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Synthèse historique de la tropinone par Robinson

Citez ceci : Chem. Commun., 2013,
49, 10775
Reçu le 14 juin 2013,
Accepté le 24 septembre 2013
DOI : 10.1039/c3cc44461a
Jonathan William Medley et Mohammad Movassaghi*
La synthèse totale de la tropinone en 1917 par Sir Robert Robinson représente une réalisation historique dans la
synthèse organique. Des décennies en avance sur son temps en termes de logique rétrosynthétique et d'approche
biomimétique, la combinaison élégante de ces deux éléments dans cette synthèse continue de servir d'inspiration pour
le développement de stratégies nouvelles et efficaces pour la synthèse de molécules complexes.

www.rsc.org/chemcomm

Au début du XXe siècle, le domaine de la chimie organique de synthèse, les alcaloïdes tropaniques, notamment la scopolamine (3b), sont utilisés
bien qu'établi à bien des égards, devait poursuivre sur une voie de progrès comme matières premières pour la synthèse de médicaments commerciaux

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et d'avancement aigu pendant plus d'un siècle pour atteindre le niveau de de valeur.7c Structurellement, les alcaloïdes tropaniques partagent la sous­
puissance et de sophistication qu'il possède aujourd'hui. Alors que la portée structure commune [3.2.1]­amine bicyclique illustrée par la tropinone (1).
et l'impact du domaine continuent de progresser à un rythme rapide, les L' élucidation structurelle de ces précieux alcaloïdes naturels a été réalisée
chimistes ont commencé à utiliser la synthèse organique comme moyen de avec une grande confiance dans la synthèse en laboratoire, comme illustré
déterminer la structure et les propriétés de produits naturels bioactifs et de dans la première synthèse de tropinone (1) en 1901 par Willsta¨tter (schéma
valeur médicale au milieu du XIXe siècle.1 une période où le pouvoir 1) . structures de nombreux alcaloïdes tropaniques, dont la cocaïne (2).
habilitant de la chimie organique de synthèse a pris de l'importance et la
sophistication des théories fondamentales a permis des solutions de Cependant, la longueur et l'efficacité globales de la synthèse (rendement
synthèse chimique plus raffinées et rationalisées, l'élégante synthèse totale global de 01 %) ont suscité de nouvelles contributions du domaine et ouvert
de la tropinone (1) par Sir Robert Robinson2 constitue une réalisation la voie à des avancées majeures. Alors que de nombreuses transformations
historique.3– 5 organiques ont été appliquées efficacement dans cette synthèse, les
progrès ultérieurs dans le domaine tireraient parti d'une unification plus
Parmi les produits naturels étudiés au XIXe et au début du XXe siècle, cohérente des transformations fondamentales et permettraient une
les alcaloïdes tropaniques (1–3, Fig. 1) ont suscité un intérêt particulier en génération plus rapide de complexité moléculaire à partir de matériaux de départ simples
raison de leurs activités biologiques puissantes et étendues connues En 1917, la synthèse organique allait faire un grand bond en avant
depuis des siècles, y compris l'utilisation de plantes contenant des alcaloïdes lorsque Sir Robert Robinson publia sa synthèse totale révolutionnaire de la
tropaniques pour leurs effets hallucinogènes.6,7 La cocaïne (2), isolée pour tropinone (schéma 2).2 Dans une remarquable transformation en une seule
la première fois en 1860 à partir des feuilles de la plante de coca péruvienne étape, le succindidéhyde (12), chlorhydrate de méthylamine,
Erythroxylum par Niemann, est un puissant neurostimulant aux propriétés
addictives notoirement délétères. L'hyoscyamine (3a, atropine) a un effet
dilatateur puissant et est un médicament ophtalmique largement utilisé,
tandis que la scopolamine (3b) est utilisée pour une variété d'applications
médicales, telles que le contrôle des vomissements et la réanimation. Dans
les temps modernes,

Fig. 1 Alcaloïdes tropaniques représentatifs.

Massachusetts Institute of Technology, 77 Massachusetts Ave., Cambridge,

Massachusetts, États­Unis. Courriel : movassag@mit.edu Schéma 1 La première synthèse de tropinone (1) par Willsta¨tter en 1901.

Ce journal est c La Royal Society of Chemistry 2013 Chim. Commun., 2013, 49, 10775­­10777 10775
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Point de vue ChemComm

Schéma 2 Synthèse en une étape de Robinson de la tropinone (1).

