Pr Eléonore. KAFANDO.

Université JKZ, UFR/SDS – Laboratoire d’Hématologie

Anémies hémolytiques immunologiques

1) Définition

Les anémies hémolytiques immunologiques encore appelées anémies

hémolytique à test de Coombs positif ont en commun la fixation d’un anticorps
sur un antigène de la membrane du globule rouge responsable de sa destruction
accélérée :
• soit directement par destruction intravasculaire par activation du
complément (hémolyse intravasculaire) ;
• soit par phagocytose macrophagique splénique et hépatique.
Il s’agit d’anémies hémolytiques liées à la capacité hémolysante d’un anticorps à
activité anti-érythrocytaire.

2) Classification
Les anémies hémolytiques immunologiques peuvent être classées en trois
groupes selon le type de l’anticorps pathogène pour la membrane du globule
rouge. On distingue les autoanticorps, les alloanticorps et les anticorps
immunoallergiques
• Les hémolyses alloimmunes : L’alloanticorps réagit contre un antigène
étranger : soit après transfusion récente incompatible (l’antigène
globulaire est reconnu par un anticorps naturel ou acquis), soit au cours
de la maladie hémolytique néonatale (l’anticorps est synthétisé par la
mère contre un antigène globulaire fœtal hérité du père, il est capable de
traversée trans-placentaire).
• Les hémolyses autoimmunes : Le sujet synthétise des autoanticorps
contre un antigène normal de ses globules rouges (sujet C/C ou C/c qui
synthétise un autoanticorps anti C). Il s’agit d’une véritable maladie auto-
immune. Dans 50% des cas elles sont idiopathiques,
• Les hémolyses immunoallergiques : un antigène (médicament : pénicilline,
quinine, sulfamide) induit l’apparition d’Ac et le complexe se fixe sur le GR
qui est secondairement hémolysé (sensibilisation préalable). L’hémolyse
est liée à la fixation d’un complexe antigène/anticorps sur la membrane du
globule rouge. Il n’y a pas de reconnaissance antigénique globulaire par
l’anticorps, le globule rouge est une victime innocente soit parce que

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l’allergène est fixé sur sa membrane (pénicilline) soit parce que le

complexe antigène-anticorps se fixe passivement sur sa membrane.

3) Physiopathologie

Anémie hémolytique immunologique

• Fixation d ’un anticorps à activité anti-érythrocytaire (Rh, Ii, P) :

- activation du complément
- ou phagocytose macrophagique splénique/hépatique

Si pas de fixation du complément (Ig G)

hémolyse extra-vasculaire (rate <-- RFc des macrophages)

Si fixation du complément (Ig G & Ig M)

activation rapide : hémolyse intra-vasculaire (Ig M et Ig G biphasique)
activation lente : hémolyse extra-vasculaire (Ig G) (érythrophagocytose)

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4) Circonstances de découverte

a) Syndrome anémique
Il est d’apparition souvent aiguë ou de début insidieux. La fréquente apparition
aiguë voire suraiguë de l’anémie hémolytique immunologique explique la
mauvaise tolérance de l’organisme à l’anémie, en l’absence de la possibilité de
mettre en place les mécanismes compensateurs.
b) Syndrome d’hémolyse
• Si l’hémolyse est extra vasculaire (tissulaire) L’hémolyse est chronique
avec association de la triade pâleur, subictère et splénomégalie.
• Si l’hémolyse est aiguë voire suraiguë (intravasculaire) : Le tableau peut
être trompeur (diagnostic différentiel avec un syndrome infectieux) :
frissons, fièvre, douleurs lombaires et parfois signes abdominaux,
myalgies avec parfois signes neurologiques. Deux signes doivent attirer
l’attention : la grande pâleur et la coloration noire des urines avec
hémoglobinurie.
c) Syndrome cryopathique

• Il s’agit de manifestations vasculaires des extrémités, un syndrome de

Raynaud lié à des agglutinines froides (Les doigts sont blancs, froids et
perdent leur sensibilité, d'où une impression de "doigts morts" la personne
ressent des picotements, le plus souvent douloureux, appelés
dysesthésies.
• une hémoglobinurie paroxystique à frigore (HPF) est un sous-type très
rare d'anémie hémolytique auto-immune. Elle est due à la présence dans
le sang d'auto-anticorps froids et se manifeste par une hémoglobinurie
soudaine, survenant typiquement après une exposition au froid. Elle est en
rapport avec une hémolysine biphasique de Donath-Landsteiner.

