Roy Khalifé

Résident en Médecine Interne

Université d’Ottawa
Vous pouvez accéder et utiliser cette présentation
PowerPoint à des fins éducatives seulement. Il est
strictement défendu d’afficher cette présentation en
ligne ou de la distribuer sans l’autorisation de l’auteur.
 4012 Présenter la régulation de l’axe
hypothalamo‐hypophyso‐surrénalien.
 4013 Décrire l’embryologie et l’anatomie de l’axe
hypothalamo‐hypophysaire, y compris les types
de cellules endocrines.
 4014 Décrire la régulation et les effets cliniques
des hormones hypophysaires.
 4015 Aborder les syndromes cliniques liés à la
sécrétion excessive ou insuffisante d’hormones
hypophysaires.
 Hypophyse (ou Glande Pituitaire):
 « Glande maîtresse », forme d’un pois, ~0.5-1 g
 Protubérance de l’hypothalamus à la base du cerveau
 Localisé dans la selle turcique (petite cavité osseuse)
couverte par le diaphragme sellaire (un pli dural)
 Situé postérieur aux sinus sphénoïdes
 Connexion fonctionnelle à l’hypothalamus par la tige
pituitaire (infundibulum)
 Structures entourantes :
o Sinus caverneux (latéralement, où passe les nerfs crâniens
III, IV, V1, V2 et VI, et l’artère carotide interne)
o Chiasme optique (supérieurement)
o Sinus sphénoïde (inférieurement)
 Vascularisation générale  Artères hypophysaires
supérieures et inférieures
 Division anatomique et fonctionnelle en 2 lobes :
antérieur et postérieur
 Hypophyse antérieur (Adénohypophyse) :
 Lobe inférieur (75%)
 Composée principalement de tissu glandulaire qui produit et libère des hormones
 Plexus portal hypothalamo-pituitaire = *Rôle majeur  Permet la transmission des
peptiques hypothalamiques sans dilution systémique significative
 Produits 6 hormones majeures :
o (1) Prolactine (PRL)
o (2) Hormone de croissance (GH)
o (3) Hormone adrénocorticotropique (ACTH)
o (4) Hormone lutéinizante (LH)
o (5) Hormone folliculo-stimulante (FSH)
o (6) Hormone thyréotropine (TSH)
 Composé de plusieurs parties :
o (1) Pars distalis  Majorité de la glande; Production des hormones pituitaires
o (2) Pars tuberalis  Fonction inconnue; Forme une gain qui s’étend et entoure
la tige pituitaire
o (3) Pars intermedia  Entre le Pars distalis et la Neurohypophyse
 Pars Intermedia:
 Limite entre les lobes
antérieure et postérieur
 Généralement région très
petite ou pratiquement
absente à l’âge adulte
 Contient 3 types de
cellules : Basophiles,
Chromophobes et Kystes
de colloides (reste de la
poche de Rathke)
 Produit la MSH
(Melanocyte stimulating
hormone)  Relâche les
pigments de mélanine dans
les mélanocytes
 Hypophyse postérieur (Neurohypophyse) :
 Lobe postérieur (25%)
 Composée principalement de tissu nerveux (dont techniquement pas une glande)
 Vascularisé par l’artère hypophysaire inférieure
 Innervation direct par les neurones hypothalamiques (tractus nerveux
supraopticohyphysaire et tuberohypophysaire) à travers la tige pituitaire
o Production hormonale particulièrement sensible aux dommages neuronaux par
des lésions affectant la tige pituitaire ou l’hypothalamus
 Hormones produits :
o Vasopressine (Hormone anti-diurétique) [ADH]
o Ocytocine
 Nettement visible à compter du 3ème mois de développement fœtal
 Neurohypophyse
o Origine du neuroectoderme
o Prend naissance de la fusion du processus infundibulaire (pars nervosa) du dicencéphale
primitif avec la poche de Rathke.
o 3 parties = Infundibulum, Tige pituitaire et Lobe postérieur
 Adénohypophyse
o Prend naissance de la poche de Rathke dont la formation commence ~4/5e semaine du
développement foetal, à partir d’une évagination de l’ectoderme stomodéal
o Principaux facteurs de transcriptions impliqués :
 Prop-1 et Pit-1 Détermine l’expression de GH, PRL et TSH dans les cellules somatotropes,
lactotropes, et thyrotropes.
 T-Pit  Développement des cellules corticotropes, qui permettent l’expression du gène POMC
(Proopiomelanocortine)
 TEF  Induit l’expression de TSH
 SF-1 et DAX-1  Induit l’expression de cellules gonadotropes
 Feedback control:
 Négatif et Positif
 Caractéristique fondamentale
des systèmes endocriniens
 Permet de maintenir les
niveaux sériques d’hormones
 Chacun des axes hypothalamo-
hypophyso-hormonales est
gouverné par un feedback
négatif
 Toutes les hormones sont
sécrétées de manière pulsatile
et ont un rythme diurne
 Target Gland Hypothalamic Pituitary Feedback
Regulatory Hormone Hormone Hormone
Thyroid gland TRH TSH T4, T3
Gonad LHRH LH E2, T
Gonad LHRH FSH Inhibin, E2, T
Many organs GHRH, SMS GH IGF-1
Breast PIF Prolactin ?
Adrenal CRH, ADH ACTH Cortisol