Schéma 3 Hypothèse biosynthétique des alcaloïdes tropaniques de Robinson.

et l'acide acétone dicarboxylique (13) ont été combinés à un pH

dérivé bis­hémiaminal 18; une carboxylation di­ ou monode ultérieure
physiologique pour donner la tropinone (1) avec un rendement impressionnant de 42 %.
conduirait à la tropinone (1) en route vers la tropine, ou à la bicyclette 19 en
La transformation globale représente une composition judicieuse et
route vers l'hyoscyamine (3) ou la cocaïne (2), respectivement, ainsi que
stratégique de plusieurs réactions fondamentales : condensation de la
des alcaloïdes apparentés.8 Le cœur de son hypothèse biosynthétique a ,
méthylamine avec le dialdéhyde 12 pour donner l'iminium cyclique 14,
réaction de Mannich du 12 avec le tautomère énol du calcium remarquablement, a résisté à l'épreuve du temps pendant près d'un siècle1
et a été confirmé par des études de biosynthèse,1,10 notamment par Leete,
dicarboxylate d'acétone (15), décarboxylation pour donner 16, cyclisation
qui ont impliqué la condensation d'un équivalent d'acétone (très probablement
de Mannich ultérieure pour donner l'intermédiaire bicyclique 17, et une
l'acide dicarboxylique) avec un intermédiaire N­méthylpyrrolidinium dérivé
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seconde décarboxylation pour donner la tropinone (1). Il est à noter que

de l'oxydation de la putrescine (dérivé de l'ornithine). Bien qu'il soit difficile
l'utilisation d'acétone à la place de l'acide acétone dicarboxylique dans des
de dire dans quelle mesure les réflexions de Sir Robinson sur la biosynthèse
conditions basiques a donné un rendement beaucoup plus faible en
des alcaloïdes tropaniques ont précédé sa planification de la synthèse totale
tropinone, ce qui a mis en évidence l'efficacité accrue de la voie.
et vice versa, la leçon importante selon laquelle l'incorporation de réactions
Contrairement à l'approche de Willstatter, on peut affirmer que les matières
chimiques bioinspirées peut aboutir à de nouvelles stratégies synthétiques
premières de Robinson représentent un ensemble plus simple de composés
puissamment habilitantes a été démontrée de manière convaincante par son
avec une similitude structurelle moins visible avec la tropinone que 4, mais
élégante synthèse.11
qui, comme l'a noté Robinson, pourraient être trouvés dans la sève des
plantes.8 L'avantage stratégique de l'approche de Robinson peut être vu
L'impact à long terme de la synthèse de tropinone en une étape de Sir
dans la complexité « cachée » de ses matériaux de départ : leur réactivité
Robinson a été énorme, tant dans le domaine spécifique de la synthèse et
inhérente intégrée. En adoptant une approche basée sur la compréhension
de la biosynthèse des alcaloïdes tropaniques que dans le domaine plus
mécaniste fondamentale et l'exploitation de la symétrie moléculaire, quatre
large de la synthèse des produits naturels.12 Son travail a fourni le premier
liaisons clés et deux anneaux sont formés dans un seul pot, soulignant le
et sans doute le plus une preuve puissante de la voie biosynthétique
potentiel de la synthèse pour décomposer des molécules complexes en
potentielle pour préparer les alcaloïdes tropaniques, et a été essentielle pour
composés simples liés par les équations de synthèse. et la logique
permettre des travaux ultérieurs visant à faire progresser la compréhension
rétrosynthétique.
de la biosynthèse des alcaloïdes végétaux ; pour ses contributions dans le
La similitude des matières premières et des conditions employées avec
domaine, il a reçu le prix Nobel de chimie en 19475. Pour la communauté
celles rencontrées dans un cadre physiologique et les avantages qu'elles
des chimistes organiques synthétiques, l'avancée exceptionnelle que
confèrent à l'efficacité globale de la voie démontrent l'interaction mutuellement
représente sa synthèse a démontré la puissance de la planification
bénéfique entre la chimie et la biologie débloquée par des considérations
synthétique éclairée par une combinaison de considérations organiques et
biomimétiques. Bien que sa motivation immédiate pour synthétiser la
biosynthétiques fondamentales.
tropinone ait été d'accéder à de l'atropine de valeur médicale6,9 (3a,
hyoscyamine), le lien profond avec son hypothèse de biosynthèse8 (schéma
3) pour le tropane et les alcaloïdes apparentés, soumise presque en même Notes et références
temps que l'article synthétique, est éclairant. . La proposition de Robinson 1(a) AC Brown et TR Fraser, Trans. ­ R. Soc. Édimbourg, 1868, 313, 173­186 ;
embrassait l'idée que l'ensemble des transformations chimiques disponibles (b) AC Brown et TR Fraser, J Anat Physiol 1868 2 224­242; (c) E. Fischer,
dans la machinerie des systèmes biologiques était comparable ou similaire Ber. Allemand Chem. Ges., 1890, 23, 799­805; (d) E. Fischer, Ber.
Allemand Chem. Ges., 1891, 24, 1836­1845; (e) E. Fischer, Ber. Allemand
à celles dont disposaient les chimistes de laboratoire ; ainsi, les voies de la Chem. Ges., 1891, 24, 2683­2687; ( f ) E. Fischer et L. Ach, Ber. Allemand
biogenèse des produits naturels ne reposaient pas sur des transformations Chem. Ges., 1895, 28, 3135­3143; (g) E. Fischer, Ber. Allemand
apparemment « magiques » qui seraient totalement invraisemblables pour Chim. Ges., 1897, 30, 549–559 ; (h) R. Willsta¨tter, Justus Liebigs Ann.
Chem., 1901, 317, 204­265; (i) R. Willsta¨tter, Justus Liebigs Ann. Chem.,
le chimiste de laboratoire. Son hypothèse biosynthétique (schéma 3), sans 1901, 317, 307­374; ( j) R. Willsta¨tter, Ber. Allemand Chem.Ges., 1901,
surprise, est étonnamment similaire à sa synthèse en laboratoire de la 34, 3163­3165; (k) R. Willsta¨tter, Justus Liebigs Ann. Chem., 1903, 326, 1­22.
tropinone, invoquant une annulation nette de l'acide acétone dicarboxylique 2 R. Robinson, J. Chem. Soc., Trans., 1917, 111, 762–768.
3 Pour des discussions et des examens clés représentatifs, veuillez consulter
(13) avec un succindialdéhyde dérivé (a) EJ Corey et X.­M. Cheng, La logique de la synthèse chimique, John
Wiley & Sons, New York, 1989 ; (b) R. Breslow, Chimie : Aujourd'hui

