Gammapathies monoclonales

= dysglobulinémies monoclonales

Myélome multiple
Gammapathie monoclonale de signification
indéterminée (MGUS)

Dr Mor NGOM
• Objectifs
1- interprétation électrophorèse des protéines
2- CAT devant une gammapathie monoclonale
3- Myélome et MGUS

• Plan
1- Immunoglobulines et ELP: rappels
2- Ig monoclonale
– définition
– CAT
– étiologie
– complications
3- Myélome multiple ( maladie de Kahler) et MGUS
4- Amylose
I- Immunoglobulines
rappels
 I- Immunoglobulines
a-définition

• Glycoprotéines dont fonction principale= reconnaissance

de l’antigène. Immunité humorale

• Synthèse tout au long de la lymphopoïèse B.

(intracyoplasmique, Ig de surface, Ig sécrétées.)

• Sécrétées par les plasmocytes (stade de différenciation

ultime d’un lymphocytes B)

• 5 classes: IgA, IgG, IgM, IgE, IgD

 I- Immunoglobulines
b-structure (1)
• 2 chaînes lourdes
– reliées par ponts disulfures:
– type de chaîne lourde varie selon la
classe:
  IgG S
S
   IgA
   IgM S
S
   IgE
   IgD

• 2 chaînes légères
– de type  ou 
– 2 chaînes légères de type identique
pour une même Ig
 I- Immunoglobulines
b-structure (2)
Site
reconnaissance
• Fab: site anticorps Ag
régions hypervariables: VL VL

 reconnaissance Ag (épitope) VH CL VH

Fab
CH1

CH2
• Fc:
Fc
- site fixation complément C1q
CH3
- site fixation au récepteur Fc
 I- Immunoglobulines
c-caractéristiques des différentes classes
IgG IgM IgA IgD IgE
PM 150 000 900 000 160-400 000 170 000 190 000

Ch lourde     

Ch légère  ou   ou   ou   ou   ou 

Ss classes 1-2-3-4  1-2  1-2 - -

Taux sérique 8-12 0,5-2 1,5-4 0,03-0,4 0,0001

(g/l)

½ vie (jours) 21 5 7 3 2

Valence 2 10 2-4 2 2

Fixation
+ + - - -
complément
Propres à
Support Support des Ig des
Caractères la surface Réactions
principal immunisations liquides de
particuliers des allergiques
des Ac initiales sécrétion
cellules B
II- électrophorèse des
protéines
 II- électrophorèse des protéines
définition

• Étude des différentes protéines du sang par

migration en fonction de leur poids moléculaire

• tracé électrophorétique
II- électrophorèse des protéines
Tracé normal

albumine
1-globulines

2-globulines

-globulines
-globulines
III- Immunoglobuline
monoclonale
 III- Immunoglobuline monoclonale
définition

• Présence à l’électrophorèse d’un pic étroit témoignant de la

présence d’une protéine homogène (cf albumine)

• En général, migration dans la zone des gamma globulines

 « gammapathie monoclonale »
 III- Immunoglobuline monoclonale
diagnostic

1- ELP:
Pic en  ou en globulines
 suspicion Ig monoclonale
2- immunofixation
(analyse qualitative)+++:
type d’Ig et type de chaîne
légère  ou 
 III- Immunoglobuline monoclonale
diagnostic (2)

• 3- Bilan urinaire:
– protéinurie des 24 heures
– électrophorèse protéines urinaires
– recherche chaînes libres urinaires: protéinurie de Bence-Jones
 III- Immunoglobuline monoclonale
diagnostic (3)
Pièges: Pseudo gammapathies monoclonales

1 : pré albumine

2 : hyper α2 globulinémie

(syndrome inflammatoire )

3 : hyperlipidémie

4 : complexe Hb-haptoglobine

ou hypertranferrinémie

5 : fibrinogène
(erreur technique : prélèvement sur
anticoagulant au lieu d’un tube sec)
 III- Immunoglobuline monoclonale
diagnostic (4)
Quand demander une EPP ?

