Devoir de vacances : un triptyque Analyse-Synthèse-Formulation

Vous travaillez dans un laboratoire R&D d’une société de cosmétique.

Votre mission : étudier la faisabilité d’une crème anti-ride.

Vous tomber sur cette publicité :

Le Biotulin

« La princesse Kate, Michelle Obama et les peoples ne tarissent pas

d'éloge sur son effet lissant immédiat.
Ce produit miracle c'est un gel anti-rides produit en Allemagne mais exclusivement
distribué par la boutique Kleire d'Alexandre De Sousa, située au cœur de la vieille
ville à Blois, à quelques kilomètres de l'usine de cosmétiques du même nom. Sa
particularité ? Ce gel comparable au botox agit en moins de 60 minutes. Parmi ses
principaux composants, se trouve le spilanthol, un anesthésique local extrait d'une
variété de cresson et dont l'action détend les traits du visage et lisse les ridules. Le
deuxième principe actif : l’hyaluronate de sodium, contenu naturellement dans
l'organisme humain, et qui redonne un volume à la peau, le fameux effet pulpant.
Enfin le troisième ingrédient est un extrait issu de la plante Imperata Cylindrica,
également nommée herbe argentée, qui pousse dans les régions désertiques les
plus sèches d’Amérique du Sud et qui peut survivre même sur les sols salés. Cet
extrait garantit une hydratation de la peau, 24/24.

CEREALES

ACMELLA OLERACEA

Biotechnologie

extraction OH
O OH
O
O HO
O O O
HO NH
OH O
N n
H Acide hyaluronique
spilanthol

IMPERATA CYLINDRICA

Votre ingénieur chef vous demande de formuler un soin anti-ride contenant les
mêmes principes actifs.

Vous avez dans votre laboratoire, un stock important d’acide hyaluronique mais pas
de spilanthol. Votre mission : étudier cette molécule et la produire dans des coûts
raisonnables.
1
I La molécule de spilanthol :

N
H
spilanthol

S1 Vérifier si la molécule se nomme (2E ,6Z, 8E) N-isobutyldéca-2,6,8-

triènamide ou (2E ,6E, 8E) N-isobutyldéca-2,6,8-triènamide. Et justifier son
nom.
Remarque : le groupe isobutyle est aussi appelé 2-methylpropyle
III Extraction du spilanthol
Ci-dessous vous trouverez un extrait de publication sur l’extraction du spilanthol

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0102695X15001593
Extraction, purification and quantitation.
Since spilanthol (1) is amphiphilic , it can be extracted from plants using
solvents that range in polarity from hexane to methanol : H2O ( 4 :1, v/v). There is
also an ethanolic extract that is sold in pharmacies. However, to the best of our
knowledge no atempt has been made to compare the amount of spilanthol that can
be extracted using differents methods. Moreover, nobody has ever tried using
pressurized liquid extraction with dry methanol, wich has been shown to be able to
solubilize more material from many fruits and vegetables than other methods,
including Soxhlet extraction or ultrasonication. However, some of the previous
publications do tell how much material was solubilized. For example, hexane at an
unspecified temperature was able tu solubilize 10 g of material from 1130 g of
lyophilized flowers. Others used ultrasonication with 60 mL of ethanol : hexane (3 :7,
v/v) at 50°C and 30 min to solubilize an unspecicified amount of material from 2 g of
dried flowers. Another group used an unkowm amount of ethanol at room temerature
to solubilize 106 g (13%) of material from 803 g of dried leaves. Others solubilized 15
g from 300g of flowers using methanol at room temperature. Another group used
methanol to solubilize 18,0, 16.6 and 10.2 % of the material from dry leaves, stems
and flowers, respectively. Still others used 2,5 L of ethanol : water (7 :3, v/v) to
solubilize an unknown amount of material from 426 g of dried flowers. Supercritical
CO2 with added ethanol and water was also used to try to extract spilanthol from S.
Acmella leaves, flowers and stems.
It was purified from ethanolic extract using TLC using silica gel plates and hexane :
ethyl acetate (2 :1, v/v) as the mobil phase. Others used preparative scale HPLC to
purify spilanthol from hexane extracts of flowers. Another approach that proved
successful was column chromatography on silica gel, followed by TLC. Finnaly,
centrifugal partition chromatography using a mixture of heptane, ethyl acetate,
methanol and water (3 :2 :3 ;2, v/v) was used to purify spilanthol.

