La Revue de médecine interne 33S (2012) S15–S18

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Surcharge en fer d’origine hématologique

Post-transfusional iron overload, iron loading anemia
C. Rose
Service d’oncohématologie, hôpital Saint-Vincent-de-Paul, université Catholique de Lille, université Nord de France, boulevard de Belfort, 59000 Lille, France

i n f o a r t i c l e

Historique de l’article :
Disponible sur Internet le 3 avril 2012

Mots clés :
Surcharge en fer
Transfusion
Hémochromatose
Imagerie par résonance magnétique
nucléaire
Chélation
Déférasirox
Défériprone

Keywords:
Post-transfusional iron overload
Transfusion
Iron loading anemia
Deferasirox
Deferiprone

1. Objectifs pédagogiques primaire du système de régulation du fer mais est secondaire à

Les objectifs pédagogiques sont :
• connaître les mécanismes physiologiques de la surcharge en fer
post-transfusionnelle ;
• connaître les indications effets et bénéfices des traitements ché-
lateurs ;
• savoir surveiller un patient sous traitement chélateur.
2. Physiopathologie
Les surcharges en fer d’origine hématologique regroupent des
maladies très hétérogènes chroniques acquises ou congénitales
au cours desquelles la surcharge en fer n’est pas due à un déficit
Adresse e-mail : rose.christian@ghicl.net
une hyper absorption intestinale du fer secondaire à la dysérythro-
poïèse [1,2]. C’est la suppression de la production de l’hepcidine
induite par l’érythropoïèse inadaptée ou anormale qui entraîne la
surcharge. Le mécanisme précis n’est pas complètement élucidé
mais pourrait être régulé par des facteurs erythroïdes : Growth
differentiation factor 15 (GDF15) [3] ou la twisted grastulation
(TWSG1). Il s’ajoute à ce phénomène un apport excessif de fer
par les transfusions érythrocytaires, l’organisme humain ne dis-
pose pas de moyens physiologiques d’éliminer ce fer apporté en
excès. Le système réticulo-endothélial récupère le fer issu de la
sénescence physiologique des globules rouges pour le réutiliser.
Chaque concentré érythrocytaire transfusé apporte environ 200 mg
de fer et au terme de 20 concentrés érythrocytaires le système
réticulo-endothélial est saturé et une surcharge en fer apparaît.
Le mécanisme physiopathologique de la surcharge en fer d’origine
hématologique (encore nommée iron loading anemia) est résumé
sur la Fig. 1.

0248-8663/$ – see front matter © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.revmed.2012.03.001
S16 C. Rose / La Revue de médecine interne 33S (2012) S15–S18

Fer issu des

Erythropoïèse
transfusions
inefficace

Facteur erythroide
GDF15? ?

HEPCIDINE Sérique basse

Recyclage du fer
Augmentation de par le système
l’absorption intestinale Réticulo-endothélial
du fer
Surcharge
Parenchymateuse Délai?

Délai ?

Consequences
Cliniques

Fig. 1. Mécanisme physiopathologique de la surcharge en fer post-transfusionnelle.

