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FACULTÉ DE MÉDECINE
Année 2013
Par
1
Remerciements
réalisation de ce travail.
2
TABLE DES MATIÈRES
INTRODUCTION ........................................................................................................ 6
1 – ORGANISATION DE LA LUTTE ANTI-TUBERCULEUSE EN FRANCE.............. 7
1.1 Histoire de la lutte anti-tuberculeuse en France ................................................ 7
1.2 Rôles du Centre de Lutte Anti-Tuberculeuse .................................................... 8
1.3 Fonctionnement du Centre de Lutte Anti-Tuberculeuse du Calvados ............... 9
1.4 Les différents acteurs de la lutte anti-tuberculeuse ........................................... 9
1.5 Place du médecin traitant dans les différentes étapes de la lutte anti-
tuberculeuse ......................................................................................................... 12
2 – INFECTION TUBERCULEUSE LATENTE : DU DIAGNOSTIC AU TRAITEMENT
................................................................................................................................. 14
2.1 Dépistage et diagnostic de l’infection tuberculeuse latente ............................. 14
2.2 Indications et contre-indications du traitement ................................................ 15
2.3 Schémas thérapeutiques ................................................................................ 16
2.3.1 Isoniazide seul .......................................................................................... 16
2.3.2 Bithérapie isoniazide et rifampicine .......................................................... 17
2.3.3 Rifampicine seule ..................................................................................... 18
2.3.4 Bithérapie rifampicine et pyrazinamide ..................................................... 18
2.4 Cas particuliers ............................................................................................... 18
2.4.1 Infection tuberculeuse latente de l’enfant ................................................. 18
2.4.2 Infection tuberculeuse latente de la femme enceinte................................ 19
2.4.3 Autres ....................................................................................................... 20
3 – EFFETS INDÉSIRABLES DU TRAITEMENT ET CONDUITE À TENIR............. 21
3.1 Effets indésirables liés à l’isoniazide ............................................................... 21
3.1.1 Effets indésirables hépatiques .................................................................. 21
3.1.2 Effets indésirables neurologiques ............................................................. 22
3.1.3 Autres effets indésirables ......................................................................... 23
3.1.4 Interactions médicamenteuses ................................................................. 23
3.2 Effets indésirables liés à la rifampicine ........................................................... 24
3.2.1 Interactions médicamenteuses ................................................................. 24
3.2.4 Autres effets indésirables ......................................................................... 25
3.3 Surveillance des patients traités pour infection tuberculeuse latente .............. 27
3.3.1 Surveillance clinique ................................................................................. 27
3.3.2 Surveillance biologique ............................................................................. 27
3.3.3 Fiche récapitulative ................................................................................... 28
3
CONCLUSION.......................................................................................................... 29
BIBLIOGRAPHIE ...................................................................................................... 30
ANNEXES ................................................................................................................ 33
Annexe 1 : Formulaires DO et issue de traitement ............................................... 34
Annexe 2 : Algorithmes français d’interprétation du résultat de l’IDR à la
tuberculine ............................................................................................................ 36
Annexe 3 : Proposition de fiche récapitulative d’aide à la prise en charge des
patients traités pour ITL. ....................................................................................... 37
4
LISTE DES ABRÉVIATIONS
DO : Déclaration Obligatoire
EI : Effet Indésirable
INH : Isoniazide
RIF : Rifampicine
TM : Tuberculose Maladie
5
INTRODUCTION
En France, le dépistage et le traitement des ITL (dont les indications ont été
élargies depuis la suspension de l’obligation vaccinale par le BCG en 2007)
constituent un des axes forts du dernier programme national de lutte contre la
tuberculose (4). Un travail en partenariat est essentiel, notamment avec le médecin
généraliste qui joue un rôle à différents niveaux de la lutte contre la tuberculose.
6
1 – ORGANISATION DE LA LUTTE ANTI-TUBERCULEUSE EN
FRANCE
7
disparités de prise en charge. Les Conseils Généraux qui le souhaitent (55) ont pu
conserver leur rôle au travers de conventions avec les DDASS (Direction
Départementale des Affaires Sanitaires et Sociales).