A- circonstances cliniques: B- anomalies biologiques :

- AEG
- élévation de la VS
- lombalgies inexpliquées
- hypercalcémie
- lésions ostéolytiques, fracture
pathologique - anémie
- ostéoporose
- insuffisance rénale
- infections récidivante
- protéinurie de Bence
- syndrome tumoral
Jones
- syndrome d’hyperviscosité
(asthénie, céphalées, vertiges,
troubles de la conscience,…)
 III- Immunoglobuline monoclonale
diagnostic (3)
Quand demander une EPP ?

C- Symptomes évocateurs D- Pathologies associées à

d’amylose AL une pathie monoclonale

– Neuropathie périphérique
- Gougerot-Sjogren, Maladie
– Syndrome du canal carpien
de Gaucher,…
– Insuffisance cardiaque
- Purpura vasculaire,…
réfractaire
- Sd lymphoprolifératifs
– Syndrome néphrotique
- maladies rares,…
– Hypotension orthostatique
– Syndrome de malabsorption
 III- Immunoglobuline monoclonale
Diagnostic étiologique

• orienté par la clinique et l’isotype du composant monoclonal

IgG, IgA, ch légères, IgD,… IgM

Myélome ? MGUS ? Waldenström ? MGUS ?

- interrogatoire et examen cl. -interrogatoire et examen clinique

- myélogramme - examen organes lymphoïdes:
- radiographies squelette corps clinique, écho, TDM
entier - myélogramme, BOM

• Attention, cas de gammapathie monoclonale associée à d’autres pathologies…

 III- Immunoglobuline monoclonale
évaluation du retentissement

• Syndrome sédimentaire:
– Hyperprotidémie, VS très augmentée
– Phénomène de rouleaux (agglutination GR en pile
d’assiette, visible au microscope)
– Hyperviscosité plasmatique
• Néphrotoxicité:
– tox directe des chaînes légères polymérisées sur les
cellules tubulaires distales,
– glomérulopathie par dépôt amyloïde
• Activité cryoglobuline de l’Ig monoclonale
• Activité Ac propre de l’Ig monoclonale (rare, ex
Ac circulant)
IV- Myélome multiple
MYELOME MULTIPLE

INTRODUCTION

I - PHYSIOPATHOLOGIE

II - CIRCONSTANCES DIAGNOSTIQUES

1)Manifestations osseuses
2)Atteinte de EG
3)Anomalies du bilan biologique
a - bilan immunochimique
b - bilan hématologique
c - bilan métabolique

III - EVOLUTION

IV - FORMES CLINIQUES

V - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

VI - TRAITEMENT
 MYELOME MULTIPLE

INTRODUCTION :

Le myélome est une affection maligne,

caractérisée par

une prolifération monoclonale d'une lignée

plasmocytaire médullaire.

la sécrétion d'une immunoglobuline unique

monomoléculaire ou Iglo monoclonale.
 I - PHYSIOPATHOLOGIE

Plasmocyte myélomateux secrète :

Fab Fab
1) Une immunoglobuline complète

témoin du clone->facile à quantifier

même chaîne L,même chaîne H,même idiotype...
Fc

traduction clinique:
hyperprotidémie
hyperviscosité
hypervolémie->hémodilution

Fab:function anticorps
Fc:cryoglobulinémie
II - CIRCONSTANCES DIAGNOSTIQUES

1) Manifestations osseuses

Clinique :
a) Douleurs: souvent révélatrices (80 %)
siège : rachis,cage thoracique,bassin.
caractères : fixes, sourdes, profondes avec des
paroxysmes,tenaces,rebelles aux antalgiques, à recrudescence
nocturne.
réveillées à la pression des os.
algies radiculaires sont rares
b) Tumeurs: + rares (10 %)
sur les os plats (maxillaire inf.), crâne, gril costal.

c) Fractures"spontanées"(40 %)
provoquées par 1 traumatisme minime
siege idem+
consolidation dans délai normal.
 Iconographie :

1 - RX : différents types d'image sur le squelette

entier ou sur les zones axiales
crâneF.P.rachisF.P,bassinF.,grilthorax,2fémursF.P.