3. Pathologies impliquées et impact clinique 4.2. Évaluation au niveau des tissus

L’intensité de la dysérythropoïèse et l’impact clinique de la sur-
charge en fer varient selon les pathologies hématologiques [2].
La surcharge en fer est le principal facteur pronostique au cours
de la thalassémies majeures [4], des anémies de Blackfan Dia-
mond, des dysérythropoïèses congénitales [5] où il n’y a pas ou
peu d’autres facteurs influençant l’évolution naturelle de la maladie
[1]. Dans d’autres affections : la drépanocytose [6], les syndromes
myélodysplasiques [7], les longs survivants après allogreffe [8] ;
l’impact de la surcharge en fer est clairement admis mais son
importance est plus difficilement évaluable car associé à d’autres
facteurs liés à l’affection hématologique sous-jacente et/ou à des
co-morbidités. La liste non exhaustive des pathologies est résumée
dans le Tableau 1.
4. Évaluation de la surcharge en fer
4.1. Évaluation biologique
Le dosage sérique de la ferritine reste l’examen le moins cher
et plus fréquemment utilisé pour évaluer de manière indirecte la
surcharge en fer. Certaines conditions pouvant faussement élever
le niveau de ferritine, et pouvant être rencontrées au cours de ces
maladies hématologiques (hépatites, hémolyse, cancer, inflamma-
tion, déficit en vitamine C) doivent être prises en compte. Seules,
des variations sur longue période peuvent entraîner des modifi-
cations thérapeutiques. La sous évaluation de la surcharge en fer
par la mesure de la ferritine est bien reconnue au cours des thalas-
sémies intermédiaires et des dysérythropoïèses congénitales [2,5].
La mesure du coefficient de saturation de la sidérophilline (CSS) est
également utilisée. Le CSS est habituellement extrêmement élevé
chez les malades régulièrement transfusés. Son élévation au-delà
de 70 % suggère la présence de fer libre toxique non lié à la trans-
ferrine (Non transferrin bound iron [NTBI]) qui est un assortiment
hétérogène de complexes de fer très toxique pour les membranes
cellulaires. Leur dosage (NTBI, labile plasma iron [LPI]) et d’autres
formes de fer libre n’est pas encore standardisé de même que le
dosage de l’hepcidine sérique ou urinaire et ne sont pas utilisés en
routine [1].
Le foie est le principal lieu de stockage du fer de l’organisme
(70 à 80 %). L’évaluation quantitative de la surcharge en fer
par ponction biopsie hépatique est abandonnée en dehors
d’indications purement hépatologiques surajoutées, au profit
des techniques d’imagerie par résonance magnétique nucléaire.
La mesure de la concentration intrahépatique en fer par l’IRM
hépatique est bien corrélée aux valeurs obtenues par la biopsie.
Il est cependant indispensable de respecter une méthodologie
développée par l’équipe de Rennes qui permet une évalua-
tion jusque 300 micromoles par gramme de tissu hépatique
(http://www.radio.univ-rennes1.fr/Sources/FR/HemoCalc15.html)
[9]. Au cours des maladies hématologiques la surcharge est
parfois extrêmement sévères (> 300 ␮moL, niveau de saturation
de la méthode Rennaise). Une adaptation de cette méthode
avec un temps d’écho plus court permet une évaluation jusqu’à
800 ␮moL/tissu hépatique dans les maladies hématologiques. La
principale cause de mortalité des surcharges en fer d’origine héma-
tologique est d’origine cardiaque. Il est indispensable d’apprécier
la surcharge cardiaque par IRM. Il n’existe pas de corrélation avec
une concentration intracardiaque en fer et l’IRM mais plusieurs
études ont démontré que seuls les patients ayant un T2* inférieur
à la normale (20 ms) sont susceptibles de présenter des manifes-
tations cardiaques [10]. Celles-ci sont d’autant plus fréquentes
que le T2* est inférieur à 10 ms. Une standardisation par les
équipes de radiologie a été réalisée en France pour réaliser en un
seul temps dans ces indications hématologiques une évaluation
quantitative hépatique et cardiaque en un seul temps sur des
machines IRM 1.5 Tesla est également disponible gratuitement
sur Internet (http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron.html) [11]. Cette
évaluation quantitative cardiaque régulière par IRM (annuelle
dès l’âge de dix ans) est très importante. La cardiomyopathie
avec altération de la fraction d’éjection systolique et dilatation
ventriculaire est l’atteinte la plus fréquente peut devenir bru-
talement symptomatique. Lorsque les manifestations cliniques
et/ou échocardiographiques apparaissent, elles témoignent d’une
cardiopathie très évoluée.
L’atteinte cardiaque liée à la surcharge en fer domine le pro-
nostic vital, causant deux tiers des décès chez les patients TM
par insuffisance cardiaque congestive, troubles du rythme ou mort
 C. Rose / La Revue de médecine interne 33S (2012) S15–S18 S17

Tableau 1
Liste non exhaustive des principales pathologies hématologiques avec surcharge en fer. Classification selon l’incidence, l’importance de la dysérythropoïèse et l’impact
clinique de la surcharge.

Dysérythropoïèse Incidence Impact clinique

Congénitales
Thalassémie majeure ++++ ++ Majeur
Érythroblastopénie (Blackfan Diamond) + + +++
Dysérythropoïèse congénitale ++++ + +++
Déficit G6PD et PK et autres anémies régulièrement transfusés + +++ +
(drépanocytose sous échanges transfusionnels)
Acquises
Syndromes myélodysplasiques + à +++ ++++ +
Aplasies médullaires 0 + +?
Leucémies aiguës guéries et post-allogreffe médullaire 0 ++ +?