10776 Chim. Commun., 2013, 49, 10775­­10777 Ce journal est c La Royal Society of Chemistry 2013
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et Tomorrow, American Chemical Society, Washington, DC, 1996; (c) KC
Nicolaou et EJ Sorensen, Classics in Total Synthesis, VCH Publishers,
Weinheim, Allemagne, 1996; (d) KC Nicolaou, D. Vourloumis, N. Winssinger et
PS Baran, Angew. Chim., Int.
Éd., 2000, 39, 44­122 ; (e) KC Nicolaou, CRH Hale, C. Nilewski et HA Ioannidou,
Chem. Soc. Rév., 2012, 41, 5185–5238.
4 Voir réf. 1c et (a) F. Wo¨hler, Annu. Tour. Phys. Chem., 1828, 12, 253–256 ; (b)
H. Kolbe, Ann. Chim. Pharm., 1845, 54, 145–188 ; (c) RB Woodward, MP Cava,
WD Ollis, A. Hunger, HU Daeniker et K. Schenker, J. Am. Chim. Soc., 1954,
76, 4749–4751 ; (d) EJ Corey, M. Ohno, PA Vatakencherry et RB Mitra, J. Am.
Chim. Soc., 1961, 83, 1251­1253 ; (e) RB Woodward, MP Cava, WD Ollis, A.
Hunger, HU Daeniker et K. Schenker, Tetrahedron, 1963, 19, 247–288 ; ( f ) EJ
Corey, M. Ohno, RB Mitra et PA Vatakencherry, J. Am.
Chim. Soc., 1964, 86, 478–485 ; (g) RB Woodward et R. Hoffmann, J. Am.
Chim. Soc., 1965, 87, 395–397.
5 Prix Nobel de chimie organique, http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/
chemistry/organic_chemistry.html (31 mai 2013).
6 AJ Humphrey et D. O'Hagan, Nat. Prod. Rep., 2001, 18, 494–502. 7 (a) J. Mann,
Meurtre, magie et médecine, Oxford University Press, Oxford, 1992 ; (b) T.
Hemscheidt, en haut. Courant. Chem., 2000, 209, 175­206 ;
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Point de vue
(c) G. Grynkiewicz et M. Gadzikowska, Pharmacol. Rép., 2008, 60,
439–463.
8 R. Robinson, J. Chem. Soc., Trans., 1917, 111, 876–899.
9 AJ Birch, Notes Rec. R. Soc. Londres, 1993, 47, 277­296. 10 (a)
E. Leete, ID Spenser et L. Marion, Nature, 1954, 174, 650–651 ; (b) E. Leete, J.
Am. Chim. Soc., 1962, 84, 55–57 ; (c) E. Leete, Tetrahedron Lett., 1964, 5,
1619–1622 ; (d) E. Leete et SH Kim, J. Am. Chim. Soc., 1988, 110, 2976­2978 ;
(e) E. Leete, JA Bjorklund, MM Couladis et SH Kim, J. Am. Chim. Soc., 1991,
113, 9286­9292.
11 Pour des cas représentatifs de notre laboratoire où de telles considérations se
sont révélées essentielles dans le développement de la solution finale, voir (a)
M. Movassaghi, M. Tjandra et J. Qi, J. Am. Chim. Soc., 2009, 131, 9648–9650 ;
(b) J. Kim, JA Ashenhurst et M. Movassaghi, Science, 2009, 324, 238–241 ; (c)
M. Movassaghi, DS Siegel et S. Han, Chem. Sci., 2010, 1, 561–566 ; (d) S.
Han et M. Movassaghi, J. Am. Chim. Soc., 2011, 133, 10768–10771 ; (e) J. Kim
et M. Movassaghi, J. Am. Chim. Soc., 2011, 133, 14940–14943. 12 (a) U.
Scholz et E.
Winterfeldt, Nat. Prod. Rep., 2000, 17, 349–366 ; (b) MC de la Torre et MA Sierra,
Angew. Chim., Int. Éd., 2004, 43, 160­181 ; (c) M. Razzak et JK De Brabander,
Nat. Chim. Biol., 2011, 7, 865–875.
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