Structure et fonction de

lysosome
Préparé par / Dr. BENBIA S.
Université Batna 2
Faculté :SNV
Département Biologie des organismes
Master 1: BPC
 Structure de lysosome
• Les lysosomes constituent le principal
compartiment de dégradation des cellules
eucaryotes,
• Il est très hétérogène dans sa taille et son aspect
• Ces organites sont limités par une membrane à
bicouche phospholipidique dans laquelle sont
insérées plusieurs protéines membranaires
spécifiques;
• La fonction de dégradation est assurée par les
enzymes actives à pH acide (5,2 à 5,5) contenues
dans la lumière des lysosomes (50 à 60 hydrolases
acides)
 Voies de trafic des protéines de la membrane du lysosome
 La voie dite « directe » par laquelle les LMP sont transportées directement de l’appareil de
Golgi aux compartiments de la voie d’endocytose.
 La voie dite « indirecte » comprend le transport de la LMP vers la membrane plasmique, d’où
la LMP accède aux endosomes par endocytose
 Les protéines lysosomales membranaires (LMP)
• V Type H+ /ATPase , des transporteurs de sucres, d’acide aminés et de divers molécules, et plusieurs
protéines de fonction inconnue
• Malgré cette diversité, quatre glycoprotéines représentent plus de la moitié des protéines de la membrane
lysosomale : LAMP1, LAMP2, CD63 et LIMP2
Présentation de LAMP1 et LAMP2 (Lysosome-associated membrane proteins )
Glycoprotéines d’un poids moléculaire situé entre 90 et 120 kDa qui présentent un petit domaine
cytoplasmique, un domaine transmembranaire et un grand domaine luminal portant un nombre important de
chaînes oligosaccharidiques, dont majoritairement des chaînes de Nacétyllactosamine
LAMP1 et LAMP2 sont impliqués dans la fusion des
phagosomes et des autophagosomes avec les
lysosomes.
Des mutations dans LAMP2 sont responsables de la
maladie de Danon, une myopathie et
cardiomyopathie associée à des déficiences
cognitives.
Au niveau cellulaire, les souris présentent une
accumulation d’autophagosomes dans de nombreux
tissus, incluant les muscles squelettiques, le
myocarde ou les hépatocytes
N- et O-glycosylation
 Les protéines lysosomales membranaires (LMP)
Présentation de LIMP2
• Aussi appelée SCARB2 (Scavenger Receptor B2) , jouant un rôle de transporteur de lipide depuis les
lipoprotéines vers le feuillet externe de la membrane plasmique.
• LIMP2 est une protéine transmembranaire de type III qui possède deux domaines transmembranaires. La
majorité de la protéine est luminale
• LIMP2 est fortement glycosylée.
• LIMP2 fonctionne comme un récepteur pour le transport de l’enzyme β-glucocérébrosidase (βGC) vers les
lysosomes.
• La βGC est une hydrolase lysosomale dont des mutations sont à l’origine de la maladie de Gaucher, une
maladie lysosomale
• La βGC ne porte pas de mannose-6-phophate pour son transport, mais s’associe à
LIMP2 au niveau du réticulum endoplasmique
NB: Le relargage de la βGC dans les endolysosomes est régulée par le pH . La
réduction du pH entraine la protonation de deux résidus histidines critiques,
His150 et His171, menant à un changement de conformation de LIMP2 et à
une perte d’affinité pour βGC
• Sous sa forme dimérique, LIMP2 ne lie plus βGC mais s’associe à des lipides, dont
notamment le cholestérol, la phosphatidylcholine et la phosphatidylsérine
 Les protéines lysosomales membranaires (LMP)
Présentation de CD63
La glycoprotéine CD63, fait partie de la superfamille des tétraspanines
CD63 lie directement La métalloprotéase MT1-MMP et favorise son
transport vers les lysosomes, entrainant sa dégradation
 Les protéines lysosomales solubles
• Ces enzymes sont capables de dégrader la majorité des macromolécules biologiques
• Les enzymes lysosomales sont toutes solubles sauf la β-glucocérébrosidase qui est ancrée
dans la membrane.
• Au cours de la biosynthèse des enzymes lysosomales solubles, le transport des enzymes
vers les lysosomes peut être effectué par l’intermédiaire de deux mécanismes différents:
 voie dépendante du mannose 6-phosphate (Man 6-P)
 voie indépendante du mannose 6- phosphate
 Les protéines lysosomales solubles
La voie du Mannose-6-Phosphate (M6P)
• Phosphotransférase (UDPGlcNAc): enzyme
lysosomale N-acétylglucosamine-1-
phosphotransférase), effectue le transfert d’un
groupement N-acétylglucosamine-1-phosphate sur
le carbone en position 6 des résidus mannose des
oligosaccharides N-liés
• Dans le réseau transgolgien, une enzyme de
démasquage (N-acétylglucosamine-1-
phosphodiester-N-acétylglucosaminidase) rompt la
liaison entre la N-acétylglucosamine et le
phosphate, dévoilant ainsi les résidus Man 6-P
• Au niveau du réseau transgolgien, le signal Man 6-P
est reconnu par des récepteurs du Man 6-P (MPR)
• la liaison entre les enzymes et les récepteurs du
Man 6-P est rompue par le pH acide
 Les protéines lysosomales solubles
La voie du Mannose-6-Phosphate (M6P)
Entrée des molécules à dégrader dans le lysosome
 Les lysosomes spécialisés
• Certains types cellulaires contiennent des lysosomes dits « spécialisés », souvent désignés
sous le terme de lysosomes de sécrétion.
• Les lysosomes de sécrétion sont largement impliqués dans un processus de sécrétion
régulée.
• Ils présentent aussi un contenu légèrement différent des lysosomes classiques en ce sens
qu’une ou plusieurs protéines destinées à la sécrétion y sont stockées en grande quantité.
• La nature de ces protéines et la fonction précise des lysosomes spécialisés dépend du type
cellulaire
• Les mélanosomes sont de lysosomes spécialisés qui sont transférés des mélanocytes vers
les kératinocytes ce qui permet, grâce à la mélanine qu’ils contiennent, de pigmenter la
peau, les cheveux et les yeux .
 Les dysfonctions des lysosomes
• Les maladies de surcharge lysosomale (MSL) sont un groupe de pathologies
héréditaires du métabolisme regroupant une cinquantaine d’affections différentes.
• Leur prévalence globale est d’environ 1 pour 5000-7000 naissances, mais elles sont
individuellement rares.
• Le mode de transmission des MLS est majoritairement récessif autosomique, à
l’exception des maladies de Fabry, de Hunter et de Danon, pour lesquelles la
transmission est liée à l’X.
• Elles sont caractérisées par le déficit d’une enzyme, d’un cofacteur ou d’un
transporteur impliqué dans la fonction du lysosome.
• Elles s’accompagnent d’une accumulation de substrats non dégradés dans le
compartiment lysosomal, ce qui induit un dysfonctionnement de plusieurs tissus et
organes.
 Classification des MSL
La grande majorité des maladies lysosomales sont dues à des anomalies
touchant les hydrolases lysosomales, empêchant ainsi la dégradation d’une
macromolécule spécifique par le lysosome.
Ces maladies peuvent être classées en fonction de la nature du composé qui
est anormalement accumulé.

