Enseignement dirigé de Chimie Thérapeutique

3 Novembre 2015

UFR Sciences Pharmaceutiques

LES BETALACTAMINES :
Première partie :
Pénicillines et analogues structuraux, Carbapénèmes
et Monobactames

Département de Chimie Thérapeutique, UFR Sciences Pharmaceutiques

 Introduction : Objectifs

Les étudiants devront être capable de:

1. Classer les bétalactamines du point de vue pharmaco

thérapeutique
2. Choisir le bon antibiotique bétalactamine en fonction
de l’infection
3. Etablir les relations structure-activités (RSA) en série
des bétalactamines

2
 Plan de l’ ED

I. Définition - Structure
II. Constitution chimique
III. Principales Relations Structure-Activités des bétalactamines
IV. Principales mécanisme d’action
V. Mécanisme moléculaire de la fixation des bétalactames aux PFP
VI. Pénicillines
VII. Groupe chimique des Pénèmes
VIII. Groupe chimique des Monobactames

33
I. Définition - Structure

• du point de vue pharmaco-thérapeutique

 Famille d’antibiotiques bactériostatique ou bactéricide

 Traitement des infections bactériennes à germes sensibles

producteurs ou non de bétalactamases

• du point de vue chimique

3 4

2
NH
1
O

Azétidin-2-one = b-lactame

4
 II. Constitution chimique
Constitution chimique générale des Bétalactamines
Acylamine ou amide
Acylamine ou amide Thiazolidine
H H
R R N S
N S 5
4
4 7 6
6 5
O O Dihydrothiazine
3 2
7
N N 3
1
O
1
2 O 2
COOH
COOH

Acide carboxylique Acide carboxylique

Vecteurs pharmacophores
3 4

2
NH
1
Indispensable à l’apparition
O
et au maintien
Azétidin-2-one des activités antibiotiques

Acylamine ou amide

H
R N
3 4 Acide sulfonique
O 2 1
N
O SO3H

5
Dr N’guessan Déto
II. Constitution chimique

Pénames Pénèmes
X = S Pénicillines X = CH2 Carbapénèmes
X = O Oxapénames
X = SO2 Sulfopénames
Azétidin-2-one = b-lactame

Céphèmes
Monobactames X = S Céphalosporines

6
III. Relations Structure – activités générales – Activité Antibiotique
Nécessite la présence :
 d’une fonction acide
 d’une fonction amide exocyclique liée à l’azétidinone
 l’intégrité du lactame
 la configuration exacte de 2 ou plusieurs centres de chiralité
 d’un squelette non plan

Pénicillines
Céphalosporines Monobactames

Non planéité du squelette 7

IV Principales mécanisme d’action
1. Mécanisme de l’action bactériostatique
PFP
+ Inhibition peptidoglycane
synthèse
b-lactame

Arrêt croissance bactérienne

Bactériostase

2. Effet Bactéricide des b-lactames

Muréine Activation peptidoglycane

hydrolase par le
b-lactame

Bactéricidie
8
 V. Mécanisme moléculaire de la fixation des b-lactames aux PFP
Ser
N
Site accepteur O O
H
O
II N
N H
O

His Asp

R CO NH III

O
Ser
N

N O

O
H
N HO
III N
O

Site d’activité COO His Asp

III

Ser
NH
O
O
I N O
O
NH

Site basique Arg His Asp 9

III
VI. Groupe chimique des pénames
S

N
O
GROUPE DES PENAMES

H H
R1 N S
4 CH3
O N 2
3
CH3
O
COOH
Classe des Pénicillines

O O H H
O
S 4 C
4 4
3
N
N N
O
O O 2
GROUPE DES GROUPE DES OXAPENAMES GROUPE DES
SULFOPENAMES OU CLAVAMES CARBAPENEMES

Classe des Inhibiteurs irréversibles Classe des

de bêtalactamase Thiénamycines

10
 VI. Les Pénicillines

1. Définition :
Famille de substances d’origine naturelle ou d’hémisynthèse
Antibiotiques, à effet bactéricide ou bactériostatique.