Hormone Target Organ or Tissue

Adrenocorticotropic hormone (ACTH) Adrenal glands

Antidiuretichormone Kidney
Beta-melanocyte-stimulating hormone Skin
Endorphins Brain and Immune system
Enkephalins Brain
Follicle-stimulating hormone Ovaries or testes
Growth hormone Muscles and bones
Luteinizing hormone Ovaries or testes
Oxytocin Uterus and mammary glands
Prolactin Mammary glands
Thyroid-stimulating hormone Thyroid gland
 Hormone de libération de
l’hormone de croissance
(GHRH)
HORMONE DE STIMULATION
Hormone de sécrétions des
gonadotrophine (GnRH)
Thyrolibérine ou Hormone de
sécrétion de la thyrotrophine
(TRH)
Hormone de libération de la
corticotrophine (CRH)
 Stimule la sécrétion de GH.
 Stimule sécrétion de LH et FSH
 Libération pulsatile toutes les 90 minutes
 Administrée continuellement, elle réduit en fait la sécrétion de LH et FSH.
 Stimule la sécrétion de la thyréostimuline (TSH) et de la prolactine
 Les neurones sécrétant la TRH se trouvent dans le noyau paraventriculaire.
 Entraîne sécrétion de tous produits du clivage de proopiomélanocortine (POMC)
 ACTH (ou corticotropine) + B-Lipotrophine (précurseur des B-endorphines)
 Poduites à la fois dans la pars intermedia et dans la pars distalis
 Dans le pars intermedia  ACTH clivé pour donner la MSH (Melanocyte-stimulating
hormone) + CLIP (Corticotropin-like peptide) [role unknown]
 Dans le pars distalis  ACTH n’est pas clivé
 Dans les deux parties  b-lipotrophine clivée en b-endorphine et g-lipotrophine
HORMONE D’INHIBITION

Dopamine  Précurseur de la noradrénaline

(Neurotransmetteur)  Inhibe la sécrétion de prolactine
 L’autre système dopaminergique = Système nigro-strié qui participe à la régulation du mouvement
(e.g. Maladie de Parkinson)

Somatostatine  Inhibe la libération de l’hormone de croissance (GH) et de la TRH

 Se trouve aussi dans l’estomac, le pancréas et la muqueuse intestinale (mais la somatostatine sécrétée
par l’hypothalamus n’agira qu’au niveau du système porte hypothalamo-hypophysaire)
 Inhibe la gastrine, la sécrétine, l’insuline, le glucagon, etc., surtout dans une fonction paracrine
 Un analogue à action prolongée est utilisé pour le traitement de l’excès de GH ou d’hormone
intestinale

β-endorphines  Inhibent la sécrétion de LH

 En résumé:
 TRH ---(+)---> TSH, Prolactine
 Dopamine ----(-)---> Prolactine
 CRH ---(+)---> ACTH
 GHRH ---(+)---> GH
 Somatostatine ---( - )---> GH, TSH
 GnRH ---(+)---> FSH, LH
 Prolactine ---( - )---> GnRH
Hormones Libération/Régulation Cibles/Effets Effets de Effets de
l’hyposécrétion l’hypersécrétion

Hormone de  Produit par cellules somatotropes  Effet sur la croissance reliée Nanisme Gigantisme chez
croissance (GH)  Stimulée par la libération de GHRH indirectement à l’IGF-1 hypophysaire chez l’enfant;
(provoquée par la ↓ GH sérique et autres (Somatomédine C) l’enfant
ex. oestrogène, hypoglycémie, ↑ aa.  Effet métabolique : Acromégalie
Sériques, ↓ AG sérique, exercice, stress hyperglycémie, ↑ lipolyse, ↑ chez l’adulte
affectif/physique, etc.) masse musculaire
 Rétro-inhibition par la somatostatine  Cibles : foie, muscles, os,
(provoquée par hyperglycémie, cartilage et autres tissus
hyperlipidémie, obésité et carences
affective), mais aussi GH,
somatomédines.
 Contrôle neural : La concentration est
maximale de 1 à 4 heures après
l’endormissement et est plus élevée chez
les enfants).
Hormones Libération/Régulation Cibles/Effets Effets de Effets de
l’hyposécrétion l’hypersécrétion

