RAPPORT D’EXPOSE

Les dérivés des benzopyranes : chromones et chromanes

 Introduction générale

Plus récemment, les dérivés de benzopyrane ont suscité beaucoup plus d'intérêt
en raison de leurs propriétés biologiques et pharmacologiques utiles ainsi leurs
utilisations comme agents cosmétiques, additifs alimentaires et produits
agrochimiques potentiellement biodégradables. Généralement le squelette
benzopyrane est présent dans des nombreux produits naturels, on s’intéresse
plus précisément dans cette recherche au dérivées chromane et chromone ; leur
synthèse ainsi les différentes propriétés physico chimie et biologique de
chacune des deux.
Le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde, car environ 1
décès sur 6 est dû au cancer. Malgré les progrès du traitement du cancer, le taux
de réussite de la guérison du cancer est très faible, en raison du faible indice
thérapeutique et des nombreux effets secondaires hors cible des médicaments
anticancéreux disponibles. Cela met en évidence le besoin urgent de développer
de nouveaux composés anticancéreux à haute efficacité et à large marge de
sécurité.
Le criblage phénotypique d'une banque de benzopyrane diversifiée sur le plan
squelettique a donné un chémotype unique avec un nouveau mécanisme
anticancéreux. Des tests de viabilité cellulaire ont été effectués sur un panel de
lignées cellulaires cancéreuses, suivis de divers tests pour vérifier l'effet de
notre composé sur l'induction de l'apoptose, les dommages à l'ADN et l'arrêt du
cycle cellulaire. Pour explorer davantage le mécanisme d'action du composé,
une étude protéomique a été menée avec une analyse Western blot, des études
de métabolisme et d'autres tests mécanistes spécifiques aux enzymes. De plus,
un modèle de tumeur de souris a été développé pour évaluer la sécurité et
l'activité du composé in vivo.
Le nouveau composé possède un puissant effet anticancéreux contre plusieurs
lignées cellulaires cancéreuses, induit l'apoptose, endommage l'ADN et
perturbe la progression du cycle cellulaire. Fait intéressant, il inhibe l'activité
des enzymes essentielles impliquées dans l'équilibre redox de la cellule,
notamment la thiorédoxine et les glutathion réductases. De plus, il inactive les
voies vitales de survie au cancer. Enfin, le composé réduit en toute sécurité la
prolifération tumorale in vivo.

En raison du profil d'innocuité, de la puissance et de l'efficacité de ce nouvel

agent dérivé du benzopyrane ainsi que de son mécanisme d'action unique, le
composé est un candidat potentiel pour des tests supplémentaires dans des
contextes précliniques et cliniques.
 Exposition de sujet

Le benzopyrane et ses dérivés  : chromone et chromane

 Benzopyrane

1. Définition

Benzopyrane est un système heterocyclique bicyclique, c’est l'un des composés

naturels contenant un groupement oxygène, dont il construit une classe importante
d'hétérocycles comme étant le principale composant de nombreux produits
naturels.

Le benzopyrane résulte de la fusion d'un cycle benzénique à un autre hétérocycle,

isolé de la plante Piper aduncum et ayant une activité antibactérienne . Le
DIMBOA est un benzoxazinoïde présent dans le maïs, le blé et le seigle et fait partie de la
composition chimique système de défense des graminées contre les larves de la pyrale du
maïs et autres ravageurs. Le niveau le plus élevé se trouve dans les jeunes semis et diminue à
mesure que la plante vieillit.
Les deux isomères du benzopyrane sont présents qui diffèrent en fonction des positions
possibles de l'atome d'oxygène et du carbone tétraédrique en donnant le 2H-1-benzopyrane et
le 1H-2-benzopyrane.

Ainsi, le benzopyrane constitue le squelette de base de divers composés tels que les
coumarines. Chromanone, xanthènes, polyphénols comme les flavonoïdes, chromone et
chromane.
 2. Propriétés et existence :

L'unité benzopyrane est présente dans de nombreux produits naturels, comme dans le
tocophérol (vitamine E). Ils sont présents dans les pigments des feuilles et dans diverses
sources alimentaires telles que l'huile d'olive, le vin rouge, les fruits et les arbres.

