Question 5 (pharmacie clinique) :

Bonjour, pour clôturer cet ED, Roni et moi même devions rédiger une plaquette à
destination du personnel médical et paramédical pour les accompagner dans la formation
des patients à la bonne utilisation de la pompe à insuline Minimed à boucle semi-fermée.

La mise en place d’un traitement par pompe à insuline chez un patient nécessite d’avoir reçu
une éducation thérapeutique au diabète et en insulinothérapie fonctionnelle de la part d’un
personnel de santé. De plus, Minimed étant un DM, une formation spécifique à l’emploi de
ce système doit être dispensée. Cela permettra ainsi de garantir la bonne utilisation mais
également la sécurité des utilisateurs.

C’est la raison pour laquelle nous avons rédigé une plaquette pour aider le personnel
médical à délivrer aux patients les meilleurs conseils lors de leur prise en charge en centre
initiateur ou de suivi de pompe à insuline.

La pompe à insuline à boucle semi-fermée étant une innovation récente avec un

remboursement depuis le 30 mars 2022 en France), il est utile de détailler les
caractéristiques au personnel médical et paramédical.

Dans le cas de notre pompe à insuline à boucle semi-fermée, on ciblera les patients
diabétiques de type 1, âgés d’au moins 7 ans, dont l’objectif glycémique n’est pas atteint
malgré une insulinothérapie intensive bien conduite (insuline ≥ 8 unités par jour) par
perfusion sous-cutanée continue d’insuline (pompe externe) depuis au moins 6 mois et
d’une autosurveillance glycémique pluriquotidienne (≥ 4/j).

Pour mieux comprendre le fonctionnement de notre dispositif, nous avons décidé de

détailler chaque composant de la pompe à insuline. Le système Minimed est constitué de 3
composants reliés entre eux par bluetooth. Tout d’abord, on retrouve la pompe à insuline
MiniMed qui administre l’insuline grâce à un cathéter (changement tous les 2-3 jours) relié
par une tubulure en plastique mince et communique avec les autres composantes du
système pour déterminer la dose basale. Ainsi, le patient n’a pas à déterminer la dose
d’insuline basale à s’administrer. Il existe 2 modes différents de fonctionnement. Le Mode
Auto qui permet au système d’ajuster continuellement la quantité d’insuline administrée
toutes les 5 minutes, 24 heures par jour, en fonction des besoins de l’utilisateur. Mais, il
existe un autre mode dit manuel qui permet d’utiliser la pompe avec ou sans mesure du
glucose interstitiel et avec ou sans les systèmes arrêt hypo / arrêt avant hypo. On retrouve
ensuite un capteur de glucose interstitiel en continu ayant une durée de vie de 7 jours et qui
effectue des mesures toutes les 5 minutes.

Enfin, il y a 2 applications mobiles disponibles sur Apple iOS et Android:

● MiniMed™ Mobile pour surveiller sa glycémie en temps réel et qui envoie des
notifications en cas d’augmentation ou de diminution du taux
● L’application CareLink™ Connect avec laquelle il est possible si le patient le veut de
partager les données du diabète en temps réel avec ses partenaires de santé.
Malgré cette automatisation, l’intervention de l’utilisateur reste nécessaire pour réaliser
plusieurs manipulations. Une calibration est nécessaire afin de permettre le fonctionnement
du système. Cette calibration doit être réalisée en vérifiant la glycémie capillaire 2 heures
après l'insertion du capteur, puis dans les 6 heures suivant la première calibration et enfin au
minimum toutes les 12 heures tout au long de sa durée de vie.
Enfin, de mesures ponctuelles de la glycémie capillaire, de la validation de l’administration
d’un bolus 10 minutes avant le repas en fonction de la quantité de glucides ou encore de
l’intégration d’informations sur l’activité (resucrage, activité physique).