Lacune osseuse ou geode à l'emportepièce

zone d'ostéolyse arrondie, à contours nets, sans
condensation périphérique ni réaction périostée.
multiples et disséminées sur la totalité du squelette
(crâne / côtes).
Iconographie :
Décalcification diffuse de Wiessenbach et Lièvre.
- peut simuler une "ostéoporose douloureuse"
- les 2 types sont parfois associés .
Myélomes condensants,exceptionnels,
spécifique des POEMS
Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie.
Monoclonal component, Skin lésions
2 - IRM du rachis :

Doit être effectuée systématiquement

- car montre des lésions méconnues sur les RX standards

dépistaged’un eépidurite plasmocytaire

2)Atteintede l’état général

précoce et fréquente
anorexie, amaigrissement, asthénie + pâleur.

3)Diminution de l’acuité visuelle

Au fond d’oeil:

hémorragie
stase
4)Anomalies du bilan biologique

A - BILAN IMMUNOCHIMIQUE :

VS> 100 liée à la présence d'Immunoglobulines sur les hématies

hyperprotidémie > 100 g/l

électrophorèse des protéines: pic élevé à base étroite dans

les gammaglobulines (IgG)
2 globulines (IgA, IgM).
Immunoélectrophorèse ou Immunofixation:

permet de caractériser l ’immunoglobuline (IgA, IgG,

IgM, IgD) avec des antisérums spécifiques.
chaines L ds sérum (24 %)
cryoglobulinémie , pyroglobuline.
dosage des immunoglobulines:

20 à 30 g IgG
10 g IgA
baisse des autres Immunoglobulines ++++

étude de laprotéinurie des 24h:

protéinurie de BenceJones ancienne technique formation d'un précipité à

53°, dissolution à ébullition et réapparition à refroidissement.
électrophorèse : chaîne légère +/- Iglo complète.
si albuminurie: rechercher une amylose.
B - BILAN HEMATOLOGIQUE

NFS :
hématiesenrouleauxtémoin d'hyperprotidémie
anémiemodéréenormochrome, normocytaire
fausseanémiepar hémodilution
les plasmocytescirculantsexceptionnels.
MO : ponction sternale prudente.

1) Prolifération plasmocytaire pathologique

augmentée quantitativement 20 à 60%
soit avec des anomalies cytoplasmiques:
- cellules de Mott fortement vacuolées - cellules à inclusion cristalline (avec
corps de Russell).
- cellules flammées
soit anomalies nucléaires:
- cellules plurinucléées.
- images de division nucléaire
- volumineux nucléoles.
2) Si plasmocytose discrète 5-10 % :
Faire BOM car prolifération médullaire.
nodulaire +++
C - BILAN METABOLIQUE

1 – Métabolisme phosphocalcique
hypercalcémie liée à ostéolyse.+++++

2 – fonctions rénales, uricémie+++

BILAN PRONOSTIC

1 - béta2 microglobuline, LDH

2 –CRP reflet de la secretion IL6

3-une étude cytogénétique:

recherche d ’anomalies du chromosome 13
de valeur pronostic défavorable
 2 buts :
rechercher les complications
classification de Durie et Salmon.

