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par anomalies de
l’hémoglobine
Dr A. ADDA
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Les hémoglobinopathies correspondent aux anomalies génétiques qui touchent la partie protéique
de l’Hb.
Ce sont les affections héréditaires les plus répandues dans le monde : on estime à 7 % de la
population mondiale le nombre de sujets porteurs hétérozygotes .
-les anomalies de synthèse des chaînes de globine: ce sont les syndromes thalassémiques (α-
thalassémies dues à un déficit de synthèse des chaînes α, et les β thalassémies résultant d’un déficit
de synthèse des chaînes β)
Les sujets hétérozygotes sont généralement asymptomatiques, mais les sujets homozygotes ou
hétérozygotes composites sont exposés à des complications sévères, voire mortelles.
Les thalassémies sont des maladies héréditaires (autosomales) de l’hémoglobine caractérisées par la
diminution ou l’absence de production de l’une des chaînes de globine normales (le plus souvent α
ou β).
les β thalassémies, dans lesquelles un ou deux gènes de la globine β sont déficitaires, sont
très fréquentes dans une large région qui englobe le Bassin méditerranéen, l’Afrique, le Moyen-
Orient, le Sud-Est asiatique et de nombreuses îles du Pacifique
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Les thalassémies constituent la maladie génétique la plus fréquente au monde, avec plus de 300
millions de porteurs.
La présence d’un gène thalassémique assure un certain degré de protection contre le paludisme, ce
qui explique cette large répartition.
Les signes cliniques sont en grande partie fonction du nombre de chaînes de globine mutées ou
déficientes, allant de l’affection inapparente (hétérozygote) jusqu’à des formes très sévères
d’anémie hémolytique microcytaire, dépendant de transfusions sanguines répétées (une partie des
homozygotes).
I. Physiopathologie
Aspects moléculaires:
Plus de 200 anomalies géniques sont connues, conséquence de nombreux mécanismes moléculaires
reliés essentiellement à des mutations (ou de courtes délétions ou insertions, limitées à quelques
nucléotides) et aboutissant :
* thalassémie β hétérozygote: la mutation responsable d’un défaut de synthèse de chaîne β porte sur
un seul gène β
Les anomalies géniques induisent une diminution ou une absence de production de chaîne β, alors
que la production de chaînes α est normale, aboutissant à un excès et la formation de tétramères
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(α4) instables. Ces tétramères (α4) s’oxydent et précipitent dans le cytoplasme des érythroblastes et
induisent l’apoptose excessive des érythroblastes.
En outre des altérations membranaires des érythroblastes libèrent des lipides à effet procoagulant et
prothrombotique, et sont responsables d’une rigidité excessive des GR (éliminés plus rapidement du
sang périphérique).
Chez l’hétérozygote la diminution de synthèse d’Hb se traduit par la production d’hématies de taille
réduite (microcytose) et un peu hypochromes.
1. Aspects cliniques
Il n’y a pas d’anémie à la naissance, puisque l’HbF est le principal constituant à ce moment de la vie.
C’est au cours des premiers mois que le déficit de synthèse des chaînes β commence à s’exprimer
- Aspect particulier du faciès (mongoloïde) avec déformation mandibulaire et implantation des dents
anormale. L’hyperplasie médullaire entraîne un épaississement de la voûte du crâne, (aspect en poils
de brosse à l’imagerie.
L’évolution est fatale dans les premières années de vie en l’absence de transfusions sanguines.
2. Hémogramme
- Anémie majeure (4 à 7 g/dl), microcytaire (60 – 70 fl) et hypochrome ; liée à une érythropoïèse
inefficace et une hyperhémolyse.
- Sur frottis, microcytes, poïkilocytose avec annulocytes, leptocytes (= hématies aplaties, de grande
taille et très pâles), hématies cible, ponctuations basophiles, et érythroblastémie.