Le traitement par pompe à insuline externe comporte un risque spécifique de carence

majeure en insuline, par arrêt brutal et inopiné de la perfusion d’insuline. Il peut également
exposer à un autre risque spécifique: Il s’agit des problèmes cutanés, dont le plus ennuyeux
est l’infection. Pour éviter cela, votre rôle à vous personnel médical et paramédical est de
rappeler les bons gestes. Je parle bien évidemment de la désinfection de la zone et du choix
du site d’infusion (le ventre, le bras, la cuisse et le haut de la fesse): on évite les zones de
frottement et on pratique une rotation des points d’infusion c’est à dire un espacement de 3
cm du point d’infusion précédent pour éviter les problèmes cutanés (lipodystrophies,
infections, etc…).

Après une période initiale de 3 mois, si le dispositif correspond aux besoins de la personne
et n’engendre pas de complications, le renouvellement de prescription sera assuré par un
diabétologue d’un centre initiateur de pompes.

Une fois passée la période d'initiation, ce sont les pharmaciens ou les prestataires de santé à
domicile habilités qui seront chargés d’accompagner les patients bénéficiant du dispositif. Ils
seront notamment chargés de : la fourniture de l’ensemble du matériel, sa récupération,
nettoyage, décontamination et révision technique.

A long terme, un suivi individualisé par patient est indispensable. Les principaux objectifs de
ce suivi sont :

- Évaluer l’efficacité clinique et métabolique

- Repérer de potentiels mésusages ou problèmes techniques

Le suivi à long terme correspond à la période débutant après les 3 premiers mois suivant
l’initiation du traitement. Il est premièrement réalisé par les médecins spécialistes en
diabétologie/endocrinologie.

Durant ce suivi, on effectue une évaluation de l’efficacité clinique à travers l'évaluation d’un
certain nombre de paramètres cliniques notamment en termes de tolérance clinique. On
peut ainsi évaluer la gestion et la tolérance des alarmes, le port du dispositif, l’état cutané, le
respect des bonnes pratiques, la gestion des repas, des hypoglycémies et des resucrages.
On effectue également une évaluation de l’efficacité métabolique, notamment à travers la
mesure de l’hémoglobine glyquée, mesure de référence pour l’évaluation métabolique au
long cours.
Enfin, les patients équipés d’une boucle semi-fermée peuvent être confrontés au
dysfonctionnement d’un des trois composants du système (la pompe, le capteur de glucose,
et le système de pilotage). Pour cela, le personnel médical et paramédical doit les informer
de la présence d’une astreinte téléphonique 24 heures sur 24, 7 jours sur 7 a été mise en
place.
Question 4 ED4 : Quel est l’impact du traitement par emicizumab sur les tests de
coagulation de routine ?

Les tests de base de la coagulation tels que le temps de céphaline activé, le temps de
prothrombine (voie extrinsèque),le temps de thrombine et la mesure du fibrinogène font
partie des analyses biologiques de routine les plus fréquemment sollicitées. Leur
prescription appropriée et leur bonne interprétation représentent des exigences de bonne
pratique. Toutefois dans certains cas, ils ne peuvent pas être interprétés car ils peuvent être
faussés. C’est par exemple le cas lors d’un traitement par Emicizumab.
Si on reprend la cascade de coagulation, celui-ci va agir sur la voie intrinsèque de la cascade.
Effectivement, il se lie au facteur IXa et X pour restaurer la fonction du facteur VIIIa
nécessaire pour une hémostase efficace. Par conséquent, il ne favorise pas le
développement d’inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII et n’a pas besoin d’être activé par
la thrombine. Le traitement prophylactique par HEMLIBRA® raccourcit donc le TCA et
augmente l’activité rapportée du facteur VIII.

En résumé, pour surveiller les patients traités par Hemlibra, les résultats des tests basés sur
la voie intrinsèque de la coagulation et qui impliquent le TCA sont inappropriés en raison du
risque de mauvaise interprétation qui pourrait conduire à une prise en charge sous-optimale
pouvant potentiellement aboutir à des saignements sévères.