2
For quantitation, HPLC with UV detection at 237 nm was used. They used a C18
column for the separation. One HPLC method used an isocratic moile phase
consisting of 93 :7 CH3CN : H2O (v/v), flowing at 0,5 ml/min. The retention time of
spilanthol was 7,34 min. Another HPLC method used isocratic elution with 50 :50
CH3CN : H2O (v/v) flowing at 0,2 mL/min. The retention time was 4,97 min. They find
3294 mg/g spilanthol per dry weight of plants. However no attempt was made to
compare the amount of spilanthol that could be extracted using pressurized liquid
extraction, sonication or Soxlhet extraction. It is also quite likely that the
concentration of spilanthol is different in differents parts of the plant

Après lecture de cet article, vous répondrez aux questions suivantes :

S2 Proposer un protocole d’extraction dans les conditions du lycée. Vous
préciserez le matériel, le solvant et le rendement attendu en extrait de
spilanthol.
Remarque : vous choisirez le solvant ou mélange de solvant le moins toxique.
S3 Proposer une technique de purification utilisable au lycée.
S4 Proposer une méthode d’analyse avec toutes les conditions précisées.
III Synthèse :
Votre ingénieur qui a eu largement le temps de lire pendant le confinement vous fait
un résumé d’un article paru en mars 2020, dans « frontiers in chemisrty »
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fchem.2020.00187/full
La synthèse du spilanthol est effectuée après une étude rétrosynthétique :
La première étape est une réaction d’oxydation assez délicate car le composé B
obtenu est fragile et très oxydable.
L’étude met en lumière deux étapes de Wittig qui permettent la création d’une double
liaison en couplant deux molécules (un aldéhyde et un ylure de phosphore).
Les dernières étapes sont classiques et permettent de transformer un ester en amide.
10 10

9 8
étape 5 9
3 O couplage
8
O
5 5 3
7
E
N 7
4
1
1 OH
6 2 H H2N 6
4 2
Spilanthol

10 étape 4
O hydrolyse basique
5 3 Wittig
C X
OR
9
8 O
1 5 3
6 4 2
O O 7 OR
D
Ph3P Wittig étape 2 étape 3 4
1
2
OR 6
3 1
X 4

2
O B
étape 1 oxydation

3 1
X
2
OH 4-bromobutan-1-ol A
4

X= Br ou I

3
S5 Remplir le tableau suivant avec les fonctions des molécules principales de
ce schéma rétrosynthétique :

molécule Fonction
A
B
C
D
E
spilanthol

S6 Donner le numéro de la ou les étapes où l’on a une augmentation de la

chaîne carbonée
S7 entoure les doubles liaisons du spilanthol qui ont été formé par réaction de
Wittig
Après cette étude rétrosynthétique , le schéma de la synthèse finalement retenu
comporte 6 étapes que l’on va détailler ci-dessous :

O O
ETAPE 1 ETAPE 2
Br I
OH Br
OR OR
80 % 95 %

O ETAPE 3 O
I
I Ph3P
OR 86 % OR

O ETAPE 4
I

Ph3P O
OR
O
OR
95 %

O ETAPE 5
O

OR 91 % OH

ETAPE 6
O O

OH N
H2N H

84%

S8 Déterminer le rendement global de la synthèse

4
Etude de la première étape : formation du 6-bromohex-2-ènoate de méthyle :

AZADOL (0,01 eq)

KBr (0,1 eq)
nBu4N (0,05 eq) AZADOL:
NaOCl. 5H2O (1,0 eq) O
HO Br
Br
CH2Cl2 -NaHCO3 aq.
4-bromobutan-1-ol 0°C, 2h NON ISOLE

