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9-020-A-10

Physiopathologie de la maladie
ulcreuse gastroduodnale lre
d Helicobacter pylori
N. Bouarioua, M. Merrouche, D. Pospai, M. Mignon

La maladie ulcreuse gastroduodnale a vu son volution et son pronostic bouleverss depuis la


dcouverte des inhibiteurs de la pompe protons et dun facteur dagression de la muqueuse gastrique
suspect depuis un sicle : Helicobacter pylori. Elle correspond une destruction localise de la
muqueuse gastrique ou duodnale rsultant dun dsquilibre entre des facteurs dagression (scrtion
acide, Helicobacter pylori et mdicaments) et de dfense-rparation (barrire mucus-bicarbonates,
prolifration pithliale, flux sanguin muqueux, scrtion de prostaglandines). Le mcanisme
physiopathologique qui aboutit la formation de lulcre est complexe, et fait intervenir de nombreux
mdiateurs de linflammation, et des facteurs environnementaux sur un terrain gntique particulier.
2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Ulcre gastrique ; Ulcre duodnal ; Helicobacter pylori ; Scrtion gastrique acide

Plan Introduction
Introduction 1 La dcouverte dHelicobacter pylori a permis de mieux com-
prendre la physiopathologie ulcreuse gastroduodnale. Lexis-
Dfinition de lulcre et histoire naturelle 1 tence de cette bactrie tait suspecte depuis le dbut du XXe
Mcanismes de dfense et de rparation de la muqueuse sicle mais son implication relle na t dcrite quau dbut des
gastroduodnale 2 annes 1980.
Rle du mucus et de la barrire mucus-bicarbonate 2 La maladie ulcreuse gastroduodnale (MUGD) est une
Rle de la scrtion de bicarbonates 2 maladie plurifactorielle (autrefois chronique) rsultant dun
Rle des cellules pithliales 3 dsquilibre entre les facteurs dagression et les facteurs de
Rle de la vascularisation muqueuse 3 dfense et de rparation de la muqueuse gastroduodnale. Elle
Rle du pH duodnal 4 volue spontanment par pousses et lulcre peut tre sympto-
Rle du monoxyde dazote (NO) 4 matique ou non, il peut se compliquer dhmorragie, de
Rle des prostaglandines 4 perforation ou de stnose.
Linfection par Helicobacter pylori joue un rle important ;
Facteurs dagression de la muqueuse gastroduodnale 4 cette bactrie est retrouve chez 80 90 % des ulcreux
Scrtion acide gastrique 4 gastriques et duodnaux. Elle ne suffit pourtant pas expliquer
Rle de la masse cellulaire paritale 5 elle seule la physiopathologie de la maladie ulcreuse car la
Rle de lhistamine et de la gastrine 6 majorit des patients infects par Helicobacter pylori ne dvelop-
Rle de la vidange gastrique 6 pent pas dulcre. Helicobacter pylori ne reprsenterait donc
Rle de la mtaplasie gastrique bulbaire (MGB) 6 quun cofacteur de lulcrogense.
Rle d Helicobacter pylori 7 La prsence dune gastrite Helicobacter pylori a une valeur
Rle des facteurs environnementaux et gntiques 9 prdictive importante pour le dveloppement dun ulcre.
Facteurs gntiques 9 Des facteurs environnementaux et gntiques ont aussi un
Facteurs environnementaux 9 rle important dans la gense de la MUGD.
Les ulcres secondaires aux anti-inflammatoires non stro-
Ulcre li aux anti-inflammatoires non strodiens diens (AINS) ont un mcanisme physiopathologique diffrent ;
et laspirine 9 ces mdicaments peuvent compliquer une maladie ulcreuse
Mcanisme daction des anti-inflammatoires non strodiens 9 prexistante.
Mcanisme des lsions 10
Lsions induites par la prise danti-inflammatoires non strodiens 10
Incidence des complications sous anti-inflammatoires non
strodiens et aspirine 10
Dfinition de lulcre et histoire
Ulcres non lis aux anti-inflammatoires non strodiens naturelle
ni Helicobacter pylori 10
Lulcre est une perte de substance localise, profonde,
Syndrome de Zollinger-Ellison 10
arrondie ou ovalaire bords nets recouverte dune fausse
Mastocytose systmique 10
membrane jauntre qui ampute la musculeuse qui devient
Autres causes dulcre gastroduodnal 10 sclreuse (anciennement la maladie de Cruveilhier). Le
Conclusion 10 vritable ulcre est distinguer des abrasions, rosions et
ulcrations qui sont moins profondes.

Gastro-entrologie 1
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Labrasion reprsente une destruction de lpithlium et de la Rle du mucus et de la barrire


partie superficielle des cryptes.
Lrosion comporte une destruction des cryptes et des glandes
mucus-bicarbonate
plus ou moins importante mais avec respect de la musculaire Le concept de barrire mucus-bicarbonate est ancien ; dabord
muqueuse. Claude Bernard puis Pavlov suggraient lexistence dune couche
Lulcration est une perte de substance bord net et fond de mucus qui protgerait la surface de lpithlium contre les
inflammatoire non sclreux avec amputation de la musculaire agressions. Hogan [1], plus tard, montre que la scrtion alcaline
muqueuse et de la sous-muqueuse. gastrique a pour origine les cellules non acidoscrtantes. Par
Lulcre cicatrise spontanment en 4 semaines dans 40 ailleurs, un gradient de pH a pu tre mis en vidence sur des
75 % des cas. pices fraches de gastrectomies chez lhomme. En effet, dans les
La rcidive survient aprs cicatrisation en labsence de conditions dun pH luminal de 2,2, le pH maximal moyen
traitement mdical dans 60 80 % des cas. Les facteurs de mesur dans lpaisseur de la couche de mucus tait de 7,
rechute rapide sont le statut Helicobacter pylori+ , lge jeune, le tmoignant de lexistence dune barrire mucus-bicarbonate qui
sexe masculin, le tabagisme, le stress, et la persistance drosions soppose la rtrodiffusion des ions hydrognes.
bulbaires aprs cicatrisation de lulcre. Chez lhomme, comme chez lanimal, une couche continue
de mucus dpaisseur variable recouvre lpithlium de surface
Sous traitement mdical, les douleurs disparaissent en
gastrique et duodnal. Ce mucus adhrent contient chez les
quelques jours et la cicatrisation est obtenue en moins de
sujets normaux 67 % de glycoprotines sous forme de polym-
4 semaines dans 75 % et en 6 semaines chez plus de 90 % des
res. Le gel adhrent du mucus est capable, dans des conditions
ulcreux. Les principaux facteurs de rsistance au traitement
normales, de rduire la diffusion dions hydrognes [2] par un
mdical sont lhyperscrtion acide, la prise dAINS ou daspi-
facteur 10.
rine, et le tabagisme.
La couche de mucus recouvrant la muqueuse antrale de
En labsence de traitement, la maladie ulcreuse peut se
patients gastrectomiss pour ulcre est daspect granulaire et
compliquer nimporte quel moment de son volution par une
inhomogne ; elle est mlange des fragments tissulaires
hmorragie (35 % des cas), une perforation (6 11 %), la responsables de plages dopacit du gel [2]. Le mucus antral
stnose restant beaucoup plus rare. contient une proportion de glycoprotines de faible poids
Sans traitement, au fil du temps, les rechutes symptomatiques molculaire significativement plus leve chez les patients ayant
de la maladie ulcreuse peuvent sespacer mais le risque de un ulcre gastrique que chez les non-ulcreux. Les tudes sur les
complications persiste ; on ne peut parler de gurison. animaux ont montr que les proprits de glification et de
Lapparition des inhibiteurs de la pompe protons (IPP) et viscolasticit sont considrablement rduites [3] lorsque le
lradication dHelicobacter pylori sont responsables de la mucus contient une proportion importante de glycoprotines de
diminution de la prvalence de la maladie ulcreuse. Aupara- faible poids molculaire.
vant maladie chronique voluant par pousse, la maladie Le gel de mucus est structurellement plus faible et moins
ulcreuse est actuellement limite le plus souvent une seule rsistant lrosion dans lulcre gastrique. La diminution de la
pousse. proportion de glycoprotines polymriques dans ce gel rduit
son efficacit comme barrire pour les ions acides diminuant
ainsi sa capacit retarder la diffusion des ions hydrognes [4].
Mcanismes de dfense Il a galement t montr que la permabilit aux ions
H+ gastriques des patients ayant un ulcre gastrique est double
et de rparation de la muqueuse de celle des sujets tmoins [4]. la diffrence du sujet normal,
chez lulcreux duodnal, une activit mucolytique importante
gastroduodnale (Tableau 1) du suc gastrique au-dessus de pH 4 est, elle seule, un lment
de modification du mucus duodnal.
Lacide, la pepsine et Helicobacter pylori reprsentent des
La concentration dacide sialique (marqueur du mucus
facteurs environnementaux agressifs pour la muqueuse gastro-
dgrad) dans le suc gastrique a t dtermine pour quantifier
duodnale qui leur oppose ltat normal une dfense com-
lrosion des glycoprotines du mucus. Chez les ulcreux
plexe comprenant une barrire pithliale tanche et hydro-
duodnaux, dans des conditions basales, lacide sialique est en
phobe, un mucus pais, une scrtion bicarbonate et une quantit significativement plus importante que chez les sujets
vascularisation suffisante pour assurer un flux sanguin normaux et cette augmentation nexiste plus aprs vagotomie et
muqueux. aprs traitement par les antiacides. La dgradation du mucus est
corrle avec le dbit de pepsine et avec lactivit de lulcre [5].
Les tudes exprimentales chez les animaux et chez lhomme
ont montr que le mucus adhrent qui couvre la muqueuse est