5) Diagnostic positif
a) Hémogramme
Il s’agit d’une anémie strictement isolée à l’hémogramme, anémie
normocytaire ou discrètement macrocytaire, régénérative avec abaissement du
taux d’haptoglobine

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b) Tests immunologiques

Tests immunologiques
1- Coombs direct = GR malade + sérum anti Ig humaines
positif quelque soit la nature de l ’Ac fixé sur les GR --> élution
si patient non transfusé, non nouveau-né et sans hypergammaglobulinémie:
test de Coombs positif --> probablement AHAI

2- Coombs indirect =
GR phénotypés + sérum malade + sérum anti Ig humaines
positif si Ac non entièrement fixé
positif si Ac facilement élué (Ig M)

3- Elution (détachement de l ’Ac à la surface du GR)

(chaleur, éther, ↑ force ionique, ↓ pH) = Ac élué + GR phénotypés
--> spécificité anti Rh, I/i, P
--> titrage de l ’Ac (+++ pour surveillance)

4- Température optimale d ’activité in vitro

37°C = auto-anticorps chauds : Ig G polyclonales
4°C = auto-anticorps froids : Ig M monoclonale ou polyclonale
fixe le Ct à froid, hémolyse à chaud: Ig G biphasique

• Test de Coombs érythrocytaire

Le test de Coombs érythrocytaire est positif. Le diagnostic d’hémolyse
immunologique, qu’elle soit aiguë ou chronique, repose sur la constatation
d’un test de Coombs positif, révélant la présence d’anticorps sur le globule
rouge. Le test de Coombs direct ou test direct à l’antiglobuline permet de
mettre en évidence la présence d’anticorps à la surface des hématies. Il
s’agit d’un test d’agglutination d’hématies du malade.
• Elution : consiste à détacher les anticorps fixés sur les hématies par
la chaleur ou des solvants : on étudie ainsi la spécificité antigénique de
l’autoanticorps.

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c) Myélogramme
Le myélogramme non indispensable montrerait un nombre normal ou augmenté
des érythroblastes qui sont de morphologie normale, sans signe de
dysérythropoïèse.
d) Etude isotopique de la durée de vie des globules rouges
L’étude isotopique montrerait une diminution de la durée de vie des GR

6) Diagnostic étiologique
L’hémolyse est la conséquence d’un conflit immunologique se développant sur la
membrane du globule rouge. Les hémolyses immunologiques correspondent à
trois situations cliniques :
• l’antigène est érythrocytaire et l’anticorps est un auto anticorps
Il s’agit d’une hémolyse auto-immune et l’anémie qui en découle est décrite
sous le nom d’anémie hémolytique auto-immune (AHAI)
• l’antigène est érythrocytaire et l’anticorps est un alloanticorps. L’anticorps
provient de la mère dans une situation d’incompatibilité fœto-maternelle : il
s’agit d’une anémie hémolytique allo-immune. L’alloanticorps peut être aussi
transmis par une transfusion.
• l’antigène n’est pas de nature érythrocytaire Il s’agit du dépôt passif sur
la membrane de l’hématie d’un complexe sérique Ag-Ac immunoallergique et
c’est l’activation secondaire du complément qui détermine l’hémolyse.
L’hématie représente le passager innocent

A/ ANÉMIE HÉMOLYTIQUE AUTO-IMMUNE (AHAI)