8
• la prévention primaire, ciblée vers les groupes à risque (information, vaccination
par le BCG) ;
• la coordination départementale de la lutte anti-tuberculeuse (formation des
professionnels, développement de partenariats et d’un réseau départemental de lutte
contre la tuberculose) ;
• la participation à l’évaluation et à la surveillance épidémiologique par la rédaction
d’un rapport annuel d’activité qui est remis à l’ARS ;
• enfin, les CLAT se doivent d’assurer un accès à la prévention et aux soins à tous.
Les différentes prestations sont donc gratuites : vaccination, dépistage, consultations
de suivi, délivrance gratuite du traitement en cas de défaut de couverture sociale.
Lorsque des signes font évoquer une TM, des examens complémentaires
d’imagerie et de bactériologie doivent être réalisés afin d’établir un diagnostic. Avant
que la preuve biologique ne soit apportée, le CLAT peut être informé (par téléphone,
fax, courrier électronique…) de la suspicion de tuberculose : c’est un signalement.
Lorsque le diagnostic est confirmé, le médecin (clinicien libéral/hospitalier ou
biologiste) doit déclarer le cas à l’ARS départementale de son lieu d’exercice au
9
moyen d’un formulaire spécial (Annexe 1). Le même formulaire sera utilisé pour la
déclaration des ITL de l’enfant de moins de 15 ans.
La DO regroupe des données médicales, sociales et bactériologiques. Elle est
anonyme et ne donne pas d’information sur le statut VIH du cas index.
Dans tous les cas, et surtout pour les formes contagieuses (toute forme
respiratoire) il faudra s’assurer que la DO soit faite dès que possible afin que le
processus de prévention et de dépistage de l’entourage puisse être engagé
rapidement. La prise en charge précoce des ITL participe à l’interruption de la chaîne
de transmission de la maladie.
10
index et dresser la liste des personnes à dépister selon son mode de vie et son
parcours de soins avant les mises en isolement et/ou sous traitement.
L’enquête autour d’un cas de tuberculose est une mission de santé publique
dans laquelle il est important de concilier confidentialité et prévention.
Les personnes ayant été en contact avec le patient contagieux pendant une
durée cumulée supérieure ou égale à 8h ou ayant eu des contacts particulièrement à
risque (pièce confinée, mal aérée, soins invasifs tels que la kinésithérapie
respiratoire, les fibroscopies bronchiques par exemple) sont retenues dans le
dépistage, de même que les personnes les plus vulnérables (âges extrêmes,
immunodéprimés).
Ces personnes sont à leur tour contactées par le CLAT, reçoivent une
information sur la maladie et sont incitées au dépistage (radiologique et par test
immunologique). Le dépistage peut être réalisé au sein du CLAT, ou encore organisé
en lien avec les partenaires du CLAT tels que la médecine du travail, les services de
santé scolaire/universitaire, les centres de Protection Maternelle et Infantile (PMI),
l’UCSA (Unité de Consultation et de Soins Ambulatoires) pour les centres de
détention, les médecins libéraux, et autres en fonction du contexte (7,8).
11
Figure 2 : Rôle des différents acteurs de la lutte anti-tuberculeuse. Reproduction de la Revue du
Praticien (6).
1.5 Place du médecin traitant dans les différentes étapes de la lutte anti-
tuberculeuse
Les médecins généralistes ont une probabilité très faible d’être confronté à un
cas de tuberculose maladie au cours de leur carrière. Cette probabilité est estimée à
1 cas tous les 20 ans en moyenne (4). En revanche, ils seront bien plus souvent
amenés à suivre des patients pris en charge pour ITL.
Le médecin traitant a une relation privilégiée avec son patient, l’adhésion à la
démarche de dépistage et l’observance à un éventuel traitement seront ainsi
renforcées si le médecin est acteur du suivi. Pour des raisons pratiques également,
le travail en réseau entre le CLAT et les médecins généralistes est important puisque
l’équipe du CLAT gère les DO sur l’ensemble d’un département et tous les sujets
contacts concernés par le dépistage ne pourront pas se déplacer afin de réaliser le
dépistage dans l’enceinte du centre.
12
• suivi général du patient tuberculeux traité, en lien avec le/les spécialistes et
l’hôpital ;
• suivi du patient ayant développé une ITL, en lien avec le CLAT : absence de
signes d’évolution vers la tuberculose maladie, observance du traitement s’il est
indiqué et survenue d’éventuels effets indésirables ;
• prévention, information, vaccination des enfants à risque selon les
recommandations sur la vaccination par le BCG de 2007.