O
Ph3P O
OCH3
O (1,1 eq) Br
Br OCH3 80 %
NON ISOLE CH2Cl2
6-bromohex-2-ènoate de méthyle
rt, 2h
(3)
To a solution of 4-bromobutan-1-ol (2.14 g, 14.0 mmol) and AZADOL (21.5 mg,
0.140 mmol) in CH2Cl2 (35 mL), saturated NaHCO3 aq. (15 mL) containing KBr (167
mg, 1.40 mmol) and n-Bu4NBr (226 mg, 0.701 mmol) was added. While the reaction
mixture was vigorously stirred at 0 °C, a premixed solution of aqueous NaOCl･5H2O
(2.30 g, 14.0 mmol) and saturated NaHCO3 aq. (20 mL) was added dropwise over 10
min. After stirring for 2 h at 0 °C, the reaction mixture was separated, and the
aqueous layer was extracted with AcOEt. The combined organic layers were washed
with brine, dried over Na2SO4, and partially concentrated under reduced pressure. To
the concentrated solution methyl (triphenylphosphoranylidene)acetate (5.15 g, 15.4
mmol) was added and stirred at room temperature for 2 h. The solution was
concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column
chromatography (hexane/AcOEt = 5:1) to give 3 (2.32 g, 80%) as colorless oil. 1H
NMR (CDCl3) δ 1.99-2.06 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74
(s, 3H), 5.89 (dt, J = 15.6, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H).

Votre ingénieur est tout excité. 80 % de rendement en deux manips qui ont l’air
d’être super cool !
Le problème est l’hypochlorite de sodium. Vous n’en avez pas et avec les problèmes
de confinement, les fournisseurs de produits nous ont averti : délais long et prix
exorbitants. Bref ça commence bien dès la première étape !!

Mais jamais à court d’idées, votre coéquipier déjà dans la lecture du fichier des
produits du laboratoire a une idée. Remplacer l’hypochlorite de sodium par l’eau de
Javel.
Votre eau de Javel est indiquée à 2,6% de chlore actif. (ou 9° chlorométrique)
Votre spécialiste en analyse se doit donc de doser cette eau de Javel par la méthode
de Bunsen.

5
Degré chlorométrique de l’eau de Javel

Le degré chlorométrique (°chl) d'une eau de Javel, utilisé essentiellement dans les
pays francophones, est défini comme le volume de dichlore gazeux susceptible
d'être libéré dans les conditions normales de température et pression (20°C et
1bar) par rétrodismutation d'un litre d'eau de Javel mis en présence d'un excès
d'acide.

L’équation de rétrodismutation est : ClO- + 2H+ + 2Cl- = Cl- + Cl2 + H2O

Le volume molaire gazeux dans les conditions normales est de 22,4 L.mol-1

L’eau de Javel se conserve mal, et il est souhaitable d’effectuer préalablement un

titrage, afin de déterminer sa concentration réelle.
En effet, en fonction de la date de fabrication, du lieu de stockage du berlingot, et de
la température, la concentration de ce dernier en ions hypochlorite, peut diminuer.

Le titrage est effectué par la méthode dite de BUNSEN, qui comprend deux étapes :
v Action des ions hypochlorite (ClO-) sur les ions iodure (I-) en milieu acide
v Dosage du diiode (I2) formé par les ions thiosulfate (S2O32-)

Protocole du titrage :

1) Diluer la solution commerciale d’eau de Javel au 1/10ème

2) Prélever VPE = 10,0 mL de la solution diluée et les introduire dans un erlenmeyer
3) Ajouter 10 mL de solution de KI à 15%
4) Ajouter 5 mL de solution d’acide éthanoïque à 3 mol.L-1
5) Doser le contenu de l’erlenmeyer par la solution de thiosulfate de sodium (Na2S2O3)
à environ 50 mmol.L-1. On note Véq le volume versé à l’équivalence.

A1 Préciser la verrerie à utiliser pour introduire chacune des solutions dans

l’erlenmeyer.

A2 Donner le protocole de dilution de la solution commerciale, sachant que

l’on désire préparer 50 mL de solution diluée.

A3 Ecrire les demi-équations rédox ainsi que l’équation bilan, correspondants

à chacune des deux étapes de ce dosage.