CLASSIFICATION de DURIE et SALMON

Masse tumorale x 1012 cellules survie

STADE I Hb > 10 g/100 ml
Ca < 120 mg > 60 mois
Tous les critères suivants radio normale
IgG plasma < 50 g/l ou IgA < 30 g/l
PBJ < 4g/24h

STADE II
Touteautresituation 41 mois

STADE III Hb < 8,5 g/100 ml

Ca > 120 mg
Unseuldescritèressuivants radios lyses multiples 23 mois
IgG > 70 g/l ou IgA 50 g/l
PBJ > 12g/24h
III - EVOLUTION

Asymptomatique Symptomatique Aigue

MGUS Pancytopen
MM Stable plasmo
ie
leucémie à

Pic

Traitements
ans mois jours
III - EVOLUTION

MM affection mortelle

délai moyen de survie : 2-4 ans.
complications +++.

1) Complications rénales

Insuffisance rénalefréquente.

néphropathie tubulaire: chronicité

azotémique, pur sans HTA ni oedème.
PBR : cylindres protéiques intratubulaires
à prévenir en alcalinisant les urines+++
Insuffisance rénale aigüe secondaire à: déshydratation, infection, hypercalcémie
injection de produits iodés: UIV, scanner injecté.
sd néphrotiqueamylose.
hypercalcémienéphrocalcinose, lithiase.
hyperuricémieaigue.
2) Hypercalcémies

peut survenir à tt moment de l'évolution

soit latente -> à rechercher
soit patente: torpeur,déshydratation,polyurie,
troublesdigestifs(nauséesvomissements,…)

Risquecardiaque++->traitementd'urgence.

3) Manifestations neurologiques

Assez fréquentes, très variables.

Syndrome de compression médullaire+++


polyneuropathie sensitivomotrice.

manifestations centrales beaucoup + rares

crises comitiales, hypertension intracranienne...
éliminer une hypercalcémie.
4)Amylose AL
surtout si MM à chaînes légères ou IgA
topographie digestive (macroglossie+++), cutanée, musculaire, articulaire,
rénale(sd néphrotique), cardiaque et neuromusculaire.
parenté entre chaînes légères - protéine amyloïde.
5) Syndrome de Randall
infiltration d ’une substance amorphe ressemblant à
l ’amylose rénale
protéinurie tubulaire + glomérulaire
mais: en microscopie électronique substance fibrillaire
localisation rénale pure

6) Infections
fréquentes et graves

7) Syndrome d'hyperviscosité sanguine

neurosensoriel
à corriger par plasmaphérèses

8) Complications hémorragiques
thrombopénie
thrombopathie
anticoagulant circulant
9) Bilan lipidique
Lipides totaux / cholestérol surtout si xanthome
hyperlipémie liée à activité anti-béta lipoprotéine
IV - FORMES CLINIQUES

A - MYELOME A CHAINE LEGERE

10-24 % MM

signes manquants:
VS normale,
protidémie normale.
absence de pic en gamma,

mais un bon signe indirect sur electrophorèse Sg

hypogammaglobulinémie
Diagnostic sur Immunoélectroph des PT urinaires :
Chaînes légères
Mauvais pronostic
Atteinte rénale fréquente.
B - MYELOME NON SECRETANT

infiltration plasmocytaire sans sécrétion

d'Immunoglobuline synthétisée mais non excrétée.

Dg sur la cytologie + IF des plasmocytes

avec des AC antiK, antiintra-cytoplasmique
 MONOTYPIE DES CHAINES LEGERES

Kappa lambda
C - PLASMOCYTOMES SOLITAIRES

Plasmocytome osseux: prolifération plasmocytaire

localisée sur les os longs.

Plasmocytome extra-osseux:
voies aérodigestives supérieures: ORL, gastrique…..
diagnostic histologique.
3évolutions possibles:
aigues arcomateuse
lente
dissemination vers un myélome multiple
D - LA à PLASMOCYTES

tableau de LA + syndrome tumoral hématopoïétique

plasmocytes circulants > 2000/mm3
pronostic très sombre.
V - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

1)Surleplanradiologique

devant une déminéralisation diffuse :

ostéoporose
hypoparathyroïdie

devant des géodes :

tumeurs bénignes
cancers secondaires

2)Devant une plasmocytose médullaire

les plasmocytoses réactionnelles :

cancers
collagénoses
réactions d'hypersensibilité
mais caractère polyclonal enIF.
3)Sur leplan immunochimique:

