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MEC Physiologie et
Pathologies

Préparée par : Dr. BENBIA S.

UNIV BATNA-2
Faculté SNV
Département de Biologie des organismes
Module: Physiopathologie Cellulaire
Master I BPC
Composition et organisation de la membrane basale et de la
matrice interstitielle
Composition de la matrice extracellulaire

Les macromolécules de la matrice extracellulaire

Glucides complexes (polysaccharides): les GAGs ;
• Protéines et des glycoprotéines fibreuses très volumineuses : collagène, élastine ;
•Glycoprotéines moins grosses, importantes dans l’adhésion des différents constituants
de la matrice avec les cellules ou entre eux : fibronectine, laminine.

Aspects de la MEC

Ø Liquide comme le liquide interstitiel ou le liquide synovial riches en polysaccharides,

Ø Gélatineux comme les tendons riches en protéines fibreuses,
Ø Solides comme l’os riche en phosphate de calcium.
La membrane basale qui sépare le tissu épithélial du tissu conjonctif, constitue un type
particulier de MEC.
La superfamille des collagènes
et pathologies
 Les collagènes
§ Le derme, les tendons, les parois vasculaires en contiennent respectivement 65-75 %,
70-85 % et 20-40 % .
§ Forment une famille de 27 membres distincts (I à XXVII) dont 90 % sont représentés par les
types I, II et III
§ Regroupés en trois grandes sous-familles : les collagènes fibrillaires et les collagènes non-
fibrillaires, les collagènes fabriquant des réseaux .
§ Chaque molécule de collagène est un homotrimère ou un hétérotrimère composé de
trois chaînes α, ayant un ou plusieurs domaines en triple hélice.
§ La répétition du triplet (Gly-X-Y),X étant le plus souvent une proline et Y une hydroxyproline)
sur les trois chaînes α permet cette conformation en triple hélice.
§ Les collagènes les plus représentés sont les collagènes fibrillaires I (derme, os, tendon,
ligament, artères, vei-nes...), II (cartilage) et III (derme, artères, veines...). Lorsqu’ils
sont sécrétés par les cellules, les collagènes sont des triples hélices flanquées de
domaines amino et carboxyterminaux globulaires. Ces domaines sont excisés avant que les
triples hélices ne s’associent de façon très organisée pour former les fibres de collagènes.
§ Les collagènes fibrillaires moins représentés comme le collagène V et les collagènes
non-fibrillaires comme le collagène IV ont également des rôles essentiels.
• Le collagène V détermine le diamètre des fibres de collagène I auquel il est associé
• le collagène IV forme la charpente de la jonction dermo-épidermique et autres
membranes basales
 Synthèse des collagènes fibrillaires

Chaque triple hélice de collagène résulte de

l’association de trois chaînes α codées par
un gène (homotrimère) ou plusieurs gènes
(hétérotrimère).
Les gènes COL1A1, 2, codent pour les
chaînes α1 et α2 du collagène I,
les gènes COL5A1, 2, 3, 4 pour celles du
collagène V;
le gène COL3A1 pour celles du collagène III.
La triple hélice flanquée de ses extrémités
globulaires amino (gros cercles pleins) et
carboxyterminale (petits cercles pleins)
est sécrétée dans l’espace extracellulaire.
Après l’action des amino et
carboxyprotéinases, les triples hélices
s’associent pour former les fibrilles.
Les triples hélices sont liées de manière
covalente les unes aux autres lors de la
formation des acides aminés de pontage,
formation dont la première étape est
catalysée par une lysyl-oxidase (LOX ou
LOXL).
 Fonctions et pathologies associées
§ Rôle structural important (collagènes fibrillaires)

§ Signalisation via ces récepteurs (les intégrines, les syndécans et les récepteur s à
domaine discoïdine1 et 2 (DDR1 et DDR2) (prolifération , différenciation…)

§ Interagir avec les facteurs de croissance et/ ou leurs récepteurs pour réguler les
voies de signalisation associées

• La diversité de fonction des collagènes est accrue par le fait que cert ains
d’entre eux, vont libérer , par activité enzymatique, des fragments bioactifs qui
vont avoir une activité biologique propre et distincte de la protéine d’origine.
Ces fragments bioactifs libérés vont former la famille des matricryptines (anti-
angiogéniques et / ou an ti-tumorales )

