Les spécificités des 3 TDR observés en Guinée confirment celles
rapportées en Cô te d'Ivoire [ 21 ], et dans d'autres évaluations
prospectives en Afrique centrale [ 12 , 13 , 31 , 32 ]. Malgré la
prévalence plus élevée de THA dans l'étude réelle, la VPP des 3 TDR,
comprise entre 45,2 % et 66,7 %, est similaire à celles observées lors
de la détection passive des cas en Guinée pour 2017-2018 [ 3 ] . La
sensibilité de HAT Sero- K -Set était de 100 %, confirmant la haute
sensibilité de ce test observée dans des études prospectives en
République démocratique du Congo [ 12 , 32 ]. Pour SD Bioline HAT,
une grande variation de sensibilités a été rapportée dans différentes
études prospectives en Afrique centrale, allant de 59,0 % [ 31 ] à plus
de 89,3 % [ 13 ] à 92,0 % [ 33 ]. Dans une étude rétrospective sur du
plasma stocké provenant principalement de patients guinéens THA,
une sensibilité de 99,6 % a été observée [ 19 ], bien que cela ait pu être
une surestimation en raison du biais de sélection utilisant CATT/ Tb
gambiense . Dans la présente étude, la sensibilité de 93,8 % du SD
Bioline HAT était proche des valeurs de sensibilité plus élevées
rapportées pour la République démocratique du Congo [ 33 ]. La
sensibilité de 59,6 % observée avec rHAT Sero-Strip dans la présente
étude était faible par rapport aux sensibilités > 97,5 % obtenues à
l'aide d'échantillons stockés dans une évaluation en laboratoire
[ 34 ] . Il s'agit de la première évaluation de la sensibilité du test sur
bandelette rHAT Sero-Strip dans des conditions de terrain et il ne peut
être exclu que le stress du transport, les températures
environnementales plus élevées ou l'humidité aient pu affecter la
stabilité du test. La combinaison de tests en parallèle ou en série, avec
ou sans rHAT Sero-Strip, n'a pas amélioré les performances
diagnostiques, probablement en raison de la concordance entre
les résultats des tests HAT Sero- K -Set et SD Bioline HAT.

L'évaluation des performances diagnostiques des tests

parasitologiques n'était pas un objectif de notre étude et tous les tests
n'étaient pas systématiquement réalisés sur tous les RDT positifs, mais
nos résultats confirment la sensibilité relativement élevée de l'examen
lymphatique en Guinée [ 8 , 29 ] . En effet, 26/48 (54,2 %) des patients
atteints de THA présentaient des trypanosomes à l'examen
microscopique de l'exsudat ganglionnaire.

Malheureusement, les DBS manquaient pour un nombre relativement

élevé de RDT positifs. La spécificité des 4 tests du laboratoire de
référence dans cette étude était similaire à celle du dépistage passif en
Cô te d'Ivoire [ 21 ]. Pour ELISA/ Tb gambiense et la trypanolyse, la
spécificité était inférieure à celle du dépistage actif au Burkina Faso
[ 35 ]. Cependant, parmi les 6 DBS positifs considérés comme non-HAT
pour la détermination des performances diagnostiques (Fig. 1et
et4),4), deux participants sont décédés avant de pouvoir être
réexaminés. Comme ces participants ont eu un examen microscopique
négatif, nous n'avons pas pu déterminer la cause exacte du décès et
comme nous ne pouvons pas exclure que les résultats positifs des tests
soient dus à une réactivité croisée, nous avons préféré ne pas exclure
ces sujets de l'étude. Ils présentaient respectivement 2/4 et 3/4 des
symptô mes et signes clés, étaient positifs dans 3/3 et 2/3 des TDR et
étaient tous deux positifs en trypanolyse et ELISA/ Tb gambiense mais
pas dans les tests moléculaires. Il ne peut être ni confirmé ni exclu qu'il
s'agisse de vrais patients atteints de THA, donc les valeurs de
spécificité de la trypanolyse et de l'ELISA/ Tb gambiense pourraient
avoir été sous-estimées. Les sensibilités de la trypanolyse et de
l'ELISA/ Tb gambiense observées dans la présente étude étaient
modestes. Il a déjà été démontré que la sensibilité de la trypanolyse et
de l'ELISA d'inhibition est plus faible sur DBS que sur plasma
[ 14 , 36 ]. En RD du Congo, la trypanolyse sur DBS était sensible à 95,1
% [ 37 ], tandis que ELISA/ Tb gambiense a été estimée à 82,2 %
sensible [ 38 ]. Les faibles sensibilités des tests moléculaires LAMP et
m18S qPCR n’étaient pas une surprise totale. Premièrement, il a été
démontré que le DBS n'est pas optimal pour la PCR et de meilleurs
résultats sont obtenus avec la préservation de l'acide nucléique dans
différents types de tampons de stabilisation [ 37 , 39 ]. Deuxièmement,
il a été démontré que LAMP et m18S qPCR sur DBS ont une sensibilité
analytique limitée (100 et 1000 trypanosomes/ml respectivement)
[ 18 ], qui est inférieure à celle de mAECT-BC (10 trypanosomes/ml)
[ 8 ], qui était utilisé avec l'examen de la lymphe et du LCR pour
diagnostiquer la THA dans la présente étude. Enfin, une conservation
prolongée ou sous-optimale des DBS aurait également pu affecter la
sensibilité des tests sérologiques et moléculaires du laboratoire de
référence : les DBS n'étaient pas systématiquement expédiées au
laboratoire de référence (délai médian de 3 mois, avec un délai
maximum allant jusqu'à 9 mois), et une exposition à l'humidité, malgré
le stockage avec du gel de silice, ne peut être totalement exclue.