Thyréotrophine  Produites par cellules thyréotropes  Glande thyroïde : stimule la Crétinisme chez Thyrotoxicose
(TSH)  Stimulée par la TRH et indirectement croissance de la glande, incorpore l’enfant
par la grossesse et le froid. l’iode, synthétise et libère les Maladie de
 Rétro-inhibition par les hormones hormones thyroïdiennes Hypothyroidisme/ Graves
thyroïdiennes sur l’adénohypophyse et Myxoedème chez
l’hypothalamus ainsi que par la GHIH l’adulte
(somatostatine)
Hormones Libération/Régulation Cibles/Effets Effets de Effets de
l’hyposécrétion l’hypersécrétion

Corticotrophine Produit par les cellules corticotropes Sécrétion de glucocorticoïdes et Rare Maladie de
(ACTH) Provient d’un précurseur POMC plus d’androgènes par la Cushing
grand corticosurrénale, mais moindre
Stimulée par la CRH (libérée suite à effet sur les minéralocorticoïdes
fièvre, hypoglycémie, stress), l’ADH et
l’ATII
Rétro-inhibition par les
glucocorticoïdes
Le rythme diurne a une influence
(ACTH ↓ quand on dort et ↑ au réveil)
N’importe quelle situation de stress
pathologique sur le corps ↑ ACTH (ex.
alcool, obésité, CRH ectopique)
Hormones Libération/Régulation Cibles/Effets Effets de Effets de
l’hyposécrétion l’hypersécrétion

Prolactine (PRL)  Provient des cellules lactotropes  Tissu sécréteur des seins : Insuffisance de la Galactorrhée;
 Stimulée par la PRH dont la libération stimule la lactation post-partum sécrétion lactée aménorrhée
est favorisée par les oestrogènes, les  Suppression de LH et FSH chez la femme qui chez la femme;
contraceptifs oraux, les opiacés et allaite impuissance et
l’allaitement. développement
 Rétro-inhibition par la dopamine des seins chez
(PIH) : Le contrôle hypothalamique est l’homme
principalement inhibiteur. Si on perd
l’influence de l’hypothalamaus, les taux
de PRL ↑
Hormones Libération/Régulation Cibles/Effets Effets de Effets de
l’hyposécrétion l’hypersécrétion

Hormone Ovaires et testicules : chez la Absence de Aucun effet

follico- femme, stimule la maturation du maturation important
stimulante follicule ovarique et la production sexuelle
(FSH) Produit par les cellules gonadotropes d’oestrogènes; chez l’homme,
Stimulée par la GNRH stimule la spermatogenèse
Rétro-inhibition par les oestrogènes
chez la femme et par la testostérone et
l’inhibine chez l’homme.
Hormone Ovaires et testicules : chez la Absence de Aucun effet
lutéinisante femme, déclenche l’ovulation et maturation important
(LH) stimule la production ovarienne sexuelle
d’oestrogène et de progestérone;
chez l’homme, favorise la
production de testostérone
 Hypopituitarisme
 Tumeurs hypophysaires
 Pituitary hormone deficiencies due to (1) loss
of hypothalamic stimulation, or (2) direct loss
of pituitary function
 If hypopituitarism + DI or HyperPRL  Consider
hypothalamic etiologies
Pituitary macroadenomas
 Most common cause; through direct destruction or compression of
normal pituitary
 Compression of pituitary stalk (characterise by mild degree of hyperPRL
< 200 ng/mL)  impair blood supply + ↓ input from hypothalamus 
Hemorrhage  Infarction

Irradiation
 Main effect is on hypothalamic function, but high-doses (e.g. proton
beam) can damage pituitary
 Effect can be delayed several years; high risk patients should be
evaluated yearly
 GH gonadotropin deficiencies usually develop first

Empty sella syndrome

 Primary (mostly women, associated with benign intracranial
hypertension) vs. Acquired (2° to surgery, radiation or pituitary
infarction [adenoma])
 Defects in diaphragm sella allow herniation of arachonid membrane
into hypophyseal fossa