•
 Pathologies associées à une altération de la
synthèse et/ ou de l’organisation des collagènes
• Syndromes héréditaires associés à des mutations affectant les gènes codant pour
des chaînes α de collagène (voir tableau)
• Maladies autoimmunes : épidermolyse bulleuse (affection cutanée héréditaire qui
se caractérise par un décollement de la peau et/ou des muqueuses sous forme de
bulles lors du moindre frottement ou traumatisme. Cela ressemble à des
ampoules qui ne cicatrisent pas et se transforment en plaie et en brûlures du
deuxième et troisième degré)
Ø Forme congénitale (EBC), associée à des mutations de COL7A1,
Ø Forme acquise (EBA) qui est due à la présence d’anticorps dirigés contre les
protéines composant la DEJ parmi lesquels les le collagène VII
Ø Forme jonctionnelle: associée à des mutations de COL17A1 (α1(XVII)) ou à la
présence d’anticorps dirigés contre ce même type de collagéne
• La fibrose : dépôt excessif de protéines de la MEC dont les collagénes lors de la
cicatrisation, qui est responsable de la formation de chéloïdes. Dans la plupart
des cas, la fibrose est causée par une dérégulation des facteurs de
croissance et cytokines contrôlant la biosynthèse des collagènes. Parmi ceux-ci le
facteur de croissance TGF-β qui contrôle directement la transcription de
gènes codant pour des collagènes et réprime l’expression des collagénases

• NB: L'hydroxylation des résidus de proline et de lysine dépend de la présence d'oxygène,

de vitamine C, de fer ferreux et d'α-cétoglutarate. Les carences en oxygène et en
vitamine C entraînent un collagène sous-hydroxylé plus fragile
Structure de la jonction dermo-épidermique
Epidermolyse bulleuse
Ostéogenèse imparfaite
Élastine
 Élastine
ØComposant majeur des fibres élastiques
ØEst une protéine très extensible, qui peut s’étirer jusqu’à au moins
150% de sa longueur au repos avant sa rupture
ØL’élastine (70 kDa ) est synthétisée sous forme d’un précurseur
soluble, la tropoélastine (TE) (proteine de 60 kDa)
ØLa tropoélastine humaine (TE) est codée par un seul gène ELN
(chromosome 7), spécifique des vertébrés
ØUne protéine insoluble et très résistante aux agents chimiques,
physiques et enzymatiques
Ø95 % des acides aminés de cette protéine sont apolaires (35 % de
glycine, 60 % d’alanine, valine, leucine et isoleucine, proline et
hydroxyproline).
ØL’élastine présente une demi-vie estimée à 74 ans
 Élastine
1.Structure de la tropoélastine
Résidus lysyl séparés par des
Domaines de réticulation fragments de polyalanyl de 2
TE à 3 résidus d’acides aminés

AAAKAAKAA
Domaines hydrophobes
(75%)
Glycyl, valyl, alanyl, leucyl,
isoleucyl et prolyl