H
R1 N S

HN
NH
O COOH

b-lactame
Thiazolidine
O
H H
R1 C N (R) S Chiralité : 2S, 5R, 6R
6 5 (R) 4
3
7
N 2
(S)
1
O 11
COOH
VI. Les Pénicillines

2. Intérêt :

• Traitement des infections bactériennes à germes

sensibles,

• Risque de septicémie bactérienne et mort (sans

traitement)

• Multiplication des souches bactériennes résistantes

• Bonne connaissance des caractéristiques

pharmacochimiques et thérapeutiques pour bonne
conduite des traitements

12
VI. Les Pénicillines
3. Pénicillines du groupe I
Pénicillines naturelles
1. Pénicilline G : Benzylpénicilline
Instabilité en milieu acide  voie parentérale
Rapide : Na+ Pénicilline G®
K+

Benzylpénicilline procaïne
½ retard :
Benzylpénicilline bénéthamine
Biclinocilline®
Benzylpénicilline benzathine
Intérêt Retard : Extencilline®
Faible toxicité
Faible coût
Bonne efficacité sur germes sensibles
Inconvénients
limitée à la voie parentérale
spectre étroit
Faible diffusion dans le liquide céphalorachidien
13
VI. Les Pénicillines

2. Pénicilline V : Phénoxyméthylpénicilline
Atome d’oxygène voisin du cycle benzénique  Caractère électroattracteur
 Stabilité en milieu acide
 Utilisable par Voie Orale
Sel de benzathine
Oracilline®

K+ Sel de Potassium
Ospen® (retrait 2004)

Na+ Sel de sodium

But : Voie orale
Augmentation de stabilité en milieu acide
absorption incomplète par voie orale,
améliorée par la prise alimentaire

Spectre d’activité
Dites à spectre étroit , activité limitée aux germes G+
(+ méningocoques, gonocoques)

14
VI. Les Pénicillines
4. Pharmacomodulations en série des pénicillines
1. Objectifs des pharmacomodulations
1. Amélioration de la stabilité en milieu acide  voie orale
2. Elargissement du spectre d’action

3. Protection du noyau bétalactame vis-à-vis des

bétalactamases

4. Amélioration des performances pharmacocinétiques

5. Orientation vers des germes spécifiques

15
 VI. Les Pénicillines
2. Pénicillines du groupe II ou Pénicillines M
Spécificités
- Spectre reste étroit mais résistance aux pénicillinases par encombrement de la chaîne
- Moins efficaces que les pénicillines naturelles
- Mais efficace sur staphylocoque doré producteur de pénicillinases

Pénicillines encombrées : Méticilline (retiré du marché)

2 Groupements méthoxy en ortho

 Encombrement stérique
 retarde l’action des b-lactamases

Isoxazolylpénicillines
Encombrement créé par le cycle Isoxazole

X Y DCI Noms déposés

H H Oxacilline Bristopen®

Cl H Cloxacilline Orbénine®

Cl Cl Dicloxacilline
16
Cl F Flucloxacilline
VI. Les Pénicillines

Relation Structure/ Activité des pénicillines du groupe II

- Chaîne latérale acylée

- C quaternaire en a du CO
Gpts Encombrants
- Taille du noyau et la position des
substituants importants
substitution préférentielle en
X,Y = Cl ↑ absorption digestive
ortho, ortho’

- Si cycle à 5 sommets, activité

optimale pour le cycle isoxazolyle
- Si substitution par noyau furyle,
thiényle, naphtyle ou 4-pyridine
↓ activité

17
VI. Les Pénicillines

Stabilité
- Peu hydrolysables en milieu acide Sauf Méticilline IV, IM
Isoxazolylpénicillines V. O. et parentérale
- Stable à pH = 6

Spectre d’activité
- Idem péni V + Staphylocoques dorés producteurs de pénicillinases

Pharmacocinétique
Isoxazolylpénicillines seules utilisable par V. O. :
absorption intestinale convenable si prise en dehors des prises alimentaires

Concentrations sériques augmentent avec la substitution du noyau benzénique

Bonne diffusion tissulaire sauf LCR

Effets secondaires spécifiques

Neuro et hépato toxicité dérivés chlorés des isoxazolinyles
18
 VI. Les Pénicillines

3. Pénicillines du groupe III

Spécificités

- Pénicillines hémi-synthétiques, variations structurales  bonne stabilité en milieu acide

 V.O.
- Spectre élargi ou déplacé vers les germes G-

- 4 sous groupes

3 dérivent de la structure de la pénicilline G

R = NH2  Aminobenzylpénicillines

R = COOH  Carboxybenzylpénicillines

R = -NH-CO-N-CO  Uréidopénicillines

Dernier sous groupe le groupement carboxamide est remplacé par

-N=CH-N  Amidino pénicillines

19
VI. Les Pénicillines
I. Aminobenzylpénicillines (aminopénicillines) ou Pénicillines A
 Stabilité en milieu acide (pKa ≈7,24)
Structures

Ampicilline : Totapen®
Ampicilline®

4ème centre de chiralité

• Centre de chiralité sur le Cα dont la configuration (R) =› exaltation de

l’activité ATB doublée d’une augmentation de l’hydrosolublité.