Les couples rédox mis en jeu sont : ClO- / Cl- E° = 1,48V I2/I- E° =
0,53V
S4O62-/ S2O32- E° = 0,09V

A4 A l’aide des équations obtenues précédemment, démontrer que la relation

permettant de déterminer la concentration molaire en ions hypochlorite est de
la forme :

6
 𝐶!!!! ×𝑉é!
𝐶!"#! =
2𝑉!"

Les volumes de thiosulfate de sodium versés à l’équivalence sont respectivement :

V1éq = 15,6 mL et V2éq = 15,45 mL

A5 Déterminer la concentration en ions hypochlorite pour chacun des

dosages.
Déterminer la compatibilité des mesures réalisées, conformément à la norme
ISO 5725-6
fournie ci-dessous.

Pour ce dosage sr = 0,15 mmol.L-1

Exprimer le résultat de cette concentration, avec une incertitude élargie relative de

1%, en tenant compte d’un facteur d’élargissement k égal à 2.

A6 A l’aide de la définition du degré chlorométrique donnée précédemment,

déterminer la valeur du °chl du berlingot utilisé. Commenter votre résultat.

A7 Au cours de ce dosage, l’acide utilisé est l’aide éthanoïque, CH3COOH à 3

mol.L-1. Pourquoi n’a-t-on pas acidifié le milieu avec de l’acide chlorhydrique ?

La solution de thiosulfate de sodium utilisée pour réaliser ce dosage, a été étalonnée

par pesée de KIO3 solide. La réaction se fait en présence de KI, et le dosage est
qualifié de « indirect ».

A8 A l’aide des équations rédox fournies ci-dessous, proposer une explication

au terme de « dosage indirect ».

IO3- + 6 H+ + 5 I- = 3 I2 + 3 H2O
I2 + 2 S2O32- = 2 I- + S4O62-

7
Les résultats obtenus pour différentes masses de KIO3 pesées, sont rassemblés
dans le tableau ci-dessous.

Essais 1 2 3 4 5 6 7 8
C(S2O32-) 50,28 50,21 50,02 50,24 50,06 49,98 49,91 50,11
mmol/L

On effectue une détermination de l’incertitude de répétabilité de cette méthode

d’étalonnage.

A9 Calculer la valeur moyenne de la concentration molaire de la solution de

thiosulfate de sodium

A10 Déterminer l’écart-type expérimental sexp de ces essais

A11 Calculer l’incertitude absolue de la mesure, pour un niveau de confiance

de 95%.

A12 Exprimer la concentration molaire réelle de la solution de thiosulfate de

sodium.
!!"#
On rappelle que urép = √!
n étant le nombre de mesures réalisées

Du coup, vous voilà rassuré

S9 Calculer le volume d’eau de Javel à utiliser dans le protocole de l’ingénieur

pour remplacer NaClO

La deuxième étape permet l’obtention du composé iodé

O
O
Br NaI (1,5 eq)
OCH3 I
acétone OCH3
(3) 55°C, 7h 95 %
(7)
To a solution of 3 (2.30 g, 11.1 mmol) in acetone (23 mL) was added NaI (2.50 g,
16.7 mmol). After stirring at 55 °C for 7 h, the reaction mixture was quenched with
saturated NH4Cl aq. and then extracted with AcOEt. The organic layer was dried over
Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give 7 (2.68 g, 95%) as
colorless oil that was used without further purification. 1H NMR (CDCl3) δ 1.99 (m,
2H), 2.35 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.90 (dt, J = 15.6, 1.5 Hz,
1H), 6.92 (dt, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H).

S10 Ecrire l’équation bilan

S11 Quel type de réaction a-t-on dans cette étape ? Addition, élimination,
substitution ?
S12 Quel est le rôle de l’acétone ?