1) Définition
Les anémies hémolytiques auto-immunes sont les plus fréquentes des anémies
hémolytiques acquises. Le diagnostic repose sur la réalisation du test de Coombs
érythrocytaire. Le test de Coombs érythrocytaire doit être complété :
• d’une élution qui consiste à détacher les anticorps fixés sur les hématies
par la chaleur ou des solvants : on étudie ainsi la spécificité antigénique de
l’autoanticorps
• d’une étude du sérum afin de déceler des auto anticorps de faible
affinité s’étant spontanément élués : c’est en particulier le cas des
agglutinines froides dont il faut en déterminer le titre (1/32 à 1/1000).*

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2) Etiologies
Il faut rechercher dans le cadre des anémies hémolytiques auto immunes:
- Infections aiguës : CMV, EBV, Mycoplasma, hépatite virale (autres viroses
plus rarement) ; syphilis
- Médicaments : alpha méthyl dopa, lévodopa acide méfénamique
- Hémopathies : LLC, LNH, Waldenström, lymphome T de type LAI,
- Maladies autoimmunes : LEAD, parfois sclérodermie, rectocolite
hémorragique (association AHAI + thrombopénie autoimmune = syndrome
d’Evans (rare), anticoagulant lupique, polyarthrite rhumatoïde
- Déficits immunitaires : agammaglobulinémie congénitale, syndrome de
déficit immunitaire acquis.
- Autres causes: kystes dermoïdes de l’ovaire, maladie du greffon contre
l’hôte, maladie de Kawasaki, cirrhose, maladies chroniques.
- Idiopathiques : 45% des cas

3) Classification
Sur la base du résultat du test de Coombs érythrocytaire, on distingue 3 types
d’AHAI les AHAI à auto-anticorps chauds ; les AHAI à auto-anticorps froids ; les
AHAI à hémolysine biphasique.
a) Les AHAI à auto-anticorps chauds
Les AHAI à auto-anticorps chaud représentent 60 à 70% des AHAI. Le test de
Coombs montre une positivité de type IgG, ou IgG + complément. On y associe
un groupage érythrocytaire et une recherche d’agglutinines irrégulières. La
spécificité antigénique de l’anticorps touche les glycoprotéines du système
Rhésus.Les circonstances pathologiques associées avec une AHAI sont diverses.
b) Les AHAI à auto-anticorps froids (agglutinines froides)
L’auto-anticorps agglutine les hématies à une température optimale de 4°C et
fixe le complément entraînant l’hémolyse.
c) Les AHAI avec hémolysine biphasique de Donath et Landsteiner

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Test de Coombs positif

Les AHAI à Les AHAI à Les AHAI à

auto-anticorps auto-anticorps hémolysines
chaud froid biphasiques
IgG ou IgG + Ct Ct, Ag Ii IgG anti P + Ct

• Pneumopathie à • hémoglobinurie
• médicaments (αmethyldopa...) Mycoplasma pneumoniae paroxystique a frigore
• M. auto-immunes • listériose rare, enfant
• Déficits immunitaires • paludisme au décours d ’un épisode
• Hémopathies lymphoïdes • MNI viral tableau de choc
• Kystes de l ’ovaire, tumeur • VIH
• Infection à CMV • Mal des aggulutinines
• Idiopathiques (45 %) froides (anti I)
associée à LMNH ou Waldenström

--> fausse macrocytose

--> NFS ininterprétable (CCMH ↑↑)
--> difficultés de groupage sanguin

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Classification des anémies hémolytiques auto-immunes

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B/LES ANÉMIES HÉMOLYTIQUES PAR ALLOANTICORPS

L’alloanticorps réagit contre un antigène étranger. Les anémies hémolytiques par

alloanticorps apparaissent :
• soit après transfusion récente incompatible (l’antigène globulaire est
reconnu par un anticorps naturel ou acquis),
• soit au cours de la maladie hémolytique néonatale (l’anticorps est
• Synthétisé par la mère contre un antigène globulaire fœtal hérité du
père, il est capable de traversée trans-placentaire).