• Élargissement du spectre d’action des germes GRAM + aux GRAM -

• Prodrogues de l’ampicilline : Proampicillines

Avantages : meilleure absorption digestive
2 sites de protection temporaire : - Amine de l’ampicilline
- Acide en C-2
20
VI. Les Pénicillines
Analogues de l’ampicilline
Modification sur le cycle aromatique de la chaîne latérale
DCI Noms déposés
Amoxicilline Amodex®, Bactox Ge®, Clamoxyl®, Hiconcil®

Amoxicilline associé Augmentin®, Ciblor®

à l’acide clavulanique

Augmentation de la biodisponibilité

Stabilité et devenir des prodrogues

Bonne stabilité en milieu acide de l’ampicilline
Prodrogues très rapidement hydrolysées en ampicilline

Spectre d’activité

Aminopénicillines dites « à large spectre » : germes G+

+ Spectre élargi vers les germes G- (Haemophilus, Salmonella, Shigella,
Escherishia, Proteus mirabilis).
Mais la plupart des germes nosocomiaux sont insensibles à cette classe
21
 VI. Les Pénicillines
Associations courantes et incompatibilités
1. Inhibiteurs des bétalactamases : analogues structuraux des pénicillines
• Dérivé oxapéname • Dérivé sulfopéname
O O O
OH
S
CH3
N
O
N CH3
COOH O
ACIDE CLAVULANIQUE COOH
R R R R
Augmentin (Assoc.), Ciblor (Assoc.), Claventin (Assoc.) SULBACTAM Unacim (Assoc.)

- Possèdent une activité antibactérienne intrinsèque faible,

- Puissants inhibiteurs de bétalactamases.
- Préserve l'intégrité de l'activité de la bétalactamine associée
2. Aminosides, Macrolides
3. Effet antagoniste avec sulfamides, cyclines, phénicoles (possible adm°
séquentielle)
Pharmacocinétique
Administration par voie orale
oie parentérale pour patients nécessitant un tx sanguins très élevés
 ↓ posologies seulement si insuffisance rénale sévère
22
 VI. Pénicillines et analogues structuraux
II Carboxybenzylpénicillines ou carboxypénicillines
Structures
Introduction d’une fonction acide COOH sur la chaîne latérale  élargissement du spectre
Ar Z DCI Noms déposés

Carbénicilline Actif sur bacille Pyocyanique

Carindacilline

Ticarcilline Ticarpen®
Ticarcilline + Claventin®
Ac. Clavulanique

Stabilité
Carbénicilline et Ticarcilline stables à la neutralité, mais dégradation en milieu acide
 non utilisable per os
Carindacilline seule utilisable par cette voie

Spectre d’activité
Même spectre que les aminopénicillines + Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Enterobacter,
Serratia, Providencia, Citrobacter, Yersinia, Bacteroides fragilis.
23
VI. Pénicillines et analogues structuraux
Associations courantes et incompatibilités
Ticarcilline + active que carbénicilline sur le bacille pyocyanique
Association synergique bactéricide avec aminosides (gentamycine, tobramycine…) sur
bacilles pyocyanique.
Ne pas mélanger dans la même seringue

Pharmacocinétique
Carbénicilline : voie orale interdite. IV continue ou discontinue, ou intramusculaire
Ticarcilline
Diffusion dans le compartiment extracellulaire (faible passage dans LCR, secrétions
bronchiques et le lait) mais cc° intéressante dans lymphe, liquide pleural ou péritonéal)
Elimination glomérulaire sous forme inchangée  adaptation posologique dans
l’insuffisance rénale

24
VI. Pénicillines et analogues structuraux
III Uréidopénicillines
Structures
Y DCI Noms déposés
Le carbone benzylique substitué par un reste
uréide -NH-CO-N-CO
Azlocilline

Mezlocilline Baypen®

Pipéracilline Piperacilline®

Spectre d’activité
Spectre large
A l’exception de staphylocoques et de germes G+, activité
supérieure aux autres pénicillines
Pharmacocinétique
Voie orale interdite par instabilité en milieu acide et non absorption
Administration exclusive par voie parentérale (IV discontinue ou
perfusion, voie IM exceptionnelle)
25
VI. Pénicillines et analogues structuraux
IV Amidinopénicillines
Mécillinam et son ester (prodrogue)
DCI Noms déposés