Le système cyclique du benzopyrane est présent dans de nombreux produits naturels (tels que
la génistéine, l'hespéridine et la warfarine) ainsi que dans des produits synthétiques. Il
présente des propriétés pharmacologiques telles que les propriétés antitumorales, anti-VIH,
antimicrobiennes, anti-inflammatoires et anticoagulantes. Parmi les importantes activités
biologiques des benzopyranes est le fait qu’il a un potentiel en tant que pharmacophore, en
particulier comme anti-cancer du sein.
Les recherches actuelles durant ces dernières années semblaient pertinentes compte tenu du
mécanisme de l'activité anti-cancer du sein du benzopyrane.
  Chromone

1. Définition :

Le chromone de formule chimique C9H10O, dite aussi

benzodihydropyrane, une entité chimique hétérocyclique à liaison
hydrogène composé avec des groupes carboxylate et hydroxyle, il est
dérivé du mot grec chroma, qui signifie « couleur », ce qui indique que
de nombreux dérivés de chromones présentent une large variation de
couleurs, ainsi qu’il est présent dans un certain nombre de produits
naturels, pharmaceutiques cliniques, ainsi dans des molécules aux
fonctions biologiques enrichies.

2. Voix de synthèse :

 Synthèse à partir de l’acide chromone-2-carboxylique

L'une des premières méthodes de synthèse des chromones a été introduite par Heywang et
Kostanecki, qui impliquait la condensation intramoléculaire de l'acide chromone-2-
carboxylique (2), ce dernier est obtenu par un réarrangement Baker –Venkataraman du
composé 1.
Depuis la molécule de l’acide chromone-2-carboxylique plusieurs autres voies avec des
rendements plus élevés et des conditions expérimentales moins drastiques ont été développées
afin de synthétiser le chromone.

Généralement la plupart des synthèses nécessitaient des conditions acides dures comme étape
finale, alors que dans d’autre la condensation utilise des catalyseurs basiques pour affecter la
fermeture du cycle pendant plusieurs heures. Récemment, le chauffage par micro-ondes a
également été utilisé pour affecter la cyclisation des anneaux ainsi la fermeture de cycle via
un support solide.

o Acide comme catalyseur dans la fermeture du cycle chromone

L'acide constitue un catalyseur majeur dans la fermeture du cycle chromone, et de nombreux

acides peuvent être utilisés, notamment l'acide iodhydrique, l'acide polyphosphorique, l'acide
acétique, le chlorure de méthanesulfonyle, l'acide chlorhydrique et d’autre.

Prenant l’exemple de l'acide iodhydrique, qui a permis la synthèse d'un mélange de 2-méthyl-
8-hydroxy-6,7-benzochromone (sept si R=H) ou 2-méthyl-8-méthoxy-6,7-benzochromone (6
si R=CH3) en utilisant de l'acide iodhydrique comme catalyseur dans la fermeture du cycle.
 o Base comme catalyseur dans la fermeture de l'anneau de chromone

Bien que la base en tant que catalyseur dans la fermeture du cycle chromone n’est pas
courante utilisées par rapport à l'acide, alors qu’elle peut parfois apporter des résultats
satisfaisants.
Telle l’utilisation d'acétate de sodium comme catalyseur, en effet le 3-acylchromones est
synthétisé par acylation du 2-hydroxydibenzoylméthane avec des anhydrides d'acide en
présence d'acétate de sodium. Cette réaction de condensation n’est pas applicable à
l'anhydride acétique seulement mais également à d'autres anhydrides d'acides tels que
l'anhydride propionique et l'anhydride butyrique

o Fermeture de l'anneau chromone via un support solide

Ces dernières années, la réaction chimique en phase solide a présenté de nombreux avantages,
notamment une bonne sélectivité, un rendement élevé, une opération simple et aucune
pollution, et certains chercheurs ont appliqué cette méthode à la synthèse de chromones.