13
2 – INFECTION TUBERCULEUSE LATENTE : DU DIAGNOSTIC AU
TRAITEMENT
L’IDR est le test le plus couramment utilisé pour dépister les infections
tuberculeuses. Elle consiste en l’injection intradermique de 5 unités de tuberculine,
un antigène mycobactérien, au niveau de la face antérieure de l’avant-bras (TUBER-
test®), et la lecture du test est réalisée entre 48 et 72 heures après l’injection,
nécessitant deux visites médicales.
L’interprétation du résultat est complexe, la conduite à tenir qui en découle
varie en fonction :
- de la taille de l’induration ;
- du statut vaccinal (risque de faux positif en cas de vaccination par réaction
croisée avec des antigènes de M. bovis utilisés dans le BCG) ;
- du statut immunitaire (risque de faux négatif chez l’immunodéprimé) ;
- et de l’importance du risque d’infection (Annexe 2).
Les différentes études comparant les IGRA à l’IDR ont été à l’origine de
recommandations en France (9) permettant l’utilisation des IGRA plutôt que l’IDR
dans les situations suivantes :
• dans les enquêtes autour de cas pour les adultes et enfants de plus de 5 ans ;
• hors enquête autour de cas dans le cas particulier des actions ciblées vers les
populations les plus à risques (par exemple chez les enfants migrants) afin
14
d’éviter les perdus de vue et favoriser la prophylaxie des ITL ou la vaccination
des négatifs à risque ;
• pour les professionnels de santé : à l’embauche ou pour le suivi des plus
exposés ;
• pour l’aide au diagnostic de TM extra-pulmonaires ;
• avant la mise en route d’un traitement par anti-TNFα ;
• chez les patients VIH dans le bilan initial à la découverte de la maladie, ou en
cas de facteur de risque d’exposition à la maladie avec CD4<500 /mm3.
En France, des recommandations pour le traitement des ITL ont été publiées
par le CSHPF en 2003 (10) et par la Société de Pneumologie de Langue Française
(SPLF) en 2004 (11).
Dans le cadre d’une enquête autour de cas, les sujets à traiter sont :
• toute personne en contact significatif avec le cas index et dont l’ITL a été
diagnostiquée grâce à un test immunologique (la SPLF souligne que le traitement
n’est pas recommandé chez les personnes de plus de 80 ans en raison d’une
balance bénéfice/risque défavorable) ;
• tout enfant de moins de 2 ans ayant été en contact avec le cas index, sans
attendre la preuve de l’ITL ;
• tout sujet immunodéprimé ou porteur d’une pathologie chronique l’exposant à un
risque élevé de progression vers la TM (VIH, traitement immunosuppresseur,
insuffisance rénale terminale…).
En dehors d’une enquête autour de cas il faudra traiter les ITL chez :
• les enfants de moins de 15 ans (dont les migrants) ;
• les soignants si l’ITL est récente (<2 ans) ;
• avant mise en route d’un traitement par antiTNFα ;
15
• des migrants en France depuis moins de 2 ans (SPLF), uniquement s’ils sont en
contact d’enfants (CSHPF) ;
• avant transplantation (CSHPF) ;
• chez les patients séropositifs pour le VIH.
16
constituant de la paroi mycobactérienne. L’isoniazide (INH) a une autorisation de
mise sur le marché (AMM) depuis 1974 pour :
• le traitement curatif de la tuberculose pulmonaire et extra-pulmonaire ;
• le traitement de la primo-infection symptomatique ;
• la chimio-prophylaxie de la primo-infection asymptomatique des sujets à risque de
réactivation, l’ITL des sujets en contact avec une TM bacillifère ;
• le traitement des autres infections à mycobactéries sensibles (14).
17
Selon une méta-analyse publiée en 2005 (18) cette association serait
comparable à l’INH seul pris pendant 6 mois en termes d’efficacité, de survenue
d’effets indésirables graves et de mortalité. Malgré une durée de traitement de 3
mois, l’observance ne serait pas significativement meilleure (15).
Un schéma utilisant la RIF seule pour une durée de 4 mois (10 mg/kg/j) a
également été proposé.