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- Leucocytes : nombre normal (veiller aux érythroblastes qui peuvent perturber la numération
leucocytaire) ; parfois hyperleucocytose d’entraînement.
3. Myélogramme
Hyperplasie érythroblastique (60 à 90% d’érythroblastes) avec dysmorphies des érythroblastes
(présence d’une région claire dans le cytoplasme, correspondant à la chaîne α précipitée).
Les histiocytes macrophages sont nombreux et surchargés en fer (moelle peu utile au diagnostic).
4. Biochimie
Sidérémie et ferritinémie élevées
Bilan d’hémolyse perturbé (bilirubine libre élevée, haptoglobine effondrée, LDH élevée)
5. Electrophorèse de l’hémoglobine
β0 thalassémie : HbF = 50 à 95 % (cette Hb a une affinité accrue pour l’O2)
Hb A2 = 3 à 7%
6. Autres
- Résistance globulaire osmotique : augmentée.
- Recherche de corps de Heinz (coloration avec cristal violet) positive : précipitation de l’excès de
chaînes α normales dans les GR.
- Test de Kleihauer. Résistance de l’Hb F à la dénaturation acide ou alcaline : ici on retrouve une
répartition hétérogène de l’HbF dans les hématies.
6. Evolution et pronostic
- L’évolution naturelle est marquée par l’augmentation de l’hépatosplénomégalie, la survenue d’une
insuffisance cardiaque et l’importance de l’hémosidérose.
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- Traitement transfusionnel : pour ramener l’Hb à des valeurs subnormales (= 9-10 g/dl), pour réduire
l’hypersécrétion d’EPO et les conséquences de l’hyperplasie érythroblastique), associé au traitement
de l’hémosidérose (chélateur de fer de type desferrioxamine).
- L’allogreffe est possible avec un donneur familial, même si ce dernier est hétérozygote (greffe de
sang de cordon ou médullaire) : c’est la seule technique curatrice.
- parfois : hétérozygotes avec 1 seul gène β anormal mais présentant une anémie
L’anémie est cliniquement découverte plus tardivement (vers 1-2 ans) que dans la β thal majeure.
Microcytose, hypochromie
La maladie est cliniquement hétérogène (anémie ± marquée), et le point commun est l’absence de
dépendance transfusionnelle.
On y retrouve les critères des β thal majeures (anomalies osseuses, splénomégalie), l’ictère, le risque
thromboembolique accru est encore augmenté après splénectomie. Mais la croissance staturo-
pondérale est normale.
1. Hémogramme
Anémie modérée ou absente : femme : Hb = 10-12 g/dl homme : Hb = 12-15 g/dl.
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Sur frottis : microcytose, hypochromie, quelques cellules cibles, pas ou peu d’anisopoïkilocytose ;
parfois hématies ponctuées. parfois 1-2% d’érythroblastes.
2. Electrophorèse de l’hémoglobine
Adulte : HbA2 (3,5 - 8 %) Hb F (1 à 2 %)
En cas de carence martiale associée (rare), il y a diminution de synthèse de toutes les chaînes, et le
profil électrophorétique peut redevenir transitoirement normal. A contrôler après correction du
déficit en fer.
Un conseil génétique en pays d’endémie peut être proposé : un taux d’Hb A2>3,5% et un
hémogramme avec microcytose suffisent à détecter un porteur hétérozygote de β thalassémie.
Ces Hb résultent d’un crossing over inégal aboutit aux chaînes de globines fusionnées ẟβ (Lepore) et
βẟ (anti-Lepore).
Hémoglobinose S / β thalassémie
ẟβ thalassémies et ẟ thalassémies
Au total, un, deux, trois ou même quatre gènes peuvent être non exprimés.
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La non-expression de trois gènes α définit l’hémoglobinose H, qui est une anémie hémolytique par
excès de chaînes β libres.
La non expression des quatre gènes α est létale, avec une anasarque foetoplacentaire dès la période
foetale, quand s’éteint l’expression des gènes embryonnaires.