En 2009, Romanelli et ses collègues ont également préparé le catalyseur TFMSC2 en

l’exploitant comme un catalyseur solide, ce qui a fourni des rendements intéressants dans la
réaction de cyclisation des 1-(2-hydroxyphényl) -3-aryl-1,3-propanediones aux chromones et
flavones (R1=Ar), conduisant également à une séparation et une récupération faciles des
catalyseurs pour une utilisation ultérieure. De plus, puisqu’une diminution significative de
l'activité catalytique n'a pas été observée, ils peuvent être recyclés sans aucune perte d'activité.
 o Fermeture de l'anneau chromone sous irradiation micro-ondes

Récemment, l'irradiation par micro-ondes offre un avantage considérable par rapport au

chauffage conventionnel car il entraîne des améliorations substantielles de la vitesse dans une
large gamme de réactions organiques. Des réactions plus propres sont également couramment
obtenues, ainsi que des améliorations du rendement et de la sélectivité. La demande croissante
de synthèses chimiques propres et « vertes » a entraîné une utilisation accrue de l'irradiation
par micro-ondes, de sorte qu'il y a eu plusieurs rapports récents, décrivant l'application de
l'irradiation par micro-ondes à la synthèse des dérivés chromones.
En 2005, Kabalka et Mereddy ont rapporté une synthèse facile par micro-ondes de
flavones(R=Ar) et de chromones. Dans leur étude, les 1-(2-hydroxyaryl) -3-aryl-1,3-
propanedione ont synthétisés en 5 min par une cyclisation déshydratante en flavones et
chromones correspondants dans l'éthanol, en présence de CuCl2 sous irradiation micro-ondes.

 Synthèse de dérivés du chromone à l'aide d’irradiation :

Il s’agit d’une condensation favorisée par les bases entre les 2-hydroxyacétophénones et les
aldéhydes aliphatiques en utilisant le chauffage par micro-ondes et comme catalyseur de la
diisopropylamine dans EtOH à 170 ° C pendant 1 h.

O
O
4
R CH3 4
O MW, 170 °C R
H3C
+
3
R 1 DIPA, 1h
R 3 1
R O R
OH
R4
2
R
  Autre méthode de synthèse du chromone

o Une réaction de cyclocarbonylation catalysée au palladium très efficace et sélective des

iodophénols avec des acétylènes terminaux sous pression atmosphérique de CO donne
des chromones diversifiés à de très bons rendements.
Prenant l’exemple de la réaction de couplage Sonogashira carbonylée sans cuivre
catalysée par Pd à température ambiante, réalisée en utilisant de l'eau comme solvant et
sous une pression de ballon de CO avec NEt3 comme base.

o Les 2-méthylchromones ont été synthétisées avec un rendement élevé par la réaction
de t-butyl lithioacétate avec o-hydroxyacétophénones polysubstituées suivie par une
déshydratation catalysée par un acide des hémiacétals résultants.
o L'élimination facile du groupe diazo des composés a-diazocarbonyle a rendu ces
Composés très utiles en synthèse organique. Ainsi, des chromones substituées ont été
synthétisées avec un rendement élevé à partir de 3-diazochromanones par élimination
catalysée par l'acide de Lewis du groupe diazo des 3-diazochromanones.
 o La réaction Simonis qui a permet la synthèse des chromons à partir de la réaction du
phénol avec 3-céto ester.

Noté que : Malheureusement, l'ester initialement formé aura la capacité de se cycliser les deux
isoméries de position ; le chromone et la coumarine or que le cas le plus fréquent c’est de
trouver comme produit que les deux benzopyranones sont formées. Des diverses règles
empiriques ont été invoquées pour prédire le produit probable, mais de nombreuses
exceptions à ces règles ont été notées, ce qui nous n’a permis plus de majorer un de l’autre.

3. Propriétés physico chimiques et biologiques.

L’application du chromone dans le domaine médical

Le fragment cyclique du chromane « 1-benzopyran-4-one » est le fragment central, il a été

classé comme une structure privilégiée dans la découverte de médicaments, en raison de son
utilisation dans une grande variété de composés pharmaco-logiquement actifs tel les anti-
inflammatoires, antiviral, antioxydant, anti VIH, antibactériens et antihypertenseurs. En plus
de cela, ils se sont révélés être des agents anticancéreux, et possédant des propriétés
antimutagènes.