L’élasticité: région en forme de

ressort, « coil »,
Les interactions cellulaires et avec
des fibres élastiques: extrémité C-
terminale);
La mécanique (assemblage des
fibres élastiques): le pont, « bridge
»)
La flexibilité de TE: région
Biogénèse de l’élastine
Formation des fibres élastiques
Les récepteurs qui interagissent avec la tropoélastine humaine
favorisant l’adhérence cellulaire
 Élastine
2. Assemblage des fibres élastiques (élastogenèse)
 Synthèse des fibres élastiques
ØLa genèse des fibres élastiques a lieu durant les stades précoces du
développement, et atteint un pic à la naissance.
ØCe processus ralentit jusqu’à la puberté et devient quasi nul à l’âge
adulte
ØLa synthèse des fibres élastiques implique le dépôt de tropoélastine
sur une matrice préformée de microfibrilles composées
principalement de fibrillines, les fibulines associées à de nombreuses
autres molécules comme les les MAGP, protéoglycanes.,lysyl oxidase.
ØMAGP-1 se lie à la TE en présence de Ca2+ à des sites multiples
couvrant l’ensemble de la molécule.
ØLes fibrillines interagissent avec les domaines riches en glycine et
cystéine.
ØLa présence des liaisons croisées rend les fibres élastiques insolubles
et stables sous l’étirement mécanique. Les fibres élastiques
deviennent également plus résistantes à la protéolyse en raison de
l’inaccessibilité des sites de clivage dans la structure réticulée .
1.Pathologies génétiques dues à un déficit en élastine (élastinopathies)
Les mutations ou délétions dans le gène de l’élastine conduisent au
développement de plusieurs pathologies humaines rares.
1.1.La sténose supravalvulaire aortique (SVAS pour Supravalvular
Aortic Stenosis),
1.2.Le syndrome de Williams-Beuren (SWB)
1.3.Le cutis laxa Autosomique Dominant (CLAD)
2.Pathologies génétiques dues à un déficit Microfibrilles (Les
fibrillinopathies)
C’est l’ensemble des maladies relatives à une déficience ou une
mutation dans un gène de la fibrilline.Le syndrome de Marfan e
2.1.Syndrome de Beals,
2.2.Syndrome de Marfan,
2.3.Syndrome de Weill-Marchesani,
 Le syndrome de Marfan (MFS)
ØEssentiellement lié à la mutation du gène de la fibrilline-1
Ø Touche 2 à 3 personnes sur 10000 dans le monde
ØJusqu’à ce jour, il n’y a pas de diagnostic moléculaire de cette maladie,
ØHétérogénéité clinique du syndrome:
vAtteintes des systèmes squelettique
• Excroissance osseuse,
• Un allongement excessif et une gracilité des membres et des doigts
• Maigreur ;
• Déformations du tronc, de la colonne vertébrales et/ ou du sternum
• Hyperlaxité articulaire (élasticité très importante des tissus) conduisant
souvent à des entorses ou à des douleurs articulaires touchant les chevilles
et les pieds ;
• Modifications de la forme du visage : visage allongé, menton prononcé,
palais étroit et « en ogive » (palais étroit en forme de V et non en forme U
(forme normale)), chevauchement des dents.
vAtteintes oculaire: Une ectopie/ luxation oculaire,
vAtteintes de système cardiovasculaire: Un anévrisme aortique
 Syndrome de Williams-Beuren
ØL’incidence de ce syndrome est estimée à 1 pour 7500 naissances
ØMicrodéletion hémizygote chromosome 7q11.23 ( environ 27
gènes dont Elastine)
ØDans la majorité des cas (50 %), cette microdélétion apparait de
novo; elle peut être, néanmoins, d’origine héréditaire.
ØSymptome :
vAnomalie du développement
vRetard psycho-moteur,
vDysmorphie du visage évocatrice
vune sténose aortique supravalvulaire -SASV-
Le cutis laxa Autosomique Dominant (CLAD)
 Les protéoglycanes
Les protéoglycanes (PG) sont regroupés au sein d’ une famille de molécules qui
ont la caractéristique de présenter une chaîne glycosaminoglycane (GAG) fixée de
manière covalente à une protéine cœur .
Les chaînes GAG se fixent à la protéine cœur par l’intermédiaire d’une région «
linker» composée du tétrasaccharide, acide glucuronique-galactose-galactose-
xylose, lié de manière covalente à des résidus Sérine de la protéine cœur
présents au sein d ’un séquence consensus (Ser -Gly)n avec n >1 et Ser-Gly-X-
Ser -Gly où X peut-être n’importe quel acide aminé à l’exception d’une
proline
 Glycosaminoglycane (GAG)
Le GAG est une chaîne
linéaire polysaccharidique
formée par la répétition
d’unités disaccharidiques.
Celles-ci sont issues de
l’association d’un os
amine acétylé, à savoir le
N-acétylglucosamine ou le
N-acétylgalactosamine,
avec un acide uronique,
l’acide D-glucuronique ou
L-iduronique.