Les chaînes β (ou ɣ chez le nouveau-né) sont en excès et s’associent en tétramères nommés HbH (4
chaînes β) ou Hb Bart’s (4 chaînes ɣ). Ces hemoglobines ne fixe pas l’O2, ce qui explique
l’incompatibilité avec la vie extra utérine.
tableau d’anasarque foeto-placentaire avec mort in utero ou très rapidement après la naissance
(hépatosplénomégalie, oedème généralisé, insuffisance cardiaque).
Les chaînes β (ou ɣ chez le nouveau-né) sont en excès et s’associent en tétramères nommés Hb H (4
chaînes β) ou Hb Bart’s (4 chaînes ɣ).
Ces hemoglobines sont incapables d’assurer l’oxygénation des tissus, ce sont des Hb non
fonctionnelles. De plus, elles sont instables et précipitent en corps de Heinz dès qu’elles sont
soumises à un stress oxydatif, ce qui est à l’origine d’une anémie hémolytique chronique.
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Fréquente en Asie du Sud est (gène « -- » fréquent), un peu moins au Moyen Orient et rare en
Afrique .
Clinique :
Anémie hémolytique dès la naissance, aggravée par les infections, la grossesse et l’exposition aux
agents oxydants
NB: Le traitement est rarement nécessaire, mais il faut surveiller le risque infectieux et l’utilisation de
médicaments oxydants qui peuvent amplifier l’anémie, et provoquer des crises hémolytiques.
Hémogramme :
l’incubation des globules rouges une heure à 37°C dans le bleu de crésyl brillant montre des
précipités ponctués ayant parfois un aspect en balle de golf dans quelques GR ( = précipités
d’hémoglobine H (=β4) instable).
Electrophorèse de l’Hb :
Autres : Bilan d’hémolyse : LDH, bilirubine sont augmentés et l’haptoglobine est abaissée.
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IV. α thalassémie mineure ou de type1 --/αα ou -α/-α
Deux gènes α sont perdus : α⁰ thalassémie hétérozygote (--/αα),
Clinique:
Hémogramme :
Electrophorèse:
Chez ces patients on estime que la synthèse de chaînes α est diminuée de 10 -15%.
C’est une anémie hémolytique corpusculaire constitutionnelle liée à une anomalie de structure de la
chaîne β (mutant de ch β) de la globine.
Maladie héréditaire très répandue dans le monde, principalement chez les sujets noirs d’Afrique
équatoriale, mais également dans le pourtour méditerranéen, le Moyen Orient, le continent indien et
les zones de migration de ces populations (exemple : noirs américains).
En Afrique, plus forte incidence de drépanocytose dans les régions impaludées avec P falciparum
(digère mal l’Hb S et ne peut poursuivre son cycle dans les GR contenant l’HbS).
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I.Physiopathologie
L'anomalie de l'Hb, appelée HbS, consiste en la substitution de l'acide glutamique (chargé
négativement) par une valine (AA neutre), au niveau du 6e AA du segment A de la chaîne bêta .
Ces GR sont rigides et ont une durée de vie courte, car éliminés rapidement (phagocytes
mononucléés). Peu déformables, ils provoquent une hyperviscosité sanguine et des complications
vaso-occlusives.
II. Clinique
Drépanocytose hétérozygote "trait drépanocytaire" AS
Drépanocytose homozygote SS
Les signes cliniques apparaissent quelques mois après la naissance, quand l’HbF est remplacée par
l’Hb S, ou parfois plus tardivement (vers 2-4 ans).
- La maladie est dominée par : * des complications aiguës = crises douloureuses fébriles (Ce sont des
accidents ischémiques, le plus souvent vaso-occlusifs), en relation avec divers facteurs favorisants
(déshydratation,diabète acidose décompensée, effort musculaire, hyperthermie, infection,
hypoxémie, trouble ventilatoire, asthme, apnée du sommeil, réveil post-anesthésie générale,
hypertension artérielle, grossesse, exposition au froid, tabac, alcool.