8
L’étape suivante nous permet de former un sel de phosphonium :

O Ph O
PPh3 (1 eq) Ph

I P+
OCH3 OCH3
MeCN Ph
I-
(7) 50°C, 24 h (4d) 86 %

A mixture of 7 (730 mg, 2.87 mmol) and PPh3 (791 mg, 3.02 mmol) in acetonitrile (3
mL) was heated at 50 °C for 24 h. The solvent was removed under reduced pressure
and the crude product was triturated with AcOEt and stirred for 15 min. The insoluble
white powder was filtered, washed with AcOEt, and dried in vacuo to give 4d (1.28 g,
86%) as white solid. mp 223-224 oC. 1H NMR (CDCl3) δ 1.75-1.77 (m, 2H), 2.65-2.67
(m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.74-3.81 (m, 2H), 5.79-5.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73-6.81 (m,
1H), 7.65-7.69 (5H, m), 7.73-7.81 (m, 10H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.2 (d, J = 4.2 Hz)
22.4 (d, J = 51.1 Hz), 32.1 (d, J = 17.3 Hz), 51.4, 117.8 (d, J = 86.5 Hz), 122.6,
130.5 (d, J = 12.4 Hz), 133.6 (d, J = 10.7 Hz), 135.1 (d, J = 3.3 Hz), 146.5, 166.7.
HRMS (ESI+) m/z calcd for C23H27O2NaP [M+Na]+: 389.1665, found: 389.1652.

composé solubilité
(7) Soluble dans CH3CN ,
EtOH, CH2Cl2, AcOEt,
acétone
(4d) Soluble dans CH3CN,
acétone
Insoluble dans AcOEt
PPh3 Soluble dans CH3CN,
acétone CH2Cl2, AcOEt

S13 Quel est le rôle de l’acétate d’éthyle ici ?

Pour l’étape suivante, on utilise le crotonaldéhyde formé en trois étapes à partir de
l’éthylène :
O
O

H2C CH2 H3C CH=O

OH
éthylene éthanal
3-hydroxybutanal crotonaldéhyde

S14 Donner le nom IUPAC (officiel) du crotonaldéhyde

Etape 1 : formation de l’éthanal :

O2 (g) O
CH2 CH2 CH3 C
(g) PdCl2 (s) (l)
H
S15 Ecrire l’équation bilan de la réaction

S16 Calculer le Δ rH° de la réaction

S17 En déduire si la réaction est exo ou endo thermique

S18 Calculer le Δ rS° de la réaction

9
S19 En déduire le Δ rG° de la réaction à 25°C

S20 En déduire si la réaction est spontanée ou pas à cette température.

Données à 298 K ΔfH° kJ.mol-1 S° J.mol-1.K-1

Ethanal (l) -196 ,4 117,3
Ethylène (g) 52,47 219,32
O2 (g) 0 205,15

Etape 2 : formation du crotonaldéhyde à partir de l’éthanal :

NaOH HO NaOH
O O
O Δ
(1)
(2)
Les spectres de RMN du 13C de du 3-hydroxybutanal et du crotonaldéhyde sont
fournis ci-après.
A13 Attribuer chaque spectre à la molécule correspondante, en justifiant votre réponse.
Une table simplifiée est donnée en annexe.

61,5 54,5 22,6

199,3
SPECTRE A

153,7 133,9 18,7

193,1
SPECTRE B

10
Cette synthèse du crotonaldéhyde à partir de l’éthanal s’effectue selon le
mécanisme suivant :
Etape 1

(a)

(b)

(c)

Etape 2 :

(d)

S21 Ecrire la formation du 3-hydroxybutanal à partir de l’éthanal (1)
S22 Ecrire la formation du crotonaldéhyde à partir du 3-hydroxybutanal (2)
S23 Donner dans le tableau le type de réaction pour les étapes (a), (b), (c) et
(d) :

Etape addition élimination acide-base substitution

(a)
(b)
(c)
(d)

11

S24 Donner le type de réactifs en complétant le tableau avec des croix :

Réactif Acide Base nucléophile électrophile

Etape (a) H
H
H C
C O
H

O H

Etape (b)
H2C
C O
H
H3C
C O
H

Finalement, vous recevez par Alibaba.com un crotonaldéhyde avec comme analyse
le spectre de RMN du proton suivant :

A14 A l’aide des renseignements fournis par le spectre, proposez une
attribution de ces signaux aux protons concernés, en justifiant brièvement
votre réponse à l’aide de la multiplicité des signaux et/ou du déplacement
chimique.
Une table simplifiée est donnée en annexe.
Une fois le crotonaldéhyde receptionné, la synthèse du spilanthol peut se
proursuivre :
On fait alors réagir le crotonaldéhyde sur le sel de phosphonium formé
précédemment