retenir
un facteur important de protection qui, chez les ulcreux
duodnaux et les ulcreux gastriques, devient htrogne et
structurellement plus faible.
La MUGD rsulte dune perte dquilibre entre des Une altration de la couche adhrente du mucus a t dcrite
facteurs dagression et des facteurs de dfense et de au cours de linfection Helicobacter pylori [4]. Des tudes in
rparation. vitro et vivo ont montr que la phospholipase dHelicobacter
pylori peut affecter la qualit des mucines gastriques, dtruire le
surfactant phospholipidique et altrer lhydrophobicit de
surface de la muqueuse, sopposant ainsi la rtrodiffusion des
ions H+.
Tableau 1. Le suc gastrique des patients Helicobacter pylori+ dgrade les
Facteurs de dfense et de rparation de la muqueuse gastroduodnale. mucines in vitro dans une proportion significativement plus
-Mucus : diminution de la diffusion des ions H+
importante que le suc gastrique des patients Helicobacter
pylori- [6].
-Scrtion de bicarbonates duodnaux et gastriques : diminution du pH
-Cellules pithliales : barrire physique et prolifration en cas de
destruction Rle de la scrtion de bicarbonates
-Vascularisation muqueuse : trophicit des cellules pithliales et
puration des ions H+
La rgulation de la scrtion de bicarbonates gastriques se fait
comme celle de lacide, en trois phases : cphalique, gastrique
-Monoxyde dazote (NO) : effet vasodilatateur et cytoprotecteur
et duodnale.

2 Gastro-entrologie
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La phase cphalique fait intervenir la voie vagale ainsi que le lradication dHelicobacter pylori chez lulcreux duodnal
systme sympathicoadrnergique ; le stress par exemple a un augmente, semble-t-il, significativement la scrtion basale et
effet ngatif sur la scrtion de bicarbonate. celle induite par lacidification [11].
La phase gastrique de la scrtion de bicarbonate comprend
la stimulation par la distension gastrique et par lacide chlorhy- Rle des cellules pithliales
drique lui-mme. Les prostaglandines de type E sont galement
Les cellules pithliales de la muqueuse gastrique et duod-
des agonistes importants de la scrtion de bicarbonates. nale constituent une barrire physique [12] contre le passage de
La phase duodnale de la scrtion de bicarbonates par macromolcules et dions H + . Cette barrire physique est
lestomac na pas t tudie chez lhomme. En revanche chez constitue de membranes cellulaires apicales et basocellulaires
lanimal, lacidification duodnale entrane une augmentation latrales et de jonctions intercellulaires serres constituant un
des bicarbonates gastriques. revtement continu permabilit slective.
Les bicarbonates duodnaux sont aussi scrts en trois Ces jonctions semblent rduites en nombre et en profondeur
phases : cphalique, gastrique et duodnale. La scrtion basale en cas de gastrite Helicobacter pylori [6].
duodnale de bicarbonates se fait selon un gradient dcrois- Cette barrire cellulaire peut tre affecte par un processus
sant du duodnum proximal au duodnum distal (de inflammatoire (infection Helicobacter pylori, aspirine, alcool).
150 mol/cm/h dans le duodnum proximal 50 mol/cm/h Les cellules pithliales possdent deux mcanismes de
dans le duodnum distal) [7]. transport au niveau des membranes basolatrales : H+ /Na+ et
Le repas fictif, mettant en jeu la voie cphalique vagale, CI+ /HC03. Les ions hydrognes qui pntrent la cellule sont
augmente la scrtion des bicarbonates duodnaux chez des rejets en change dions Na+ ; ce systme dexclusion des ions
volontaires sains. hydrognes prend une importance majeure dans le maintien du
Chez lanimal, lalimentation et lacide dans lestomac (phase pH cellulaire (dans la lumire gastrique, le pH est de 1,2 voire
gastrique, tudie seulement chez lanimal) stimulent la scr- infrieur par rapport aux tissus sous-jacents et au sang o le pH
tion bicarbonate duodnale par des mdiateurs non humoraux. est de 7,2-7,4). Dans toute autre membrane semi-permable de
Le facteur principal de stimulation de la scrtion bicarbonate lorganisme, un gradient de pH de cette magnitude (l0 7 )
lors de la phase duodnale reste lacide intraluminal. La brve favoriserait une diffusion massive dions hydrognes de la
exposition du duodnum proximal lacide provoque une lumire dans les tissus. La barrire gastrique est ainsi tout fait
augmentation de bicarbonates de 3,5 fois la valeur de base. Il spciale puisque les mcanismes de dfense (mucus, scrtion de
semble que le seuil de pH pour la stimulation bicarbonate soit bicarbonates et capacit dexclusion des ions hydrognes par la
cellule pithliale) assurent le maintien de cet norme gradient
de 3 et que la rponse lacide soit dbit-acide dpendante.
de pH.
Les prostaglandines de type E stimulent la scrtion de
En cas de rupture de continuit de cette barrire cellulaire, les
bicarbonates duodnaux. Les prostaglandines synthtiques de
cellules avoisinantes vont, sous leffet de diffrent stimulus,
types El et E2 sont chez lhomme dimportants agonistes de la
combler la brche. La restitution de lintgrit de la barrire,
scrtion des bicarbonates duodnaux. La rponse linfusion
premire tape de la rparation, est un processus rapide qui a
locale de prostaglandines intraluminales est dose-dpendante lieu dans les 30 premires minutes qui suivent lapparition de
avec un maximum scrtoire de 600 mol/cm/h au niveau du la brche pithliale.
duodnum proximal et 200 mol/cm/h au niveau du duod- La deuxime tape du processus de rparation est la multipli-
num distal [1]. cation des cellules pithliales qui fait intervenir de nombreux
Le prtraitement par lindomtacine (AINS) diminue la mdiateurs endocrines, neuronaux ou paracrines. Des signaux
rponse bicarbonate lintroduction dacide dans le duodnum multiples provenant de cellules pithliales, inflammatoires,
proximal et distal de 55 %. Si les prostaglandines produites au endothliales ou des fibroblastes vont dclencher la prolifra-
niveau du duodnum sont les mdiateurs rgulant la rponse tion des cellules pithliales. Plusieurs facteurs de croissance
bicarbonate duodnale lacidit locale, dautres messagers interviendraient dans ce processus : lEGF, le transforming growth
hormonaux ont t aussi incrimins (corticotrophin releasing factor (TGF a et b1), linsuline-like growth factor I (IGF I),
factor [CRF], cholcystokinine, dopamine, epidermal growth factor lhepatocyte growth factor (HGF), le trefoil peptide (pS2), la
[EGF], bta-endorphines, gastric inhibitory peptide [GIP], etc.). gastrine, et la bombsine [8, 13].
La scrtion bicarbonate duodnale en rponse lacide De multiples facteurs peuvent empcher cette multiplication
semble mdie par des facteurs locaux reprsents par des cellulaire : les AINS, la diminution du dbit sanguin muqueux,
neurotransmetteurs et des rflexes nerveux locaux. Lun de ces le tabac et lhyperscrtion acide.
neurotransmetteurs est le vasoactive intestinal peptide (VIP). La Cette rparation par la prolifration des cellules pithliales
perfusion dacide dans le duodnum stimule la libration du ne peut se faire que si la membrane basale est intacte. Si la
VIP duodnal et la perfusion de VIP intraveineux stimule chez membrane basale est atteinte, la lsion ulcre va pntrer plus
lhomme la scrtion duodnale de bicarbonates [8]. profondment les tissus (muqueuse, sous-muqueuse, voire
Il existe donc, dans les conditions normales un gradient de musculeuse).
scrtion de bicarbonates entre le duodnum proximal et distal. Une troisime tape utilisant les voies classiques de rparation
La scrtion bicarbonate basale en rponse lacide et aux dune plaie est ncessaire : recrutement des cellules inflammatoi-
prostaglandines est diminue chez les ulcreux duodnaux au res, rsorption des dbris cellulaires, novascularisation,
niveau du duodnum proximal [9]. Ce phnomne nest pas rgnration des matrices extracellulaires, remodelage de
corrl lactivit de la maladie [7]. larchitecture tissulaire. Selon certains auteurs, la lsion ulcre
Cependant, la scrtion de bicarbonates gastriques nest pas persiste et volue vers lulcre chronique lorsque cette troisime
modifie chez les ulcreux duodnaux ; cette scrtion ne tape de rparation est dficiente.
dpend pas des prostaglandines dont la production duodnale
peut tre augmente. Ce dficit, constamment retrouv chez les Rle de la vascularisation muqueuse
ulcreux duodnaux, nest pas restaur par les prostaglandines Dans la littrature ont t dcrites des observations dulcres
E2, suggrant que ce dficit scrtoire est donc localis, cellulaire gastriques et dulcres duodnaux apparaissant au dcours dune
ou sous-cellulaire [1]. insuffisance vasculaire msentrique avec rmission des lsions
Certains facteurs connus pour promouvoir les rechutes aprs revascularisation. Ainsi la diffusion des ions H+ travers
ulcreuses comme le tabac et lingestion dAINS inhibent la les cellules pithliales serait facilite par une diminution du
scrtion de bicarbonates chez lhomme [10] ce qui vient flux sanguin muqueux.
renforcer limportance de la scrtion des bicarbonates duod- Un flux sanguin muqueux suffisant (et donc une vascularisa-
naux dans la pathognie de lulcre duodnal. Mme si chez les tion gastroduodnale correcte) reprsente une protection contre
sujets normaux la scrtion bicarbonate duodnale nest pas les lsions induites par lacidit et permet une cicatrisation en
significativement modifie par le statut Helicobacter pylori, cas de lsions muqueuses.