Pituitary apoplexy
 Syndrome caused by hemorrhage into a tumor with associated
infarction and leakage of blood into arachnoid space, with resultant
fever and stiff neck
 Risk factors = Adenomas, Trauma, Pregnancy, Anticoagulation, Sickle
cell anemia, Diabetes mellitus
 Pituitary infarction in peripartum period = Sheehan’s syndrome  from
significant obstetric hemorrhage and hypovolemia  acute vs. subacute
 postpartum inability to lactate, amenorrhea & adrenal insufficiency
MANAGEMENT
 Hormonal replacement in Hypopituitarism
 GH  GH (0.3 – 1.2 mg SC daily)
 Titrate dose to achieve IGF-1 levels in middle to upper part of normal range
 Women on OCP need higher doses
 PRL  None
 ACTH  Hydrocortisone (10 – 15 mg PO qAM); or Prednisone (2.5 mg PO qAM, 2.5 mg PO qPM)
 Dose adjusted on clinical basis
 Stress dosing: Hydrocortisone 50 – 75 mg IV q8h
 TSH  L-Thyroxine (0.075 – 0.15 mg) PO qd
 Gonadotropins 
 Pulsatile GnRH (via pump) = less commonly used
 Women
▪ Ovulation induction  can use FSH and LH (or hCG)
▪ Conjugated estrogens (0.625 – 1.25 mg) or Mestranol (35 mg) PO days 1-25 each month cycled with medroxyprogresterone
acetate (5 – 10 mg) PO days 15-25 month
▪ Low dose contraceptive pills may also be used
▪ Estrogen-containing transdermal patches also available
 Men
▪ Spermatogenesis induction  can use hCG alone or with FSH
▪ Testosterone enanthate (100 – 300 mg) IM q1-3 wk
▪ Testosterone cyclopentylpropionate (100 – 300 mg) IM q1-3 wk
▪ Testosterone transdermal patches can also be used (5 mg qd)
▪ Testosterone gel (1%) 1-2 packets (5-10 g) daily
CLASSIFICATION
Hormones produced (Levels produced parallel size of tumors) Size
 Lactotroph (prolactinoma) [PRL]  40-60%: Hypogonadism, Galactorrhea  Microadenomas i.e. < 10 mm diameter
 Corticotroph [ACTH]  5-10%: Cushing’s disease  Macroadenomas i.e. > 10 mm diameter
 Somatotroph [GH]  2-3%: Acromegaly and gigantism  Macroadenomas with extrasellar extension
 Thyrotroph [TSH]  < 1%: Hyperthyroidism
 Gonadotroph [FSH & LH]  Non-functional; Mass effects, hypopituitary
 Non-functioning/null cell  25-35%%: Mass effects, hypopituitarism
 Mixed adenomas  10% of functioning adenomas: > 1 hormones
PATHOPHYSIOLOGY
 Benign, Mostly monoclonal, ± Locally invasive; Rarely malignant. Normal pituitary often
compressed by large adenomas.
 Concept of somatic mutations + hormonal stimulation leading to pituitary tumorigenesis
 Inherited predispositions
 1) McCune-Albright syndrome  Mutation in Gsα-subunit leading to pituitary adenomas
▪ Other features: abnormalities in ovaries, bone, thyroid
 2) Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1)  Autosomal dominant
▪ In conjunction with tumors of parathyroid and pancreas
 3) Familial isolated pituitary adenoma (FIPA) syndrome  Most commonly GH- and PRL-
producing tumors
CLINICAL FEATURES
 Signs & symptoms related mass effects
 Headaches  Expansion of diaphrama sellae or invasion of bone
 Severe headache + N/V + altered LOC  r/o hemorrhagic infarction with sudden enlargement
 Bitemporal hemianopsia  superior extension w/ pressure on optic chiasm
 Visual field loss  affected by location and flexibility of chiasm ± invasion of cavernous sinus ± surround CNII
 Hypopituitarism may result from compression of hypothalamic-pituitary stalk
 GH deficiency + hypogonadotropic hypogonadism = most common
 Mild ↑ PRL 2° to stalk compression (↓ inhibition by dopamine) – will not respond to dopamine agonists
 Reversible in ~50% of patients after surgical decompression
 Diabetes insipidus (vasopressin deficiency)
 Rarely 2° to pituitary tumors; should rather suspect craniopharyngioma or other disorders