Les études disponibles dans la littérature comparant les traitements par 4
mois de RIF et 9 mois d’INH rapportent une diminution significative de survenue
d’effets indésirables hépatiques, une meilleure observance et un moindre coût en
faveur de la rifampicine (15,19). Cependant, les recommandations américaines
mentionnent la RIF comme alternative au traitement par INH et non en première
intention (12). En France, la SPLF, recommande de ne pas utiliser la RIF seule « du
fait du manque d’études d’une qualité méthodologique suffisante » (11). Le CSHPF
la propose en cas de résistance à l’INH ou d’hépatopathie chronique contre-indiquant
l’INH (10).
18
Les enfants sont plus à risque de développer des formes graves telles que la
tuberculose méningée et les formes disséminées (10). Par ailleurs, l’infection peut
évoluer d’emblée vers la TM, comme chez le sujet immunodéprimé.
La toxicité hépatique de l’INH est rare chez l’enfant et il n’est pas recommandé
de doser les transaminases avant la mise en route ni au cours du traitement, sauf en
cas de pathologie hépatique sous-jacente ou de signes cliniques faisant craindre une
hépatite. Des contrôles biologiques systématiques pourront cependant être utiles
dans le cas particulier où les parents ont une mauvaise compréhension des signes
évocateurs de toxicité hépatique (4,11).
L’enfant traité pour une ITL sera suivi en consultation au minimum une fois par
mois jusqu’à la fin du traitement.
Les enfants de moins de 18 mois (10) (ou moins de 24 mois (11) selon les
recommandations) seront traités quel que soit leur statut vaccinal et sans attendre la
preuve de l’ITL. Les nouveau-nés de mère atteinte de TM recevront une bithérapie
systématique dès la naissance.
Pour les enfants exposés de plus de 18 mois non vaccinés, un traitement sera
mis en route pour toute IDR ≥ 5 mm. Si l’enfant a été vacciné par le BCG, le
traitement est recommandé à partir d’une IDR ≥ 10 mm (Annexe 2).
19
administrer le moins de médicaments possible tout au long de la grossesse, d’autant
plus que la grossesse a peu d’impact sur la progression de l’infection vers la maladie.
20
3 – EFFETS INDÉSIRABLES DU TRAITEMENT ET CONDUITE À
TENIR
L’INH est absorbé dans le tube digestif de façon rapide, et transformé par
acétylation. La rapidité de cette acétylation est variable d’un individu à un autre et les
« acétyleurs lents » seront plus à risque d’effets indésirables (EI). L’INH est éliminé
dans l’urine sous forme de métabolites inactifs.
Le risque global d’EI liés à l’INH est d’environ 5 % (23), les effets les plus
fréquents étant hépatiques et neurologiques.
21
Par ailleurs, le CSHPF recommande une biologie (transaminases) de
référence avant le début du traitement (10). Les transaminases seront contrôlées en
cours de traitement, à J15 et J30 au minimum, et plus souvent en cas d’anomalie.
Une élévation supérieure ou égale à 6 fois la norme (≥6N) devra faire
interrompre immédiatement le traitement. Entre 3 et 6N, le traitement sera interrompu
si le patient est symptomatique (nausées, vomissements, ictère, état confusionnel,
hépato-splénomégalie). S’il reste asymptomatique, les contrôles biologiques seront
rapprochés (2 fois par semaine) et la balance bénéfice/risque du traitement sera
réévaluée au cas par cas.
Avant de conclure à la responsabilité de l’INH, des examens complémentaires
devront rechercher une cause non médicamenteuse (sérologies virales, imagerie à la
recherche d’une pathologie obstructive) et le patient bénéficiera de l’avis d’un
spécialiste (11,27).
La neuropathie périphérique induite par l’INH peut être prévenue et traitée par
la pyridoxine. La prévention chez les patients à risque permet de réduire la survenue
de cet EI à 0,2 % (15,28,29). Ainsi, une femme enceinte sous INH bénéficiera d’une
prévention par pyridoxine à la dose de 50 mg/j pendant toute la durée du traitement
et il faudra également supplémenter le nouveau-né après l’accouchement (21).
22
Des manifestations psychiatriques sont également possibles, plus
fréquemment chez les personnes ayant des antécédents personnels ou familiaux, à
type d’insomnies, états d’agitation, troubles confusionnels, psychotiques ou
maniaques, réversibles à l’arrêt du traitement. Le mécanisme mettrait en jeu des
propriétés de l’INH analogues aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (23).