3-1-lesMGUS:IgG,IgA,IgM

Immunoglobulinémies monoclonales de signification

indéterminée
isolées:75% des Iglo monoclonales des sujets agés
aucun argument n'estformel mais en faveur du caractèrebénin:
absence de manifestation radiologique
absence d'anémie
plasmocytose médullaire<10%
IgG<20g, IgA<10g
lesautres Iglo ne sont pas abaissées
absence de protéinurie de BenceJones
surveillance prolongée car risqué de transformation tardive

immunoglobulinémies monoclonales d'accompagnement :

hémopathies lymphoprolifératives
cancers
collagénoses(LED,PR)
infections chroniques
cirrhoses
maladies de surcharge(Gaucher)
3-2-IgM

très rares:
Myélome à IgM
maladies des chaînes lourdes
caractériséesparlefragmentFcd'unechaînelourde.
3types:
:associéàuneproliférationlymphoplasmocytaire.
infiltrationdiffusedugrêle.
:souventassociéàuneLLC.
diagnosticparl'immunoélectrophorèse.

maladie de Waldenström
caractérisée par:
une infiltrationlympho-plasmocytaire médullaire.
une Iglo monoclonale de type IgM>5g/l
hétérogene du fait d'une différentiation +/- avancée
maladie proliférative lente et cumulative
classée entre les LLC B et les Myélomes
clinique: hommes agés 50 - 70 ans, avec quelques formes familiales

Splénomégalie parfois des adénopathies

Manifestations hémorragiques muqueuses et cutanées.
Liées à une anomalie de l'hémostase primaire
Syndromed'hyperviscosite sanguine:
Prurit à l’eau
Fond d’oeil : courant granuleux thrombose de ACR
Manifestations liées au Fc de l'IgM Cryosyndrome
Biologie:

1)NFS:

hyperlymphocytose entre 4000 et 15000/mm3

Anémie :
fréquente normocytaire, normochrome
fausse anémie par hémodilution II
(surtout si IgM > 30 g/l)
AHAI à Coombs + (8%)

2)MOELLE infiltration lymphocytes B et de plasmocytes

3)Hémostase:
Atteinte de l'hémostase primaire
allongement du temps de saignement
plaquettes normales ou abaissées
thrombopathie acquise II à l'IgM
VI - TRAITEMENT
2 buts éradiquer ou abaisser en plateau la masse
tumorale plasmocytaire le plus bas possible
traitement symptomatique = DOULEUR

Traitementcytoréducteur

1 - Chimiothérapies actives :
MELPHALAN (M)ou ALKERAN*
CYCLOPHOSPHAMINE(C) ou ENDOXAN*
ANTHRACYCLINES (A)
Corticothérapie (P)
Radiothérapie

2 - associations conventionnelles
MP
VBAP/VMCP
VAD (Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone)

risque de Myélodysplasie puis de LA secondaire +++

Traitementsymptomatique
a - réanimation :
Hyperhydratation alcaline (boire 3litres/j)
hypouricémiant
corriger l’anémie: transfusions et EPO
ttter l’infection : antibiotique + veinoglobulines

b - traitement des douleurs

radiothérapie préventive ou curative
traitement chirurgical
corticothérapie
antalgiques = MORPHINE

c - traitement de l’hypercalcémie
biphosphonates = AREDIA°: palmidronate 90mgIV /
ZOMETA°: zolindronate 4 mgIV

d - plasmaphérèses si
complications neurologiques périphériques
sd d’ hyperviscosité sanguine menaçant
3 - intensification avec autogreffe

ALKERAN HD + ABMT (CSP)

avec ou sans ICT -> répondeur 75 %

4 - allogreffes < 50 ans ??