INVESTIGATIONS
 MRI with gadolinium = Best for evaluation
MANAGEMENT
 Surgical therapy = Primary treatment, except for PRLomas
 Indications  ↓ hormone levels or Decompression to relieve mass effects & prevent further tumor expansion
 Transphenoidal route with endoscopic (endonasal) almost exclusively used for decompression or extirpation
▪ Complications = CSF leak, Hemorrhage, Optic nerve injury, Hypopituitarism, Sinusitis, Transient DI
 Subfrontal craniotomy  reserved if extensive exploration of suprasellar region and surroundings is needed
 Radiation therapy
 Usually as adjunctive therapy after surgery or in combination with medical therapy
 Response rates = slow (somewhat more rapid with stereotactic therapy), Rarely achieve complete remission
 Complications = Partial/Complete hypopituitarism, ↑ stroke, Secondary tumors, Optic nerve damage, Brain necrosis, Cognitive
dysfunction
 Medical therapy
 Prolactinomas  Dopamine agonists [Bromocriptine, Cabergoline]
▪ Induce rapid fall in PRL levels + ↓ tumor size
▪ Used in management of acromegaly (effect on GH responses + tumor size = less pronounced)
 GH & TSH suppression  Somatostatin analogues [Octreotide, Lanreotide]
▪ Used to treat acromegaly and TSH-producing tumors
 Acromegaly (GH secreting adenoma)  GH analogue [Pegvisomant]
▪ Altered binding to GH receptor that competitively inhibits GH binding to its receptor
 Cushing’s disease tx by inhibition of steroid biosynthesis  Ketoconazole, Metyrapone, Etomidate, Mitotane
▪ Drugs with substantial side effects; Usually need surgical therapy
 Cushing’s syndrome  Mifepristone (Block the action of cortisol at its receptor)
PROLACTINOMA
 More common in women; Peak in childbearing years
 Clinical features:
 Pre-menopausal  Oligomenorrhea or amenorrhea, Infertility, Galactorrhea
 Post-menopausal  Headache or visual field deficits
 Men  Impotence, Infertility, ↓ Libido
 Management
 Goal  If micro = restore gonadal & sexual function; If macro = control and
reduction of tumor size
 Dopaminergic agonists
▪ Bromocriptine: initiate at 0.625 – 1.25 mg daily; ↑ by 1.25 mg weekly until dose of 2.5 mg
2-3x daily is reached
▪ Cabergoline: initiate at 0.25 – 0.50 mg once or twice weekly; ↑ dose monthly until PRL
normalizes
▪ ↓ S-E, recommended for resistance to bromocriptine
 Surgery  if symptomatic progression or intolerance to dopamine agonists
 XRT  if both medical and surgical therapies fail
CUSHING’S DISEASE (ACTH-SECRETING ADENOMAS)
 2nd most common; Most often micro-adenomas; 2-3M:1F
 Clinical features:
 Central obesity, neuropsychiatric symptoms, purple striae, easy bruising, skin thinning, hirsutism, osteopenia, proximal myopathy
 Management
 Transsphenoidal surgery = 1° therapy
 Repeat surgery or radiotherapy = incomplete resection or persistent disease

GH-SECRETING ADENOMAS
 Cause gigantism in younger patients and Acromegaly in older patients
 GH causes hepatic secretion of IGF-1  Acromegaly  Growth of hands & feet, Coarsening of facial features, Carpal tunnel syndrome, OSA, Jaw
growth, OA, Excessive sweating, Visual field deficits
 ↑ rates of CVS complications, HTN, DM, and colon cancer
 Management
 1st line = Transsphenoidal surgical resection
 2nd line = Dopamine agonist (bromocriptine) or Somatostain analogue (Octreotide) or GH antagonist (Pegvisomant)
 Combined surgery + XRT has shown promising results in long-term follow-up studies
 Higher remission rates for patients with microadenomas (75%) vs. macroadenomas (50%)

TSH-SECRETING ADENOMAS
 Rare (< 1%)
 Hyperthyroidism without TSH suppression i.e. antithyroid treatment is inappropriate
 Management
 1st line = Transsphenoidal surgical resection
 2nd line = Dopamine agonist (bromocriptine) or Somatostain analogue (Octreotide) or GH antagonist (Pegvisomant)
 Combined surgery + XRT has shown promising results in long-term follow-up studies
 Higher remission rates for patients with microadenomas (75%) vs. macroadenomas (50%)

NON-FUNCTIONING ADENOMAS
 Non-functioning micro-adenomas do not cause any signs or symptoms, found incidentally during imaging
 Non-functioning macro-adenomas present with headache, hypopituitarism, ↓ visual acuity, visual field defects
 Management
 Transsphenoidal surgical resection for patients with enlarging tumours or visual changes
▪ Effective for immediate debulking + resolve visual symptoms
 Long-term control of tumour growth = best managed by post-op radiotherapy