12
La réaction fait d’abord l’objet d’un optimisation :
O
O
Ph O base (1,2 eq)
Ph (1,5 eq)
P+ OCH3
OCH3 THF
Ph
I- 4d
12
entry Base conditions Yield (%) 6Z : 6E
1 t-BuOK 0°C, 12h 52 5 :1
2 NaH rt, 3h 60 4,5 :1
3 KHMDS -40°C, 2h 43 12 :1
4 KHMDS -78°C, 0,5h to -40°C, 2h 95 20 :1

S25 Donner d’après vous, le choix des conditions de réactions optimales?
S26 Ecrire le composé (stéréoisomère de 12) qui est un des sous produits de
la réaction non désiré ici.
Après optimisation, le protocole suivi est celui-ci :

A mixture of 4d (1.03 g, 2.00 mmol) in dry THF (10 mL) was cool to -78 °C under an
argon atmosphere. KHMDS (4.4 mL, 2.20 mmol) was added dropwise to the solution
over 2 min. After stirring at -78 °C for 0.5 h, crotonaldehyde (0.34 mL, 3.00 mmol)
was added. After stirring for 2 h at -40 °C, the reaction mixture was quenched with
saturated NH4Cl aq. and then extracted with AcOEt. The organic layer was dried with
Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica
gel chromatography (hexane/ AcOEt = 1:1) and (hexane/ AcOEt = 10:1) to give 12
(342 mg, 95%) as colorless oil. 1H NMR (CDCl3) δ 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.26-2.32
(m, 4H), 3.71 (s, 3H), 5.20-5.26 (m, 1H), 5.71 (dq, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H), 6.23-6.29 (m, 1H), 7.06 (dt, J = 15.6,
6.4 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 18.1, 26.0, 32.1, 51.2, 121.2, 126.5, 127.0, 129.0,
129.9, 148.4, 166.8. HRMS (ESI+) m/z calcd for C11H17O2Na [M+H]+: 181.1229,
found: 181.1220.

S27 Quel est le rôle de l’acétate d ‘éthyle dans ce protocole ?

S28 Quelles sont les analyses effectuées sur (12) ?
Avant de poursuivre la synthèse vous préparez 3 g de cet ester
S29 Calculer le rendement en ester (12) à partir du bromoalcool de départ
S30 En utilisant les données ci-dessous, prévoir la quantité de réactifs pour
effectuer un scale-up de la manip.

Composé M
(g/mol)
Ester (12) 180,72
4-bromobutanol 152,8
Méthyl(triphénylphosphoranylidène)acetate 334,41
NaI 149,70
PPh3 261,92
Crotonaldéhyde 70,09

13
Les dernières étapes vont permettre de former l’amide :
O O

NaOH ( 5 eq)
OCH3 OH
H2O
91 %
70°C, 3h
(12) (13)
(2E,6Z,8E)-deca-2,6,8-trienoic acid

A mixture of 12 (300 mg, 1.66 mmol) and NaOH (333 mg, 8.32 mmol) in water (3.3
mL) was stirred at 70 °C for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction
mixture was extracted with AcOEt, and then acidified with aqueous 1N HCl to pH = 2.
The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and
concentrated under reduced pressure to afford 13 (263 mg, 91%) as white solid. 1H
NMR (CDCl3) δ ppm 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.30-2.36 (m, 4H), 5.20-5.24 (m, 1H),
5.71 (dq, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz,
1H), 6.23-6.30 (m, 1H), 7.06 (dt, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 11.3 (brs, 1H). 13C NMR
(CDCl3) 18.2, 25.9, 32.3, 121.1, 126.5, 126.9, 129.7, 130.1, 151.2, 172.1. HRMS
(ESI+) m/z calcd for C10H14O2Na [M+Na]+: 189.0891, found: 189.0885.

Vous confiez cette partie à un apprenti chimiste pressé d’en découdre et légèrement
rouillé par 3 mois de confinement.
Il réalise le protocole tel quel en lisant ligne à ligne. Mais rien de rien ! Vous voilà
obligé de reprendre toutes les étapes précédentes. Vous êtes furax mais bon
heureusement, Félix a tout noté dans son cahier de laboratoire.

