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Optimisation du dosage du PSA

et nouveaux marqueurs du cancer de la prostate
Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué : l’amélioration de la sensibilité du marqueur
le plus utilisé, le PSA, grâce au dosage des formes libres et des formes complexées, a permis de mieux le dépister.
Mais, la question du diagnostic différentiel entre hypertrophie bénigne de la prostate et cancer reste posée pour
des valeurs comprises entre 4 et 10 ng/mL. Aussi la piste de nouveaux marqueurs est-elle explorée, comme les
kallicréines 4 et 15 ou une approche génomique. Le recours à de nouveaux marqueurs, tels qu’EPCA2, PCA3,
AMACR ou TMPRSS2-ETS, seuls ou en association, doit être étudié à grande échelle.

L
e cancer de la prostate est le cancer le plus
fréquemment diagnostiqué. Il est unique parmi
les tumeurs solides puisqu’il existe sous deux
formes : une forme latente ou histologique, qui peut
être identifiée chez 30 % des hommes de plus de
50 ans et 60 à 70 % des hommes de plus de 80 ans,
et une forme clinique évidente qui affecte approxi-
mativement 1 homme/9 dans les pays développés.
D’une manière générale, les formes cliniques sont
détectées sous forme strictement localisée à la
glande prostatique dans un tiers des cas, sous forme
commençant à disséminer dans un tiers des cas,
et sous forme métastatique, dont le pronostic est
largement plus péjoratif, dans un tiers des cas.
L’antigène spécifique de la prostate
L’antigène spécifique de la prostate (PSA) ou kalli-
créine 3 (hK3) est une sérine protéase appartenant
à la superfamille des kallicréines, dont la demi-vie
est de 2-3 jours. Sa concentration sérique doit être
interprétée en tenant compte de l’âge du patient
(tableau I).
Le PSA est présent dans la circulation sous forme
libre (10 à 15 %) et sous forme complexée (85 à
90 %) en particulier à l’alpha1-antichymotrypsine.
Le PSA total (PSAt) dosé est la somme des formes
libre (PSAL) et complexée. Il n’est toutefois pas
spécifique du cancer, mais du tissu prostatique
(tableau II).
L’une des avancées du dosage de PSA a été de
proposer, à côté du PSAt, le dosage du PSAL
sachant que, en cas de cancer, la proportion de
PSAL diminue. De fait, l’utilisation du rapport PSAL/
PSAt a permis d’augmenter la sensibilité du mar-
queur, chez les patients dont le PSAt est inférieur
à 4 ng/mL, et sa spécificité, lorsque le PSAt est
compris entre 4 et 10 ng/mL, pour le dépistage
du cancer (tableau III). Ce rapport est surtout inté-
ressant s’il est très bas ou très élevé, mais peu
discriminant entre 10-15 et 25 %.
Par ailleurs, certains industriels du diagnostic tra-
vaillent au développement de dosages des formes
moléculaires de PSA libre :
– PSA intact (correspond à 40 % du PSAL) : dimi-
nué dans le cancer ; forme associée à l’hypertro-
phie bénigne de la prostate (HBP) ;
– benign PSA ou BPSA (environ 30 % du PSAL) :
augmenté dans l’HBP ;
– pro-PSA (propeptide du PSA) : augmenté en cas
de cancer, surtout de carcinome agressif. L’utilisa-
tion du rapport pro-PSA/BPSA augmente encore
la sensibilité du dépistage du cancer.
Faire du neuf avec le PSA ?
Des auteurs belges ont proposé de rapporter la
valeur de PSAt au volume de la glande prostatique
(PSA density), sachant que le PSA est produit de
manière plus importante par le tissu cancéreux
que par le tissu hyperplasique. Ce “marqueur”
implique donc un dosage de PSA et une mesure du
volume de la glande, par un échographiste expéri-
menté pour obtenir des valeurs reproductibles.
Puis il a été proposé de rapporter le PSA au volume
de la zone transitionnelle (rarement le siège d’une
tumeur) : PSA transition zone density ou PSA-tzd.
Mais ce paramètre reste difficile à standardiser.
L’avancée la plus importante concerne la vélocité
du PSA (PSA velocity) qui correspond à la pente
d’augmentation du marqueur lorsque sont faits des
dosages itératifs de PSA. La vélocité normale est esti-
mée à 0,04 ng/mL/an. Il a été montré qu’une vélocité
supérieure à 0,75 ng/mL/an chez des hommes ayant
un PSAt initial inférieur à 4 ng/mL était un marqueur
d’évolution vers le cancer (sensibilité : 79 % et spé-
cificité : 66 %). Chez les hommes dont le PSAt initial
est supérieur à 4 ng/mL, le seuil de 0,4 ng/mL/an est
optimal (sensibilité : 63 % et spécificité : 62 %).
Nouveaux marqueurs proposés
Le PSA est un marqueur imparfait, notamment
lorsqu’il est compris entre 4 et 10 ng/mL, zone
où se pose la question d’un diagnostic différentiel
entre HBP et cancer, mais également pour des
valeurs comprises entre 0 et 4 (15 % des patients
ayant un cancer ont un PSA inférieur à 4 ng/mL).
Le PSA étant une kallicréine, d’autres kallicréines
ont été proposées : hK2, éventuellement rapportée
au PSA (hK2/PSA ou PSAL/hK2), a été étudiée puis
abandonnée ; hK4 et hK15 semblent aujourd’hui
susciter de l’intérêt.
Grâce à l’utilisation de puces et à une approche
génomique, quatre gènes d’intérêt ont été iden-
tifiés : AMACR (codant l’alpha-méthyl CoA racé-
mase), le gène codant l’hepcine, une protéine
transmembranaire ; EZH2, un gène régulateur,
et Stat6. Ils sont actuellement étudiés en anato-
mopathologie, notamment EZH2 et AMACR, dont
l’augmentation d’expression serait un marqueur
d’agressivité tumorale.