5 - THALIDOMIDE
immunosuppresseur
posologie 400 à 800mg/j
effets secondaires : constipation, somnolence

6 – INHIBITEUR du PROTEASOME
bortézomide ou Velcade
indications

MM masse tumorale I avec IRM normale = ABSTENSION

MM masse tumorale I progressif/II/III

sujets âgés:
- Melphalan+ Prednisone ou DXM séquentiel

sujets jeunes
- VAD
- Thalidomide Dexaméthasone
- puis autogreffe avec irradiation TBI
- en entretien
abstension /thalidomide

fracture/CM/ zone douloureuse/ plasmocytome

= radiothérapie
 MYELOME MULTIPLE

Pronostic redoutable

Rechercheet progress
thérapeutiques sont nécessaires
V- MGUS
 Gammapathie monoclonale de signification
indéterminée
(MGUS)

• Définition:
- existence d’une Ig monoclonale en l’absence d’arguments
cliniques ou biologiques pour :
- myélome
- maladie de Waldenström
- amylose
-autre hémopathie
- fréquente chez sujet âgé, augmente avec l’âge
 MGUS
diagnostic

• Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l

• Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h

• Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux

• Plasmocytose médullaire inférieure à 10 %

• Absence de lésions osseuses

 MGUS
risque évolutif

- risque de transformation maligne des MGUS : estimé à

1% par an et persiste avec le temps.

-  état de « prémalignité » ?

- facteurs prédictifs de la transformation maligne:

- Isotype : Ig G plus faible risque
- Taux du composant monoclonal
- Rapport kappa/lambda
- Plasmocytose médullaire
 MGUS
surveillance

- Abstention thérapeutique
- Surveillance clinique et biologique régulière

Biologique
Clinique
Hémogramme
État général
Calcémie
Douleurs osseuses
Créatininémie
Syndrome tumoral
EPP

Tous les ans

VI- Amylose
 Amyloses

• Définition
- maladies systémiques
- dépôt intratissulaire dans la matrice extracellulaire de
structures fibrillaires
- classification selon précurseur protéique formant la structure
fibrillaire
- amylose AA (SAA: serum Amyloid associated protein)
- amylose AL (chaînes , essentiellement )
- amylose primitive / secondaire (MM, MGUS)
- définition morphologique: présence de dépôts amyloïdes
fibrillaires, coloration rouge congo, biréfringence en lumière
polarisée
 Amylose AL

• Physiopathologie

– Dépots de fibrilles amyloïdes, dérivés de chaînes légères

(surtout ) associées au composant P, dérivé d’une
glycoprotéine circulante SAP.

– Dépôt ds matrice extracellulaire de nbx tissus

– Entraîne des dysfonctions des organes atteints

 Amylose AL
• Clinique:
– Asthénie, amaigrissement
– Atteintes viscérales:
• Rein: Sd glomérulaire: albuminurie +/- présence de chaîne
légère. I rénale en l’absence d’HTA et reins de taille normale ou
augmentée
• Cœur: insuffisance cardiaque congestive, arythmie, aspect
caractéristique à l’échographie (cardiomyopathie obstructive)
• Tube digestif: macroglossie, occlusion, ulcération, troubles de la
motilité digestive
• Peau: papules, ecchymose périorbitaire
• Articulations: Sd canal carpien, arthrites
• S. nerveux: Hypotension orthostatique,
• …
 Amylose AL

• Diagnostic

Biopsie d’un organe facilement accessible

pour mettre en évidence les dépôts amyloïdes:

• Glandes salivaires accessoires, muqueuses rectales,

gastriques
• Risque hémorragique: à ne faire que si biopsies des autres
organes sont négatives

Rechercher un myélome associé

 Amylose AL

• Evolution

- conditionnée par les atteintes viscérales (cœur++)

- facteurs pronostiques:
- atteinte viscérale (att. Cardiaque et nb d’atteinte)
- association à un MM symptomatique

- médiane de survie: 13,2 mois