Extrait du Cahier de laboratoire de Felix

Page 15 : date : 15 juin 2020 début de la manip : 8h30

Montage : un ballon bicol de 100 mL, un réfrigérant à boules, clips, bain marie un
thermomètre.

Charge : 3 g de (12) ; 3,3 g de NaOH ; 40 mL d’eau

Durée de réaction : 3 h

Température pendant la réaction = entre 60 et 80°C

Observations : la soude s’est bien dissoute rien à signaler pendant les 3 h. En fin de manip,
solution limpide.

Work-up : après refroidissement j’extrait mon milieu avec 3 x 20 mL d’acétate d’éthyle.

Je récupère ma phase organique et je la traite par une solution d’acide chlorhydrique à 1

mol/L puis par de l’eau salée et je sèche ma phase organique. Après je passe au rotavap et
rien dans mon ballon

14
S30 Analyser la situation et donner les erreurs de Felix.
Remarque : Après des recherches sur internet, vous trouvez ceci :

Composé Solubilité
Ester (12) Soluble dans l’acétate d’éthyle
Insoluble dans l’eau
Acide (13) Soluble dans l’acétate d’éthyle
Peu soluble dans l’eau
Base conjuguée de (13) insoluble dans l’acétate d’éthyle
soluble dans l’eau

S31 Proposer un autre protocole plus clair

Vous avez finalement pu récupérer les erreurs de Felix qui avait gardé toutes ses
phases et vous pouvez poursuivre la synthèse.
La dernière étape permet de faire le spilanthol grâce à un agent de couplage le
HBTU utilisé pour faire des liaisons peptidiques :

H2N
(1,5 eq)
O
O

HBTU (1,5 eq)

N
OH Et3N ( 2 eq) H

MeCN-CH2Cl2 84 %

(13) rt, 1h spilanthol

N
N

PF6
N

HBTU
O

To a mixture of 13 (106 mg, 0.638 mmol), isobutylamine (96 ml, 0.957 mmol) and
triethylamine (0.18 mL, 1.23 mmol) in MeCN (1.3 mL) and CH2Cl2 (0.6 mL), was
added HBTU (363 mg, 0.957 mmol). After 1 h, the reaction mixture was diluted with
AcOEt, and washed with 1N HCl, saturated NaHCO3 aq. and brine. The organic layer
was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was
purified by silica gel chromatography (hexane/AcOEt = 2:1) to afford spilanthol (116
mg, 84%) as a colorless oil. 1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.74-1.76
(m, 4H), 2.23-2.31 (m, 4H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.21-5.27 (m, 1H), 5.43 (brs, 1H),
5.68 (dq, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 9.6, 9.6 Hz,
1H), 6.23-6.30 (m, 1H), 6.80 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) 18.2, 20.0,
26.3, 28.5, 32.0, 46.8, 124.1, 126.6, 127.5, 129.3, 129.8, 143.3, 166.0. HRMS (ESI+)
m/z calcd for C14H23NONa [M+Na]+: 244.1677, found: 244.1673.

S32 Quel est le rôle des différents lavages

En final le rendement de la synthèse ne satisfait pas la direction qui exige un
rendement minimal de 61 %. De plus, le fournisseur ne peut plus vous fournir
d’HBTU en raison de la crise sanitaire.
Sur ce, un ami chinois vous fait parvenir les résultats de ses dernières recherches
sur l’utilisation d’une enzyme permettant la synthèse d’un amide à partir d’un ester.

15
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.8b02713

S33 Transférer ce protocole pour obtenir le spilanthol à partir de 3 g d’ester
(12)

composé M (g/mol)
Ester (12) 180,72
isobutylamaine 73,14

IV) Etude de formule et remplacement.