Gastro-entrologie 3
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Lapparition de lsions induites par lacide ncessite la sanguin de la muqueuse gastrique. Leur action de type paracrine
prsence dun seuil critique de rduction de la vascularisation et autocrine est mdie par des rcepteurs membranaires
muqueuse. Une rduction significative du flux sanguin spcifiques. Au niveau de la cellule paritale, ces rcepteurs sont
muqueux napparat que pour une diminution moyenne de coupls ngativement aux protines rgulatrices de ladnylate
40 % de la pression artrielle. cyclase. Les prostaglandines diminuent la formation dacide
Les prostaglandines E2 augmentent le dbit sanguin muqueux adnosine monophosphorique cyclique (AMPc), inhibant la
et protgent la muqueuse gastrique contre les agressions par les formation dacide chlorhydrique. Les prostaglandines de
AINS et les sels biliaires [14]. synthse type E1 et E2 sont utilises dans le traitement de la
Ce flux sanguin muqueux est un facteur important pour la MUGD en pousse. Leur efficacit est comparable celle de la
dfense de la muqueuse assurant la trophicit des cellules cimtidine.
pithliales et lpuration des lments rtrodiffuss. Les prostaglandines de synthse prviennent lapparition des
lsions aigus dues aux AINS chez les volontaires sains et sont
Rle du pH duodnal efficaces dans le traitement de ces lsions. En rduisant la
scrtion dacide et en stimulant les mcanismes de dfense
Le pH duodnal rsulte de linteraction entre la charge acide (stimulation de la scrtion de mucus, de bicarbonates et
originaire de lestomac et la capacit neutralisante des scrtions augmentation du flux sanguin), les prostaglandines semblent
bicarbonates provenant du pancras et de la muqueuse tre un traitement idal pour lulcre mais leur utilisation est
duodnale. limite par leurs effets indsirables.
Une baisse du pH duodnal est logiquement attendue chez Elles sont synthtises localement et ont une dure de vie
lulcreux duodnal en raison de laugmentation de la charge relativement brve, rendant leur tude difficile.
acide, de lacclration de la vidange gastrique et de la diminu- Lanalyse des taux de prostaglandines contenus dans les
tion des bicarbonates duodnaux proximaux [9], mais les tudes biopsies muqueuses prleves chez les ulcreux a donn des
donnent des rsultats contradictoires et le pH duodnal peut rsultats contradictoires. La scrtion de prostaglandines
tre le mme chez lulcreux duodnal et le sujet normal. duodnales est plutt augmente aprs une charge acide
Le pH juxtamuqueux antral des patients ulcreux ou non est duodnale chez les ulcreux duodnaux par rapport aux nor-
significativement plus lev chez les patients Helicobacter pylori+. maux. Cette augmentation de prostaglandines nest pas en
Ce pH est modifi par lradication dHelicobacter pylori mais ceci mesure de restaurer la scrtion bicarbonate au niveau du
na pas t confirm par des tudes plus rcentes. duodnum proximal, lune des caractristiques les plus constan-
tes chez les ulcreux duodnaux.
Rle du monoxyde dazote (NO) Helicobacter pylori et linflammation quil dclenche sont
responsables dune augmentation de prostaglandines E2 dans le
Les cellules de la muqueuse gastrique produisent du NO.
suc gastrique comme cela a t prouv par radio-immunodosage
Connu depuis 1980, le systme endogne NO est un mdiateur
chez les dyspeptiques non ulcreux [16] mais en mme temps, ils
de la vasodilatation et probablement un facteur de modulation
augmenteraient les leucotrines responsables de laugmentation
de la scrtion gastrique acide [15].
de la permabilit vasculaire et de la diminution de la perfusion
Le NO est impliqu dans le mcanisme de gastroprotection de
tissulaire.
mme que les prostaglandines, les radicaux sulfhydryles, les
facteurs de croissance, et les pigeurs des radicaux libres de
loxygne. Il est synthtis dans les cellules inflammatoires grce Facteurs dagression
la NO-synthtase (NOS), et peut jouer un rle dans
lulcrogense. de la muqueuse gastroduodnale
Plusieurs constatations sont en faveur de leffet cytoprotecteur (Tableau 2)
du NO :
lapplication de nitrovasodilatateurs (donneurs exognes de Llment essentiel de la cascade physiopathologique (Fig. 1)
NO) protge la muqueuse contre lthanol et laspirine ; est llvation de la scrtion acide.
linhibition de la NO synthtase accentue les lsions induites
exprimentalement ; Scrtion acide gastrique
loppos, ladministration de L-arginase (inducteur de NO
synthtase) a un effet protecteur [15] ; Le vieux dicton de Schwartz : no acid no ulcer na t mis en
lindomtacine, qui est capable dinduire des lsions de la dfaut que dans deux cas publis en bientt 100 ans. Il semble
muqueuse gastrique, rduit lacide ribonuclique messager mme exister, au moins chez les ulcreux duodnaux non
(ARNm) de la NO-synthtase et lexpression de cette enzyme oprs, pour la scrtion acide, un seuil de scrtion acide
3 heures avant lapparition des lsions. au-dessous duquel lulcre nest pas observ puisque les valeurs
La gurison de lulcre gastroduodnal est un processus de dbit acide maximal (DAM, reflet de la scrtion de la masse
complexe dans lequel le flux sanguin modul par le NO a un de cellules paritales) ne descendent pas en dessous de
rle important. Nanmoins des quantits excessives de NO 11 mmol/h [17, 18].
peuvent provoquer loppos des effets cytotoxiques, en La masse cellulaire paritale est plus importante chez les
sassociant de manire subtile et incompltement connue aux ulcreux duodnaux (le double) que chez les sujets normaux. Il
radicaux libres de loxygne [16]. est galement bien dmontr que les valeurs de DAM sont en
Le NO, produit par la NO-synthtase dans les cellules inflam- moyenne plus leves chez les ulcreux duodnaux que chez les
matoires, peut jouer un rle dans lulcrogense par le biais de sujets normaux. Toutefois, la prvalence des sujets hyperscr-
la gastrite Helicobacter pylori. Pourtant lactivit de la teurs parmi les ulcreux duodnaux est variable suivant les
NO-synthtase dans la muqueuse gastrique est deux fois plus
leve chez les ulcreux duodnaux Helicobacter pylori+ que chez Tableau 2.
les non-ulcreux Helicobacter pylori+. Cette activit se normalise Facteurs dagression de la muqueuse gastroduodnale.
aprs cicatrisation de lulcre sous leffet de la ranitidine mais
-Scrtion acide gastrique
non par lradication dHelicobacter pylori.
-Augmentation de la masse cellulaire paritale
-Scrtion dhistamine
Rle des prostaglandines
-Scrtion de gastrine
Les prostaglandines naturelles, mtabolites des acides arachi- -Helicobacter pylori
doniques, sont synthtises dans la plupart des cellules et sont
-Mdicaments : AINS et aspirine
particulirement abondantes dans le tube digestif.
-Facteurs environnementaux : tabac, alcool, stress
Elles inhibent la scrtion gastrique acide, stimulent la
scrtion de mucus, de bicarbonates et augmentent le flux AINS : anti-inflammatoires non strodiens.