Tableau I. Variations des valeurs Tableau II. Probabilité de cancer Tableau III. Probabilité de cancer
“normales” du PSA total (PSAt) de la prostate en fonction des valeurs de la prostate en fonction des valeurs
en fonction de l’âge. de PSAt sérique. du rapport PSAL/PSAt sérique.
PSAt PSAt (ng/mL) Probabilité de cancer PSAL/PSAt Probabilité de cancer
(ng/mL) de la prostate (%) (%) de la prostate (%)
40-49 ans < 2,5 0-2 1 0-10 56
50-59 ans < 3,5 2-4 15 10-15 28
60-69 ans < 4,5 4-10 25 15-20 20
70-79 ans < 6,5 > 10 > 50 20-25 16
> 25 % 8

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D’autres marqueurs semblent prometteurs :
– EPCA-2 (early prostate cancer antigen) est un
marqueur sanguin précoce et spécifique du cancer
de la prostate. Plusieurs études récentes ont mon-
tré l’intérêt de son dosage dans le sérum, avec,
au seuil de 10 ng/mL, pour des patients ayant un
PSAt compris entre 2,1 et 10 ng/mL, une spécifi-
cité de 100 % et une sensibilité de 94 % pour le
diagnostic de cancer de la prostate ;
– PCA3 (prostate cancer antigen 3). D’ores et déjà
disponible sur le marché (Test Progensa® PCA3), il
s’agit d’un test moléculaire réalisé dans les urines
recueillies après massage prostatique. Un ratio
est établi entre le taux d’ARNm du PCA3 et le taux
d’ARNm du PSA (valeur médiane = 35). Plus le
ratio s’éloigne de 35 dans les valeurs basses, plus
le risque d’avoir une biopsie positive est faible ; à
l’inverse, pour un ratio supérieur à 35, la probabi-
lité s’élève d’autant plus que l’on s’éloigne vers les
valeurs hautes. Ce test est actuellement proposé
en seconde intention, après la réalisation d’une
première série de biopsies négatives, pour décider
d’une seconde série. Il est aussi étudié d’emblée
au diagnostic pour décider d’une première série
imagerie moléculaire
immunologie
de biopsies lorsque les autres arguments sont
incertains. Des études complémentaires sont
nécessaires pour préciser sa place ;
– gènes de fusion. Leur intérêt a été démontré
dans un certain nombre de cancers, notamment
des hémopathies (BCR-ABL). Dans le cancer de la
prostate, il a récemment été découvert des gènes
de fusion impliquant une partie du TMPRSS2
(Transmembrane protease, serine 2), gène régulé
par les androgènes, et un membre de la famille du
facteur de transcription ETS (erythroblast transfor-
mation specific), ERG, ETV1 ou ETV2, intervenant
dans les voies de signalisation cellulaire régulant
la croissance et la différenciation cellulaire. Détec-
tés par hybridation in situ en fluorescence (FISH),
ces gènes de fusion ont été retrouvés chez 40 à
80 % des patients ayant un cancer prostatique et
20 % des néoplasies intra-épithéliales.
TMPRSS2-ETS a également un impact pronostique :
les patients “sous surveillance” (watchful waiting)
exprimant ces gènes de fusion ont un score de
Gleason plus élevé, un potentiel métastatique plus
important et un risque de mortalité plus élevé ; une fois
identifiés, ils pourraient bénéficier d’un traitement.
OptionBio | Lundi 14 novembre 2011 | n° 462
| pratique
Conclusion
Le PSA est actuellement le marqueur prostatique
le plus utilisé, mais sa faible spécificité vis-à-vis
du cancer conduit à un risque de biopsies inutiles,
de surtraitement et de morbidité. Une amélioration
est souhaitable afin de mieux individualiser les
patients ayant un profil agressif par rapport à ceux
ayant une maladie indolente. L’intérêt de nou-
veaux marqueurs tels qu’EPCA2, PCA3, AMACR
ou TMPRSS2-ETS est aujourd’hui grandissant.
Une association de plusieurs marqueurs (généti-
ques, PCA3, etc.) semble prometteuse pour amé-
liorer le dépistage du cancer de la prostate ; des
études sur de grandes cohortes sont désormais
nécessaires. |
CAROLE ÉMILE
Biologiste, CH de Montfermeil (93)
carole.emile@live.fr
L’auteur n’a pas déclaré de conflit d’intérêts en lien avec cet article.
Source
Communication de S. Loric, lors d’une journée de formation organi-
sée par le laboratoire Biomnis, Lyon, novembre 2010.
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