Le directeur marketing de votre entreprise émet quelques réserves sur le
positionnement de la crème anti-ride Biotulin.
Il a constaté que dans certains communiqués le produit est décrit comme « certifié-
bio »
Document 1 : liste des ingrédients du Biotulin

16
F1 Trouvez deux raisons pour que le produit ne puisse pas être certifié Bio.
De plus, il constate qu’une des caractéristiques du produit est qu’il estomperait les
rides grâce à des actifs de plantes qui anesthésient la peau faisant clairement
référence au Botox.
Document 2 Les injections de Botox

17
Document 3 : Risques et effets secondaires des injections de Botox

F2 Comparer l’action de Biotulin avec l’utilisation du Botox. Bien préciser les

points communs et différences.
F3 En quoi cette technique peut-elle paraitre invasive ?

Pour ces raisons votre directeur vous impose de travailler en parallèle à l’étude de
produits donnant les mêmes résultats mais par des méthodes naturelles et douces.
Vous devez étudier l’action de la combinaison de deux produits donnant les mêmes
résultats que Biotulin.

Produit 1 : Eau de génie enrichie en AHA.A appliquer au coton ou à la lingette,

laisser agir une minute puis sécher en tamponnant ,ne pas rincer.

18
Document 4

F4 Donner la définition d’un hydrolat.(Le terme eau de ..correspond à hydrolat).

F5 Définir le terme AHA.
F6 Quelle est l’action des AHA ?
F7 Dans quel but ?

Produit 2 :C’est une émulsion repulpante et hydratante dont la composition est la

suivante.

Composant Pourcentage Rôle HLB

massique
Squalane 5 7
Jojoba seed oil 5 6
Argan oil 2 11
Hydrogenated 2 14
castor oil
Pélargonium 2 7
flower oil
Lavandula oil 2 7
Sunflower seed 2 7
oil
Caprilic 1 11
tryglycéride
tocopherol 3 6
Sorbitan olivate Tensioactif 4,3
Cetyl palmitate Tensioactif 10
Alcool benzylique 2
Vitamine E 0,2
Allantoine 3
Glycérine 4
Acide dihydroacétique 1
Hyaluronate de sodium 2
Gomme xanthane 1,5
Poudre d’aloe vera 4
Benzoate de sodium 0,5
Sorbate de potassium 0,5
Extrait de panicaut 0,5
Eau QSP 100

F8 Indiquer le rôle de chaque produit.

F9 Calculer le HLB requis de la phase grasse.
19
 F10 D’après le résultat ,quel est le type de l’émulsion ?
F11 Décrire 3 expériences permettant de vérifier le type de l’émulsion.
F12 Calculer le pourcentage de chaque tensioactif dans l’émulsion pour que
celle-ci soit stable. (Le pourcentage total des tensioactifs dans la formule est
de 5 % ).
Vous devez étudier la stabilité de l’émulsion.
F13 Décrire deux expériences permettant de vérifier la stabilité dans le temps
pour la première et la stabilité à la chaleur pour la deuxième .
F14 Calculer les quantités de chaque composant pour 250 g d’émulsion.
F15 Décrire un protocole détaillé pour réaliser cette émulsion en laboratoire.
Annexe RMN :
RMN 1H :

RMN 13C :
Alcanes δ (ppm) Dérivés halogénés δ (ppm) Acides carboxyliques et δ (ppm)
dérivés d’acides
Cyclopropane 0-8 CH3X 5-25 RCOOH 160-190
Cycloalcane 5-25 RCH2I 10-40 RCOOR’ 150-180
RCH3 5-35 RCH2Br 20-40 RCOOCR1R2R3 70-85
R2CH2 15-50 RCH2Cl 25-90 RCONH2 150-170
R3CH 30-60 R2CHX 30-60 RCOCl 140-170
R4C 25-40 R3CX 35-75 (RCO2)O 150-170
Hydrocarbures δ (ppm) ETHERS; alcools δ (ppm) Amines, imines, nitriles δ (ppm)
insaturés
Aromatiques 110-175 CH3–O– 45-60 CH3NH2 10-45
Alcènes 100-150 R–CH2–O– 50-70 RCH2NH2 20-70
Alcynes 50-95 R1R2CH–O– 65-80 R2CHNH2 50-70
R1R2R3C–O– 70-85 R3CNH2 60-75
R2C=NR 145-160
RCN 115-125
Composés δ (ppm)
carbonylés
RCOR’ 190-220
RCHO 185-205

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