4 Gastro-entrologie
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X Lhyperscrtion acide basale peut tre la consquence soit


Voies
Facteurs
dune augmentation de la masse cellulaire paritale, soit dune
thrapeutiques
gntiques hyperexcitation basale dorigine vagale ou gastrinique, ou les
deux.
radiquer Rduire HCl MCP
Helicobacter pylori lagression Scrtion acide nocturne
HSGA
Daprs des tudes anciennes, plus de 50 % des ulcreux
duodnaux ont une scrtion acide nocturne leve, ce qui
explique le rle quon lui fait jouer dans lulcrogense.
Longtemps le tonus vagal a t considr comme responsable
de cette hyperscrtion nocturne, mais le dosage du peptide
pancratique (PP), marqueur du tonus vagal, ntait pas signifi-
Mtaplasie cativement lev chez les ulcreux duodnaux.
pylorique Antrite Une augmentation significative du nombre de rcepteurs
Helicobacter pylori muscariniques, cibles de laction vagale sur les cellules parita-
Colonisation par GS (basale et repas) les, est observe dans le fundus des patients ulcreux duod-
Helicobacter pylori naux par rapport aux patients contrles [22].

Scrtion acide postprandiale


Bulbite
La rponse scrtoire acide stimule par un repas a t
?
value par diffrentes mthodes. Avec la mthode de Fordtran
Ulcre et Walsh (mesure de la rponse scrtoire induite par un repas
Figure 1. Physiopathologie de lulcre duodnal. Lexcs de charge protique, et maintien du pH intragastrique constant une
acide intrabulbaire induit une mtaplasie bulbaire qui, colonise par valeur de 4,5 par instillation de bicarbonates de sodium), deux
Helicobacter pylori, est responsable dune bulbite puis dun ulcre. X : nerf tiers environ des ulcreux duodnaux ont une rponse
pneumogastrique ; GS : gastrinmie srique ; MCP : masse cellulaire exagre [19].
paritale ; HSGA : hyperscrtion acide gastrique ; HCI : acide chlorhy- Avec la technique de Malagelada (1977), plus complexe mais
drique. aussi plus proche des conditions physiologiques puisque le pH
antral volue spontanment, on note une prolongation de la
rponse scrtoire chez les ulcreux duodnaux avec une charge
acide duodnale par unit de temps plus leve que chez les
rgions du monde. Le taux minimal de 20 % a t observ aux
sujets normaux [20]. Aprs lingestion dun repas compos de
tats-Unis ; des taux atteignant 50 % sont souvent rencontrs peptones, la charge acide dlivre au duodnum est trois
en cosse et au pays de Galles. En France, le taux est voisin de quatre fois suprieure chez les ulcreux duodnaux par rapport
30 % [18]. aux sujets sains.
Des anomalies de la rponse scrtoire acide aux diffrents Dans les conditions physiologiques, les ulcreux duodnaux
stimuli ont t aussi largement dcrites chez les ulcreux scrtent en 24 heures deux fois plus dacide que les sujets
duodnaux. Prs de 20 % dentre eux ont une rponse scrtoire normaux, et laugmentation de la scrtion acide porte autant
acide excessive en valeur absolue aprs stimulation par linsu- sur la scrtion diurne que sur la scrtion nocturne. Elle est
line. En faisant abstraction de linfluence de la masse cellulaire surtout lie laugmentation de la scrtion acide
paritale, certains ont estim alors que plus de 55 % des interdigestive [23].
ulcreux duodnaux avaient une rponse scrtoire anormale- La rponse acide aux repas apparat prolonge chez les sujets
ment leve [19]. porteurs dun ulcreux duodnal et reste leve pendant 3
Il faut tout de mme prciser que la plupart des tudes sur la 5 heures aprs les repas comparativement aux non ulcreux et
scrtion acide chez les ulcreux duodnaux ne font quappr- ceci chez 60 % des ulcreux duodnaux chinois [19].
cier des effets qui se droulent au niveau de lestomac et non Une tude de notre centre a analys simultanment les deux
au niveau du bulbe, sige de lulcre duodnal. fonctions gastriques (la scrtion acide et la vidange) en rponse
Il existe donc une dissociation entre deux paramtres impor- lacidification antroduodnale postprandiale, et a montr que
tants de lulcrogense : la scrtion acide dans la lumire les ulcreux duodnaux avaient une charge acide duodnale et
gastrique et la quantit dions H+ qui traverse le bulbe. Celle-ci un volume passant par le pylore significativement suprieurs
est illustre par ltude de la scrtion dans la priode postpran- ceux des tmoins [24].
diale : la scrtion acide augmente en rponse au repas alors que Ainsi laugmentation franche de la charge acide duodnale
le pH intraluminal diminue par leffet neutralisant de ce dernier. postprandiale pourrait participer la gense de la lsion
Au niveau bulbaire, lacidit du milieu est en partie fonction de ulcreuse bulbaire chez lulcreux duodnal, dautant plus que
la production de bicarbonates par le duodnum proximal est
la scrtion de bicarbonates qui neutralisent les ions H+ du
constamment diminue chez ces patients.
liquide gastrique arrivant dans le duodnum. Si la rponse
scrtoire bicarbonate est basse larrive de lacide dans le
duodnum, le niveau dacidit rsultant peut tre plus lev que Rle de la masse cellulaire paritale
la normale bien que le dbit acide reste normal. Il y a plus de 40 ans, ltude de pices opratoires a montr
que la muqueuse gastrique tait plus paisse chez 20 % des
Scrtion acide basale sujets porteurs dun ulcre duodnal par rapport aux sujets
normaux.
De nombreuses tudes ont montr que 10 40 % des ulc- Le nombre de cellules paritales galement dtermin lors
reux duodnaux ont une augmentation du dbit acide basal dautopsie est plus important chez les ulcreux duodnaux que
(DAB). Comme nous lavons vu, le DAM reflte la scrtion de chez les patients normaux. La masse de cellules paritales est
la masse de cellules paritales [19]. corrle avec la scrtion gastrique acide maximale. Lulcre
Lorsque le DAB est ajust au DAM (rapport DAB/DAM), duodnal napparat pas en dessous dun seuil reprsent par un
seulement 20 % des ulcreux duodnaux auraient une scrtion milliard de cellules pour la masse paritale et de 10
basale augmente. Ainsi llvation de ce rapport signifie que les 15 mmol/h pour le DAM [18, 20].
ulcreux duodnaux avec masse cellulaire paritale normale Chez les ulcreux duodnaux hyperscrteurs, plusieurs
peuvent avoir une scrtion acide basale leve [20] , et des facteurs responsables de laugmentation de la masse cellulaire
valeurs de DAB suprieures 30 mmol/h sont parfois observes paritale sont incrimins : facteurs gntiques, environnemen-
en dehors de tout contexte de Zollinger-Ellison [21]. taux (tabac, stress via une influence vagale), facteurs endognes

Gastro-entrologie 5
9-020-A-10 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori

hormonaux en excs (gastrine) ou au contraire dficitaires


(somatostatine). Le rle trophique incontestable de la gastrine
sur les cellules paritales sexerce pour des hypergastrinmies
physiologiques telles quon en observe aprs le repas ; en
retenir
revanche, il semble que leffet prolifratif sur les cellules EC-L Les anomalies de la scrtion acide gastrique sont la
demande des niveaux plus levs (trois quatre fois le niveau consquence de :
basal) [25]. laugmentation de la masse cellulaire paritale ;
Les hypergastrinmies postprandiales induites par Helicobacter
laugmentation de la scrtion interdigestive et de la
pylori peuvent ainsi conduire une hypertrophie de la masse
scrtion postprandiale prolonge ;
des cellules paritales et son reflet immdiat : un DAM
augment. Pourtant cet aspect na pas t jusqu prsent la sensibilit plus importante de la cellule paritale la
formellement prouv. Il ny a pas de diffrence entre la masse stimulation gastrinique ;
de cellules paritales et entre les DAM des ulcreux duodnaux la libration postprandiale excessive de gastrine ;
Helicobacter pylori+ et ulcreux duodnaux Helicobacter pylori- [8], le dficit des mcanismes inhibiteurs de la scrtion
de mme quil ny a pas de diffrence concernant le DAM entre gastrinique par rponse altre la distension gastrique
les ulcreux duodnaux Helicobacter pylori+ et Helicobacter pylori- ou par lsions inflammatoires (Helicobacter pylori,
dune part, et les tmoins Helicobacter pylori+ et Helicobacter aspirine).
pylori- dautre part [26].
Lradication dHelicobacter pylori avec retour la normale de
la gastrine srique ne modifie pas la scrtion gastrique acide
maximale telle quelle est mesure par une stimulation maxi- Rle de la mtaplasie gastrique bulbaire
male par la pentagastrine.
(MGB)
En raison de sa plus grande prvalence, lulcre duodnal a
Rle de lhistamine et de la gastrine t plus tudi que lulcre gastrique, trois quatre fois moins
Lhistamine est un puissant stimulant de la cellule paritale frquent. Il sera pris comme modle descriptif.
ltat physiologique et exprimental. Elle est scrte par les Lulcre duodnal se dveloppe sur des lsions de duodnite
mastocytes et les cellules EC-L de la muqueuse oxyntique. Le qui apparaissent prfrentiellement sur une plage de mtaplasie
contenu en histamine de la muqueuse est plus bas chez les gastrique [17].
patients ulcreux duodnaux par rapport aux sujets normaux La MGB se dfinit comme la prsence plus ou moins tendue
suggrant un trouble du mtabolisme et de la scrtion de dans le bulbe duodnal dun contingent de cellules mucoscr-
lhistamine chez ces patients. Ce taux bas dhistamine dans la tantes de type gastrique (PAS positives) similaires celles de
muqueuse gastrique serait li au statut dHelicobacter pylori, en lpithlium gastrique. Celle-ci peut apparatre en rponse une
effet il est plus bas chez les patients Helicobacter pylori+ par quantit importante dacide et de pepsine qui inonde la lumire
rapport aux Helicobacter pylori- [27] et redevient normal aprs duodnale, ce qui a t dmontr aussi bien chez lhomme que
radication dHelicobacter pylori. Cette baisse dhistamine peut chez lanimal [34, 35]. Les observations concernant la rduction
sexpliquer par un puisement du pool macrophagique ou par de la MGB sous traitement antiscrtoire sont des arguments
un blocage de la libration par les cellules EC-L [28]. indirects en faveur de la relation acide-MGB [36].
La gastrine augmente en thorie la scrtion acide en rponse La filiation acide-MGB peut tre argumente par plusieurs
un repas ; cependant, les donnes de la littrature sont observations :
contradictoires. La gastrinmie basale nest pas modifie chez les ltat dhyposcrtion retrouv lors de la gastrite atrophique
ulcreux duodnaux par rapport aux sujets normaux ; elle nest ou chez les patients prsentant un pH intragastrique jeun
par ailleurs pas corrle aux valeurs de DAB et de DAM [18]. suprieur 2,5 ne sassocie pas une MGB [35] ;
Linfestation antrale par Helicobacter pylori augmente la la mtaplasie est presque toujours prsente et plus tendue
gastrinmie postprandiale des ulcreux duodnaux, et lradica- dans les tats hyperscrtoires, tels les gastrinomes ;
tion dHelicobacter pylori la normalise [19, 25, 29, 30]. lincidence et lextension de la MGB sont statistiquement
La scrtion acide gastrique est normale ou plutt basse chez moindres chez les ulcreux duodnaux sous traitement
les patients porteurs dun ulcre gastrique proximal la antiscrtoire de longue dure, par rapport aux ulcreux
diffrence de ceux porteurs dun ulcre gastrique distal (prpy- duodnaux non traits au long cours [19] ;
lorique) ou associ un ulcre duodnal o la scrtion acide les ulcreux duodnaux vagotomiss ont significativement
est normale ou plutt leve. moins de MGB par rapport aux ulcreux non vagotomi-
ss [37] ;
La scrtion acide gastrique basse de lulcre gastrique
chez les sujets normaux, la prvalence de la MGB est de 20
proximal peut tre explique par diffrents facteurs [31-33] :
30 % des cas [37-39]. En revanche, chez les patients porteurs
une masse cellulaire paritale plus basse ;
dun ulcre duodnal actif (condition o a t note une
une extension de la gastrite antrale Helicobacter pylori vers
scrtion acide nycthmrale double en quantit par rapport
le fundus avec inflammation plus svre ;
aux normaux [23]), la MGB est observe de faon plus exten-
une atrophie des glandes oxyntiques secondaire la gastrite ;
sive : 70 91 % dans les tudes qui ont examin au moins
une neutralisation de lacide par le reflux duodnal alcalin.
deux biopsies duodnales en microscopie optique [37, 38], voire
100 % en utilisant la microscopie lectronique [40] et selon
Rle de la vidange gastrique notre exprience en pratiquant six 12 biopsies bulbaires [41].
Aprs gurison dun ulcre duodnal, la MGB persiste et
La vitesse de vidange gastrique dtermine le temps de contact tmoigne de la prsence dulcres antrieurs ; elle reprsente une
entre les scrtions gastriques acides et la muqueuse duodnale. zone de faiblesse de la muqueuse duodnale. Elle peut tre de
Lorsquelle est augmente, les possibilits de neutralisation de nouveau contamine par Helicobacter pylori, dautant que les
ces scrtions par les bicarbonates duodnaux et biliopancrati- mucines sont altres son niveau, aboutissant une duodnite
ques risquent dtre dpasses. puis la rapparition dun ulcre duodnal.
Une acclration de la vidange gastrique a t mise en La MGB est invisible macroscopiquement et le seul moyen de
vidence chez les ulcreux duodnaux associe parfois des la dpister est de multiplier les biopsies dans le bulbe. Une
troubles de la motricit duodnale avec diminution du pristal- tude prospective portant sur 194 patients [41] a permis dtablir
tisme duodnal et augmentation du pristaltisme rtrograde [24]. la prvalence et lextension de la MGB et son association avec
Ces troubles de la motricit responsables dune stase gastrique la duodnite active et lantrite Helicobacter pylori chez des
et/ou dun reflux duodnogastrique seraient des facteurs patients tmoins, dyspepsiques non ulcreux, des patients avec
ulcrognes. ulcres duodnaux inactifs et ulcres duodnaux actifs.

6 Gastro-entrologie
Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori 9-020-A-10

Cette prvalence tait de : La prvalence de linfection par Helicobacter pylori dpend de


14 % chez les tmoins avec une extension moyenne de lge et du pays dorigine.
15 % ; Le seul rservoir connu de la bactrie est lestomac humain,
27 % chez les patients dyspepsiques non ulcreux avec une ce qui implique une transmission interhumaine oro-orale ou
extension de 25 % ; orofcale [43]. Dans les pays en voie de dveloppement o le
70 % chez les patients avec ulcre duodnal inactif avec une niveau dhygine est bas, favorisant ce mode de transmission, la
extension de 32 % ; contamination se fait majoritairement dans lenfance. La
100 % chez les patients avec ulcre duodnal actif avec prvalence est de plus de 80 % en Afrique, en Russie, en Europe
extension de 75 %. de lEst et en Asie du Sud-Est.
Dans lulcre duodnal cicatris, il existe une relation entre le Dans les pays dvelopps, la prvalence est plus faible de
degr de dformation bulbaire et la prsence de MGB. Dans les lordre de 30 50 % lge adulte.
bulbes dforms avec cicatrice visible, la mtaplasie a t
retrouve dans tous les cas. Dans le bulbe dform sans cicatrice
Facteurs de risque dinfection par Helicobacter
visible, la MGB a t mise en vidence dans 76 % des cas. Chez
les patients ulcreux avec bulbe peu ou pas dform, la MGB
pylori
nest retrouve que dans 18 % des cas [42]. Le facteur de risque majeur est le statut socioconomique
La MGB persiste naturellement aprs cicatrisation et constitue durant lenfance [44] . La transmission est favorise par des
une zone de faiblesse pouvant tre de nouveau le sige dune conditions sanitaires mauvaises.
rcidive. Les rcidives multiples peuvent tre responsables dune Il existe aussi probablement des facteurs gntiques favori-
fibrose cicatricielle qui va dformer le bulbe. Lorsque lacidit sants puisque pour un statut socioconomique comparable, la
est efficacement inhibe, la MGB a tendance disparatre et le prvalence de linfection varie selon les groupes ethniques aux
bulbe est moins dform du fait de labsence de rechutes. tats-Unis [45]. Les antignes du groupe sanguin Lewis reprsen-
Ainsi la MGB semble tre une condition ncessaire mais pas teraient des facteurs dadhrence dHelicobacter pylori sur les
suffisante lapparition dun ulcre duodnal. cellules pithliales de la muqueuse gastrique.