Mécillinam

Pivmécillinam Selexid®

Spectre d’activité
Spectre étroit centré sur Gram -, perte d’activité sur Gram+
Activité sélective liée à un mécanisme d’action différent : agit sur une
autre PFP (PFP2)  pas de résistance croisée

Synergie avec autres b-lactames où l’amidinopénicilline est inactive

seule
Pharmacocinétique
Administration per os de pivmécillinam (hydrolyse très rapide
 Mécillinam)
Mauvais passage dans LCR

26
VI. Pénicillines et analogues structuraux
Résumé : Activité/ Classification

Pénicillines naturelles (G et V ) actives sur les cocci G+, mais

sensibles aux b-lactamases  inefficaces sur la majorité des
staphylocoques dorés.
Pénicillines Hémisynthétiques :
Objectif 2: Elargissement du spectre d’action

 Aminopénicillines : (ampicilline, amoxicilline) spectre

étendu à certains germes G- : Haemophilus influenza, E. coli,
Proteus mirabilis, mais de plus en plus hydrolysés par les b-
lactamases.

 Carboxybenzylpénicillines : (carbénicillline, ticarcilline)

spectre étendu à d’autres G- tq : Pseudomonas,
Enterobacter et Proteus.

 Uréidopénicillines (mezlocilline, piperacilline) spectre

étendu à d’autres G- tq : Klebsiella. 27
 VI. Pénicillines et analogues structuraux
Résumé: Activité/ Classification
Pénicillines Hémisynthétiques :
Objectif 3: Protection du noyau b-lactame vis-à-vis des bétalactamases
 pénicillines encombrées (méticilline, oxacilline,
cloxacilline, dicloxacilline) actives sur staphylocoques
dorés producteurs de pénicillinases non résistants.

Objectif 1 : Amélioration de la stabilité en milieu acide  voie orale

Aminopénicillines : (ampicilline, amoxicilline) spectre étendu à
certains germes G- : Haemophilus influenza, E. coli, Proteus
mirabilis, mais de plus en plus hydrolysés par les b-lactamases.
Pénicillines encombrées (oxacilline, cloxacilline,
flucloxacilline) actives sur staphylocoques dorés producteurs
de pénicillinases non résistants.
Amidinopénicillines : (pivmecillinam) : spectre centré sur les
G- avec perte de l’activité G+.
28
 VI. Pénicillines et analogues structuraux
Résumé: Activité/ Classification
Pénicillines Hémisynthétiques :
Objectif 4: Amélioration de la biodisponibilité
 Aminopénicillines : (ampicilline, amoxicilline) spectre
étendu à certains germes G- : Haemophilus influenza, E.
coli, Proteus mirabilis, mais de plus en plus hydrolysés
par les b-lactamases.
 Pénicillines encombrées ( oxacilline, cloxacilline,
Flucloxacilline) actives sur staphylocoques dorés
producteurs de pénicillinases non résistants.

Objectif 5 : Orientation vers des germes spécifiques

Amidinopénicillines : (pivmecillinam) : spectre centré
sur les G- avec perte de l’activité G+
 pénicillines encombrées (oxacilline, cloxacilline,
flucloxacilline) actives sur staphylocoques dorés
producteurs de pénicillinases non résistants.
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VI. Pénicillines et analogues structuraux
Indications
- Péni G : infections ORL, bronchopulmonaire, tissus mous (furoncle,
Anthrax…)

-Péni V : infections à streptocoques (érysipèle, scarlatine, Rhumathisme

articulaire aiguë), à pneumocoques
- Peni M: Infections à staphylocoques dorés producteurs de pénicillinases non
résistants (ORL, broncho-pulmonaire, peau, tissus osseux, septicémies, endocardites)
- Pénicillines A
Infections dans les domaines ORL, bronchopulmonaire, urogénital, chirurgical
+ Aminosides ou macrolides : endocardites, scepticémies, méningites
Ampicilline et dérivés avec les phénicolés et le cotrimazole traitement de choix des
infections thypho et parathyphoïdiques
- Carboxybenzylpénicillines : Réservées aux infections sévères à Germes G-
résistants aux aminopénicillines
 Réservé à usage Hospitalier
- Uréïdopénicilline
Infections de la sphère respiratoire (infections accompagnant la mucoviscidose)
ORL, urogénitale, cardiaque…
-Amidinopénicillines : Essentiellement infections urinaires
30
 DÉRIVÉS DES b-LACTAMES

