Validation Et Maintien de Letat Valide Dun Procede Bioburden Control en Systeme Clos - Nicolas MOUTON

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Validation et maintien de l’état validé d’un
procédé « Bioburden Control » en système clos:
les challenges et les méthodes de testing adaptées
Nicolas Mouton
Manager Assurance
«logo société»de Stérilité
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Présentation du bâtiment WN-48: site Wavre Belgique
o Etapes importantes:
• Gros œuvre fermé : été 2013
• Démarrage lots d’essais juin 2016
• Première inoculation: août 2016
• Démarrage campagne de
consistance: juin 2017
• Soumission prévue en 2019
o Bâtiment destiné à la production d’IPV (Inactivated Polio Virus)

o Design:
• 5 étages: 4 étages techniques pour 1 plateau production
• 2 suites de production: capacité de produire 2 sérotypes différents en même temps
o Biosafety: compliance avec les requis GAP III de l’OMS (zone pathogène BL3)
o Post-éradication: WN-48 = PEF (Polio Essential Facilities)
«logo société»
Quelques définitions… (sources internes GSK Vaccines)
o Processus Bioburden Control:

Processus avant filtration stérilisante pour lequel le produit n’est pas revendiqué stérile mais avec une
potentielle contamination monitorée et inférieure à une limite prédéfinie. Le niveau de contrôle doit être
proportionnel au niveau de risque de contamination et est défini avec des limites basées sur les données
de lots et les données de validation du processus . Des contrôles appropriés doivent être appliqués pour
réduire le niveau de risque à un seuil acceptable.
o Processus axénique:
Processus de cultures bactériennes ou cellulaires exempt d’autres organismes vivants (Culture dite « pure »).
o Processus aseptique:
Processus qui exclut la contamination microbiologique du produit stérile exposé; limite = 0.
o Système clos:
Système ou équipement dans lequel le produit ou procédé n’est pas exposé à l’environnement.
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Processus IPV (Inactivated Polio Virus)
Filtration
Culture
stérilisante
Culture cellulaire et Récolte et
Purification Inactivation et
Cellulaire viral en clarification
distribution
Bioréacteur
en poche
Etape
Etapes Bioburden Control
stérile
Stérilisation du vaccin
le plus proche possible
de la distribution finale
Système
Système clos
ouvert
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Processus Bioburden contrôle: pourquoi ce choix?
Processus Bioburden Processus Stérile

Pas de grade aseptique (grade B)
- Gain en énergie
Grade B entourant grade A
- Gain en tests environnementaux
- Habillage non aseptique
Formation Operateur : Certification techniques Formation Operateur : Certification techniques
aseptiques uniquement initial aseptiques à fréquence (maintien)
Fréquence de requalification du HVAC : 12 mois Fréquence de requalification du HVAC : 6 mois
Pas de BCT avant stérilisation stérilisante:
objectif de la filtration: contrôler le bioburden
BCT (Bacterial challenge test) sur tous les filtres
--> avantage processus IPV: pas de perte de
stérilisants (présence de 2 filtres en série)
rendement ni de dégradation du produit après
filtration 0,22 µm
1. Test bioburden sous UDF en système ouvert 1. Test Sterilité sous isolateur (+ coûteux)
2. Obtention des résultats 5-7 jours 2. Obtention des résultats 14 jours
3. Résultat quantitaf (nombre de CFU) 3. Résultat qualitatif (pass/fail)
4. Capacité illimitée en testing 4. Charge validée: capacité limitée
5. Limite: faux positif 5. Maîtrise des contaminations venant du labo
6. Technique de filtration et mise sur gélose permet 6. En enrichissement (bouillon) risque de mettre en
de mettre en évidence et identifier toutes les évidence un seul type de germes (dominant) et pas
colonies présentes à T0 tous types de germes présents à T0
«logo société»
Quels sont nos challenges?
o En quoi le processus Bioburden Control impacte la validation?

• Design équipements – système clos
• Nécessité d’assurer la bonne qualité du vaccin avant filtration stérilisante
o Quelles mesures de contrôle appropriées pour les étapes

Bioburden Control?
• En termes d’assurance qualité: limiter la prolifération de la contamination
(prévention vs détection (QC) ou suppression (stérilisation))
• En termes de contrôle qualité: quels types de tests et limites
«logo société»
Les procédures internes GSK Vaccines reposent sur…
Food and Drug Administration Eudralex Volume 4 Annex 2

Amendments to sterility test requirements for biological Manufacture of Biological active substances and
products. (May, 3, 2012) 21 CFR Parts 610.12 medicinal products for human use
Revue par la FDA des méthodes de testing les plus Definition du bioburden, application processus
appropriées sur les produits biologiques bioburden versus processus sterile
Ph. Eur. - Vaccines for human use (0153) Environmental monitoring of clean rooms in vaccine
(January 2013) manufacturing facilities – Nov 2012.
Tests de stérilité peuvent être remplacés par test Recommandations en termes de grading zones de
bioburden avec limites basses production et monitoring environnement
définies dans les processus bulk associé pour l’industrie vaccins
«logo société»
Validation du processus Bioburden control: 1ère étape
o Réalisation d’une analyse de risque Bioburden pour le

nouveau bâtiment/processus
• But? Identifier et évaluer le risque (impact) de potentielles sources de
contaminations pour toutes les étapes process Bioburden Control avant la
filtration stérilisante.
• Pour ces étapes, la détermination du niveau de Bioburden acceptable dans le vaccin
est déterminée sur base de:
• l’étape de production et risque de contamination associé
• la capacité du processus à maintenir un niveau de Bioburden défini
«logo société»
Validation du processus Bioburden control: 1ère étape
o Réalisation d’une analyse de risque Bioburden