subite. La cardiomyopathie avec altération de la fraction d’éjection
systolique et dilatation ventriculaire est l’atteinte la plus fréquente
peut devenir brutalement symptomatique.
4.3. Évaluation des quantités transfusées
La surcharge martiale est bien corrélée du nombre total de
concentrés érythrocytaires (CE) reçus. Après 20 CE, une surcharge
apparaît et au-delà de 20 g de fer (soit environ 100 CE) l’excès de
mortalité est décrit. L’informatisation croissante des dossiers trans-
fusionnels facilite la quantification et l’appréciation objective du fer
apporté. Le nombre total de CE permet dans certaines pathologies
d’initier le traitement chélateur.
4.4. Traitement de la surcharge en fer
Les phlébotomies sont les traitements de référence de
l’hémochromatose génétique mais ne peuvent pas être effectuées
dans les maladies hématologiques en raison de l’anémie. La seule
exception est la surcharge en fer rencontrée chez les patients
multitransfusés et guéris après leucémie aiguë et/ou après allo-
greffe de moelle osseuse. Les saignées doivent cependant être
effectuées à distance de la guérison pour deux raisons. La pre-
mière est relative à l’appréciation de la surcharge en fer en
post-greffe ou post-traitement intensif. De nombreux facteurs sont
susceptibles de fausser et de majorer l’interprétation de la fer-
ritine ; en particulier la réaction du greffon contre l’hôte (GVH),
la maladie veino-occlusive, hépatotoxicité, traitements immuno-
suppresseurs. La deuxième est d’ordre psychologique, il est assez
difficile d’envisager des saignées rapidement au décours d’un trai-
tement intensif ayant nécessité des transfusions de concentrés
érythrocytaires, de plus le problème de la surcharge en fer n’est
pas en première ligne au regard du risque de rechute et des
complications post-allogreffe. En pratique, il faut envisager une
intervention thérapeutique sur la surcharge en fer avant greffe par
les chélateurs car une hyper ferritinémie prégreffe a une valeur pro-
nostique péjorative sur la survie [12]. Environ un à deux ans après
la procédure d’intensification, un programme de saignées peut être
décidé chez les patients ayant une surcharge confirmée par l’IRM,
la ferritine et le nombre de CE reçus [8].
4.5. Traitement chélateur
Le but du traitement chélateur est de prévenir les compli-
cations cardiaques, hépatiques endocriniennes [13]. Des années
1960 jusqu’aux années 1990–2000, le traitement chélateur se résu-
mait à la déféroxamine (Desferal® ). L’efficacité sur l’obtention d’une
balance négative du fer et sur l’amélioration de la survie a été très
largement démontrée. Le traitement pose cependant de sérieux
problèmes d’observance en raison du mode d’administration (sous-
cutanée nocturne huit à dix heures en continu à la posologie de 40 à
50 mg/kilo par jour quatre à cinq jours/sept par semaine). Dans les
années 1990 puis 2000, des nouveaux chélateurs oraux ont facilité
la prise en charge de l’hémochromatose post-transfusionnelle. Les
principales caractéristiques et effets secondaires de ces différents
chélateurs sont résumés dans le Tableau 2.
4.6. Indication du traitement chélateur
Le traitement chélateur est indiqué dès qu’il y a transfusions
de concentrés érythrocytaires au long cours. Chez les patients
thalassémiques, le traitement est habituellement initié précoce-
ment dès 10 à 20 concentrés érythrocytaires et dès que le patient
a une ferritine supérieure à1000 ␮g/L. Dans la drépanocytose, le
traitement est indiqué chez les patients bénéficiant d’un
programme d’échanges transfusionnels (prévention de la

Tableau 2
Principales caractéristiques comparatives des traitements chélateurs.