De ce fait les tests à proscrire sont les suivants:

● Le temps de céphaline avec activateur est un test de coagulation qui explore la

cascade de la coagulation (sauf facteurs VII et XIII) après activation de la phase
contact en présence de phospholipides et d'ions calcium. Il s'agit d'un test
chronométrique, standardisé, fiable et automatisable. Le résultat du TCA est exprimé
sous forme d'un ratio : TC du plasma « malade » mesuré en sec est rapporté à un
temps témoin déterminé en fonction du couple réactif/automate
● Recherche et titrage de l’inhibiteur anti FVIII par la méthode Bethesda (basée sur la
mesure du FVIII : C en 1 temps)
● Dosages chronométriques des facteurs de coagulation en un temps basé sur le TCA
● Résistance à la protéine C activée basée sur le TCA
● Temps de coagulation activé (ACT) = temps de coagulation avec activateur pour
surveiller l’anticoagulation

Toutefois, d’autres tests ont été proposés pour surveiller les hémophiles A traités par
emicizumab ?

C’est justement le thème de cette deuxième question. Pour faire référence à ce qui a été
expliqué précédemment, des tests d’hémostase sont néanmoins disponibles pour surveiller
les hémophiles A traités par emicizumab. Effectivement, ceux-ci seront basés sur la voie
extrinsèque de la coagulation.

On retrouve également les tests de mesure chromogéniques de l’activité du facteur VIII. Les
tests utilisant des facteurs de coagulation d’origine humaine réagissent à emicizumab, et
peuvent surestimer le potentiel hémostatique clinique d’emicizumab. En revanche, les tests
utilisant des facteurs de coagulation d’origine bovine sont insensibles à emicizumab et
peuvent être utilisés pour surveiller l’activité du facteur VIII, ou pour titrer les inhibiteurs
anti-FVIII.

Enfin, Emicizumab reste actif en présence d’inhibiteurs anti-facteur VIII, et entraînera ainsi un
résultat faussement négatif dans les tests utilisant la méthode de Bethesda basée sur le
dosage du FVIII : C (dosage en 1 temps). En revanche, la méthode de Bethesda adaptée à la
mesure de l’activité chromogénique du FVIII (méthode Bethesda chromogénique) avec des
réactifs d’origine bovine est insensible à emicizumab et pourra être utilisée.

- Recherche et titrage de l’inhibiteur anti FVIII par la méthode de Bethesda chromogénique

utilisant un réactif d’origine bovine

- Temps de thrombine (TT) = Le temps de thrombine est un temps de coagulation d'un

plasma citraté pauvre en plaquettes (PPP) à 37°C (2), en présence de thrombine

- Dosages chronométriques des facteurs de coagulation en un temps basé sur le taux de

prothrombine

- Dosages chromogéniques d’un seul facteur, autre que le FVIII1

- Dosages immunologiques (ex : ELISA, méthodes immunoturbidimétriques)

- Analyse moléculaire des facteurs de coagulation (Facteur V Leiden, Prothrombin G20210A)

En cas d’échappement au traitement, que faut-il rechercher pour expliquer la perte

d’efficacité d’emicizumab ?

L’emicizumab étant une protéine thérapeutique, il existe un risque de réponse immunitaire.

Des anticorps anti Drug anti body peuvent être responsables de perte d’efficacité. On peut
les chercher par ELISA ou Western Blot.
Avis commission de transparence 2 octobre 2019

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire
chez les patients traités par emicizumab. Au total, 189 patients ont été testés vis-à-vis de la
formation d’anticorps anti-emicizumab au cours des études cliniques. Quatre patients (2,1
%) ont présenté des résultats positifs aux anticorps anti-emicizumab, tous non neutralisants,
dans les essais de phase I/II.

Les données reflètent le nombre de patients dont les résultats ont été considérés comme
positifs pour les anticorps dirigés contre l’emicizumab, mis en évidence par une méthode
immuno-enzymatique (ELISA). Les résultats des tests d’immunogénicité peuvent avoir été
influencés par plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité du test, la
manipulation des échantillons, le moment de prélèvement des échantillons, l’utilisation de
médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour toutes ces raisons, la
comparaison de l’incidence des anticorps anti-emicizumab avec l’incidence des anticorps
dirigés vers d’autres produits peut être d’interprétation trompeuse.

En cas de signes cliniques de perte d'efficacité, un changement de traitement doit être

envisagé.