Pénèmes

Azétidin-2-one = b-lactame

Monobactames

31
 VII. Groupe chimique des Pénèmes

Les Thiénamycines : Imipénème –Méropénème-Ertapénème

Structures et stratégies
Groupe des CARBAPÉNÈMES
- Remplacement du S par CH2
- Présence d’une double liaison en position équivalente à celle des CS

Isolement de la thiénamycine : Streptomyces Cattleya

- Chaîne latérale = cystéamine

thiénamycine
Intérêt
- Grande activité sur Pseudomonas aeruginosa (chaîne latérale)
- Résistance aux b-lactamases des germes G- (configuration S du C en 6
inversé/ pénicillines et céphalosporines classiques).

Inconvénient
- Instabilité chimique
32
 VII. Groupe chimique des Pénèmes
Imipénème : Protection de la fonction amine : dérivé N-formimidoyle
Groupe amidine

thiénamycine
Intérêt :
Inconvénients :
- Métabolisation par une
enzyme rénale : la b-lactame
déhydropeptidase I (DHP I)
Imipénème
- Stable chimiquement
- Plus actif que la molécule naturelle
- Très résistant de b-lactamases
Association avec la cilastatine,
inhibiteur de la DHP I (association Tiénam®)

33
 VII. Groupe chimique des Pénèmes
Méropénème - Ertapénème : Substitution en position 4
protection de l’amine par insertion dans un cycle

Imipénème  C4 substitué par un méthyl

 C3 substitué par thiopyrrolidine et
carbomoyle

Ertapénème : Invanz®
Méropénème : Meronem®
Intérêt :
- Stable chimiquement
- Stabilité à l’hydrolyse/ DHP1
- Très résistant de b-lactamases 34
 VII. Groupe chimique des Pénèmes
Relation Structure - activité
↗ Stabilité / DHPI rénale
↗ Stabilité chimique
Résistance aux b-lactamases

- Déterminant pour activité

- Stabilité chimique

- Stabilité / DHPI rénale

- Noyau pénème responsable de l’étendue du spectre antibactérien

- Importance de la stéréochimie des C*

- Nature de la chaîne latérale fixée en 3 : R3 basique ↗ activité G- et Pseudomonas

R3 hydrophobe ou aromatique ↗ activité G+

- Substitution en 4b : ↗ stabilité DHPI et Chimique, légère ↘ activité; restaurée par

hétérocycle polaire en 3

- Configuration S du C 6 (inverse de celle des péni et CS) et OH ↗ résistance b-

lactamases
35
 VII. Groupe chimique des Pénèmes
Association Imipénème- Cilastatine : TIENAM®
- Analogie structurale Imipénème/ déhydropeptide

- Recherche d’analogues de déhydropeptides : amides de l’ac. buténoïque

- Etude de relations Structure/Activité  Cilastatine

1) Substitution de l’amide par des restes
encombrants: diméthyl-2,2-cyclopropyle
2) Remplacement du méthyle par une
longue chaîne polaire
L-cystéine + chaînon tétraméthylène

- Propriétés antibiotiques de l’association

Spectre large : bactéries G+/ G-/ anaérobies

36
 VIII. Groupe chimique des Monobactames
Aztréonam : AZACTAM®
Structures et stratégies
- Pénicillines et Céphalosporines : Structure bicyclique
 on admettait donc que seules les structures bicycliques pouvaient
présenter une activité antibiotique.
- Or, en 1976 des lactames monocycliques à activité ATB modéré
sont isolés.

SQ 81377

- Pharmacomodulation de la Chaîne latérale  Molécules beaucoup

plus efficaces dont l’Aztréonam :
Acide : renforce l’activité
sur pseudomonas
 Chaîne latérale amino thiazolyl
alkoxy imine activité sur G- Stabilité aux
Par ↑ affinité PFP3 b-lactamases
Bonne stabilité /b-lactamases
Activation du
cycle b-lactame 37
 VIII. Groupe chimique des Monobactames

Mécanisme d’action :
Particularités / aux systèmes bicycliques :
1) Affinité particulière pour certaines PFP (PFP 3)  effets
morphologiques = filamentation  rupture de la paroi

2) Grande stabilité vis-à-vis des b-lactamases

Indications :
Pénèmes
-Infections à bactéries multi-résistantes
- Infections nosocomiales.

Monobactames : sur les données de l’antibiogramme !

-Infections sévères à Gram – des voies urinaires, bronchopulmonaires ,
septicémiques, post opératoires
- Infections nosocomiales

38