Les classes de MSL: les mucopolysaccharidoses, les sphingolipidoses, les

oligosaccharidoses, les glycoprotéinoses et les glycogénoses. Le tableau 1
présente les principales maladies lysosomales (classées selon la nature du
composé accumulé) avec leurs déficits enzymatiques/protéiques associés.
 Mécanismes étio-pathologiques des MLS
1. Le défaut de synthèse d’une enzyme lysosomale : C’est le cas le plus fréquent (environs 75% des MLS),
généralement une ou plusieurs mutations sont à l’origine d’un déficit de l’activité catalytique d’une
hydrolase lysosomale.
2. Le déficit d’une protéine activatrice ou d’un cofacteur d’une EL : certaines sphingolipidoses caractérisées
par des mutations dans le gène PSAP (pour prosaposine). Les PSAP sont des précurseurs des saposines.
Ces protéines facilitent la digestion des sphingolipides, par l’activation des enzymes lysosomales
intervenant dans le catabolisme de ces molécules (la B-glucocérébrosidase: l’enzyme déficitaire dans la
maladie de Gaucher).
3. Le déficit d’une protéine qui stabilise un complexe enzymatique : La galactosialidose est une MLS
caractérisée par un déficit combiné en ⍺-D-neuraminidase et ℬ-galactosidase lié à un déficit en «
Protectrice Protein Cathepsine A (ou PPCA) ». Cette serine carboxypeptidase s’associe dès sa biosynthèse
avec les précurseurs de ces enzymes lysosomales précitées et forme un complexe « proenzymes-
cathépsine ». Ces glucosidases sont ainsi protégées d’une protéolyse rapide au niveau lysosomal.
4.Le défaut de maturation extralysosomale de l’EL : Il s’agit essentiellement d’un défaut de modifications
post-traductionnelles, par incorporation des résidus M6P dans la partie C terminale des proenzymes
lysosomales. Ce déficit est respectivement responsables de la mucolipidose II/III. Cette pathologie est
due à un déficit en phosphatase nécessaires au processus de fixation de M6P sur les hydrolases. Il en
résulte un défaut d’adressage d’hydrolases vers le lysosome.
 Mécanismes étio-pathologiques des MLS

5. Le déficit d’un transporteur de la membrane lysosomale : Parmi les protéines

membranaires lysosomales, la sialine est un transporteur anionique qui assure la
sortie de l’acide sialique (ou acide N-acétylneuraminique) du lysosome. Le déficit de
ce transporteur est à l’origine de la maladie de surcharge en acide sialique libre
(maladie de Salla. L’altération de la cystinosine, un autre transporteur membranaire,
est responsable de la surcharge lysosomale en cystine observée dans la cystinose.
6.Le défaut d’une molécule indispensable à la dynamique du système E/L : Dans la
maladie de Danon, plusieurs mutations sont identifiées dans le gène LAMP2. LAMP2
est une protéine impliquée dans la fusion des lysosomes avec l’autophagosome, de
ce fait, cette pathologie est caractérisée par une accumulation de vacuoles
autophagiques dans de nombreux tissus
 Bases biochimiques et cellulaires des MSL

1) Défaut d’activité enzymatique d’une hydrolase acide. 2) Défaut d’une protéine impliquée dans l’activité des hydrolases
acides. 3 et 4) Transport défectueux d’une hydrolase lysosomale hors du réticulum endoplasmique. 5 et 6) Dans le Golgi,
glycosylation défectueuse responsable d’une activité réduite de l’hydrolase, ou empêchant celle-ci d’atteindre le lysosome.
7) Dans le Golgi, défaut de transport de l’hydrolase acide. 8,9) Défaut au niveau des protéines membranaires du lysosome.