Bien qu'il existe un grand nombre de dérivés de chromone qui sont utilisés actuellement
comme agents thérapeutiques, prenant Khellin comme exemple, il est extrait des graines de la
plante AmmiVisnaga, c’était le premier chromone en pratique clinique, il est utilisé depuis
des siècles pour soulager les coliques néphrétiques. Vers les années 1950, il était utilisé
comme relaxant des muscles lisses dans le traitement de l'angine de poitrine et de
l'asthme. Cependant,
L’utilisation actuelle de la khelline comme agent thérapeutique se concentre sur le traitement
du vitiligo, un trouble de la pigmentation.
Ainsi qu'autres traitements médicaux avec des dérivés de chromone sont illustrés par le
cromoglycate de sodium (Lomudal) utilisé comme stabilisateur des mastocytes dans la rhinite
allergique, l'asthme et la conjonctivite allergique ; la diosmine (Daflon) pour le traitement des
maladies veineuses ; flavoxate comme relaxant des muscles lisses pour traiter l'incontinence
par impériosité.

Outre le chromone est appliquée en chimie médicinale grâce à ses propriétés photochimiques
fluorescentes, telle la préparation de sondes de fluorescence, pour les études d'affinité de
liaison à l'ADN et comme fluorophores pour le marquage des protéines et l'apoptose.
 L’application du chromone dans le domaine bioactif

Les chromones sont utilisées aussi comme échafaudages pour le développement de composés
bioactifs. Les produits naturels à base de chromone les plus fréquemment trouvés sont des
constituants des pigments des feuilles et sont présents dans une gamme de sources
alimentaires telles que l'huile d'olive, le thé, les fruits et le vin rouge. Le modèle de
substitution des échafaudages de chromone détermine leurs différents effets biologiques. Dont
plusieurs dérivés agissent comme inhibiteurs de kinases, se lient aux récepteurs des
benzodiazépines et comme agents efficaces dans le traitement de la mucoviscidose.
  Chromane

1. Définition :

Le chromane de formule chimique C9H10O1 dite aussi benzodihydropyrane qui est un

composée chimique hétérocyclique à liaison hydrogène composé avec des groupes
carboxylate et hydroxyle.
Ceci est une caractéristique structurelle de composés plus complexes, notamment les vitamines
E, le composé de Dianin et quelques médicaments pharmaceutiques. Ces derniers sont parfois
décrits comme des chromanes.

Il est utilisé dans les préparations pharmaceutiques et a propriétés inhibitrices contre le

carboxylate. Également c’est un agent antidiabétique qui aide à réguler la glycémie en
ralentissant l'absorption du glucose provenant des aliments.

2. Méthodes de synthèse :
o Une méthode qui s’effectue en trois étapes donne des chromanes substitués en 2 via le
couplage Heck d'alcools allyliques et de 2-iodophénols facilement accessibles, suivi d'une
réduction et d'une cyclisation de Mitsunobu ceci est bien montré sur la figure ci-jointe.

o On a aussi l'hydrogénation par transfert asymétrique catalysée par Rh (Rhodium) permet un

accès direct aux cis -3-benzyl-chromanols énantiomériquement enrichis à partir de (E)-3-
benzylidène-chromanones en présence de HCO 2 H/DABCO comme source d'hydrogène.
o Citant ainsi la catalyse avec le chlorure d'hydrogène (HCl) et des donneurs chiraux à double
liaison hydrogène permet une cyclisation. Les catalyseurs chiraux optimaux résistent aux
conditions de réaction fortement acides et induisent des accélérations de vitesse de 2 ordres de
grandeur sur les réactions catalysées par HCl seul.

o La réduction symétrique peut être obtenue en utilisant de l'hydrogène gazeux et un catalyseur

Pd/C. La réduction de la molécule 164 a donné le composé 165 avec un rendement de 82 %
avec cette méthodologie simple.