Mcanismes physiopathologiques de linfection


Helicobacter pylori
retenir Mcanismes de la colonisation
Aprs contage, Helicobacter pylori colonise la muqueuse
La MGB (contingent de cellules mucoscrtantes de type gastrique et altre les mcanismes de dfense de la muqueuse
gastrique) colonise de manire plus ou moins tendue la gastrique grce son activit lipase et protase. Lactivit
muqueuse postpylorique chez plus de 75 % des ulcres protase dtruit la structure polymrique de la mucine et
duodnaux actifs. lactivit lipase lse la structure phospholipidique de lpith-
Elle peut tre retrouve chez 20 30 % des patients non lium de surface. Helicobacter pylori nest pas invasif, il nest pas
ulcreux. La MGB persiste aprs cicatrisation de lulcre. susceptible de pntrer dans les cellules.
Helicobacter pylori scrte une enzyme : lurase indispensable
la colonisation bactrienne (les souches dHelicobacter pylori
qui en sont dpourvues sont incapables de coloniser la
Rle d Helicobacter pylori muqueuse gastrique). Cette activit permet la production
dammoniaque partir des ions H+, maintenant ainsi le pH
La comprhension de limplication dHelicobacter pylori dans
au-dessus de 4.
la physiopathologie de la MUGD a permis, grce lradication
Lammoniaque pourrait tre dltre pour lpithlium
de la bactrie, la quasi-disparition des rcidives ulcreuses.
gastrique en inhibant le renouvellement cellulaire et en altrant
Limplication dHelicobacter pylori dans le cancer de lestomac
a t dmontre ; la bactrie a t classe en 1994 par lOrgani- la phase de rparation indispensable au mcanisme de cytopro-
sation mondiale de la sant (OMS) comme agent cancrigne de tection gastrique.
classe 1. Helicobacter pylori induit un processus inflammatoire aigu qui
se manifeste par linfiltration du chorion par des polynuclaires
et des lymphoplasmocytes [46]. Les leucocytes attirs sur le site
ls librent des cytokines et des radicaux libres oxygns [47]. La

Point fort
svrit des lsions muqueuses induites par linfection est
corrle limportance de linfiltrat polynuclaires. Les
mcanismes dactivation de linflammation dans la muqueuse
gastrique par Helicobacter pylori sont mal connus.
La mise en vidence dHelicobacter pylori dans la maladie
Helicobacter pylori ne survit pas des pH suprieurs 7 ; la
ulcreuse duodnale a permis de mieux comprendre
bactrie possde une adnosine triphosphatase (ATPase) qui
certains aspects de la physiopathologie. peut catalyser un change NH4+/H+ pouvant protger la bactrie
Son radication permet la quasi-disparition des rcidives contre lalcalinisation excessive due lurase [48].
ulcreuses. Une fois colonise, la muqueuse est endommage par plu-
sieurs facteurs appartenant Helicobacter pylori ainsi que par le
biais de la rponse inflammatoire que la bactrie gnre.
La cytotoxine vacuolisante qui est produite par 50 60 % de
Mode de transmission, pidmiologie souches dHelicobacter pylori est capable dinduire des lsions de
Helicobacter pylori est une bactrie Gram ngatif spirale la muqueuse.
munie de flagelle lui confrant une mobilit importante et Les phospholipases libres par Helicobacter pylori peuvent
ayant la capacit de coloniser lpithlium de surface de la modifier lhydrophobicit de la muqueuse en la rendant
muqueuse gastrique ; son rle pathogne a t dcrit la premire hydrophile et donc permable [49]. La phospholipase A2 est
fois par Warren et Marshall en 1983. capable de digrer le phospholipide actif de la surface gastrique
Grce son activit urase, qui produit de lammoniaque et qui physiologiquement joue le rle de surfactant. Ce phospho-
permet de tamponner lacidit gastrique, et sa production de lipide rend la muqueuse hydrophobe et reprsente une barrire
facteurs dadhsion, elle survit dans la cavit gastrique. Elle peut contre les ions hydrognes in vivo. Une tude ultrastructurale a
tre responsable dune raction inflammatoire chronique de la montr que Helicobacter pylori, en utilisant le surfactant gastri-
muqueuse pithliale. que quil dtruit, sentoure lui-mme de la mme substance

Gastro-entrologie 7
9-020-A-10 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori

pour se protger contre la digestion acide. Les lipopolysacchari- de lapparition dulcrations gastriques chez les patients qui
des dHelicobacter pylori modifient la qualit des mucines dveloppent une atrophie de la muqueuse gastrique. Lappari-
gastriques et stimulent aussi la scrtion gastrique des tion de latrophie semble tre une tape indispensable
pepsinognes [50]. lapparition de lulcration, car les patients infects Helicobac-
ter pylori sans atrophie de la muqueuse gastrique ne dveloppent
Souches d Helicobacter pylori
pas dulcre [55].
Deux souches principales dHelicobacter pylori ont t dcrites : La gastrite qui accompagne lulcre duodnal affecte surtout
les souches de type I (CagA+) qui sont cytotoxiques, et celles de lantre [56]. La muqueuse antrale est le sige dune infiltration
type II (CagA-) qui ne le sont pas. Les deux souches sont lymphoplasmocytaire superficielle ou transmurale et dun
capables de produire des facteurs chimiotactiques pour les infiltrat polynuclaires de lpithlium et de la lamina propria.
neutrophiles [51]. Des lsions atrophiques associes divers degrs de mtaplasie
Les souches CagA sont plus frquentes, elles sont responsables intestinale sont prsentes au niveau de lantre chez certains
dune raction inflammatoire plus importante [52]. Des gnes patients. Le corps de lestomac est moins atteint que lantre en
tmoignant de la virulence de la bactrie ont t identifis : raison dune croissance bactrienne inhibe par un pH moins
CagA, VacA et IceA qui codent pour des protines et enzymes acide. Linhibition de la scrtion gastrique par les IPP serait
agressives. Les anticorps anti-CagA ont t retrouvs chez 80 responsable dune migration dHelicobacter pylori au niveau du
100 % des malades porteurs dun ulcre duodnal et plus de corps.
50 % des non ulcreux infects par Helicobacter pylori ; ceci rend Lulcre bulbaire ou duodnal se dveloppe sur des lsions de
douteuse la relation entre CagA et ulcre duodnal. duodnite ou de bulbite qui sont lies dans la grande majorit
Pour la plupart des auteurs, il ny a probablement pas de des cas linfection par Helicobacter pylori. Une tude a montr
souche Helicobacter pylori non pathogne, ainsi quil ny a sans que lorsque des biopsies sont pratiques dans le duodnum et
doute pas de souche non ulcrogne. Les modifications de la lantre de patients ayant une duodnite endoscopique, des
scrtion acide associes Helicobacter pylori sont indpendantes lsions inflammatoires histologiques sont retrouves dans
du statut CagA [6]. Il a t montr, galement, quune augmen- 74,5 % et la prsence dHelicobacter pylori est constate dans le
tation de la densit, de ladhsion et de la cytotoxicit caract- duodnum chez 73,5 % des patients et dans lantre chez 83 %
rise les souches dHelicobacter pylori associes lulcre duodnal des patients [57].
par rapport celles lies la gastrite seulement [51]. Lradication dHelicobacter pylori depuis la dcouverte de son
En rponse linfection bactrienne lpithlium gastrique rle dans lulcrogense gastroduodnale est responsable dune
libre des interleukines (IL), principalement lIL8 qui est un diminution de la prvalence de lulcre gastroduodnal [58].
important facteur chimiotactique et activateur de neutrophiles.
Modification de la scrtion dhormones gastriques
Les souches dHelicobacter pylori type I (CagA+) sont capables
par Helicobacter pylori
dinduire directement lexpression du gne de lIL8 et la
scrtion de protines dans lpithlium gastrique. Cette rponse Une hypergastrinmie postprandiale a t constate lors de
pithliale est aussi augmente par des cytokines pro- linfection chronique Helicobacter pylori, qui disparat lors de
inflammatoires comme lIL1 et le tumor necrosis factor (TNF)a lradication de la bactrie [59] . Plusieurs explications sont
galement exprims par lpithlium gastrique. avances : une stimulation directe des cellules G antrales par
Helicobacter pylori entrane la marginalisation et la migration une protine hydrosoluble produite par Helicobacter pylori, un
des neutrophiles dans la muqueuse digestive partir de la effet direct des cellules G des cytokines issues du processus
microcirculation. Cette migration saccompagne de leur activa- inflammatoire engendr par Helicobacter pylori, et une diminu-
tion, de la synthse des radicaux libres, et de fortes concentra- tion de la scrtion antrale de somatostatine [60-62].
tions cytotoxiques de monoxyde dazote. Les cellules Cette hypergastrinmie est rversible aprs radication
endothliales, dans lesquelles la monoxyde azote synthtase dHelicobacter pylori.
(MAO) a t mise en vidence, pourraient participer la toxicit Linfection Helicobacter pylori est lorigine dune augmen-
muqueuse lie au monoxyde dazote et provoque par Helico- tation de scrtion du pepsinogne I, scrtion qui se normalise
bacter pylori [53]. Les neutrophiles activs par un extrait dHelico- aprs radication dHelicobacter pylori.
bacter pylori sont capables aussi de rompre la barrire
Acidit et Helicobacter pylori
endothliale vasculaire laide des lastases, catalases et
myloperoxydases libres par ces cellules. Nous avons vu prcdemment que Helicobacter pylori modifie
Helicobacter pylori se protge lui-mme contre ces protases en les scrtions hormonales gastriques.
librant des antiprotases, processus qui explique sa Si llvation de la scrtion acide joue un rle cl dans la
virulence [54]. physiopathologie de lulcre duodnal, la relation entre Helico-
Linduction de cytokines par la muqueuse, lactivation des bacter pylori et la scrtion acide est actuellement trs
neutrophiles, la production locale de mtabolites actifs de controverse.
loxygne, les lsions pithliales, ainsi que la persistance La topographie initiale de la gastrite Helicobacter pylori
dHelicobacter pylori dans la muqueuse aboutissent une dtermine le statut hyper- ou hyposcrteur acide du patient ;
infection chronique. Celle-ci est caractrise par linfiltration de en effet si la gastrite est antrale (cas des ulcres duodnaux), le
lymphocytes T et le dveloppement dune rponse humorale sujet a une hyperscrtion acide ; si la gastrite est fundique
locale par immunoglobulines (Ig) A et systmique (IgG et IgA) dtruisant les glandes oxyntiques scrtrices dacide, le sujet est
dirige contre les protines dHelicobacter pylori, voire par la hyposcrteur (cas des ulcres gastriques).
formation de follicules lymphodes dans la muqueuse. Malgr la Trente 35 % des ulcres duodnaux sont hyperscrteurs [19,
rponse humorale et cellulaire induite par Helicobacter pylori, 22, 63].