Propriétés Desferal® Défériprone® Déférasirox®

Dose (mg/kg/j) 25–60 75 20–30

Voie d’administration s.c., i.v. (8–12 heures, 5 j/sem) Orale 3 prises par jour Orale 1 prise par jour
Demi-vie 20–30 minutes 3–4 heures 8–16 heures
Excrétion Urinaire et fécale Urinaire Fécale
Efficacité : ferritine +++ ++ +++
Co hép en fer +++ + +++
T2* cardiaque + +++ ++ (en cours)
Principaux effets secondaires Réactions locales, troubles Gastro-intestinaux agranulocytose/ Gastro-intestinaux, rash, augmentation de la
ophtalmologiques et auditifs, retard de neutropénie, arthralgies, enzymes créatinine, augmentation des enzymes
croissance, allergie hépatiques hépatiques, vision et audition à surveiller
Indications AMM En première intention, quelque soit la Patients bêta-thalassémiques lorsque Patients bêta-thalassémiques polytransfusés
pathologie sous-jacente le traitement par déféraxamine est de 6 ans et plus, lorsque le traitement est
contre-indiqué ou inadapté contre-indiqué ou inadapté chez les : (a)
patients avec d’autres anémies, (b) enfants
âgés de 2 à 5 ans, (c) patients
bêta-thalassémiques peu transfusés
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vasculopathie cérébrale chez l’enfant, défaillance organique
et/ou formes graves non répondant pas à l’hydroxyurée) principa-
lement chez l’adulte. Au cours des myélodysplasies, le traitement
est réservé uniquement aux malades transfusés ayant un syn-
drome myélodysplasique de bon pronostic selon la classification
OMS : anémie réfractaire, syndrome 5q-, anémie sidéroblastique
et de faible risque selon le score International Prognosis Scoring
System (IPSS) [7]. Lors des dysérythropoïèses congénitales et
des thalassémies intermédiaires peu transfusées, le traitement
chélateur est indiqué si une surcharge organique est identifiée.
5. Les chélateurs oraux
5.1. Déférasirox
La posologie initiale recommandée de déférasirox (Exjade® )
est de 20 mg/kg par jour en une seule prise. La posologie sera
adaptée au rythme transfusionnel et réajustée dès les trois pre-
miers mois de traitement. Une surveillance régulière des fonctions
rénale et hépatique est recommandée, hebdomadaire le premier
mois puis mensuelle en association avec un dosage de la fer-
ritine. L’efficacité du déférasirox est bien démontrée et permet
une balance négative du fer quelque soit le paramètre étudié :
concentration intrahépatique en fer [14], ferritine [15], bilan hépa-
tique, T2* cardiaque. Un éventuel effet bénéfique du traitement
chélateur sur l’hématopoïèse et sur la survie de syndromes myélo-
dysplasiques est suggéré [16]. Les effets indésirables induits sont le
plus souvent dose-dépendants. Il s’agit principalement de troubles
gastro-intestinaux, de rashs cutanés et d’une élévation de la créati-
ninémie et des enzymes hépatiques. La plupart du temps les effets
secondaires sont transitoires et résolutifs. Le mécanisme de la toxi-
cité rénale n’est pas connu. Le traitement au long cours est bien
supporté et bien suivi sauf chez les patients âgés atteint de SMD ou
un patient sur deux interrompt le traitement [17].
5.2. Défériprone
Le traitement n’a pas l’autorisation de mise sur le marché (AMM)
au cours des SMD mais uniquement au cours de la bêta-thalassémie
majeure transfusée chez qui le traitement par la déféroxamine est
contre-indiqué ou inadapté. Le traitement est particulièrement effi-
cace dans la prévention de l’atteinte cardiaque et semble avoir
un effet bénéfique sur la survie supérieur à la déféroxamine [18].
L’association déféroxamine et défériprone est le traitement de réfé-
rence lorsqu’il existe une atteinte myocardique clinique ou para
clinique. Un surveillance hebdomadaire de la NF (risque de neutro-
pénie et d’agranulocytose 0,6 %).
6. Objectifs thérapeutiques
L’objectif est de prévenir les complications en obtenant une
valeur de la ferritine dans les valeurs normales à défaut inférieur à
1000 ng/mL. Cet objectif sera d’autant plus exigeant en fonction de
la pathologie sous-jacente et de l’impact de la surcharge en fer. À
titre d’exemple l’impact pronostic de la surcharge en fer est majeur
au cours de la bêta-thalassémie majeure et est très bien corrélé à la
valeur de la ferritine ; par ailleurs, les traitements chélateurs sont
nombreux dans cette indication et sont souvent très bien tolérés. À
l’inverse ceux-ci sont moins bien tolérés chez les sujets âgés porteur
de SMD et le rapport risque/bénéfice est plus difficile à évaluer.
Il est important d’obtenir la confiance du patient pour une
très bonne observance au traitement qui est amélioré depuis les
traitements oraux, mais qui reste un facteur pronostique important
dans les surcharges en fer post-transfusionnelles.
7. Conclusion
La surcharge en fer post-transfusionnelle est secondaire à un
apport excessif de fer par les transfusions et par une hyper absorp-
tion intestinale du fer liée à l’effondrement de l’hepcidine sérique
elle-même secondaire à la dysérythropoïèse. L’atteinte cardiaque
fait le pronostic et nécessite une surveillance par l’IRM de manière
annuelle. Les nouveaux traitements chélateurs oraux ont révolu-
tionné la prise en charge et l’observance mais sont parfois mal
tolérés dans certains sous-groupes de patients. Dans l’avenir, de
nouveaux traitements potentiellement mieux supportés en parti-
culier de la transferrine exogène, des analogues de l’hepcidine ou
de l’hepcidine exogène pourraient être une alternative utilisable
dans toutes les formes d’hémochromatose.
Déclaration d’intérêts
C. Rose : essais cliniques : en qualité d’investigateur principal,
coordonnateur principal et invitation en qualité d’intervenant pour
Novartis Pharma.
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