• Comment? En tenant compte du design des nouveaux équipements (process
design) et des données historiques du processus polio (QC testing)
• Résultat? Sur base des conclusions de l’analyse de risque, des

contrôles/mesures/actions doivent être mis en place pour diminuer le risque.
Ex: mapping bioburden spécifique durant campagne de consistance
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Validation des étapes process
Culture Cellulaire = Système ouvert / Grade Bioburden Control sous flux (ISO 5) entouré d’un grade C
o Comparaison des limites à CHALLENGE

Tests Unités Flore Totale (niveau d'action)
Grade Bioburden
Grade A
Control
Prélèvement d'air actif CFU/m³ <1 <1
Prélèvement d'air passif CFU/ plate (4h00) <1 <1
prélèvement de surface CFU/contact plate <1 2
Empreintes gants CFU/plate (10 doigts) <1 2
Empreintes sur tenue aseptique CFU/contact plate 3 Non Applicable
o Résultats:
«logo société»
Culture Cellulaire = Système ouvert / Grade Bioburden Control sous flux (ISO 5) entouré d’un grade C
o Validation via média-opérateur

• Simulation du procédé sous flux: certification des pratiques aseptiques
• Minimiser la durée d’exposition du produit
o Protection opérateur
o Contrôle des entrées (désinfection sporicide)
o Culture axénique
o Haute détectabilité de contamination
• Condition de croissance et durée
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Purification Inactivation
viral en Bioréacteur clarification
o Système clos en grade C: Diminution du risque
«logo société»

o CHALLENGE: démontrer que le système est clos

• Réalisation d’une analyse de risque pour les étapes process Bioburden Control
concernées pour démontrer l’absence de perte d’intégrité
• Conclusion: pas de simulation avec média sur base:
• Conclusion de l’analyse de risque Bioburden
• Design des équipements concernés et connexions aseptiques
• Processus réalisé en surpression – monitoring continu de la pression
• Test de fuite adapté sur les équipements avant utilisation
• Maintenance préventive adaptée pour les équipements concernés
• Haute détectabilité des fuites
• Equipements stérilisés en place
• Utilisation de filtres 0,22 µm dont l’intégrité est vérifiée
«logo société»

o Éléments supplémentaires:
• Haute détectabilité de contamination à l’étape de culture en bioréacteur
• Développement microbien peu favorable à l’inactivation (contact avec agent chimique)
Purification
o Système clos en grade C: raison biosafety

Pas de stérilisation en place: sanitisation des équipements à la soude
Mapping Bioburden renforcé durant campagne de consistance
Risque faible: étapes avec réduction du Bioburden et production à 4°C
Remarque: validation en maintien de stérilité pour les stockages intermédiaires non pressurisés.
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Mesures de contrôle: en bref…
SYSTÈME CLOS SÉQUENCE DE NETTOYAGE/DÉSINFECTION ADAPTÉE
SANITISATION DES COLONNES
FLUX PERSONNEL ET MATÉRIEL CONTRÔLÉS

HABILLAGE
PRATIQUES ASEPTIQUES
EM MONITORING
CIP/SIP ÉQUIPEMENTS
BIOBURDEN MONITORING
STATUT MATÉRIEL PROPRE/STÉRILE
FORMATION
«logo société»
Résumé: stratégie Bioburden
Situation actuelle B Bioburden

Monitoring
S Stérilité
B ≤10CFU/1ml
Culture cellulaire et virale + Purification
Stockage
Inactivation Filtre 0,2 µm
(2-8°C) S
Récolte
S S S Release
Réduction
Décision Décision Bioburden
qualité qualité Release
0,2 µm
Filtration
Situation Future: remplacement des tests de stérilité par test bioburden stérilisante
Situation Future: implémentation du test bioburden avant filtration stérilisante 0,2 µm
Monitoring
B ≤100CFU/10ml Release
Culture cellulaire et virale + Purification
Stockage
Inactivation S
Récolte (2-8°C)
B ≤1CFU/10ml B ≤1CFU/10ml B ≤10CFU/100ml
Décision Monitoring Décision

qualité qualité
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«logo société»
Merci et
Questions

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o Bâtiment destiné à la production d’IPV (Inactivated Polio Virus)

o Post-éradication: WN-48 = PEF (Polio Essential Facilities)

o Processus Bioburden Control:

Processus Bioburden Processus Stérile

o En quoi le processus Bioburden Control impacte la validation?

o Quelles mesures de contrôle appropriées pour les étapes

Food and Drug Administration Eudralex Volume 4 Annex 2

o Réalisation d’une analyse de risque Bioburden pour le

o Réalisation d’une analyse de risque Bioburden

• Résultat? Sur base des conclusions de l’analyse de risque, des

o Comparaison des limites à CHALLENGE

o Validation via média-opérateur

Culture cellulaire et Récolte et

o Système clos en grade C: Diminution du risque

Culture cellulaire et Récolte et

o CHALLENGE: démontrer que le système est clos

Culture cellulaire et Récolte et

o Système clos en grade C: raison biosafety

SYSTÈME CLOS SÉQUENCE DE NETTOYAGE/DÉSINFECTION ADAPTÉE

SANITISATION DES COLONNES

FLUX PERSONNEL ET MATÉRIEL CONTRÔLÉS

Situation actuelle B Bioburden

B ≤1CFU/10ml B ≤1CFU/10ml B ≤10CFU/100ml

Décision Monitoring Décision

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