lorganisme nest pas capable de se dbarrasser de la bactrie.


Gastrite Helicobacter pylori
La gastrite antrale Helicobacter pylori est associe une
augmentation de la prolifration cellulaire. Ceci a t confirm
par cytomtrie de flux sur une ligne de cellules pithliales
retenir
gastriques, ce qui explique que Helicobacter pylori joue un rle La MGB peut tre colonise par Helicobacter pylori dans
primordial dans la carcinogense directement ou par le biais de une proportion variable selon les tudes (30 80 %).
linflammation. Linfection Helicobacter pylori est responsable

8 Gastro-entrologie
Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori 9-020-A-10

Tableau 3.

Points forts
Physiopathologie de lulcre duodnal : importance des diffrents
facteurs.
Mtaplasie gastrique dans le bulbe duodnal > 75 %
Helicobacter pylori est une bactrie pathogne trs Gastrite antrale Helicobacter pylori > 75 %
rpandue, responsable dune gastrite aigu puis Baisse de la scrtion de bicarbonates dans le duodnum proximal > 75 %
chronique ; elle sassocie la maladie ulcreuse dans plus Augmentation de la scrtion acide sur 24 h > 75 %
de 90 % des cas. Augmentation de la charge acide duodnale > 75 %
Helicobacter pylori produit des adhsines qui lui
Hypersensibilit de la cellule paritale la gastrine > 75 %
permettent de samarrer la muqueuse.
Augmentation de la gastrinmie postprandiale : 75 %
Helicobacter pylori produit une cytotoxine capable
Augmentation du DAM la pentagastrine : 30 %
dinduire des lsions muqueuses.
Acclration de la vidange gastrique : 25 %
Helicobacter pylori est responsable dune lvation de la
gastrine basale en rponse au repas. DAM : dbit acide maximal.
La scrtion acide gastrique est peu ou pas modifie par
Helicobacter pylori chez les sujets ulcreux duodnaux ou gastrinmie ne sont pas modifies. Le stress peut tre respon-
sains. sable dun dsquilibre neurohormonal diminuant la rsis-
Helicobacter pylori augmente la scrtion du pepsinogne, tance linfection par Helicobacter pylori.
probablement par lhypergastrinmie quil induit. Au total, la physiopathologie de la MUGD reste complexe,
Helicobacter pylori induit une gastrite antrale qui peut faisant intervenir plusieurs facteurs dont limportance se trouve
stendre vers le fundus. Cette gastrite aurait une valeur rsume dans le Tableau 3.
prdictive pour la rechute dulcre duodnal.
Ulcre li aux anti-
inflammatoires non strodiens
Rle des facteurs et laspirine
environnementaux et gntiques
Les AINS sont des mdicaments trs prescrits et leur prescrip-
tion est amene augmenter du fait du vieillissement de la
Facteurs gntiques population. Leur utilisation est tout de mme limite du fait de
De vritables formes familiales dulcres duodnaux ont leurs effets secondaires gastro-intestinaux. Pour les mmes
introduit lhypothse dune susceptibilit gntique la raisons, lutilisation de laspirine augmente, surtout sa prescrip-
maladie ulcreuse. tion faibles doses vise cardiovasculaire.
Lhyperpepsinognmie familiale de type I (transmission
autosomique dominante) tait une cause connue dulcre Mcanisme daction des anti-inflammatoires
duodnal familial, mais la gastrite Helicobacter pylori est non strodiens
galement une cause dhyperpepsinognmie, faisant supposer
que ces familles taient contamines par Helicobacter pylori. Les anti-inflammatoires non strodiens inhibent la cyclo-
Ladhrence dHelicobacter pylori aux cellules pithliales oxygnase (COX) qui transforme les phospholipides membra-
gastriques est dpendante de lexpression de lantigne Lewis b. naires en prostaglandines.
Le groupe sanguin O (statut non scrteur des antignes du Les prostaglandines interviennent sur linflammation ; elles
groupe sanguin) multiplie le risque dulcre duodnal de 1,5 inhibent la migration des polynuclaires et ladhsion des
2,5 fois [63]. plaquettes, tapes initiales du processus inflammatoire. Elles
Ltude de grandes cohortes a permis daffirmer les rles modulent aussi la rparation tissulaire et la fibrose.
respectifs de facteurs environnementaux et gntiques. Ces Les AINS non spcifiques inhibent les deux isoenzymes de la
tudes ont analys lassociation de facteurs gntiques aux COX.
autres facteurs de risque. Le facteur gntique interviendrait La COX1, isoenzyme constitutionnelle, est prsente dans la
pour 39 % et les facteurs environnementaux pour 61 % [64]. plupart des tissus. Dans le tube digestif, elle intervient dans la
synthse du mucus et dans laugmentation du dbit sanguin
muqueux qui permet le maintien de lintgrit de la muqueuse
Facteurs environnementaux gastroduodnale face aux agents rosifs. Les prostaglandines
Les facteurs environnementaux en cause sont le tabac, issues de cette isoenzyme jouent un rle dans la protection de
lalcool, lalimentation et le stress. la muqueuse gastrique et dans le maintien du flux sanguin
De nombreuses tudes montrent lexistence dune relation rnal.
entre le tabagisme et lincidence de lulcre duodnal, de ses La COX2 est une enzyme inductible par diffrents stimulus
complications, de ses rechutes et du retard de cicatrisation. Le (sous leffet de cytokines, de facteurs de croissance et dendo-
tabac diminue la concentration salivaire dEGF, la scrtion de toxines) impliqus dans le processus inflammatoire ; elle est
bicarbonates duodnopancratiques et le flux sanguin [65]. exprime par les monocytes, les macrophages, les fibroblastes,
Toutefois limportance de leffet du tabac est difficile tablir les cellules endothliales et les synoviocytes. Les prostaglandines
en raison de multiples autres facteurs de risques intriqus. produites par cette enzyme sont des agents modulateurs de la
Lalcool (vin, bire) est un puissant stimulant de la scrtion rponse inflammatoire aigu, de la douleur, de la fivre et de la
de gastrine mais il ne ressort dans aucune tude pidmiolo- carcinogense.
gique comme facteur de risque de la maladie ulcreuse. tant donn lintrt thrapeutique, des inhibiteurs spcifi-
Une alimentation riche en son de bl serait associe une ques de la COX2 (par exemple le clcoxib) ont t dvelopps.
moindre incidence de rcidive ulcreuse par le biais dune Ils ont pour but dinhiber la production de prostaglandines sur
scrtion dEGF salivaire et dun ralentissement sur la vidange le site inflammatoire en vitant la toxicit lie linhibition de
gastrique. Les acides gras polyinsaturs augmenteraient la COX1 [66].
rsistance duodnale lacide. Cependant le systme COX tait incompltement connu et
Le stress physique et psychique potentialiserait les autres bien plus complexe quil ny paraissait. On sait actuellement
facteurs de lulcrogense : augmentation de la SAB et de la que COX2 nest pas seulement implique dans les processus
concentration srique du polypeptide pancratique (marqueur pathologiques mais galement dans des processus physiologi-
vagal) [64]. En revanche, la scrtion de pepsine, la SAM et la ques comme la rgulation de la perfusion rnale, la production