I/Les accidents hémolytiques transfusionnels

Ils sont la conséquence de la rencontre d'un Ag porté par la membrane du GR et
de son Ac spécifique. L’Ac appartient au receveur le plus souvent, rarement
apporté par le produit transfusé (incompatibilité mineure).

1) Les causes
Zone de défaillance essentielle :
- erreur d'identification des prélèvements
- non respect des procédures prétransfusionnelles
- groupage (prélèvements)
- RAI > 3 jours

2) Incompatibilité ABO
Dans le système ABO : C’est aujourd’hui la plus fréquente. Elle est liée à des
anticorps acquis anti-A (mère O s’immunisant contre des hématies fœtales A et
produisant des IgG acquis traversant le placenta) ou anti-B par immunisation
active. Les hétéro-immunisations facilitent ce syndrome soit par transfusion
avant la grossesse ou soit par vaccins contenant des antigènes A ou B. Elle
concerne 5% des grossesses et peut être observée lors de la 1ere grossesse.
L’hémolyse fœtale est généralement de faible intensité, l’anémie est très
modérée et nécessite rarement une attitude thérapeutique Le risque d’ictère
nucléaire est faible (< 2%).

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4) Autres systèmes antigéniques

D’autres antigènes de groupes sanguins ont été impliquées dans la production
d’alloanticorps: antigènes des systèmes Rhésus (c,C, e, E), Kell (K), Duffy(Fy),
Kidd (Jk), MNSs, Lewis.

5) Prévention
Le but est de prévenir l'accident hémolytique
- Respect de la chaîne de sécurité transfusionnelle (mise en place d’une traçabilité)
- Qualité des documents (carte de groupe et RAI).
- Utilisation de concentrés de GR phénotypés chez la femme en âge de procréer, les
enfants, les immunodéprimés, les polytransfusés au long cours
(hémoglobinopathies).
- Vérification ultime au lit du malade.

II/ La maladie hémolytique du nouveau-né (cf. cours correspondant)

C) LES ANÉMIES HÉMOLYTIQUES IMMUNO-ALLERGIQUES

Les anémies hémolytiques immuno-allergiques sont beaucoup plus rares que les
AHAI. Elles sont liées à une sensibilisation par un médicament et à la formation
d’un complexe antigène-anticorps, l’allergène étant un médicament (molécule
active, métabolite ou excipient) provoquant la formation d’un anticorps anti-
médicament à l’occasion d’un premier traitement. C’est la poursuite de ce
médicament ou sa réintroduction qui provoque l’hémolyse.

1) Circonstances de découverte
Elles apparaissent lors de la réintroduction médicamenteuse sous forme d’une
crise hémolytique intravasculaire avec anémie aiguë, hémoglobinémie, choc et
défaillance rénale aiguë ; ou hémolyse subaiguë et extravasculaire.

2) Médicaments en cause
Il s’agit de petites molécules, à noyau beta lactame (pénicillines,
céphalosporines) (3%) ; sulfamides, isoniazide, rifampicine, quinine et quinidine,
chlorpromazine, hydralazine, aspirine, amidopyrine, antitumoraux comme le
platine, l’ellipticine, le téniposide.

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3) Diagnostic positif
L’interrogatoire devra d’abord préciser les prises médicamenteuses antérieures et
leur chronologie. Le diagnostic repose sur la positivité du test de Coombs de type
IgG, IgG + Complément ou C’ seul. L’anticorps élué n’a aucune spécificité
antiglobule rouge, il n’est actif qu’en présence du médicament. Si le test de
Coombs érythrocytaire est négatif, il faut réaliser un test de Coombs indirect car
l’anticorps actif en présence du médicament est retrouvé dans le sérum.

4) Traitement
Il consiste en l’arrêt du médicament et éventuellement une transfusion de CGR
si anémie sévère ou avec signes de souffrance tissulaire. L’accident doit être
signalé au service de pharmacovigilance car la reprise du traitement entraînerait
une rechute.

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