Certaines limites de cette étude multi-pays ont déjà été discutées en

détail ailleurs [ 21 ], notamment la non-inclusion des individus sans
symptô mes, l'inclusion incomplète des individus présentant des
symptô mes ou des signes au CDT ou au SSS, l'hypothèse selon laquelle
les individus testés négatifs dans les 3 TDR ne sont pas affectés par la
THA sans réalisation d'examens parasitologiques et sensibilité
imparfaite des techniques parasitologiques utilisées comme
référence. Un certain nombre de limites supplémentaires s'appliquent
à la présente étude en Guinée. Les 48 patients atteints de THA
diagnostiqués souffraient tous d’une THA de stade 2. Il s'agit d'un
problème connu inhérent au dépistage passif [ 3 ], pas seulement en
Guinée [ 11 , 26 , 27 , 40 ]. En conséquence, les présentations cliniques
clés proposées pourraient avoir une sensibilité élevée pour la THA de
stade 2, mais leur capacité réelle à détecter les patients de THA de
stade 1, qui peuvent être asymptomatiques ou ne présenter que des
symptô mes légers, reste à déterminer. Aucun patient de stade 1 n'a été
diagnostiqué en Guinée au cours des 3 dernières années. Cela pourrait
également être une conséquence du programme de lutte
antivectorielle déployé dans tous les districts endémiques depuis
2017, ayant un impact sur la transmission de la maladie. En outre, de
fortes démangeaisons et une hypertrophie des ganglions lymphatiques
dans le cou en particulier sont des symptô mes et signes cliniques
relativement bien connus de la THA en Guinée. Il est possible que les
cliniciens chargés d'inclure les participants aient accordé plus
d'attention à ces présentations cliniques, par rapport à d'autres qui
auraient pu rester sous-détectées. La présentation clinique a été
considérée comme un outil de décision rapide et simple pour
l'inclusion et l'orientation vers des TDR de la THA plus spécifiques, et
aucune tentative n'a été faite pour quantifier les signes ou
symptô mes. Certaines présentations, comme les problèmes
psychiatriques, les troubles moteurs et les troubles de la parole, ont
été regroupées. É tant relativement imprécises, on ne peut donc pas
exclure que les données cliniques aient été influencées par un niveau
de subjectivité du patient ou du clinicien, ou par les compétences du
clinicien. De plus, l'inclusion des participants à l'étude n'a pas été
effectuée par des cliniciens experts mais par des agents de santé
locaux des centres de santé. Cependant, notamment pour les
amaigrissements importants, les démangeaisons sévères et les
troubles moteurs, les données cliniques détaillées recueillies dans les
essais thérapeutiques menés sur des patients guinéens THA ont pu
être consultées rétrospectivement [ 41]. De nombreux DBS de RDT
positifs manquaient, ce qui conduisait à des intervalles de confiance
relativement larges dans les estimations des performances des tests de
diagnostic. Les agents de santé des centres de santé sélectionnés ont
collecté le DBS et ont eu beaucoup de travail en plus de l'étude. Ils ont
peut-être été surchargés et ont oublié de prendre DBS. De plus, au
début de l’étude, un volume de sang parfois insuffisant a été constaté
et ces DBS ont dû être jetées. De plus, le délai entre la collecte et
l'analyse du DBS pourrait avoir affecté la sensibilité des tests. Enfin, de
nouveaux TDR de deuxième génération n'étaient pas disponibles au
cours de l'étude, en particulier SD Bioline HAT 2.0 avec des antigènes
recombinants, malgré son évaluation à grande échelle en République
démocratique du Congo avant le début de la présente étude [ 31 ] . La
production de rHAT Sero-Strip a depuis été interrompue, tandis que
SD Bioline HAT avec antigènes natifs n'est aujourd'hui plus disponible.