Gastro-entrologie 9
9-020-A-10 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori

de prostacycline par lendothlium et la reproduction. Elle est Le risque relatif de saignement sous AINS et aspirine, toutes
galement produite par certains organes indpendamment du doses confondues, est de 5,3 ; il est de 1 pour le clcoxib.
processus inflammatoire, intervenant dans la production de Lassociation clcoxib et aspirine faibles doses et lassociation
prostanodes : lutrus, los et les reins. Les prostaglandines dAINS et aspirine augmentent le risque 14 et 15.
issues de cette COX jouent probablement un rle dans le
processus de cicatrisation de lsions gastroduodnales ulcres.
COX1 intervient aussi probablement dans le processus Ulcres non lis aux anti-
inflammatoire.
Une troisime isoenzyme a t rcemment identifie, nom-
inflammatoires non strodiens
me la COX3, exprime dans lencphale ; elle jouerait un rle ni Helicobacter pylori
dans la fivre et la douleur.

Mcanisme des lsions Syndrome de Zollinger-Ellison


Ladministration dindomtacine (AINS inhibiteur non Le syndrome de Zollinger-Ellison est une forme rare et grave
spcifique des COX) aux rats provoque une altration de de maladie ulcreuse en rapport avec une scrtion tumorale de
lpithlium puis une thrombose vasculaire en faveur dun gastrine. Elle se manifeste par un ou plusieurs ulcres duod-
processus ischmique, puis une infiltration de la muqueuse par naux et/ou une diarrhe, tableau clinique le plus vocateur.
des polynuclaires [66]. Cette maladie rare existe ltat sporadique ou familial dans
Ce processus ischmique pourrait tre la consquence de le cadre dune noplasie endocrinienne multiple de type 1. La
linhibition de la COX qui produit des prostaglandines vasodi- scrtion acide basale est trs leve, nettement plus importante
latatrices E2 dont ladministration exogne prvient les lsions que celle observe dans la maladie ulcreuse commune.
des AINS. Ce processus ischmique responsable dune altration Les ulcres sont localiss dans le duodnum ou jjunum, mais
de lpithlium est un vnement prcoce dans la survenue de lestomac est le plus souvent indemne de lsion, alors que
lsions post-AINS. lsophage est le sige dune sophagite de reflux.
De nombreux travaux montrent leffet stimulant des prosta-
glandines E2 sur la scrtion de mucus et de bicarbonates. Mastocytose systmique
Linhibition de leur scrtion participe leffet dltre des
La mastocytose systmique est galement une maladie rare
AINS.
qui existe sous forme sporadique ou familiale. Elle est en
Aprs ladministration dAINS, les lsions endothliales
rapport avec une prolifration anormale de mastocytes qui
provoques par ladhsion leucocytaire altrent la production de
infiltrent les tissus de lorganisme et particulirement la
monoxyde dazote et favorisent lexpression de lendothline 1,
muqueuse gastrique.
agent vasoconstricteur et pro-inflammatoire favorisant la
Les symptmes lis cette infiltration tissulaire et des
migration des polynuclaires dans la muqueuse.
dcharges dhistamine sont responsables de flush, prurit, rash
Ce phnomne dadhsion des neutrophiles lpithlium
maculopapuleux, douleurs abdominales et diarrhe.
vasculaire survient prcocement aprs ladministration dAINS.
Trente 50 % de ces malades ont des lsions rosives ou des
Il sagit dun vnement important dans la physiopathologie des
ulcres duodnaux. Lhistamine entrane une hyperscrtion
lsions induites pas les AINS, car lorsque le nombre de neutro-
interdigestive sans effet trophique sur la muqueuse.
philes est diminu par du srum antineutrophiles ou du
mthotrexate, les lsions sont moins svres.
La migration de ces leucocytes dpend de lexpression de Autres causes dulcre gastroduodnal
molcules dadhsion (intercellular adhesion molecule [ICAM]1 et Les syndromes myloprolifratifs avec hyperbasophilie
P-slectine) la surface de lendothlium de la muqueuse [67]. peuvent saccompagner dulcre. Les polynuclaires basophi-
Aprs migration, les polynuclaires produisent du TNF qui les en excs scrtent de lhistamine qui est responsable dune
joue un rle dans leur adhsion lendothlium, mais accentue hyperscrtion gastrique acide.
aussi lexpression de ICAM1, et induit la mort par apoptose des La lyse cellulaire importante au dcours dune chimiothrapie
cellules endothliales et pithliales. peut tre de la mme faon responsable dune augmentation
Lapoptose induite par les AINS est trs augmente chez les dhistamine puis dune hyperscrtion acide.
sujets Helicobacter pylori+ ayant dj une infiltration leucocytaire Lhyperviscosit sanguine peut tre responsable dune dimi-
de la muqueuse gastrique, par rapport aux sujets Helicobacter nution du flux sanguin muqueux, condition favorisante
pylori- ; ceci tmoigne du rle des cellules inflammatoires. comme nous lavons vu lapparition de lsions ulcres de
Les polynuclaires activs produisent aussi des radicaux libres la muqueuse gastroduodnale. Cest probablement le mca-
de loxygne qui accentuent les lsions pithliales et les nisme expliquant les ulcres lis la maladie de Vaquez.
ulcrations [68]. Des cas dulcres apparaissant aprs une irradiation abdomi-
nale ont t dcrits.
Lsions induites par la prise danti- Des ulcres gastroduodnaux perfors chez des patients
inflammatoires non strodiens toxicomanes la cocane sont probablement le fait dune
Des tudes endoscopiques systmatiques ont montr une vasoconstriction lie la substance.
grande frquence de lsions gastroduodnales lors de la prise
dAINS (plus de 60 % des patients). Ces lsions sont le plus
souvent superficielles type drosions, dhmorragies intramu- Conclusion
queuses ou dulcrations superficielles. Les vritables ulcres
Lvolution et le pronostic de la MUGD ont connu deux
creusants compliqus restent rares.
grandes tapes : la premire est la dcouverte des IPP qui a
Ces lsions superficielles surviennent de faon quasi cons-
transform une maladie chirurgicale en une maladie mdicale.
tante dans les heures qui suivent la prise dAINS ou daspirine
La deuxime tape est la dcouverte du rle dHelicobacter pylori
mais ont tendance sattnuer dans le temps avec la prise
qui a transform une maladie chronique rechutes en une
mdicamenteuse. Il existe un phnomne dadaptation. Elles
maladie dont lvolution est la gurison le plus souvent aprs
sigent le plus souvent dans lantre.
radication de la bactrie.
Incidence des complications sous anti- La physiopathologie de la maladie ulcreuse demeure pluri-
factorielle et complexe. Cette bactrie largement rpandue nest
inflammatoires non strodiens et aspirine responsable de maladie ulcreuse que chez seulement 10 % de
Une tude espagnole rcente portant sur un grand nombre de la population. La maladie ulcreuse rsulte du dsquilibre entre
patients a valu le risque de saignement digestif associ aux de nombreux facteurs dagression (dont Helicobacter pylori) de
AINS, laspirine et aux inhibiteurs slectifs de la COX2 [69]. dfense et de rparation de la muqueuse gastrique et duodnale

10 Gastro-entrologie
Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori 9-020-A-10

et ceci sur un terrain gntique et dans un environnement [22] Pfeiffer A, Krmer W, Friemann J. Muscarinic receptors in gastric
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[24] Merrouche M, Mignon M, Rigaud D, Accary JP, Chayvialle JA. Cons-
facteurs : la scrtion acide et la colonisation de la muqueuse
quences de lacidification antrale et duodnale sur le dbit acide, la
duodnale par la mtaplasie gastrique. rponse gastrinique et la vidange gastrique chez lulcreux duodnal et
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N. Bouarioua, Chef de clinique-assistante (nadiabouarioua@yahoo.fr).


M. Merrouche, Praticien hospitalier.
D. Pospai, Praticien hospitalier.
M. Mignon, Professeur des Universits, mdecin des hpitaux de Paris.
Service dhpato-gastro-entrologie, Hpital Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Bouarioua N., Merrouche M., Pospai D., Mignon M. Physiopathologie de la maladie ulcreuse
gastroduodnale lre d Helicobacter pylori . EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Gastro-entrologie, 9-020-A-10, 2007.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


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