Cours 4 : Hémoglobine

Structure :
L’hémoglobine (Hb) est une protéine transporteuse d’oxygène, elle se trouve dans les globules rouges
(hématies ou érythrocytes) qui la synthétisent lors de leur période
de différenciation. Une faible part est plasmatique et associée à des
protéines suite à la dégradation des globules rouges ou hémolyse.
Sa masse moléculaire est de 64458 daltons. Elle est constituée de
4 protomères presque identiques. Les protomères sont formés d’une
seule sous-unité chacun, mais ces sous unités sont exprimées à partir
de neuf gènes différents, aboutissant à des formes différentes du
tétramère.
Chez l’adulte, plus de 95% de l’hémoglobine est de type A1 (α2β2). L’hemoglobine A2 (α2δ2) ne dépasse pas
3%. Durant la vie foetale, l’hémoglobine F est formée de deux chaînes α avec deux chaînes γ.
L’hémoglobine est constituée de quatre sous-unités polypeptidiques associées chacune à un cofacteur lié.

-Hème. L’hème est lui-même formé d’une structure aromatique

tétrapyrollique (protoporphyrine) et d’un atome de fer.
La figure suivante mis en évidence l’utilisation de l’hème dans la
formation de hématies

- Le 2,3 DiPhosphoGlycérate (2,3-DPG) est un ligand de l’hémoglobine. C’est un anion fort, dont les trois
fonctions acides sont ionisées au pH des globules rouges.
La liaison 2,3-DPG ↔ hémoglobine est maximum à pH neutre. Elle décroit lorsque la concentration
d’hémoglobine augmente, en présence d’oxygène ou de gaz
carbonique.
La liaison 2,3-DPG ↔ hémoglobine favorise le passage de
l’hémoglobine à la forme désoxygénée.
Le diphosphoglycérate réduit l'affinité de l'hémoglobine pour
l'oxygène. Il est produit en plus grande quantité chez les individus
fréquentant les hautes altitudes, là où la pression partielle d'O2 est plus faible, afin de faciliter la libération
d'oxygène par les globules rouges.
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-Les gènes des chaînes de globine de l'hémoglobine sont regroupés en deux groupes (clusters) positionnés
sur deux chromosomes différents :
- les gènes du groupe α codant pour les chaînes de type A sont sur le chromosome 16.
- les gènes du groupe β codant pour les chaînes de type B sont sur le chromosome 11.

- Transport des gaz sanguins

L'Hb contenue dans les globules rouges est la forme principale de transport du dioxygène (qui s'ajoute au
dioxygène dissous dans le plasma). Un gramme d'Hb fixe entre 1,34 et 1,39 mL d'O 2 selon les conditions de
température, de pH et de pression partielle de dioxygène dans le sang (donc de l'O2 disponible). Une
molécule d'Hb peut transporter jusqu'à 4 molécules de dioxygène. Lors de la fixation du dioxygène au Fe de
l'hème la molécule change de forme. Ce changement de forme - réversible ou même instable - facilite la
fixation du dioxygène sur la forme désoxygénée et la libération du dioxygène à partir de la forme
oxygénée. Pour que ce changement de forme soit efficace il est nécessaire qu'il ai lieu à l'endroit précis où
chaque phénomène est nécessaire : prise en charge du dioxygène au niveau des capillaires pulmonaires et
rejet du dioxygène au voisinage des cellules qui en demandent.
La fixation du dioxygène à l'Hb était un mécanisme de type coopératif (la fixation d'une première molécule
d'O2 facilite la fixation de la seconde et ainsi de suite : on a une courbe de fixation sigmoïdale. Le
déclencheur du changement de conformation est donc la teneur en O2 disponible (l'Hb n'est saturée
qu'à 64% au niveau des cellules et à 96% au niveau des capillaires pulmonaires) .
La fixation du dioxygène un mouvement de glissement et de rotation des chaînes entre elles. La
conformation T (ou Tense) correspond à la forme désoxygénée et la conformation R (Relax) à la forme
oxygénée. Lors de la transition de la configuration désoxygénée vers la configuration oxygénée, le 2,3-DPG
est expulsé de la cavité centrale.
On notera que les conditions physiologiques de fonctionnement de la molécule dépendent aussi d'autres
facteurs, noatmment la présence de substances susceptibles de modifier le degré d'oxydation du fer. En effet,
le Fe peut fixer le dioxygène s'il est sous la forme Fe2+, mais pas sous la forme oxydée Fe3+, il est donc
nécessaire que l'Hb soit protégée contre l'oxydation (la métHb est la forme oxydée inactive).

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l'Hb transporte aussi 30% du CO2 sanguin sous forme d'hémoglobine carbaminée. Le site de fixation du
CO2 n'est pas l'hème.

-Anomalies et variabilité naturelle de l'hémoglobine

On distingue les hémoglobinopathies : anomalies de la séquence de Hb (c'est un polymorphisme)et les
thalassémies : anomalies de la synthèse et de l'association des chaînes de globines dans l'Hb (c'est un
polymorphisme d'activité synthétique).

1-La drépanocytose
Le variant le plus connu de la chaîne B est la chaîne S qui conduit à l'HbS = AASS. À basse pression de
dioxygène, cette HbS se polymérise en fibres qui déforment les hématies qui peuvent boucher les capillaires
(occlusion) ou qui sont éliminées par le foie et la rate. Cette maladie est une hémoglobinopathie qui repose
EXCLUSIVEMENT sur une mutation NON CORRIGÉE du 6e triplet de bases du gène β (conduisant à une
mutation faux-sens au niveau du 6e aa de la chaîne B : Glu->Val)

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2- Thalassémies
Dans les thalassémies, l’anomalie hémoglobinique est l’inhibition de la synthèse de certaines chaînes
polypeptidiques de l'hémoglobine. Un mécanisme compensateur apparaît alors qui tente de pallier à la
synthèse insuffisante par une élaboration accrue des autres chaînes polypeptidiques.

Il en existe deux catégories principales, en fonction de la chaîne de globine atteinte :

► les α thalassémies (α thal), pour lesquelles un ou plusieurs gènes de la globine α sont délétés :
elles sont plus fréquentes en Asie du sud-est, mais observées également en Afrique.

► les β thalassémies (β thal),pour lesquelles un ou les deux gènes de la globine β sont anormaux
(mutés) : elles sont plus fréquentes dans le bassin méditerranéen, au Moyen Orient, en Inde, Chine et en
Asie du SE.

Les signes cliniques sont en grande partie fonction du nombre de chaînes de globine mutées ou
déficientes, allant de l’affection inapparente à des formes avec anémie très sévère.