L’étude elle-même présente également des atouts importants. La forte

prévalence de la THA en Guinée nous a permis d'évaluer l'association
entre les symptô mes et signes cliniques et la THA en Guinée et les
performances diagnostiques de la combinaison de 4 présentations
cliniques clés, de 3 TDR et des tests de laboratoire de référence
conséquents sur la DBS des RDT positifs. Une étude similaire en Cô te
d'Ivoire [ 21 ] a permis d'associer le tableau clinique à la positivité des
TDR et d'évaluer la spécificité des tests des TDR et des tests du
laboratoire de référence, mais n'a inclus que 2 patients THA. Le
programme guinéen de contrô le de la THA a accordé une attention
particulière à la récupération active des RDT positifs, ce qui a entraîné
une perte de suivi limitée.
Aller à:

Conclusions

Dans le cadre de la détection passive des cas, nous pouvons proposer

aux agents de santé et aux cliniciens des zones guinéennes d'endémie
THA un ensemble de critères relativement simples et très sensibles
pour sélectionner les individus à tester davantage à l'aide des TDR
THA, ce qui entraînerait une réduction de près de 70 % des cas. TDR
THA à réaliser. Les performances du HAT Sero- K -Set et du SD Bioline
HAT sont suffisantes pour orienter les RDT positifs vers un examen
microscopique. Compte tenu de la disponibilité future de médicaments
oraux non toxiques pour traiter les deux stades de la THA [ 41 ], un
profil de produit cible a été établi par l'Organisation mondiale de la
santé pour un test de THA gambiense afin d'identifier les individus
présentant une g-THA suspectée mais non confirmée au microscope.
infection, éligible au traitement [ 42 ]. Dans les zones d'endémie THA
en Guinée, les deux TDR répondent largement aux exigences
minimales de spécificité, tandis que HAT Sero- K -Set répond aux
exigences souhaitables et SD Bioline HAT se rapproche de la sensibilité
minimale. Les tests de DBS peuvent discriminer les individus avec des
TDR faussement positifs des vrais patients atteints de THA qui doivent
être réexaminés pour confirmer la THA, et pourraient devenir
importants pour connaître le statut épidémiologique de certaines
zones spécifiques à l'avenir. Tous les tests DBS ont montré une
spécificité suffisante, mais seuls les tests de détection d'anticorps, et
en particulier la trypanolyse, avaient une sensibilité suffisante. Il
convient cependant d'accorder davantage de soin à la collecte, au
stockage et à l'expédition corrects du DBS, ainsi qu'à minimiser le délai
entre la collecte et l'analyse des échantillons.

À l’avenir, la priorité devra être donnée à l’évaluation des

performances diagnostiques des TDR de nouvelle génération et des
nouveaux tests de laboratoire de référence. L'ELISA d'inhibition
pourrait remplacer la trypanolyse [ 36 ], augmentant la faisabilité de la
mise en œuvre des tests DBS dans le pays et réduisant la durée de
stockage du DBS. De nouveaux tests de détection d'acide nucléique,
notamment SHERLOCK [ 43 ] ou (RT)-qPCR [ 39 ] devraient être
évalués de manière prospective. Les décisions concernant l’algorithme
de diagnostic le plus approprié pour la détection passive des cas de
THA dans les zones d’endémie de THA en Guinée doivent également
être guidées par une analyse coû t-efficacité.

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