23
L’INH ne modifie pas le métabolisme de la RIF (qui est inducteur enzymatique
du cytochrome P450) mais l’association des deux molécules peut augmenter
l’hépatotoxicité de l’isoniazide (31).
24
• des antidépresseurs : citalopram, sertraline ;
• le zolpidem, zopiclone ;
• la théophylline et le montélukast ;
• la méthadone et la morphine ;
• le paracétamol ;
• des antirétroviraux : inhibiteurs de la protéase, inhibiteurs non nucléosidiques de
la transcriptase inverse ;
• etc.
25
prendre le traitement le soir au coucher (27). De rares cas de colites pseudo-
membraneuses ont été décrits (26).
Un prurit est signalé dans 6 % des cas (28) mais il n’est pas lié à une réaction
d’hypersensibilité la plupart du temps. S’il est isolé, on prescrira dans un premier
temps un antihistaminique et on poursuivra le traitement. Si des lésions cutanées
apparaissent, on arrêtera le traitement et un traitement spécifique pourra être
nécessaire (avis spécialisé). La RIF est plus susceptible d’être responsable de
réactions cutanées graves que l’INH, même si ces 2 molécules sont les moins à
risque parmi les antituberculeux.
26
3.3 Surveillance des patients traités pour infection tuberculeuse latente
27
3N < transa ≤ 6N transa > 6N
- transa x2/semaine
- ARRET DU TTT
- balance bénéfice/risque - éliminer 1 étiologie non médicamenteuse (sérologies
+/- arrêt ttt virales, imagerie à la recherche d’1 obstacle sur les voies
biliaires)
- avis spécialisé
28
CONCLUSION
Une fiche pour l’aide au suivi des patients sous traitement médicamenteux de
l’ITL récapitule les effets indésirables les plus fréquents et leur prise en charge
(Annexe 3). Elle sera transmise aux médecins généralistes des patients suivis par le
CLAT14, après validation.
29
BIBLIOGRAPHIE
13. Chee CB-E, Sester M, Zhang W, Lange C. Diagnosis and treatment of latent
infection with Mycobacterium tuberculosis. Respirology. 2013;18(2):205–16.
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standard therapy with isoniazid, for latent tuberculosis infection: a meta-analysis.
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20. Gao XF, Wang L, Liu GJ, Wen J, Sun X, Xie Y, et al. Rifampicin plus
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analysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2006;10(10):1080–90.
21. Centre de Référence sur les Agents Tératogènes. Isoniazide [en ligne]. c2013
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http://www.lecrat.org/articleSearch.php3?id_groupe=12
22. Centre de Référence sur les Agents Tératogènes. Rifampicine [en ligne]. c2013
[consulté le 15/03/2013]. Disponible sur:
http://www.lecrat.org/articleSearchSaisie.php3
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26. Association Mieux prescrire (France). Éviter les effets indésirables par
interactions médicamenteuses comprendre et décider : Prescrire : le guide 2013.
Paris: Association Mieux prescrire; 2012.
28. Centers for Disease Control and Prevention, U. S. Department of Health and
Human Services. Treatment of Latent TB Infection. Latent Tuberculosis
Infection: A Guide for Primary Health Care Providers. 2010. p. 16–23.
29. Leung CC, Rieder HL, Lange C, Yew WW. Treatment of latent infection with
Mycobacterium tuberculosis: update 2010. Eur. Respir. J. 2011;37(3):690–711.
31
30. Perriot J, Chambonnet É, Eschalier A. Les effets indésirables des
antituberculeux ; prise en charge. Rev Mal Respir. 2011;28(4):542–55.
31. Yew WW, Leung CC. Antituberculosis drugs and hepatotoxicity. Respirology.
2006;11(6):699–707.
32
ANNEXES
33
Annexe 1 : Formulaires DO et issue de traitement
34
35
Annexe 2 : Algorithmes français d’interprétation du résultat de l’IDR à la
tuberculine (4)
36
Annexe 3 : Proposition de fiche récapitulative d’aide à la prise en charge
des patients traités pour ITL.
37
38
TITRE DU MÉMOIRE :
RÉSUMÉ :
MOTS-CLÉS :
39