o En utilisant toujours le même mécanisme de réduction du benzopyranne 166 en isomère (R) -

168 ou ( S) -168 à un composé noté 167 L' isomère a été rapporté en utilisant un ligand
 phosphite-thioéther avec des catalyseurs au rhodium ou à l' iridium respectivement et
les deux isomères ont été obtenus avec un excellent rendement et un excès énantiomérique.

o Synthèse de chromane à partir de 2-méthyl-1,3-diène et d'un dérivé phénolique.

o Le modèle de réaction du 2,4-diméthylphénol avec le 2-méthyl-1,3-butadiène pour donner

enfin le chromane substitué.
o Réactions d' alkylation par addition de Michael comme stratégie pour la synthèse
de chromanes chiraux or que addition conjuguée et l'excès énantiomérique sont décevant
concernant l’énantiomère EE.

o Construction de squelettes de chromanes chiraux par cyclisation catalytique asymétrique [4

+ 2] de p -QM ortho -hydroxyphényl -substitués catalysée par un complexe de rhodium.

o Une autre méthode se base sur la fusion d'alcool 31 avec l'éther d'énol 32, la réaction a fourni
le composé 33 avec le spirocétal de chromane souhaité
 3. Propriétés et existence :

Le chromane est utilisé dans les domaines thérapeutiques : Cancer, Maladies infectieuses,
Inflammation/Immunologie et Dermatologie.

Les composés à base de benzopyrane tels que la chromane, la coumarine, le chromone et les
flavonoïdes, ont été toujours le centre d’intérêt de nombreux chercheurs ces dernières années,
en raison de leurs propriétés chimiques et biologiques distinctives.

Au sein du même sujet, le benzopyrane et ses dérivés constituent une classe importante de
composés naturels représentant un large éventail d'activités biologiques telles
qu’antibactérienne et antivirale, anticancéreuse, antioxydant, anti-inflammatoire et effets
anticoagulants. De plus, ce sont des intermédiaires importants dans la synthèse de plusieurs
produits naturels et agents médicinaux.

Le cancer continue d'être l'une des principales causes de décès dans le monde. Les agents
chimio thérapeutiques disponibles aujourd'hui souffrent invariablement d'un profil de toxicité
médiocre et d'effets indésirables qui entraînent une réduction de la dose et donc un manque
d'efficacité. Par conséquent, la découverte de nouveaux agents anticancéreux est l'une des
principales priorités des programmes de découverte de médicaments.

À cet égard, les composés à base de benzopyrane, comme les chromanes, peuvent être
considérés comme des échafaudages privilégiés pour la conception rationnelle
d'agents anticancéreux.

Les flavonoïdes sont une sous-classe de polyphénols basés sur la structure 2-

phénylchromène- 4-one (2-phényl-1-benzopyran-4-one). Selon la position de l'atome C du
cycle
aromatique reliant le fragment chromane, ce groupe de produits naturels peut être divisé en
trois classes :

les flavonoïdes (2-phénylbenzopyranes)

les isoflavonoïdes (3-benzopyranes)
les néoflavonoïdes . (4-benzopyranes)
Selon le degré d'oxydation du cycle γ-pyranone, ils peuvent être classés en différentes sous-
classes, telles que les flavones , les flavonols et les flavanones .
 Conclusion générale

Plus récemment, les dérivés de benzopyrane ont suscité beaucoup plus d'intérêt en raison de
leurs propriétés biologiques, pharmacologiques utiles et leurs utilisations comme agents
cosmétiques, additifs alimentaires et produits agrochimiques potentiellement biodégradables.
Généralement le squelette benzopyrane est présent dans des nombreux produits naturels, alors
qu'ils présentent une grande variété d'activités et de comportements biologiques. En même
temps, elles soutiennent leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques pour de multiples
maladies, ainsi leurs évaluations cliniques évaluent essentiellement ses utilités thérapeutiques.
Cette variété d’activité cité précédemment des composés qui contiennent la fraction
benzopyrane peut s’accumuler ce qui permet de les définir comme étant des composés phares
pour la conception de nouvelles molécules plus prometteuses.