Les GAG peuvent être :

Les GAG sulfatés à savoir:
les Chondroïtine Sulfate
(CS), Héparane Sulfate
(HS), Kératane Sulfate
(KS), Dermatan Sulfate
(DS) et l’Héparine ; et
GAG non sulfatés comme
l’acide Hyaluronique (AH)
 Classification et Fonctions des PGs
Classification des PG
En fonction de leur localisation , de la nature de la protéine cœur et du type des GAG fixés.
La nature de la protéine cœur permet de classer les PG extracellulaires en 3 catégories :
§ les petits PG riche en leucine (Small Leucine-Rich Poteoglycan , SLRP),
§ les PG modulaires,
§ les PG membranaires;
§ PG intracellulaires (la serglycine)
NB: Cette classification n ’empêche pas l’existence de chevauchements

Fonctions des PGs

Exprimés de manière ubiquitaire dans les organismes pluricellulaires les PGs intervient
dans:
• L’hydratation des tissus,
• La résistance des tissus aux forces de compression ,
• La biodisponibilité des facteurs hydrosolubles et/ ou de leurs récepteurs
• Les SLRP interagissent avec les collagènes fibrillaires et leurs récepteurs membranaires
(intégrines, LR2) pour réguler la fibrillogénèse d ’une part et l’interaction cellules/ MEC
d’autre part, réguLant ainsi la prolifération, l’adhérence et la migration cellulaire
 Pathologies associées des PGs
Les mutations affectant les gènes codant pour les PG sont essentiellement
responsables de pathologies oculaires
• Ainsi des mutations perte de fonction sur plusieurs SLRP
(Luminican,fibromoduline, PRELP, Opticine) vont causer des myopies, une
mutation sur la Décorine (SLRP) est la source d’un cas de dystrophie
congénitale de la cornée et le syndrome de Knobloch, qui se caractérise par
un détachement de la rétine et une atrophie crânienne, est associé à des
mutations sur COL18 A1 , gène codant COLXVIII.
• Les PGs vont également être impliqués dans le développement tumoral et
avoir leur expression modulée au cours de la tumérorigénèse. C’est le cas
de la décorine, dont l’expression est marqueur de pronostic. Elle a
notamment une fonction anti-tumorale en se liant à l’EGFR entraînant sa
dimérisation et son internalisation . la décorine, via son interaction avec
l’EGFR, inhibait la progression tumorale et induisa l’apoptose dans le cas d’un
carcinome à cellule squameuse
• La dimmunition de l’expresión de L s yn decan -1 va avoir pour conséquence
d’accroître les capacités invasives du cancer
 Les glycoprotéines adhésives
ØCes molécules sont des chaînes protéiques auxquelles sont liés des
motifs glycosylés.
ØOnt la possibilité de lier des facteurs de croissance qui peuvent
induire des voies de signalisation que les glycoprotéines seules ne
pourraient pas .
ØCertaines sont uniquement
circulantes mais beaucoup
d’entre elles sont solubles
dans les liquides biologiques et
peuvent être incorporées dans
Les matrices solides.
 Les glycoprotéines adhésives

ØLa fibronectine est une glycoproteine de 450 a 500 kDa,

ØPresente sous forme fibrillaire dans la matrice extracellulaire, et, sous
forme soluble, dans les fluides physiologiques comme le plasma sanguin.
ØLa fibronectine est soumise à des modifications post-traductionnelles de
type phosphorylation sur les résidus sérines/thréonines et sulfatation sur
les résidus tyrosine. La fibronectine est aussi Net/ou O-glycosylée. Les
glycosylations représentent jusqu’à 5 % de son poids moléculaire
Ø Elle est impliquée dans de nombreux processus comme l'opsonisation, la
thrombose et la cicatrisation.
ØLa principale propriété de la fibronectine est de moduler les interactions
entre la matrice extracellulaire et les cellules.
Ø Molécule d’adhèrence, elle participe, via la formation du complexe
fibronectine/intégrines, aux processus de communication intercellulaire et
règle donc la prolifération, la différenciation et la motilité cellulaires.
Représentation schématique d'une molécule de fibronectine
La molécule est composée de deux chaînes très semblables mais non identiques.
Ces deux chaînes sont liées entre elles par deux ponts disulfures situés dans leur
extrémité carboxy-terminale. Chaque chaîne possède différents domaines
fonctionnels
Ces domaines portent des sites de liaison pour diverses macromolécules et pour
des récepteurs membranaires