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III. Diagnostic
1. Drépanocytose hétérozygote
Diagnostic réalisé surtout lors d'une enquête familiale
- Test de falciformation (test d’EMMEL ou test au métabisulfite): mélanger entre lame et lamelle 1
gte de sang EDTA + 1 gte de solution réductrice de métabisulfite, qui consomme l’oxygène du milieu,
entraîne la cristallisation de l’Hb et la falciformation (après 10 minutes au moins une partie des GR
est drépanocytaire)
- Test de solubilité d'ITANO: l’HbS est seule à précipiter en milieu réducteur à forte concentration
saline. La turbidité de la solution est proportionnelle à la quantité d’Hb S.
2. Drépanocytose homozygote
-Hémogramme: anémie : Hb= 7 - 9 g/dl, normochrome (CCMH > 31%), normocytaire : VGM
normal, régénérative: réticulocytes 200 - 600 G/L
-Test de solubilité d'ITANO: positif, atteste de la faible solubilité de l'HbS à l'état désoxygéné.
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-Electrophorèse de l’hémoglobine :
Hémoglobinose S/C.
IV. Traitement
* Prévention :
* traitements basés sur l’induction de synthèse d’HbF: L’Hb F présente dans les GR, même à faible
concentration inhibe la cristallisation de l’HbS (Hydrea).
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Hémoglobinose C
L’HbC est un mutant de la chaîne β où l’acide glutamique en position 6 est remplacé par une lysine.
Leucocytes et plaquettes = N
Electrophorèse de l’Hb : Hb C = 25 – 45 % Hb A2 = 1 – 4 %
Hémoglobinose D
Appelée également Hb Los Angeles ou Punjab. mutant de la chaîne β où l’acide glutamique en
position 121 est remplacé par une glutamine. Surtout retrouvée au nord de l’Inde.
Seule l’électrophorèse de l’Hb est anormale: 25 -40 % d’HbD qui migre comme l’Hb S en milieu alcalin
(différence en milieu acide) pas d’anomalie du test de falciformation
Hémoglobinose E
L’HbE est un mutant de la chaîne β où l’acide glutamique en position 26 est remplacé par une lysine.
C’est sans doute la plus fréquente des Hb anormales. Surtout : Asie du sud est (Thaïlande, Cambodge,
Laos ; jusqu’à 35% de la population est porteuse) : 30 à 50 millions d’individus porteurs.
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Microcytose sans anémie ou anémie très modére, avec nombreuses hématies en cible.
HbO-Arab
L’HbO-Arab est un mutant de la chaîne β où l’acide glutamique en position 121 est remplacé par une
lysine.
Ce variant n’entraîne aucune anomalie chez les hétérozygotes et les homozygotes. C’est l’association
HbO-Arab/HbS qui est grave, puisqu’elle conduit à un syndrome drépanocytaire majeur avec anémie
hémolytique et crises vasoocclusives.
Il comigre avec les HbC et E lors de l’électrophorèse sur acétate de cellulose à pH alcalin, mais peut
facilement en être différencié par électrophorèse sur gel d’agar, en focalisation isoélectrique ou en
CLHP sur échangeur de cations.
Les techniques de biologie moléculaire sont essentiellement utilisées dans le cadre du conseil
génétique et du diagnostic anténatal. Elles sont destinées à identifier les couples à risque et à
mesurer le risque éventuel pour l’enfant.
Le diagnostic anténatal est possible par PCR. Le prélèvement de villosités chorioniques permet un
diagnostic anténatal à 10 – 12 semaines.
La stratégie la plus efficace par rapport à son coût pour réduire la fréquence des hémoglobinopathies
consiste à compléter la prise en charge par des programmes de prévention. Des tests sanguins fiables
et peu coûteux permettent de déterminer si un couple risque de donner naissance à des enfants
malades.
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